Halaman 1

1
Biowaiver Monographs untuk Solid Release Segera
Bentuk Dosis oral: Natrium Diklofenak dan
Kalium diklofenak
B. CHUASUWAN, 1,2 V. BINJESOH, 1,3 JE POLLI, 1 H. ZHANG, 4 GL AMIDON, 5 HE
JUNGINGER, 6 KK MIDHA, 7
VP SHAH, 9 S. STAVCHANSKY, 9 JB DRESSMAN, 10 DM BARENDS 11
1 Departemen Ilmu Farmasi, Sekolah Farmasi, Universitas Maryland, Baltimore, Maryland
2 Lembaga Penelitian dan Pengembangan, Organisasi Farmasi Pemerintah, Bangkok, Thailand
3 Fakultas Farmasi, Universitas Rangsit, Pathumtani, Thailand
4 AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, Delaware
5 Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Michigan, Ann Arbor, Michigan
6 Fakultas Ilmu Farmasi, Universitas Naresuan, Phitsanulok, Thailand
7 University of Saskatchewan, Saskatoon, Saskatchewan, Kanada
8 Federasi Farmasi Internasional FIP, Den Haag, Belanda
9 Divisi Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Texas di Austin, Austin, Texas
10 Institut Teknologi Farmasi, Universitas JW Goethe, Frankfurt, Jerman
11 RIVM — Institut Nasional untuk Kesehatan Masyarakat dan Lingkungan, Bilthoven, Belanda
Diterima 23 Mei 2008; diterima 3 Juli 2008
Diterbitkan online 27 Agustus 2008 di Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI
10.1002 / jps.21525
ABSTRAK: Data literatur ditinjau tentang kelayakan ilmiah dari
ing pengabaian pengujian bioekivalensi (BE) in vivo untuk persetujuan pelepasan segera
(IR) bentuk sediaan oral padat yang mengandung kalium diklofenak dan diklofenak
sodium. Dalam sistem klasifikasi biofarmasi (BCS), kalium diklofenak
dan natrium diklofenak adalah masing-masing bahan aktif farmasi BCS kelas II (API).
Namun, biowaiver dapat direkomendasikan untuk produk obat IR dari setiap bentuk garam
penggunaan terapeutik mereka, indeks terapi, sifat farmakokinetik, potensial untuk
interaksi eksipien, dan kinerja dalam studi BE / bioavailabilitas (BA) yang dilaporkan,
asalkan: (a) tes dan pembanding mengandung garam diklofenak yang sama; (B) bentuk sediaan
tes dan pembandingnya identik; (c) produk uji hanya mengandung eksipien yang ada
dalam produk obat diklofenak yang disetujui di ICH atau negara terkait dalam dosis yang sama
formulir, misalnya seperti yang disajikan dalam makalah ini; (d) menguji produk obat dan
pembanding
larutkan 85% dalam 30 menit atau kurang dalam 900 mL buffer pH 6,8, menggunakan alat
dayung di
75 rpm atau alat keranjang pada 100 rpm; dan (e) uji produk dan pertunjukan pembanding
kesamaan profil disolusi dalam pH 1,2, 4,5, dan 6,8. © 2008 Wiley-Liss, Inc. dan Amerika
Asosiasi Apoteker J Pharm Sci 98: 1206-1219, 2009
Sebuah proyek dari Federasi Farmasi Internasional
FIP, Groupe BCS, www.fip.org/bcs. Artikel ini mencerminkan
pendapat ilmiah dari penulis dan bukan kebijakan regulasi
lembaga, Federasi Farmasi Internasional
(FIP) dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).
Korespondensi dengan: DM Barends (Telepon: 31-30-
2744209; Faks: 31-30-2744462; E-mail: dirk.barends@rivm.nl)
Jurnal Ilmu Farmasi, Vol. 98, 1206-1219 (2009)
© 2008 Wiley-Liss, Inc. dan Asosiasi Apoteker Amerika
1206
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009

Halaman 2
Kata kunci: penyerapan; bioekivalensi; sistem klasifikasi biofarmasi
(BCS); diklofenak; permeabilitas; kelarutan; ilmu regulasi
PENGANTAR
Sebuah monowaiver monograf diklofenak hadir-
ed berdasarkan data literatur dan eksperimen baru
data. Risiko dievaluasi dengan mendasarkan pada BE
penilaian hasil studi in vitro (yaitu, '' biowaiv-
ing ''), daripada hasil studi in vivo, untuk
persetujuan bentuk sediaan oral padat IR baru
mengandung natrium diklofenak dan diklofenak
misalnya kalium, tablet IR biasa, dispersi
tablet dan bubuk sable untuk solusi oral. Ini
evaluasi risiko mempertimbangkan natrium diklofenak dan
diklofenak potasium biofarmasi dan klini-
properti cal, karena mereka berkaitan dengan dirumuskan kembali
produk dan produk multisource baru. Ini
evaluasi menyangkut produk obat yang mengandung
diklofenak sebagai satu-satunya API dan tidak menjadi perhatian
produk obat kombinasi. Evaluasi ini dilakukan
bukan masalah produk rilis tertunda atau yang lainnya
modifikasi formulasi pelepasan diklofenak.
Tujuan dan ruang lingkup seri monopoli ini
grafik telah dibahas sebelumnya. 1 secara singkat,
tujuannya adalah untuk mengevaluasi semua data terkait yang tersedia
dari sumber literatur untuk API yang diberikan untuk menilai
risiko yang terkait dengan biowaiver. Untuk ini
tujuan, risiko didefinisikan sebagai probabilitas
membuat keputusan biowaiver yang salah, serta
konsekuensi yang dihasilkan dari keputusan tersebut di Indonesia
hal kesehatan masyarakat dan pasien individu
risiko. Atas dasar pertimbangan tersebut, a
rekomendasi dapat dibuat apakah a
biowaiver disarankan atau tidak. Ini sistematis
pendekatan untuk merekomendasikan atau menyarankan terhadap a
biowaiver dijelaskan dalam yang baru-baru ini diterbitkan
Pedoman Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). 2
Monograf ini tidak dimaksudkan untuk diterapkan begitu saja
Panduan WHO, FDA 3 dan / atau EMEA, 4 tetapi bertujuan
untuk menerapkan pedoman ini dan selanjutnya berfungsi sebagai a
validasi kritis terhadap dokumen peraturan ini.
Monograf biowaiver telah diterbitkan
tertarik untuk asetaminofen (INN: paracetamol), 5
acetazolamide, 6 aciclovir, 7 amitriptyline, 8 ateno-
lol, 1
chloroquine, 9
simetidin, 10
etambutol, 11
ibuprofen, 12 isoniazid, 13 metoclopramide, predni-
solone, 14 prednison, 15 pirazinamid, 16 propra-
nolol, 1 ranitidine, 17 dan verapamil. 1 Mereka juga
tersedia online di www.fip.org/bcs. Meskipun
diklofenak tidak ada dalam Daftar WHO saat ini
Obat Esensial, 18 dianggap
priate untuk memasukkan ini digunakan secara luas dan penting
API dalam seri ini.
Tinjauan Literatur
Informasi yang dipublikasikan diperoleh dari PubMed
hingga November 2007. Kata-kata kunci yang digunakan adalah:
kalium diklofenak, natrium diklofenak, NSAID,
indikasi, indeks terapi, kelarutan, poli-
morfisme, koefisien partisi, pK a , penyerapan,
permeabilitas, distribusi, metabolisme, ekskresi,
eksipien, bioekivalensi dan pembubaran.
KARAKTERISTIK UMUM
Nama dan Struktur
Nama kimia diklofenak adalah 2 - [(2,6-
dichlorophenyl) amino] -benzeneacetic acid. Nya
struktur ditunjukkan pada Gambar 1.
Indikasi Terapi, Efek Samping dan
Indeks Terapi
Diklofenak adalah antiinflamasi nonsteroid yang terkenal.
obat matory (NSAID) dengan anti-inflamasi,
sifat analgesik dan antipiretik, sebanding atau
lebih unggul dari NSAID lainnya. 19
Diklofenak menunjukkan
penghambatan istimewa dari siklooksigenase-2
Gambar 1. Struktur diklofenak, di mana M ¼ K þ
atau Na þ masing-masing untuk kalium atau garam natrium.
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1207

Halaman 3
(COX-2) enzim. 20 Natrium diklofenak terutama
ditunjukkan dalam pengobatan osteoartritis, reumatik
radang sendi matoid dan ankylosing spondylitis. Diclo-
kalium fenac diklaim larut lebih cepat, dan
karenanya diserap lebih cepat, daripada garam natrium dan
direkomendasikan untuk perawatan yang perlu singkat
timbulnya aksi, terutama untuk sifat analgesiknya.
