OBAT MOTILITAS GASTROINTESTINAL

Oleh :

Luh Ayu Bangkitaryani

dr. I Gusti Putu Sukrana Sidemen, SpAn.KAR

BAGIAN/SMF ANESTESI DAN TERAPI INTENSIF

RSUP SANGLAH DENPASAR/ FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
2017
 DAFTAR ISI

Halaman
COVER ......................................................................................................................... i
KATA PENGANTAR. ................................................................................................ ii
DAFTAR ISI .............................................................................................................. iii
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. v
DAFTAR TABEL ...................................................................................................... vi
OBAT MOTILITAS GASTROINTESTINAL ............................................................ 1
Antasida Oral ............................................................................................................. 1
Komplikasi Terapi Antasida ............................................................................... 3
Interaksi Obat ...................................................................................................... 4
Antagonis Reseptor Histamin ................................................................................... 5
Antagonis Reseptor H1 ................................................................................................. 6
Farmakokinetik ................................................................................................... 6
Penggunaan Klinis ............................................................................................. 7
Efek Samping ..................................................................................................... 9
Antagonis Reseptor H2 .............................................................................................. 10
Mekanisme Kerja .............................................................................................. 11
Farmakokinetik ................................................................................................ 12
Penggunaan Klinis ........................................................................................... 14
Efek Samping ................................................................................................... 16
Interaksi Obat ................................................................................................... 19
Penghambat Pompa Proton ................................................................................... 23
Omeprazole ....................................................................................................... 23
Medikasi Preoperatif ........................................................................................ 24
Efek Samping ................................................................................................... 25
Esomeprazole ................................................................................................... 25
Pantoprazole ..................................................................................................... 25
Prokinetik Gastrointestinal .................................................................................... 26
Penghambat Dopamin ................................................................................................ 26
Metoclopramide ........................................................................................................ 26
Domperidone ............................................................................................................. 26
Mekanisme Kerja ............................................................................................. 27
Farmakokinetik ................................................................................................ 28
Penggunaan Klinis ........................................................................................... 28
Penurunan Jumlah Asam Lambung pada Periode Preoperatif ......................... 29
Dihasilkannya Efek Antiemetik ....................................................................... 30
Efek Samping ................................................................................................... 30
Makrolida .................................................................................................................. 32
Agonis Reseptor 5HT4 .............................................................................................. 32
Agonis Serotonin ....................................................................................................... 33
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 34
 DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 35-1 Antagonis reseptor H1 generasi pertama dan generasi
kedua..................................................................................... 6
Gambar 35-2 Perpindahan ion melalui sel parietal.................................... 11
Gambar 35-3 Antagonis reseptor H2.......................................................... 12
Gambar 35-4 Efek propanolol pada denyut jantung istirahat ditekan
dengan pemberian cimetidine secara bersamaan (Mean +-
SD, n=5, P<0.05).................................................................. 20
Gambar 35-5 Laju penurunan konsentrasi diazepam dalam plasma, 0,1
ml/kg IV, melambat akibat administrasi cimetidine........ 22
Gambar 35-6 Level bupivacaine dalam plasma setelah anestesi epidural.. 22
Gambar 35-7 Omeprazole........................................................................... 24
Gambar 35-8 Domperidone........................................................................ 27
Gambar 35-9 Eritromisin 200 mg diadministrasi secara intravena selama
15 menit dilanjutkan dengan konsumsi makanan radioaktif
(telur orak-arik, roti panggang, dan air putih) memberikan
efek pengosongan lambung yang lebih cepat pada pasien
dengan gastroparesis (A) dan pasien tanpa diabetes (B)
dibandingkan dengan waktu pengosongan lambung tanpa
administrasi eritromisin sebelumnya.................................... 33
 DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel 35-1 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H1................................ 6
Tabel 35-2 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H2................................ 16
Tabel 35-3 Efek Samping Antagonis Reseptor H2.................................. 18
Tabel 35-4 Interaksi Obat dengan Cimetidine........................................ 21
Tabel 35-5 Farmakokinetik Penghambat Pompa Proton......................... 25
Tabel 35-6 Volume Isi dan pH Lambung pada suatu Kelompok
Penelitian (Mean + SE)........................................................ 29
 Obat Motilitas Gastrointestinal

