METODOLOGI

“Pengaruh Losartan Terhadap Kadar Interleukin 6 Serum pada Pasien

Hipertensi dengan Hiperurisemia Asimptomatik di RSMH Palembang”

Disusun Oleh :
dr. Anisa Karamina Wardani 04042722024010

Pembimbing :
Drs. Eddy Roflin, M.Sc

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP DR. MUHAMMAD HOESIN PALEMBANG 2020
 BAB 3
METODE PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian uji klinik dalam bentuk before dan after design.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di poliklinik Penyakit Dalam Rumah Sakit Dr Mohammad
Hoesin mulai Maret 2013 sampai Agustus 2013.

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1 Populasi Penelitian
Populasi penelitian adalah pasien hipertensi dengan hiperurisemia asimtomatik
yang berobat di poliklinik penyakit dalam RS MH Palembang.
3.3.2 Sampel Penelitian
Sampel penelitian adalah seluruh anggota populasi penelitian yang memenuhi
kriteria keikutsertaan.
3.3.3 Teknik Sampling
Sampel diambil dengan cara konsecutive sampling yaitu pasien yang memenuhi
kriteria penyertaan diambil secara berurutan menjadi subjek penelitian sampai
besar sampel minimal terpenuhi.
Estimasi besar sampel adalah sebagai berikut :

N= (Zα+Zβ)S
(X1-X2)

= (1,64+1,28)3.2
3

= 9.7

Keterangan :

Zα = kesalahan tipe I sebesar 5% (Zα = 1,64)

 Zβ = kesalahan tipe II sebesar 5% (Zβ = 1.28)

X1-X2 = selisih minimal yang di anggap bermakna =317

S = simpangan baku =3.217

Jumlah sampel dari perhitungan dibulatkan menjadi 30 pasien

3.4 Kriteria Pemilihan Sampel

3.4.1 Kriteria Penyertaan
1. Penderita usia 18 sampai 60 tahun.
2. Penderita hipertensi adalah pasien hipertensi derajat 1 dengan
hiperurisemia asimtomatik.
3. Bersedia mengikuti penelitian dengan mendatangi.
4. Tidak ada gangguan fungsi ginjal.
5. Tidak ada gangguan fungsi hati.
6. Tidak menderita diabetes mellitus.
7. Tidak menderita tuberkulosis.
8. Tidak menderita hipertiroid dan hipotiroid.
9. Tidak menderita penyakit keganasan.
10. Bukan peminum alcohol.
11. Tidak memakai obat-obatan tertentu.
12. Tidak sedang menggunakan losartan.

3.4.2 Kriteria Penolakan

1. Hamil dan menyusui.
2. Riwayat alergi terhadap losartan.

3.4.3 Kriteria Drop Out

1. Penderita putus obat.
2. Meninggal dunia.
3. Timbul efek samping obat yang serius sehingga obat terpaksa dihentikan.
4. Target tekanan darah tidak tercapai setelah peningkatan dosis obat sehingga
harus diberikan penambahan obat anti hipertensi golongan lain.
5. Tekanan darah turun melebihi target pengobatan sehingga menyebabkan
hipotensi.
 3.4.4 Kriteria Withdrawn
Menghentikan keikutsertaannya sebelum penelitian usai.

3.5. Variabel penelitian

1. Variabel terikat: kadar IL-6 serum, hipertensi derajat 1, asam urat serum dan asam
urat urin 24 jam.
2. Variabel bebas: losartan.
3. Variabel perancu: usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, diet, trigliserida.