Kalium diklofenak juga diindikasikan untuk
pengobatan dismenore primer dan ringan sampai
nyeri sedang. 21,22 Seperti NSAID lainnya, diklofenak
diketahui meningkatkan risiko gastrointestinal
perdarahan dan efek samping kardiovaskular. 21,22 Bagaimana-
pernah, diklofenak memiliki terapi yang relatif tinggi
indeks dibandingkan dengan NSAID lainnya. 23
SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA
Garam, Ester, Polimorf, Hidrat
Diklofenak biasanya diformulasikan sebagai natrium atau
garam kalium, tetapi garam lain juga digunakan, misalnya
sebagai garam hydroxyethylpyrrolidine untuk preparasi oral
tions, dan dietilamonium dan dietilamin
untuk persiapan topikal. 24 Monograf ini merujuk
ke produk obat yang mengandung natrium atau
garam kalium hanya diklofenak. Paling 'polos'
tablet mengandung garam kalium, sedangkan kebanyakan
bentuk sediaan terdispersi mengandung diklofenak
natrium, lihat Tabel 1 dan 2. Dalam monograf ini,
istilah diklofenak tanpa menunjukkan garam
bentuk mengacu pada garam natrium dan kalium.
Trihydrates dan tetrahydrates ada untuk keduanya
kalium diklofenak dan natrium diklofenak, 25,26
tetapi dalam produk obat farmakope hanya
digunakan anhydrate. 27,28
Kelarutan
Nilai kelarutan untuk natrium diklofenak diambil dari
literatur 29
ditunjukkan pada Tabel 3 dan
kelarutan diklofe ditentukan secara eksperimental
Kalium nac ditunjukkan pada Tabel 4, masing-masing,
bersama dengan dosis untuk rasio kelarutan (D / S) untuk
beberapa kekuatan tablet.
Polimorfisme
Laporan kalium diklofenak atau diklofenak
natrium polimorf tidak ditemukan dalam
literatur.
Koefisien partisi
Koefisien partisi dalam buffer n-oktanol / air
(log D) dilaporkan menjadi 1,4 dan 1,1 untuk pH 6,8 dan
7.4, masing-masing. 30-32
Log eksperimental P
(n-oktanol / air) dan nilai C log P diklofenak
adalah 4,40 dan 4,71, masing-masing, 33,34 yang
lebih besar dari nilai yang sesuai dari 1,72 dan
1,35 untuk obat penanda yang sangat permeabel
metoprolol. 35
pK a
PK a diklofenak sekitar 3,80 pada 258C. 36,37
Kekuatan Produk Obat yang Dipasarkan
Kekuatan bentuk sediaan dinyatakan dalam mg garam
hadir, tidak setara dengan asam bebas. Dalam
Amerika Serikat (AS) dan di UE, Pemasaran
Otorisasi (MA), yaitu, pendaftaran, ada
untuk bentuk sediaan oral IR padat untuk 12,5, 25, dan
50 mg garam diklofenak, lihat Tabel 1 dan 2. Lebih tinggi
kekuatan obat ini telah dipasarkan, tetapi
hanya sebagai bentuk rilis padat atau kombinasi
produk oral; Namun, produk-produk tersebut berada di luar
ruang lingkup monograf ini.
SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK
Mayoritas data farmakokinetik menyangkut
natrium diklofenak. Laporan literatur menunjukkan hal itu
natrium diklofenak dan kalium diklofenak
serupa dalam hal tingkat penyerapan oral, pola
distribusi, metabolisme, dan eliminasi. 38
Penyerapan dan Permeabilitas
Diklofenak 100% diserap setelah pemberian oral.
trasi, dibandingkan dengan pemberian intravena,
berdasarkan studi pemulihan urin. 21,22 Hanya tentang
60% obat mencapai sirkulasi sistemik
karena metabolisme lulus pertama. 39,40 Dalam beberapa puasa
sukarelawan, kadar plasma terukur
disajikan dalam 10 menit takaran dengan diklofenak
kalium, meskipun kadar plasma puncaknya
umumnya dicapai setelah 0,33-2 jam. 21 Untuk enterik
dilapisi tablet natrium diklofenak, obat dilepaskan
begitu tablet mencapai duodenum, dengan
penyerapan cepat berikutnya. 30,41,42 Penyerapan
diklofenak terjadi di seluruh usus
sistem. 43–46 Diklofenak menunjukkan pharmacoki- linear
netics. BA absolut kalium diklofenak
setelah pemberian oral tidak berbeda signifikan
cantly ketika 1 12,5 - dan 2 12,5 mg adalah dosis
dalam studi crossover acak, tiga arah di Indonesia
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
DOI 10.1002 / jps
1208
CHUASUWAN ET AL.

Halaman 4
Tabel 1. eksipien sebuah Hadir di Diklofenak b IR Padat Oral Obat Produk c Dengan Otorisasi
Pemasaran (MA) di
Jerman (DE), Denmark (DK), Finlandia (FI), Prancis (FR), Belanda (NL), Norwegia (NO),
Spanyol (ES), Swedia
(SE), Inggris Raya (Inggris) dan Amerika Serikat (AS) d , dan Jumlah Minimal dan Maksimal
dari Eksipien itu
Hadir Unit Dosis Pro dalam Produk Obat Oral Padat Dengan MA di AS e
Eksipien
Produk Obat Yang Mengandungnya
Eksipien Dengan MA Diberikan oleh
Negara yang Ditunjuk
Kisaran Hadir dalam
Dosis oral padat
Formulir Dengan MA
di AS (mg)
Asam benzoat
DK (1) TIDAK (2) SE (3)
Tidak ada data
Kalsium hidrogen fosfat DE (4) DK (5-12) FI (13,14) NO (15,16) SE (17,18) UK (19)
104–850
Kalsium fosfat
DE (20) DK (21) FI (22) NL (23) NO (24) SE (25,26) AS (27,28)
21–362
Sodium carmellose
DK (29) FI (30) TIDAK (31) SE (32)
2.2–160
Selulosa
DE (20,33-36) DK (1,29,37) ES (38,39) FI (30,40)
FR (41) NL (23,42,43) NO (2,31,44,45) SE
(3,25,26,32,46,47) AS (27,28,48,49)
4.6–1385 f
Natrium croscarmellose
FI (40) AS (48)
2–180
Crospovidone
DE (50,51)
4.4–792 f
dimeticone
DE (33)
3.7
Gliserin
DK (29) FI (30,40) TIDAK (31) SE (32)
0.14–198 f
Gliserol dibehenate
DE (50,51)
5.7–14
Hypromellose
DE (34-36,50,51) DK (1,29,37) ES (38) FI (30,40) FR
(41) TIDAK (2,31) SE (3,32) AS (28,48)
0.8–86
Laktosa
DE (34-36) DK (1,29,37) ES (38,39) FI (30,40) FR (41)
NL (42,43) NO (2,31,44,45) SE (3,32,46,47) AS (28,48,49)
23–1020 f
Lesitin
DE (4) DK (5-12) FI (13,14) NO (15,16) SE (17,18)
5–15
Macrogol
DE (20,33-36,50,51) DK (1,37) ES (38) FR (41) NL (23) TIDAK (2)
SE (3,25,26) AS (27,28,48)
0,12–500 f
Stearate Macrogol
DK (1) TIDAK (2) SE (3)
Magnesium Stearate
DE (4,20,33-36,50,51) DK (1,5-12,21,29,37) ES (38,39)
FI (13,14,22,30,40) FR (41) NL (23,42,43) NO (2,15,16,
24,31,44,45) SE (3,17,18,25,26,32,46,47) UK (19) AS
(27,28,48,49)
0,15-401 f
Maltodekstrin
DE (35,36) DK (37) FR (41)
0,16–80
Mannitol
DE (50,51)
33–454
Octamethylcyclotetrasiloxane DK (1) NO (2) SE (3)
Tidak ada data
Polydextrose
AS (48)
3.8–8.1
Polisorbat g
DK (37)
Tidak ada data
Polisorbat 80
DE (35,36) FR (41)
2.2–418 f
Alkohol polivinil)
DE (4) DK (5-8) FI (13,14) NO (15,16) SE (17,18)
0,7–20
Kalium hidrogen
karbonat
DE (50,51)
12
Povidone
DE (4,20,33-36) DK (5–12,21,37) ES (38,39) FI (13,14,22) FR (41)
NL (23,42,43) NO (15,16,24,44,45) SE (17,18,25,26,46,46,47)
Inggris (19) AS (27.28)
0,17–75
Silika
DE (4,20,34-36) DK (5–12,21,29,37) ES (38,39) FI (13,
14,22,30,40) FR (41) NL (23,42,43) NO (15,16,24,31,44,45,45) SE
(17,18,25,26,32,46,47) UK (19) AS (27,28,48)
0,65–99
Simetikon
DK (1) TIDAK (2) SE (3)
0,0004–5,7
Sodium hidroksida
DE (33)
0.74–6.7
Sodium lauryl sulfat
DE (50,51) AS (48)
0,65-50
Sodium pati glikolat
DE (4,20,33,35,36) DK (1,5-12,21,37) ES (38,39) FI (13,14,22)
FR (41) NL (23,42,43) NO (2,15,16,24,44,45) SE
(3,17,18,25,26,46,47) UK (19) AS (27,28)
2–876 f
Asam sorbat
DK (1) TIDAK (2) SE (3)
0,94
( Lanjutan )
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1209

Halaman 5
Tabel 1. (Lanjutan)
Eksipien
Produk Obat Yang Mengandungnya
Eksipien Dengan MA Diberikan oleh
Negara yang Ditunjuk
Kisaran Hadir dalam
Dosis oral padat
Formulir Dengan MA
di AS (mg)
Pati
DE (4,20,33-36) DK (1,5-12,21,29,37) ES (38,39)
FI (13,14,22,30,40) FR (41) NL (23,42,43)
TIDAK (2,15,16,24,31,44,45) SE (3,17,18,25,26,32,46,47)
Inggris (19) AS (27.28)
0.44-1135 f
Pati, pregelatinisasi
AS (49)
6.6–600
Sukrosa
DE (20,33) NL (23) SE (25,26) AS (27)
12–900
Talek
DE (4,20,33,34) DK (1,5-12) ES (38) FI (13,14) NL (23)
TIDAK (2,15,16) SE (3,17,18,25,26)
0,26–220 f
Triacetin
AS (48)
0.72–15
Permen karet Xanthan
DE (4) DK (5-12) FI (13,14) NO (15,16) SE (17,18)
14
1.