Aspirasi merupakan terjadinya inhalasi atau terhirupnya isi lambung atau

isi orofaring ke dalam paru-paru. Aspirasi yang terjadi sewaktu anestesi umum
terjadi kira-kira pada 1 diantara 8.500 orang dewasa dan 1 diantara 4.400 anak-
anak di bawah usia 16 tahun.1 Penelitian yang melibatkan lebih dari 56.000 pasien
berusia kurang dari 18 tahun mengidentifikasi adanya insiden aspirasi sebanyak 1
diantara 2.600 prosedur anestesi. Insiden tersebut terjadi pada 1 diantara 4.500
pasien operasi elektif dan 1 diantara 400 operasi emergensi. Peneliti berpendapat
bahwa morbiditas di bidang respirasi jarang terjadi dan tidak ada kematian yang
berhubungan dengan aspirasi isi lambung pada penelitian kohort tersebut.2
Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa selain operasi emergensi (kebanyakan
pasien dengan obstruksi saluran cerna), pasien yang diklasifikasikan ke dalam
grade 3 atau lebih berdasarkan American Society of Anesthesiologist memiliki
risiko lebih besar untuk mengalami aspirasi, komplikasi paru, dan kematian.
Penelitian tersebut menekankan bahwa sekitar sepertiga dari kasus aspirasi terjadi
saat dilakukannya laringoskopi dan intubasi, sepertiga saat ekstubasi, dan
sepertiga lainnya diyakini terjadi saat operasi terjadi.3
Faktor yang berhubungan dengan komplikasi pulmoner saat terjadinya
aspirasi yakni volume dan tingkat keasaman isi lambung yang teraspirasi. Obat-
obatan yang meningkatkan pH isi lambung (antasida) dan yang menurunkan
volume isi lambung (obat prokinetik) berperan dalam dalam menurunkan derajat
kerusakan akibat aspirasi isi lambung. Rekomendasi dari American Society of
Anesthesiologist Task Force Fasting juga dapat menurunkan risiko terjadinya
aspirasi pulmoner.4