3.6. Batasan Operasional

1. Populasi hipertensi adalah semua penderita hipertensi derajat 1 yang baru
terdiagnosis dan baru akan mendapatkan terapi anti hipertensi atau pasien
hipertensi yang menghentikan sendiri obat anti hipertensi selama 3,5-4 kali waktu
paruh obat yang dikonsumsi. Hipertensi derajat 1 berdasarkan klasifikasi hipertensi
menurut JNC VII, bila tekanan darah sistolik 140-159 mmHg dan tekanan darah
diastolik 90-99 mmHg.
2. Hiperurisemia asimptomatik adalah bila kadar asam urat serum >7 mg/dl pada pria
dan > 6 mg/dl pada wanita dan tidak disertai kelainan patologis seperti artritis gout,
deformitas ekstremitas, batu ginjal dan nefropati gout.
3. Kadar IL-6 serum adalah sampel yang diambil dari pembuluh darah vena. Kadar
IL-6 adalah konsentrasi kadar IL-6 serum dengan nilai rujukan 0.31-5.00 pg/ml
yang diperiksa secara ELISA di laboratorium Prodia Jakarta.
4. Usia adalah umur pasien dalam tahun, berdasarkan Kartu Tanda Penduduk (KTP)
atau tanda pengenal lainnya.
5. Jenis kelamin adalah status gender pasien, berdasarkan Kartu Tanda Penduduk
(KTP) atau tanda pengenal lainnya.
6. Kadar asam urat serum dan urin.
Kadar asam urat serum yang diambil dari pembuluh darah vena. Kadar asam urat
urin adalah konsentrasi kadar asam urat dalam urin 24 jam yang diperiksa di
Laboratorium Prodia Palembang dengan nilai normal adalah 200-800 mg/dl.
7. Kebiasaan makan jenis makanan dan minuman yang mengandung tinggi purin dan
garam yang dikonsumsi penderita yang diketahui dengan cara questioner.
 Quesioner dirancang khusus dengan mempertimbangkan kandungan purin dalam
makanan dan minuman tersebut.
8. Gangguan fungsi ginjal yaitu:
 Kreatnin >2,5 mg/dl atau
 Bersihan kratinin <60 ml/jam
9. Gangguan fungsi hati bila kadar serum SGOT dan SGPT >2 kali nilai normal atau
total serum bilirubin >1,5 kali nilai normal.
10. Penderita dibaetes miletus bila kadar gula darah puassa >126 mg/dl atau kadar gula
darah Post prandial >200 mg/dl atau sudah didiagosis sebagai penderita penyakit
diabetes melitus.
11. Penderita TB adalah penderita yang sudah didiagosis sebagai penderita TB atau
penderita dengan gejala klinis TB, dan atau BTA sputum (+), dan atau foto thorax
mendukung suatu gambaran TB. Pemderita TB dalam pengobatan adalah penderita
TB yang sedang dalam pengobatan seperti rimpamfisin, isoniazid, etambutol, dan
pirazinamid.
12. Penderita hipertiroid adalah penderita yang sudah didiagnosis sebagai penderita
hipertiroid, atau penderita dengan gejaa klinis hipertiroid (indeks Wayne ≥ 20),
kadar TSH yang rendah (nilai normal 0,27-4,21 mU/L) dan kadar fT4 tinggi (nilai
normal 0,71-1,85 ng/dL).
13. Penderita hipotiroid adalah penderita yang sudah didiagnosis sebagai penderita
hipotiroid atau penderita dengan gejala klinis hipotiroid (indeks Billewicz >25),
kadar TSH yang tinggi (nilai normal 0,27-4,21 mU/L) dan kadar fT4 rendah (nilai
normal 0,71-1,85 ng/dL).
14. Keganasan adalah semua keganasan solid dan non-solid serta keganasan
hematologi.
15. Peminum alkohol adalah seseorang yang mempunyai kebiasaan mengonsumsi
alkohol.
16. Pemakai obat-obatan: salisilat dosis rendah, diureti, asam nikotinat, laksansia,
siklosoporin, dan sitostatika lainnya.
17. Status gizi
Menggunakan indeks massa tubuh (IMT) yaitu hasil pembagian berat badan dalam
kilogram dangan kuadrat tinggi badan dalam meter persegi. Kriteria mengikuti
indeks massa tubuh DEPKES RI.
 Skala pengukuran yang dipakai adalah skala kategori (nominal):
 Kurang: <18,5
 Normal: 18,5-22,9
 Lebih: ≥23,0
18. Efek samping obat berat adalah efek yang tidak diharapkan seperti reaksi
hipersensitivitas, manifestasi kulit seperti purpura, ikterik, muntah, penurunan
kesadaran, gagal ginjal akut, dan syok.
19. Losartan yang dipakai dalam penelitian ini adalah losartan K 50 mg dibuat oleh
PT. Kimia Farma Tbk dengan dosis 1x1 tablet perhari selama 8 minggu.
20. Obat antihipertensi lain selain losartan adalah obat antihipertensi yang digunakan
apabila setelah evaluasi tekanan darah setelah 2, 4, dan 6 minggu terapi losartan
tidak mencapai target tekanan darah yang diinginkan.