Eeze, filmovertrukne tabletter
2.
Ezze 25 mg tabletdrasjerte tabletter
3.
Makan 25/50 mg, tabletdragerade tabletter
4.
Diclac ® Dolo 12,5 mg Filmtabletten (Mono)
5.
Diclofenac Rapid '' Actavis '', tabletovertrukne tabletter
6.
Diclofenac Rapid '' Copyfarm '', tabletovertrukne tabletter
7.
Diclon Rapid, filmovertrukne tabletter
8.
Diclopax, filmovertrukne tabletter
9.
Fenaclo, pembuat film dengan tablet
10.
Dictavis, filmovertrukne tabletter
11.
Diclium, filmovertrukne tabletter
12.
Fenacta, pembuat film dengan tablet
13.
Diclofenac Rapid Actavis 25/50 mg tabletti, kalvopäällysteinen
14.
Diclofenac Rapid Copyfarm 25/50 mg tabletti, kalvopäällysteinen
15.
Tablet Diclofenackalium Actavis 25/50 mg, filmdrasjerte
16.
Diclofenackalium Copyfarm 25/50 mg tabletdrasjerte tabletter
17.
Diklofenak T Actavis 25/50 mg tabletdragerade tabletter
18.
Diklofenak T Copyfarm 25 mg dan 50 mg tabletdragerade tabletter
19.
Tablet kalium diklofenak 12,5 mg
20.
Voltaren ® K Migräne 50 mg überzogene Tabletten (Mono)
21
Voltaren Rapid, tablet overtrukne
22.
Voltaren Rapid 25/50 mg tabletti, päällystetty
23.
Cataflam 25/50, omhulde tabletten 25/50 mg
24.
CATAFLAM 50 mg tablet drasjerte
25.
Diklofenak T Sandoz 25/50 mg, tablet
26.
Voltaren T 25/50 mg, tablet dragerade
27.
Tablet Cataflam ® 50 mg, dilapisi gula [Novartis Pharmaceuticals Corporation]
28.
Tablet kalium diklofenak 50 mg, dilapisi film [TEVA Pharmaceuticals USA]
29.
Ratiopharm diclofenac Cepat, tablet film overtrukne
30.
Diclomex Rapid 25/50 mg tabletti, kalvopäällysteinen
31.
Tablet ratiopharm DiklofenacKalium, filmdrasjert
32.
Tablet diklofenak T ratiopharm 25/50 mf filmdragerade
33.
Diklofenak PB 50 mg Tabletten (Mono) h
34.
Diclodoc ® 50 Tabletten (Mono) h
35.
Optalidon ® Zahnschmerz mit Diclofenac Filmtabletten (Mono)
36.
Voltaren ® Dolo 12. mg Filmtabletten (Mono)
37.
Voltaren Dolo, pembuat film dari universitas
38.
DICLOFENACO PENSA 50 mg comprimidos EFG h
39.
Complamidos 12,5 mg voltalgial
( Lanjutan )
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
DOI 10.1002 / jps
1210
CHUASUWAN ET AL.

Halaman 6
10 mata pelajaran. 39 Penyerapan sistemik dari diklofe
nac sebagai fungsi dosis proporsional di dalam
kisaran 25-150 mg, 39,44 yang menunjukkan bahwa
kelarutan obat yang rendah pada pH rendah tidak terbatas
penyerapan.
Administrasi dengan makanan dapat memperpanjang kelambatan
waktu (t lag ) penyerapan obat, sehingga meningkat
waktu untuk konsentrasi maksimum (t maks ) dan
mengurangi konsentrasi maksimum ( Cmx ).
Makanan tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap
tingkat penyerapan oral natrium diklofenak atau
kalium diklofenak. 22,38,47,48 diklofenak cepat
dan penyerapan penuh menunjukkan perme
kemampuan melalui membran usus. 43,44 Ini
pengamatan permeabilitas tinggi di seluruh
saluran usus juga didukung oleh laporan
penyerapan cepat diklofenak dari effervescent
tablet 45 dan permeabilitas tinggi diklofenak
di usus besar setelah pemberian obat sebagai
supositoria. 46
Dalam percobaan monolayer sel Caco-2, the
permeabilitas diklofenak dari apikal ke basolat-
arah eral (P A – B ) dan basolateral-ke-apikal (P B – A )
tions adalah 20,2 10 À6
dan 21,3 10 106
cm / s,
masing-masing, sedangkan permeabilitas metoprolol adalah
43,4 Æ 0,7 10 À6 dan 34,1 Æ 0,6 10 À6 cm / s dalam
dua arah, masing-masing. 49
Metoprolol adalah
90–95% diserap dari saluran usus dan
sering digunakan sebagai referensi untuk batas bawah a
obat yang sangat permeabel. 3,35,50
Secara buatan
Model membran, P am diklofenak, metoprolol
dan propanolol adalah 53,3 10 À6 , 5,67 10 À6 , dan
13,7 10 À6 cm / s, masing-masing. 51
Distribusi
Volume distribusi yang jelas adalah 1,3 L / kg untuk
diklofenak kalium 21 dan 1,4 L / kg untuk diklofenak
sodium. 22 Diklofenak yang bersirkulasi dikenal sebagai
lebih besar dari 99% terikat dengan protein serum manusia,
terutama untuk albumin. 30,52 Namun, ini mengikat
telah digambarkan secara farmakokinetik tidak
penting karena asosiasi cepat - disosiasi
dari diklofenak menjadi albumin, sehingga obat
siap berdisosiasi dan meresap melintasi
membran vaskular ke jaringan. 38
40.
Diclofenac Rapid ratiopharm 25/50 mg tabletti, kalvopäällysteinen
41.
VOLTARENDOLO 12,5 mg cp id
42.
Voltaren K, omhulde tabletten 12,5 mg
43.
Otriflu, omhulde tabletten 12,5 mg
44.
Tablet CATAFLAM 12,5 mg, filmdrasjerte
45.
Otriflu tablet 12,5 mg, filmdrasjerte
46.
Tablet filmdragerade Otriflu 12,5 mg
47.
Tablet Voltaren T 12,5 mg filmdragerade
48.
Tablet kalium diklofenak USP, 50 mg berlapis film [Mylan Pharmaceuticals Inc.]
49.
Tablet kalium diklofenak 50 mg, dilapisi film [Sandoz Inc.]
50.
Diclo-CT akut 12,5 mg Filmtabletten (Mono)
51.
Diclofenac-ratiopharm ® Schmerztabletten 12,5 mg Filmtabletten (Mono)
a Pewarna, rasa dan bahan yang ada dalam tinta cetak tidak termasuk. Zat pelapis dikecualikan
jika dalam SmPC
konstituen inti dan lapisan dinyatakan secara terpisah.
b Kalium diklofenak dan natrium diklofenak. Kecuali dinyatakan sebaliknya, produk obat yang
dilaporkan mengandung diklofenak
kalium.
ac Produk obat yang mengandung lebih dari satu API tidak termasuk. Tablet yang dapat larut,
tablet dan bubuk yang dapat didispersikan dan tablet
menyiapkan larutan oral dilaporkan pada Tabel 2.
d Sumber data: DE, www.rote-liste.de (dinilai 25 September 2007); DK, www.dkma.dk (dinilai
20 September 2007); FI,
www.nam.fi (dinilai 25 September 2007); FR, www.vidal.fr (dinilai 24 September 2007); NL,
www.cbg-meb.nl. (dinilai
20 September 2007); TIDAK, www.legemiddelverket.no (dinilai 24 September 2007); ES,
www.agemed.es (dinilai 21 September,
2007); SE, www. lakemedelsverket.se (dinilai 25 September 2007); UK, www.mhra.gov.uk
(dinilai 7 Februari 2008); AMERIKA SERIKAT,
http://dailymed.nlm.nih.gov (dinilai 6 Februari 2008).
f e FDA aktif bahan Database: http://www.fda.gov/cder/iig/iigfaqweb.htm#purpose (tanggal
versi November 1, 2007).
f Nilai kisaran atas yang dilaporkan luar biasa tinggi. Penulis meragukan kebenarannya.
g Tanpa nilai yang ditentukan.
h Mengandung natrium diklofenak.
Tabel 1. (Lanjutan)
Eksipien
Produk Obat Yang Mengandungnya
Eksipien Dengan MA Diberikan oleh
Negara yang Ditunjuk
Kisaran Hadir dalam
Dosis oral padat
Formulir Dengan MA
di AS (mg)
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1211

Halaman 7
Metabolisme
Diklofenak mengalami biopsi hati yang luas
transformasi yang melibatkan hydroxyla- aromatik
tions dan konjugasi. 53,54
Lima diklofenak
metabolit telah diidentifikasi. 22,41,54
Satu
metabolit memiliki farmakologis yang sangat lemah
aktivitas. 22
Pengeluaran
Sekitar 65% diklofenak diekskresikan dalam
urin, sebagian besar sebagai metabolit, dan 35% dalam empedu sebagai
konjugat diklofenak dan metabo- yang tidak berubah
lites. 22
Sangat sedikit obat yang dihilangkan di Internet
bentuk tidak berubah dalam urin. 44 Masa paruh terminal
diklofenak tidak berubah adalah sekitar 2 jam. 22,30
Tabel 2. Eksipien yang Ada dalam Diklofenak b Tablet Larut IR, Tablet Dispersi dan Bubuk
untuk Larutan Oral c
Dengan Otorisasi Pemasaran (MA) di Jerman (DE), Denmark (DK), Norwegia (NO), Spanyol
(ES), Swedia (SE) dan
United Kingdom (UK) d , dan Jumlah Minimal dan Maksimal dari Unit Dosis Pro Excipient
yang Hadir di Solid
Produk Obat Oral Dengan MA di AS e
Eksipien
Produk Obat
Mengandung eksipien itu
Dengan MA Diberikan oleh
Negara yang Ditunjuk
Kisaran Hadir dalam
Bentuk Dosis Lisan Padat
Dengan MA di AS (mg)
Minyak jarak terhidrogenasi
DE (1-4) DK (5) ES (6) UK (7)
0.93–37.6 f
Selulosa
DE (1–4,8,9) DK (5) ES (6) UK (7)
4.6–1385 f
Asam sitrat
DE (8,9)
2.6-78
Natrium croscarmellose
DE (1-4) DK (5) ES (6) UK (7)
2–180
Crospovidone
DE (8,9) ES (10)
4.4–792 f
Gliserol dibehenate
DK (11) TIDAK (12) SE (13)
5.7–14
Laktosa
DE (8,9)
23–1020 f
Magnesium Stearate
DE (8,9) ES (10)
0,15-401 f
Mannitol
DK (11) TIDAK (12) SE (13)
33–454
Kalium hidrogen karbonat
DK (11) TIDAK (12) SE (13)
12
Povidone
DE (1-3) ES (6)
0,17–75
Silika
DE (1–4,8,9) DK (5) ES (6) UK (7)
0,65–99
Sodium pati glikolat
DE (1-4) DK (5) ES (6) UK (7)
2–876 f
Pati
DE (8,9)
0.44-1135 f
Talek
DE (1-4) DK (5) ES (6) UK (7)
0,26–220 f
1.
Diclofenac AbZ 50 mg Trinktabletten (Mono) g
2.
Diclofenac-CT 50 mg Trinktabletten (Mono) g
3.
Diclofenac-ratiopharm ® 50 mg Disperstabletten Tabletten zur Herstellung einer
Penangguhan zum Einnehmen (Mono) g
4.
Voltaren ® Dispers Tabletten (Mono) g
5.
Voltaren, tablet opløselige g
6.
DICLOFENACO RCA 50 mg dispersible comprimidos dispersi EFG g
7.
Voltarol Dispersible Tablets 50 mg g
8.
Diclac ® Dispers Tabletten (Mono) g
9.
Diclo PENYEBARAN ® Tabletten zur Herstellung einer Suspensi zum Einnehmen (Mono) g
10.
DICLOFENACO NORMON 50 mg Comprimidos Dispersables EFG g
11.
Voltaren Cepat, pulver hingga operasi oral h
12.
CATAFLAM 50 mg dosepulver hingga mikstur, buka h
13.
Voltaren 50 mg pulver hingga oral, dospåse h
a Pewarna, rasa dan bahan yang ada dalam tinta cetak saja tidak termasuk.
b Kalium diklofenak dan natrium diklofenak. Bentuk garam yang ada ditunjukkan untuk setiap
produk.
c Produk obat yang mengandung lebih dari satu API tidak termasuk.
d Sumber data: DE, www.rote-liste.de (dinilai 24 Oktober 2007); DK, www.dkma.dk (dinilai 24
Oktober 2007); TIDAK,
www.legemiddelverket.no (dinilai 20 September 2007); ES, www.agemed.es (dinilai 24 Oktober
2007); SE, www. lakemedels-
verket.se (dinilai 24 Oktober 2007); UK, www.medicines.org.uk (dinilai 7 Februari 2008).
e FDA aktif Ingredient Database, http://www.fda.gov/cder/iig/iigfaqweb.htm#purpose (tanggal
versi November 1, 2007).
f Nilai kisaran atas yang dilaporkan luar biasa tinggi. Penulis meragukan kebenarannya.
g Mengandung natrium diklofenak.
h Berisi kalium diklofenak.
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
DOI 10.1002 / jps
1212
CHUASUWAN ET AL.

Halaman 8
KINERJA FORMULIR DOSIS
Eksipien dan / atau variasi manufaktur
Eksipien hadir dalam natrium diklofenak dan
diklofenak potasium IR produk obat oral padat
dengan MA di AS dan beberapa Eropa
negara ditunjukkan pada Tabel 1. Produk-produk ini
adalah tablet 'biasa' dan dimaksudkan untuk menjadi
tertelan utuh. Pada Tabel 2, informasi yang sama
tion ditampilkan untuk tablet yang larut dalam IR, dapat terdispersi
tablet dan bubuk untuk larutan oral. Dalam pandangan
MA, dianggap bahwa produk obat ini
berhasil memenuhi kriteria BE in vivo. Tidak seperti itu
API lain, produk diklofenak tidak
dibebaskan dari studi BE in vivo untuk beberapa waktu
oleh Badan Pengatur Jerman. 55 Lebih Banyak-
berakhir, diklofenak tidak ada dalam daftar kecuali API
dari studi in vivo BE oleh Dutch Regulatory
Pihak berwajib. 56
Dalam Vivo Bioequivalence
Beberapa penelitian menunjukkan
MENJADI
antara
produk kalium IR diklofenak. 39,52,57,58 Dalam a
studi crossover dua arah secara acak dan dosis tunggal
dalam 66 subyek, 12,5 mg diklofenak kalium
formulasi tablet terbukti bersifat bioekivalen
dalam hal log ditransformasikan Cmax , AUC 0Àt dan
AUC 0-1 untuk referensi, Voltarol Dolo 12,5 mg
tablet (Norvatis, Basel, Swiss). 57 Dissolu-
Profil produk uji dilaporkan
mirip dengan produk referensi yang dipasarkan di Indonesia
berbagai negara Eropa. 57
Tabel 3. Kelarutan Natrium Diklofenak dari Data Sastra 19 dan Dosis / Kelarutan yang Sesuai (D
/ S)
Rasio untuk Tiga Kekuatan Tablet
pH
Medium
Kelarutan (mg / mL) (23 Æ 28C)
D / S a (mL)
12,5 mg
25 mg
50 mg b
1.2
0,1 N HCl
0,0012
12500 c
25000 c
50000 c
2.0
0,01 N HCl
0,0017
7353 c
14706 c
29412 c
3.0
0,001 N HCl
0,28
45
89
179
4.1
Buffer asetat
0,0033
3788 c
7576 c
15152 c
4.5
Buffer asetat
0,0036
3472 c
6944 c
13889 c
5.5
Buffer asetat
0,036
347 c
694 c
1389 c
5.8
Buffer fosfat
0,14
89
179
357 c
6.0
Buffer fosfat
0,15
83
167
333
6.8
Buffer fosfat
0,67
19
37
75
7.0
Buffer fosfat
1.36
9
18
37
7.4
Buffer fosfat
5.15
2
5
10
7.8
Buffer fosfat
12.00
1
2
4
8.0
Buffer fosfat
12.14
1
2
4
a batas Kritis: <250 mL. 2–4
b Kekuatan tablet tertinggi dari bentuk sediaan oral padat IR di pasar AS dan UE.
c Melebihi batas kritis.