3.7. Cara Kerja

Semua pasien hipertensi dengan hiperurisemia asimptomatik yang berobat jalan di
Poliklinik Penyakit Dalam RSMH yang masuk kriteria pemilihan sampel dilakukan
bertahap sebagai berikut:
Tahap pertama:
1. Pengambilan sampel atau pasien penelitian melalui:
a. Identifikasi: meliputi nama, umur, jenis kelamin, pendidikan, agama, dan tempat
tinggal berdasarkan kartu tanda penduduk (KTP)
b. Anamnesis dan pemeriksaan fisik: keadaan umum dan keadaan spesifik, indeks
massa tubuh, berat badan, tinggi badan
c. Pemeriksaan elektrokardiografi (EKG)
d. Pengambilan sampel darah sebanyak 7 cc, untuk pemeriksaan darah rutin (Hb,
leukosit, LED, hitung jenis) dan kimia darah (SGOT, SGPT, albumin, globulin,
ureum, kreatinin, gula darah, total kolesterol, LDL, HDL, trigliserida, asam urat
serum) di Laboratorium RSMH Palembang setelah pasien puasa 10-12 jam.
e. Untuk pasien yang dicurigai hipotiroid atau hipertiroid dilakukan pemeriksaan
kadar TSH dan fT4 serum.
f. Untuk penderita yang dicurigai menderita TB dilakukan pemeriksaan BTA
sputum I, II, III dan foto thoraks posterior anterior.
 g. Ultrasonografi Traktus Urogenitalia (TUG) untuk melihat ada atau tidak batu
dan kelainan di saluran kemih oleh Radiolog dr. M. Salim, SpRad di bagian
Radiologi RSMH Palembang.
h. Melalui kriteria keikutsertaan disimpulkan apakah pasien dapat menjadi sampel
penelitian atau tidak.

2. Pasien yang masuk sampel penelitian diberikan Inform concern.

3. Edukasi diet rendah purin kepada pasien.
4. Pengambilan sampel darah sebanyak 1 cc untuk pemeriksaan IL-6 serum sebelum
perlakuan di laboratorium klinik Prodia bagian Penunjang Penelitian di Jakarta
dengan metoda ELISA.
5. Pemeriksaan asam urat urin 24 jam sebelum perlakuan di Laboratorium Prodia
Palembang.

Tahap kedua:

1. Pemberian losartan K 50 mg tablet dengan dosis 1 x 1 tablet sehari selama 8 minggu

pada pasien dengan hipertensi dengan hiperurisemia asimptomatik.
2. Pasien dikontrol setiap 2, 4, dan 6 minggu di poliklinik dan dilakukan evaluasi
terhadap geja;a dan tanda klinik, tekanan darah, efek samping obat, diet, dan
kepatuhan minum obat. Bila tekanan darah pasien tidak mencapai target yang
diinginkan maka dosis losartan dinaikkan menjadi 100 mg 1x1 dan apabila tertap
tidak tercapai target setelah dosis dinaikkan maka akan diberikan tambahan
antihipertensi golongan lain dan pasien dikeluarkan dalam penelitian ini.
3. Efek samping pemberian losartan didapatkan dari evaluasi pasien penelitian
menggunakan lembaran follow up (terlapir) pada minggu ke-2, 4, 6 dan keluhan
tersebut masih tetap berlangsung minimal dalam kurun waktu selama 2 minggu
berturut-turut dalam kurun waktu penelitian. Bila efek samping tidak berkurang akan
diberikan obat simptomatikuntuk mengurangi keluhan efek samping tersebut.
Apabila keluhan efek samping masih tetap berlangsung dan cenderung berat maka
pasien dikeluarkan dalam penelitian ini.
4. Setelah minggu ke-8 perlakuan dilakukan pengambilan sampel darah sebanyak 3 cc
untuk pemeriksaan asam urat serum (2cc) dan IL-6 serum (1cc) simpan di
 Laboratorium Prodia. Pengumpulan dan pemeriksaan asam urat urin 24 jam
dilakukan juga setelah perlakuan.

Tahap ketiga:
1. Setelah seluruh sampel minimal terpenuhi dan telah menjalani tahapan pertama dan
kedua, maka sampel darah yang telah dikumpulkan dan disimpan diperiksa secara
bersamaan di Laboratorium Prodia Jakarta melalui teknik ELISA, untuk
mendapatkan hasil kadar IL-6 sebelum dan sesudah pemberian losartan.
2. Semua hasil pemeriksaan dinilai oleh peneliti dan dilaporkan kepada pembimbing.
3. Dilakukan pengolahan data dan analis data penelitian.