Tabel 4. Kelarutan Kalium Diklofenak pada Suhu Kamar dan Dosis / Kelarutan yang Sesuai (D /
S)
Rasio untuk Tiga Kekuatan Tablet
pH
Medium
Kelarutan (mg / mL) a
D / S b (mL)
12,5 mg
25 mg
50 mg c
4.5
Buffer asetat
0,0014 (0,0001)
8929 d
17857 d
35714 d
6.8
Buffer fosfat
0,7167 (0,0165)
17
35
70
7.4
Buffer fosfat
2.341 (0,016)
5
11
21
a Antara kurung: simpangan baku rata-rata.
b Batas kritis: <250 mL 2–4 .
c Kekuatan tablet tertinggi dari bentuk sediaan oral padat IR di pasar AS dan UE.
d Melebihi batas kritis.
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1213

Halaman 9
Dalam studi dosis tunggal lain di 24 sehat
sukarelawan, potasium 50 mg sachet diklofenak
formulasi yang mengandung eksipien seperti potas-
sium hidrogen karbonat, manitol, aspartam,
sakarin natrium, gliseril dibehenate, dan fla-
Vors terbukti bioekuivalen dengan referensi
formulasi tablet Voltfast dalam hal AUC 0–1 ,
meskipun C maks
dua kali lipat lebih besar dari
formulasi sachet. 58 Tidak ada studi pembubaran
dilakukan karena formulasi tes adalah a
bubuk untuk larutan oral.
Neuvonen 59 melaporkan tidak ada perubahan signifikan pada
farmakokinetik diklofenak ketika coadmi-
bersarang dengan magnesium hidroksida, tetapi ini
Penelitian dilakukan dengan tablet salut enterik
dan karenanya sangat terbatas nilainya untuk dosis IR
formulir.
Pembubaran dan Korelasi In Vitro / In Vivo
Untuk tablet kalium diklofenak, USP30
spesifikasi disolusi tidak kurang dari 80% (Q)
dari jumlah yang berlabel untuk dibubarkan di dalam
60 menit dalam 900 mL cairan usus simulasi
(tanpa enzim) pada 50 rpm di dayung
aparat. 27 Ph.Eur dan BP tidak
mengandung monograf untuk tablet IR diklofenak. Tidak
korelasi in vitro / in vivo diidentifikasi dalam
literatur untuk bentuk sediaan oral padat IR diklofenak.
DISKUSI
Kelarutan
Tabel 3 dan 4 menunjukkan rasio dosis / kelarutan (D / S)
masing-masing garam pada pH 6,0 ke atas lebih kecil dari
batas kritis 250 mL untuk larut tinggi
menurut Pedoman BCS ini. 2,3,60
Kelarutan dilaporkan oleh Kincl et al. 29 pada pH 3.0
dalam 0,001 N HCl nampak sangat tinggi. Semua
data lain menunjukkan diklofenak di bawah pH 4,5 (atau
pH 5,8, tergantung pada kekuatan tablet) menjadi tidak
sangat larut. Meskipun sebagian besar memiliki data kelarutan
telah dikumpulkan pada suhu kamar, itu tidak mungkin
bahwa nilai kelarutan akan jauh berbeda pada
378C untuk mengubah interpretasi dalam hal
Klasifikasi BCS.
Penyerapan dan Permeabilitas
Penyerapan 100% lengkap mengklasifikasikan diclofe
nac sangat permeabel. 2,3,60 Klasifikasi ini adalah
didukung oleh data in vitro. Beberapa laporan menunjukkan
bahwa koefisien permeabilitas lebih dari
1 À 10 À6 cm / s dalam model Caco-2 dipertimbangkan
menyiratkan permeabilitas tinggi dan / atau absorpsi lengkap
tion. 49,61,62 Lainnya melaporkan bahwa permeabilitas
koefisien lebih dari 10 10 10 À6
cm / s menyiratkan tinggi
permeabilitas 11 atau> 70% penyerapan pada manusia. 63
Diklofenak melebihi kedua kriteria. Itu buatan
data permeabilitas membran dan partisi
data lebih lanjut mendukung klasifikasi
clofenac sangat permeabel.
Klasifikasi BCS
Menurut semua Panduan, data disajikan
di atas mengklasifikasikan diklofenak dalam BCS Kelas II. 2–4 Menggunakan
karakteristik disposisi API sebagai
memperkirakan permeabilitasnya, Wu dan Benet 64
ditugaskan diklofenak untuk Kelas II dalam Biopharma-
Sistem Klasifikasi Disposisi Obat
(BDDCS).
Risiko untuk Produk Obat menjadi Bioinequivalent
Tabel 1 dan 2 menunjukkan eksipien dan jumlahnya
batas yang digunakan dalam produk IR diklofenak dengan MA dalam
sejumlah negara. Berdasarkan MA mereka, itu
dapat diasumsikan bahwa produk obat ini lulus
studi BE in vivo. Oleh karena itu, disimpulkan bahwa tidak ada
dari eksipien yang ditabulasikan dalam tabel ini telah
efek signifikan pada tingkat atau tingkat
penyerapan diklofenak. Perlu dicatat bahwa
beberapa produk obat mengandung sodium lauryl sulfate,
yang telah dilaporkan meningkatkan pembubaran obat
obat yang tidak larut dengan baik. 65 Namun, muncul
bahwa bahkan jika ada peningkatan pembubaran,
natrium lauril sulfat tidak menyebabkan obat
produk menjadi bioinequivalent. Disimpulkan bahwa
eksipien ini dalam batas yang dilaporkan ini tidak
menyebabkan interaksi yang menghasilkan bioinequivalence
untuk diklofenak.
Kami menyimpulkan bahwa kelarutan diclofenc rendah
pada nilai pH 4,5 dan di bawah tidak menimbulkan a
risiko besar untuk bioinequivalence. Ini mungkin
hasil permeabilitas tinggi diklofenak, seperti
serta karakter dinamis serapan
proses. 66
Teknik pengganti untuk Pengujian BE in vivo
Langkah pembatasan tingkat dalam penyerapan
diklofenak dari produk obat adalah lambung kosong
ing, disintegrasi in vivo atau disolusi in vivo.
Pengujian pembubaran in vitro komparatif di Indonesia
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
DOI 10.1002 / jps
1214
CHUASUWAN ET AL.

Halaman 10
media diskriminatif adalah teknik yang masuk akal untuk
mendeteksi perbedaan yang signifikan dalam disintegrasi
in vivo atau pembubaran in vivo antara obat uji
produk dan pembanding. Pembubaran in vitro
pengujian pada SIF (pH 6.8) tanpa enzim
disarankan oleh USP dan FDA untuk IR diklofenak
produk obat kalium sebagai kontrol kualitas
uji. 27,67 SIF tanpa pancreatin dan SIF tanpa
pancreatin dengan 1% (b / v) Tween 20 telah
disarankan sebagai media pembubaran diskriminatif untuk
tablet rilis berkepanjangan natrium diklofenak. 68
Pembubaran dalam media ini dapat dianggap sebagai
uji disolusi diskriminatif untuk dosis IR
formulir. Pedoman BCS menetapkan perbandingan
uji disolusi in vitro antara uji dan
parator dalam pH 1,2, 4,5, dan 6,8 buffer dan juga
memberikan kriteria untuk penilaian pembubaran
kesamaan profil. 2–4 Dalam media pH 1,2 dan pH 4,5, no
diharapkan pembubaran, memberikan bukti bahwa tidak
peningkat disolusi hadir.
Karena permeabilitas diklofenak tinggi, usus
penyerapan tidak terbatas. Interaksi eksipien
tion dengan proses permeasi tidak mungkin. Ini
risiko interaksi bahkan lebih rendah jika produk uji
mengandung eksipien yang diketahui tidak menggunakan
pengaruh seperti itu, yaitu, eksipien ditabulasikan dalam
Tabel 1 dan 2.
Risiko Pasien Terkait Dengan Bioinequivalence
Bioinequivalence sehubungan dengan AUC dapat menyebabkan
tingkat obat subterapeutik, menghasilkan rendah
kemanjuran analgesik, atau supra-bioavailabilitas, yang
dapat menyebabkan kardiovaskular dan pencernaan
risiko efek samping. Namun, produk diklofenak adalah
digunakan untuk kondisi yang tidak mengancam jiwa, yang
membutuhkan pencapaian konsentrasi plasma minimal yang efektif
centration. Masalah supra-bioavailabilitas adalah
tidak kritis, karena diklofenak adalah obat yang relatif aman
dengan rentang terapi luas 69,70 Paling diklofenak
produk obat membawa selebaran di mana pasien berada
disarankan untuk mengamati dan melaporkan kembali tanda - tanda atau
gejala yang berhubungan dengan kardiovaskular dan gastro
Peristiwa usus ke dokter.
KESIMPULAN
Menurut FDA dan EMEA BCS saat ini
Panduan, hanya API kelas I BCS yang memenuhi syarat untuk
biowaiver, 3,60 dan diklofenak tidak akan memenuhi syarat
untuk biowaiver seperti itu. Namun, WHO baru-baru ini
Panduan 2 membuka kemungkinan untuk biowaiving
produk obat yang mengandung API BCS Kelas II dengan
sifat asam lemah. Sudut pandang ini sangat
API asam permeabel telah didukung untuk
OAINS secara umum. 49 Persyaratan tertentu harus
terpenuhi, seperti persyaratan sehubungan dengan
in disolusi in vitro; eksipien seharusnya
dievaluasi secara kritis; dan risiko kesalahan
keputusan biowaiver perlu dinilai dalam hal
kesehatan masyarakat dan risiko terhadap pasien secara individu. 2
Diklofenak memenuhi kriteria ini.
Pertanyaan tentang penerimaan
biowaiving antara alternatif farmasi
membutuhkan diskusi lebih lanjut. Farmasi
alternatif adalah produk obat yang mengandung
jumlah molar yang sama dari API yang sama, tetapi berbeda
dalam bentuk sediaan (misal, tablet vs kapsul; '' biasa ''
tablet vs tablet yang dapat didispersikan), atau bentuk kimia
(misalnya, garam yang berbeda, ester yang berbeda), pengiriman
bagian aktif yang sama dengan rute yang sama
administrasi. 2
Dalam pengujian BE in vivo, bentuk garam yang berbeda dari
API yang ada dalam pengujian dan pembanding berpotensi
diizinkan jika tidak ada masalah keamanan. 60,71 Bagaimana-
pernah, dalam pengujian BE in vitro, lebih konservatif
Pendekatan yang bijaksana dalam pemberian biowaivers
antara berbagai bentuk garam dari API. Bahkan,
dua garam ini terkadang memiliki
indikasi apeutik, seperti kalium diklofenak
terkadang diklaim diserap lebih cepat dari pada
garam natrium dan karenanya direkomendasikan untuk
perawatan yang perlu onset aksi pendek. Karenanya,
kami merekomendasikan terhadap biowaiver saat tes
dan pembanding tidak mengandung bentuk garam yang sama
diklofenak.
Panduan FDA, EMEA, dan WHO memberikan
beberapa kemungkinan untuk pengujian in vivo BE antara
alternatif farmasi yang berbeda dalam dosis
bentuk, seperti tablet IR versus kapsul IR. 60,71
Tersedia bentuk sediaan oral padat IR diklofenak
termasuk tablet biasa, tablet dispersible, dan
bubuk untuk larutan yang dosisnya berbeda
formulir. Seperti di atas, pendekatan yang lebih konservatif
adalah bijaksana dalam memberikan biowaivers antara berbeda
ferent bentuk sediaan oral padat dari API. Kita
merekomendasikan terhadap biowaiver saat tes dan
pembanding tidak mengandung bentuk sediaan yang sama
diklofenak.
Singkatnya, biowaiver untuk dosis oral IR padat
bentuk kalium diklofenak dan diklofenak
natrium dibenarkan secara ilmiah, asalkan:
(a) tes dan pembanding mengandung kamus yang sama
garam fenac; (B) bentuk sediaan tes dan
komparator identik; (c) produk uji
hanya mengandung eksipien yang ada dalam diklofenak
produk obat yang disetujui dalam ICH atau yang terkait
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1215

Halaman 11
negara dalam bentuk sediaan yang sama, seperti
yang ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2, dalam jumlah yang
biasa untuk bentuk sediaan itu; (d) obat uji
produk dan pembanding larut 85% dalam 30 menit
atau kurang dalam 900 mL buffer pH 6,8, menggunakan dayung
aparatus pada 75 rpm atau aparatus keranjang di
100 rpm; dan (e) produk uji dan pembanding
menunjukkan kesamaan profil disolusi dalam pH 1.2, 4.5,
dan 6.8.
UCAPAN TERIMA KASIH
Didukung sebagian oleh hibah dari AstraZeneca
Obat-obatan Kik Groot, RIVM, diakui
beringsut untuk menghasilkan Tabel 1 dan 2.
REFERENSI
1. Vogelpoel H, Welink J, Amidon GL, Junginger HE,
Midha KK, H Moller, Olling M, VP Shah, Barends
DM. 2004. Biografi Monowaiver untuk segera
melepaskan bentuk sediaan oral padat berdasarkan biofar
literatur sistem klasifikasi maceutika (BCS)
data: Verapamil hidroklorida, propranolol hidro-
klorida, dan atenolol. J Pharm Sci 93: 1945–1956.
2. WHO. 2006. Usulan untuk melepaskan bioequiva- in vivo
Persyaratan lence untuk daftar model WHO yang esensial
obat-obatan segera lepas, dosis oral padat
formulir. Seri Laporan Teknis No. 937, 40
Laporan, Lampiran 8 komite Ahli WHO tentang
spesifikasi untuk sediaan farmasi.
Tersedia dari URL http://healthtech.who.int/pq/
info_general / dokumen / TRS937 / WHO_TRS_937__
annex8_eng.pdf.
3. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS
Pusat Administrasi Obat dan Makanan untuk Obat
Evaluasi dan Penelitian (CDER). 2000. Bimbingan
untuk industri: Pengesampingan bioavailabilitas in dan vivo
studi bioekivalensi untuk rilis langsung padat
bentuk sediaan oral berdasarkan pada Biopharmaceutics
Sistem Klasifikasi. Tersedia dari URL http: //
www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.pdf.
4. Komite Produk Obat Proprietary
(CPMP). 2007. Makalah konsep tentang biowai berbasis BCS
ver. Tersedia dari URL http: //www.emea.europa.
eu / pdf / manusia / ewp / 21303507en.pdf
5. Kalantzi L, Reppas C, Dressman JB, Amidon GL,
Junginger HE, Midha KK, VP Shah, Stavchansky
SA, Barends DM. 2006. Biowaiver monograf untuk
rilis langsung bentuk sediaan oral: Aceta-
minophen (parasetamol). J Pharm Sci 95: 4–14.
6. Granero GE, Longhi MR, Becker C, Junginger HE,
Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S,
Dressman JB, Barends DM. dalam pers. Biowaiver
monografi untuk rilis segera dosis oral padat
bentuk: Acetazolamide. J Pharm Sci.
7. Arnal J, Gonzalez-Alvarez I, Bermejo M, Amidon
GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP,
Stavchansky SA, Dressman JB, Barends DM. dalam pers.
Monowaiver monograf untuk rilis langsung oral padat
bentuk sediaan: Aciclovir. J Pharm Sci.
8. Manzo RH, Olivera ME, Amidon GL, Shah VP,
Dressman JB, Barends DM. 2006. Biowaiver mono-
grafik untuk rilis segera dosis oral padat
bentuk: Amitriptyline hidroklorida. J Pharm Sci
95: 966–973.
9. Verbeeck RK, Junginger HE, Midha KK, Shah VP,
Barends DM. 2005. Biograf biowaiver untuk
rilis langsung bentuk sediaan oral padat
tentang sistem klasifikasi biofarmasi (BCS)
data literatur: Klorokuin fosfat, kloro-
kuin sulfat, dan klorokuin hidroklorida.
J Pharm Sci 94: 1389–1395.