3.8. Parameter Keberhasilan

Parameter keberhasilan adalah didapatkannya penurunan kadar interleukin-6 (IL-6)
serum, kadar urat serum, peningkatan eksresi asam urat urin 24 jam dan penurunan
tekanan darah setelah pemberian losartan.

3.9. Persyaratan Etik

Etik penelitian (ethical clearance) diperoleh dari Komite Etik Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya/RSMH Palembang. Subjek diberikan penjelasan tentang tujuan
penelitia, prosedur penelitian, manfaat penelitian, dan obat yang dipakau dalam
penelitian ini. subjek penelitian diminta untuk mendandatangani informed consent
sebagai tanda kesediaan ikut dalam penelitian ini. Hasil yang didapat dari penelitian ini
diinformasikan pada subjek penelitian.

3.10. Pengolahan dan Analisis Data

Semua data yang berasal dari penelitian ini dianalisis menggunakan SPSS version
16.0 fo Windows dengan batas kepercayaan 95% dan program Microsoft Office Excel
for Windows. Uji normalitas Shapiro-Wilk dilakukan untuk melihat distribusi data
karakteristik subjek penelitian. Analisis data dekriftif univariat disajikan dalam bentuk
table, grafik, dan distribusi frekuensi atau nilai rata-rata ± standar deviasi (SD) untuk
data yang berdistribusi normal atau median (minimum-maksimum) untuk data yang
tidak berdistribusi normal.
 Analisis data bivariat menggunakan uji t berpasangan pada data berdistribusi
normal dan uji Wilcoxon untuk data tidak berdistribusi normal dengan membandingkan
nilai sebelum dan sesudah perlakuan.

3.1.1. Alur Penelitian

Identifikasi Pasien

Anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium, (pemeriksaan

tekanan darah dilakukan 2 kali pengukuran)

Penderita hipertensi derajat 1 dengan hiperurisemia asimptomatik

Memenuhi criteria penyertaan

Tidak memenuhi
criteria penyertaan
Informed consent
Tidak bersedia

Bersedia

Recall diet

Periksa kadar IL-6, asam urat serum dan urin 24 jam

Losartan K 50 mg dosis 1x1, selama 8 minggu

Evaluasi klinis dan efek samping obat,

Evaluasi tekanan darah,
Evaluasi diet tiap 2, 4, dan 6 minggu

Evaluasi tekanan darah, periksa kada IL-6 serum, asam urat serum dan urin
setelah terapi 8 minggu

Analisis Statistik
3.12. Hasil Penelitian

Data hasil pemeriksaan kadar IL-6 sebelum dan sesudah pemberian tablet losartan 100 mg
satu kali sehari selama 8 minggu, dapat dilihat pada tabel di bawah ini.

Jenis IL-6 IL-6

No Nama Umur Pendidikan Pekerjaan IMT
Kelamin pre Post
1 Zul Laki-laki 57 sarjana Pensiunan 23,8 1,6 0,77
2 Jas Laki-laki 52 SD Petani 20 2,65 3,82
3 Hol Laki-laki 50 SMP Swasta 20,3 3,9 3,09
4 Muq Laki-laki 56 Sarjana PNS 27,5 4,23 7,13
5 Fat Perempuan 52 SD Petani 20 3,28 1,63
6 Asn Laki-laki 43 SMU Swasta 22 17,91 18,22
7 Ach Laki-laki 58 D3 Pensiunan 23,38 3,92 1,66
8 Hal Perempuan 58 D3 Pensiunan 24,44 13,92 4,09

9 Eva Perempuan 43 SMU IRT 24,76 3,54 5,58

10 Rop Perempuan 58 SD IRT 19,23 2,95 4,15

11 Nuc Laki-laki 55 D3 PNS 24,28 2,12 3,48
12 Far Perempuan 48 SMU IRT 23,61 4,32 0,92
13 Tul Laki-laki 37 Sarjana Swasta 18,81 4,72 0,92
14 Isa Laki-laki 53 SMP Swasta 17,33 15,73 3,64
15 Jum Perempuan 53 SMP IRT 22,76 2,07 1,85
16 Han Laki-laki 48 Sarjana PNS 25,34 1,4 0,97
17 Naw Laki-laki 50 SD Swasta 22,77 16,92 4,89
18 Nyi Perempuan 58 Sarjana Pensiunan 24,44 5,24 1,4
19 Amo Laki-laki 50 Sarjana Swasta 23,87 19,09 3,03
20 Sah Laki-laki 55 SMU PNS 25,25 2,52 2,42
21 Mar Perempuan 59 SD IRT 22,82 14,32 6,24