10. Jantratid E, Prakongpan S, Dressman JB, Amidon
GL, Junginger HE, Midha KK, Barends DM. 2006
Biowaiver monograf untuk rilis segera yang solid
bentuk sediaan oral: Cimetidine. J Pharm Sci 95: 974–
984.
11. Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger
HE, Kopp S, Midha KK, VP Shah, Stavchansky
S, Barends DM. 2007. Biowaiver monograf untuk
rilis langsung bentuk sediaan oral: Etham-
butol dihidroklorida. J Pharm Sci 97: 1350–
1360.
12. Potthast H, Dressman JB, Junginger HE, Midha
KK, Oeser H, VP Shah, Vogelpoel H, Barends DM.
2005. Biograf biowaiver untuk rilis segera
bentuk sediaan oral padat: Ibuprofen. J Pharm Sci
94: 2121–2131.
13. Becker C, Penata Busana JB, Amidon GL, Junjinger HE,
Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky SA,
Barends DM. 2007. Biowaiver monograf untuk
rilis langsung bentuk sediaan oral padat: Isonia-
zid. J Pharm Sci 96: 522–531.
14. Vogt M, Derendorf H, Kramer J, Junginger HE,
Midha KK, Shah VP, Stavchansky SA, Dressman
JB, Barends DM. 2007. Biowaiver monograf untuk
rilis langsung bentuk sediaan oral padat: Predni-
solone J Pharm Sci 96: 27–37.
15. Vogt M, Derendorf H, Kramer J, Junginger HE,
Midha KK, Shah VP, Stavchansky SA, Dressman
JB, Barends DM. 2007. Biowaiver monograf untuk
rilis langsung bentuk sediaan oral padat: Predni-
Sone J Pharm Sci 96: 1480–1489.
16. Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger
HE, Kopp S, Midha KK, VP Shah, Stavchansky
SA, Barends DM. dalam pers. Monograf biowaiver
untuk rilis langsung bentuk sediaan oral:
Pyrazinamide. J Pharm Sci.
17. Kortejarvi H, Yliperttula M, Dressman JB, Jungin-
ger HE, Midha KK, VP Shah, Barends DM. 2005
Biowaiver monograf untuk rilis segera yang solid
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
DOI 10.1002 / jps
1216
CHUASUWAN ET AL.
 Halaman 12
bentuk sediaan oral: Ranitidine hidroklorida.
J Pharm Sci 94: 1617–1625.
18. WHO. 2005. Daftar model obat-obatan esensial, ke-14
edisi. Tersedia dari URL http: //whqlibdoc.-
who.int/hq/2005/a87017_eng.pdf
19. Riess W, Stierlin H, Degen P, Faigle JW,
Gerardin A, Moppert J, Sallmann A, Schmid K,
Schweizer A, Sulc M, Theobald W, Wagner J.
1978. Farmakokinetik dan metabolisme
agen anti-inflamasi Voltaren. Skandal J
Rheumato Suppl 22: 17–29.
20. Hinz B, Rau T, Auge D, Werner U, Ramer R,
Rietbrock S, Brune K. 2003. Suku cadang Aceclofenac
cyclooxygenase 1 sebagai hasil terbatas tetapi berkelanjutan
biotransformasi menjadi diklofenak. Klinik Farmakol
Ther 74: 222–235.
21. Novartis. 2005. Informasi peresepan Cata-
kebohongan. Tersedia dari URL http://www.pharma.us.
novartis.com/product/pi/pdf/Cataflam.pdf
22. Novartis. 2006. Informasi resep Volta-
ren. Tersedia dari URL http://www.pharma.us.
novartis.com/product/pi/pdf/Voltaren.pdf
23. Brundig P, Börner RH, Haerting R, Janitzky V,
Schlichter A. 1990. Ekskresi glycose aminoglycane
dan konsentrasi dalam urin pasien dengan
sering lithiasis kalsium-oksalat berulang sebelumnya
ke dan mengikuti terapi Diklofenak-Na. Res Urol
18: 21–24.
24. Maggi CA, Lualdi P, Mautone G. 1990. Perbandingan
bioavailabilitas tive diclofenac hydroxyethylpyr-
rolidine vs natrium diklofenak pada manusia. Klinik Eur J
Farmakol 38: 207–208.
25. Fini A, Garuti M, Fazio G, Alvarez-Fuentes J,
Holgado MA. 2001. Garam diklofenak. I. Fraktal
dan analisis termal natrium dan kalium
garam diklofenak. J Pharm Sci 90: 2049-2057.
26. Bartolomei M, Bertocchi P, Antoniella E, Rodo-
monte A. 2006. Karakterisasi fisio-kimia
dan studi pembubaran intrinsik dari hidrat baru
bentuk natrium diklofenak: Perbandingan dengan
bentuk hydrous. J Pharm Biomed Anal 40: 1105–1113.
27. USP 30-NF 25. 2007. Amerika Serikat Pharmaco-
poeia - Formularium Nasional. Rockville, MD,
20852: Fasilitas Farmakope Amerika Serikat
tion, Inc.
28. EP. 2008. Farmakope Eropa. Edi- ke-6
tion. Direktorat Eropa untuk kualitas
obat-obatan & Perawatan Kesehatan.
29. Kincl M, Meleh M, Veber M, Vrecer F. 2004. Belajar
parameter fisikokimia yang mempengaruhi rilis
natrium diklofenak dari tablet matriks lipofilik.
Acta Chim Slov 51: 409-425.
30. Willis JV, Kendall MJ, Flinn RM, Thornhill DP,
Welling PG. 1979. Farmakokinetik dari diclo-
natrium fenac mengikuti intravena dan oral
administrasi. J Clin Pharmacol 16: 405-410.
31. Khazaeinia T, Jamali F. 2003. Perbandingan
permeabilitas gastrointestinal yang disebabkan oleh diklofenak
kompleks fosfolipid dengan asam diklofenak dan
garam natriumnya. J Pharm Pharmaceut Sci 6: 352–
359.
32. Hendriksen BA, Sanchez Felix MV, Bolger MB.
2003. Kelarutan komposit versus profil pH
dan perannya dalam prediksi penyerapan usus.
AAPS Pharm Sci 5: 1–15.
33. AP Kourounakis, Galanakis D, Tsiakitzis K, Rekka
EA, Kourounakis PN. 1999. Sintesis dan farmasi
evaluasi kologis dari turunan baru anti-
obat peradangan dengan peningkatan antioksidan
dan kegiatan anti-inflamasi. Res Obat Dev
47: 9–16.
34. Summerfield SG, Stevens AJ, Cutler L, Osuna M,
Hammond B, Tang S, Hersey A, Spalding DJ, Jef-
frey P. 2006. Memperbaiki prediksi in vitro pada
penetrasi sistem saraf pusat vivo: Integrat-
permeabilitas, eflux P-glikoprotein, dan gratis
fraksi dalam darah dan otak. J Pharmacol Exp Ther
316: 1282–1290.
35. Kasim NA, Whitehouse M, Ramachandran C, Ber-
mejo M, Lennernas H, Husain AS, Junginger HE,
Stavchansky SA, Midha KK, VP Shah, Amidon GL.
2004. Sifat molekuler obat esensial WHO
dan klasifikasi biofarmasi sementara.
Mol Pharm 1: 85–96.
36. O'Connor KM, Corrigan OI. 2001. Persiapan dan
karakterisasi berbagai garam diklofenak. Int J
Pharm 226: 163–179.
37. Tantishaiyakul V. 2004. Prediksi larutan air
garam organik diklofenak menggunakan PLS
dan pemodelan molekul. Int J Pharm 275: 133–
139.
38. Moore N. 2007. Kalium diklofenak 12,5 mg
tablet untuk nyeri dan demam ringan hingga sedang: A
Ulasan farmakologi, kemanjuran klinis dan
keamanan. Investasikan Obat Klinik 27: 163–195.
39. Hinz B, Chevts J, Renner B, Wuttke H, Rau T,
Schmidt A, Szelenyi I, Brune K, Werner U. 2005.
Ketersediaan hayati kalium diklofenak pada dosis rendah.
Br J Clin Pharmacol 59: 80–84.
40. CD Van Dermarel, Anderson BJ, Romsing J, Jacoz-
Aigrain E, Tibboel D. 2004. Diklofenak dan meta-
farmakokinetik bolite pada anak-anak. Anestesi Pediatr
14: 443–451.
41. John VA. 1979. Farmakokinetik dan metabo-
lisme natrium diklofenak (Voltarol) pada hewan dan
pria. Suplemen Rehabilitasi Reumatol 2: 22–37.
42. Lotch J, Kettenmann B, Renner B, Drover D,
Brune K, Geisslinger G, Kobal G. 2000. Populasi
farmakokinetik rilis cepat diklofenak oral di
sukarelawan sehat: Hubungan dengan farmakodinamik
dalam model nyeri eksperimental. Pharm Res 17:
77–84.
43. Kendall MJ, Thornhill DP, Willis JV. 1979.
Faktor-faktor yang mempengaruhi farmakokinetik diklofe-
nac sodium (Voltarol). Suplemen Rehabilitasi Rheumatol 2:
38–46.
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1217

Halaman 13
44. Davies NM, Anderson KE. 1997. Farmasi klinis
kokinetik diklofenak. Wawasan terapeutik dan
perangkap. Klinik Farmakokinet 33: 184–213.
45. Terhaag B, Hoffmann A, Barkworth M, Vens-Cap-
pell B. 2000. Ketersediaan hayati dari efervesen baru
tablet diklofenak. Int J Clin Pharmacol Ther
38: 546–551.
46. Idkaidek NM, Amidon GL, Smith DE, Najib NM,
Hassan MM. 1998. Penentuan populasi
parameter farmakokinetik pelepasan berkelanjutan
dan formulasi oral yang dilapisi enterik, dan
formulasi supositoria natrium diklofenak oleh
fitting data simultan menggunakan NONMEM. Bio-
pharm Disposisi Obat 99: 169–174.
47. Willis JV, Kendall MJ, Jack DB. 1981. Pengaruh
Makanan setelah penyerapan diklofenak setelah
dosis oral tunggal dan ganda. Eur J Clin Pharma-
Kol 19: 33–37.
48. Terhaag B, Gramatte T, Hrdlcka P, Richter K,
Feller K. 1991. Pengaruh makanan pada serapan
tion diklofenak sebagai zat murni. Int J Clin
Farmakol Ada Toksikol 29: 418–421.
49. Yazdanian M, Briggs K, Jankovsky C, Hawi A.
2004. Definisi 'kelarutan tinggi' saat ini
Panduan FDA tentang klasifikasi biofarmasi
Sistem mungkin terlalu ketat untuk obat asam. Pharm Res
21: 293–299.
50. Takagi T, Ramachandran C, Bermejo M, Yama-
shita S, Yu LX, Amidon GL. 2006. Sementara
klasifikasi biofarmasi dari 200 oral teratas
produk obat di Amerika Serikat, Inggris,
Spanyol dan Jepang. Mol Farmasi 3: 631-643.
51. Obata K, Sugano K, Machida M, Aso Y. 2004.
Klasifikasi biofarmasi oleh tinggi melalui
menempatkan uji kelarutan dan PAMPA. Obat Dev Ind
Pharm 30: 181–185.
52. Novartis. 2001. Informasi resep Cata-
flam dan Voltaren. Tersedia dari URL http: //
www.fda.gov/cder/foi/label/2001/20254s2lbl.pdf
53. Bort R, Gada K, Boobis A, Gomez-Lechon MJ,
Pfeifer A, Castell J. 1999. Metabolisme hati
diklofenak: Peran CYP manusia dalam oksida minor
jalur tive. Biochem Pharmacol 58: 787–796.
54. Kirchheiner J, Meineke I, Steinbach N, Meisel C,
Roots I, Brockmöller J. 2003. Farmakokinetik dari
diklofenak dan penghambatan siklooksigenase 1 dan
2: Tidak ada hubungan dengan CYP2C9 genetic polymorph-
isme pada manusia. Br J Clin Pharmacol 55: 51–61.
55. Gleiter CH, Klotz U, Kuhlmann K, Blume H,
Stanislaus F, Harder S, Paulus H, Poethko-Muller
C, Holz-Slomczyk M. 1998. Kapan bioavailabil-
Diperlukan studi? Proposal Jerman. J Clin
Farmakol 38: 904–911.
56. http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/people/geneesmid-
delen / allergie-informatie / default.htm # Bio-equiva-
lentieonderzoek.
57. Pengaturan Obat dan Produk Kesehatan
Agensi (MHRA). 2007. Kalium diklofenak
12,5 mg tablet PL 24668/0001. Tersedia dari URL
http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcServi-
ce¼SS_GET_PAGE & nodeId¼5.
58. Marzo A, Bo LD, Vergaf F, Ceppimontin N, Abbon-
datig G, Aleottitettamanti R, Crivellif F, Uhr MR,
Ismaili S. 2000. Farmakokinetik diklofenak setelah
pemberian garam kalium secara oral dalam sachet
dan formulasi tablet. Arzneim Forsch 50: 43–47.
59. Neuvonen P. 1991. Pengaruh magnesium hidro-
Xide pada penyerapan oral ibuprofen, ketoprofen
dan diklofenak. Br J Clin Pharmac 31: 263–266.
60. Komite Produk Obat Proprietary
(CPMP). 2001. Catatan untuk panduan tentang investigasi
tion bioavailabilitas dan bioekivalensi. Tersedia
dari URL http://www.emea.eu.int/pdfs/human/
ewp / 140198en.pdf
61. Yazdanian M, Glynn SL, Wright JL, Hawi A. 1998.
Mengkaitkan partisi dan permeabilitas sel Caco-2
berat molekul kecil yang beragam secara struktural
senyawa. Pharm Res 15: 1490–1494.
62. Artursson P, Karlsson J. 1991. Korelasi antara
koefisien permeabilitas obat oral dalam minat manusia
sel epitel akhir (Caco-2). Biochem Biophys Res
Komun 175: 880–885.
63. Yee S. 1997. Permeabilitas in vitro di Caco-2
sel (kolon) dapat memprediksi in vivo (usus kecil)
penyerapan pada manusia — Fakta atau mitos. Pharm Res
14: 763-766.
64. Wu C, Benet LZ. 2005. Memprediksi disposisi narkoba
melalui aplikasi BCS: transportasi / penyerapan / eliminasi
interaksi saling mempengaruhi dan pengembangan biofarma
sistem klasifikasi disposisi obat ceutics.
Pharm Res 22: 11–23.
65. Balakrishnan A, Rege BD, Amidon GL, Polli JE.
2004. Pembubaran surfactant-mediated: Contribu-
peningkatan kelarutan dan relatif rendah
difusivitas misel. J Pharm Sci 93: 2064–2075.
66. Rinaki E, Dokoumetzidis A, Valsami G, Macheras
P. 2004. Identifikasi biowaivers antara kelas II
obat: pembenaran Teoritis dan ujian praktis
ples. Pharm Res 21: 1567–1572.
67. S. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan Makanan
dan Pusat Administrasi Obat untuk Obat Evalua-
tion dan Penelitian (CDER). 2006. Pembubaran
Metode untuk Produk Narkoba. Tersedia dari URL
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolu-
tion / index.cfm? c¼1.
68. Bertochi P, Antoniella E, Valvo L, Alimonti S,
Memoli A. 2005. Multisource natrium diklofenak
tablet rilis yang berkepanjangan - studi banding pada
profil pembubaran. J Pharm Biomed Anal
37: 679–685.
69. Menasse R, Hedwall PR, Kraetz J, Pericin C, Ries-
terer L, Sallmann A, Ziel R, Jaques R. 1978. Phar-
sifat makologis natrium diklofenak dan
metabolisme. Scand J Rheumatol Suppl 22: 5-16.
70. Poli A, Moreno RA, Ribeiro W, Dias HB, Moreno HJ,
Muscara MN, De Nucci G. 1996. Pengaruh lambung
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
DOI 10.1002 / jps
1218
CHUASUWAN ET AL.

Halaman 14
blokade sekresi asam dan asupan makanan pada
ketersediaan hayati dari suspensi kalium diklofenak
pada sukarelawan pria sehat. Pengaruh asam lambung
blokade sekresi dan asupan makanan di bioavail-
kemampuan suspensi kalium diklofenak dalam
sukarelawan pria sehat. Int J Clin Pharmacol Ther
34: 76–79.
71. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS
Pusat Administrasi Obat dan Makanan untuk Obat
Evaluasi dan Penelitian (CDER). 2003. Bimbingan
untuk industri: bioavailabilitas dan bioekivalensi
studi untuk produk-produk obat yang diberikan secara oral
pertimbangan eral. Tersedia dari URL http: //
www.fda.gov/cder/guidance/5356fnl.pdf
DOI 10.1002 / jps
JURNAL ILMU FARMASI, VOL. 98, TIDAK. 4, APRIL 2009
MONOGRAF BIOWAIVER UNTUK DICLOFENAC
1219

Teks asli
B. CHUASUWAN,1,2 V. BINJESOH,1,3 J.E. POLLI,1 H. ZHANG,4 G.L. AMIDON,5 H.E.
JUNGINGER,6 K.K. MIDHA,7
Sumbangkan terjemahan yang lebih baik