22 Sit Perempuan 53 SMP IRT 24,24 3,73 4,22

23 Sri Perempuan 50 SMU IRT 22,56 17,53 4,71

24 Nus Perempuan 59 SD IRT 20,5 20,2 3,91

25 Eri Perempuan 55 D3 PNS 22,1 3,57 2,64

26 Zah Perempuan 59 SMU IRT 19,5 2,34 3,95

27 Roh Laki-laki 48 Sarjana PNS 22,3 0,88 1,16
28 Rus Laki-laki 53 Sarjana PNS 24 2,23 2,36
29 Iri Perempuan 51 Sarjana PNS 21,7 3,61 2,77
30 Edu Laki-laki 46 Sarjana PNS 25,7 3,17 2,61

Tabel 1. Kadar IL6 saat sebelum dan sesudah pemberian losartan 100 mg
Analisis univariat masing-masing variabel

JenisKelamin

Cumulative
Frequency Percent Valid Percent Percent

Valid Laki-laki 16 53.3 53.3 53.3

Perempuan 14 46.7 46.7 100.0

Total 30 100.0 100.0

Umur

Cumulative
Frequency Percent Valid Percent Percent

Valid 37 1 3.3 3.3 3.3

43 2 6.7 6.7 10.0

46 1 3.3 3.3 13.3

48 3 10.0 10.0 23.3

50 4 13.3 13.3 36.7

51 1 3.3 3.3 40.0

52 2 6.7 6.7 46.7

53 4 13.3 13.3 60.0

 55 3 10.0 10.0 70.0

56 1 3.3 3.3 73.3

57 1 3.3 3.3 76.7

58 4 13.3 13.3 90.0

59 3 10.0 10.0 100.0

Total 30 100.0 100.0

Pendidikan

Cumulative
Frequency Percent Valid Percent Percent

Valid D3 4 13.3 13.3 13.3

sarjana 1 3.3 3.3 16.7

Sarjana 9 30.0 30.0 46.7

SD 6 20.0 20.0 66.7

SMP 4 13.3 13.3 80.0

SMU 6 20.0 20.0 100.0

Total 30 100.0 100.0

 IMT

Cumulative
Frequency Percent Valid Percent Percent

Valid 17 1 3.3 3.3 3.3

18 1 3.3 3.3 6.7

19 2 6.7 6.7 13.3

20 4 13.3 13.3 26.7

21 1 3.3 3.3 30.0

22 7 23.3 23.3 53.3

23 4 13.3 13.3 66.7

24 6 20.0 20.0 86.7

25 3 10.0 10.0 96.7

27 1 3.3 3.3 100.0

Total 30 100.0 100.0

Uji Normalitas Data untuk pemereiksaan IL6 pre test menggunakan aplikasi SPSS 16 dengan
jumlah sample 30 sehingga menggunakan uji normalotas Shapiro-Wilk

Tests of Normality

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

IL6pre .339 30 .000 .734 30 .000

IL6Post .256 30 .000 .669 30 .000

a. Lilliefors Significance Correction

Pada tabel statistk didapatkan nilai p: 0.000 yang artinya H0 di tolak yaitu data hasil
Pemeriksaan IL6 pre test tidak berdistribusi normal.
Pada tabel statistk didapatkan nilai p: 0.000 yang artinya H0 di tolak yaitu data hasil
Pemeriksaan IL6 post test tidak berdistribusi normal.
Untuk menguji pengaruh losartan terhadap kadar IL 6 dengan data tidak berdistribusi normal
digunakan uji wilcoxon menggunakan SPSS 16.

Test Statisticsb

IL6Post - IL6pre

Z -2.526a

Asymp. Sig. (2-tailed) .012

a. Based on positive ranks.

b. Wilcoxon Signed Ranks Test

Dari hasil statistik didapatkan nilai p: 0.012 yang artinya H0 ditolak, ada hubungan antara
pemberian losartan terhadap kadar IL6 pada pasien Hipertensi dengan Hiperurisemia
asimptomatik.