Antasida Oral
Antasida merupakan obat yang dapat menetralkan dengan menghilangkan
ion hidrogen pada isi lambung atau menurunkan sekresi hidrogen klorida di
lambung. Antasida oral telah digunakan selama beratus tahun. Pada praktik saat
ini, antasida oral yang sering digunakan yaitu garam aluminium, kalsium, dan
magnesium. Ion hidrogen dalam asam lambung bereaksi dengan basa membentuk
senyawa stabil. Dengan dikonsumsinya ion hidrogen, pH lambung akan
meningkat. Contoh yang paling sering ditemukan adalah sodium bikarbonat,
NaHCO3, yang mana dalam lambung akan bereaksi dengan HCl untuk
memproduksi NaCl, H2O, dan CO2.4
Meningkatnya pH lambung akan meredakan gejala gastritis, namun bila pH
lambung terlalu tinggi pencernaan makanan akan terhambat, karena pH asam
diperlukan untuk pemecahan makanan. Selain itu, peningkatan pH cairan lambung
hingga > 5 akan menyebabkan inaktivasi pepsin dan produksi kandung empedu.
Netralisasi pH cairan lambung meningkatkan motilitas lambung melalui aktivasi
gastrin dan meningkatkan pergerakan sfingter esofagus bagian bawah melalui
mekanisme yang bergantung dengan aktivitas gastrin.
NaHCO3 menyebabkan aksi antasida yang cepat dan segera sehingga pH
lambung meningkat hingga ke level yang menyebabkan pH lambung netral, yang
akan menyebabkan terjadinya rebound asam. Pasien dengan hipertensi atau
penyakit jantung mungkin tidak akan toleran dengan peningkatan sodium yang
berhubungan dengan penggunaan antasida secara kronis.
Magnesium hidroksida juga menyebabkan terjadinya netralisasi asam
lambung dengan segera namun tidak menyebabkan terjadinya rebound asam yang
signifikan. Berkebalikan dengan aluminium hidroksida, efek laksatif yang
menonjol merupakan efek dari magnesium hidroksida. Absorbsi sistemik
magnesium kemungkinan dapat menyebabkan gangguan neurologis,
neuromuskular, dan kardiovaskular pada pasien dengan gagal ginjal. Gagal ginjal
juga dapat menyebabkan terjadinya alkalosis metabolik pada beberapa pasien.3
Kalsium karbonat juga dapat menyebabkan alkalosis metabolik pada
pengguna kronis. Konsentrasi kalsium dalam plasma meningkat perlahan.
Hiperkalemia simtomatis dapat terjadi pada pasien dengan penyakit ginjal.
Administrasi kalsium karbonat yang mengandung antasida dapat menyebabkan
terjadinya hipofosfatemia. Meskipun dalam jumlah sedikit, kalsium karbonat yang
mengandung antasida tersebut dapat menyebabkan hipersekresi ion hidrogen
(rebound asam).6 Rasa pahit dan sepat merupakan salah satu tambahan
kekurangan yang dimiliki kalsium karbonat. Pelepasan CO2 di lambung
menyebabkan flatus. Konstipasi dapat diminimalisir dengan kombinasi
magnesium oksida dan kalsium karbonat. Kejadian apendisitis dikatakan terjadi
akibat impaksi fecalith kalsium karbonat.
Aluminium hidroksida sebenarnya merupakan gabungan antara aluminium
hidroksida, aluminiun oksida, dan beberapa karbondioksida pekat yang menjadi
karbonat. Absorbsi aluminium secara sistemik jarang terjadi, namun pada pasien
dengan penyakit ginjal, konsentrasi aluminium di plasma dan jaringan bisa sangat
berlebih.7 Ensefalopati pada pasien hemodialisis ditemukan disertai dengan
intoksikasi aluminium terutama pada pasien yang meminum larutan mengandung
sitrat.8 Senyawa aluminium, berbeda dengan antasida lainnya menyebabkan waktu
pengosongan lambung menjadi melambat dan menyebabkan konstipasi. Efek
tersebut, selain menimbulkan sensasi tidak nyaman juga mempengaruhi
kepatuhan pasien dalam berobat.
Kegagalan yang sering ditimbulkan oleh antasida untuk meningkatkan pH
cairan lambung merefleksikan tidak adekuatnya dosis standar antasida bercampur
dengan isi lambung atau volume cairan lambung yang terlalu besar untuk
menetralisir ion hidrogen dalam lambung.9 Pneumonitis yang berhubungan
dengan perubahan fisiologis dan histologis pada paru-paru kemungkinan
disebabkan oleh respon tubuh terhadap benda asing saat menginhalasi partikel-
partikel antasida.
Antasida nonpartikuler (jernih) seperti sodium sitrat lebih jarang
menimbulkan respon terhadap benda asing jika teraspirasi, antasida jenis ini juga
tercampur lebih merata dibandingkan dengan antasida partikuler.9,10 Selain itu,
onset sodium sitrat dalam menimbulkan efeknya juga lebih cepat dibandinhkan
dengan antasida partikuler yang membutuhkan waktu lebih lama untuk bisa
tercampur sempurna dengan isi lambung. Sodium sitrat yang diadministrasikan
15-30 menit sebelum induksi anestesi dengan dosis 15 hingga 30 mL dari 0.3 mol
per liter efektif untuk menaikkan pH cairan lambung pada pasien hamil dan tidak
hamil.11

Komplikasi Terapi Antasida

Peningkatan pH urin dan lambung akibat penggunaan antasida dikatakan
berhubungan dengan terjadinya efek yang tidak diinginkan. Alkalinisasi kronis
pada isi lambung menyebabkan pertumbuhan bakteri di usus dua belas jari dan
usus halus.12 Alkalinisasi urin bisa menjadi faktor predisposisi infeksi saluran
kemih, dan bila hal tersebut terjadi kronis dapat menyebabkan urolithiasis.
Peningkatan pH urin dapat bertahan hingga lebih dari 24 jam setelah administasi
antasid sehingga dapat mempengaruhi eliminasi obat pada ginjal.
Rebound asam merupakan efek samping unik yang diakibatkan oleh
kalsium antasida. Respon ini memiliki karakteristik berupa peningkatan sekresi
asam lambung yang signifikan yang terjadi beberapa jam pasca netralisasi asam
lambung. Masih belum jelas apakah rebound asam yang terjadi berhubungan
dengan penggunaan kalsium karbonat secara kronis.
Milk-alkali syndrom merupakan sindrom yang ditandai dengan adanya
hiperkalsemia, peningkatan BUN dan konsentrasi kreatinin plasma, serta alkalosis
sistemik, yang ditandai dengan plasma pH yang di atas normal. Konsentrasi
plasma kalsium fosfat biasanya meningkat. Kemungkinan terdapat terdapat
penurunan yang signifikan pada fungsi ginjal dengan adanya kalsifikasi parenkim
ginjal. Sindrom ini biasanya berhubungan dengan konsumsi kalsium karbonat
dalam jumlah besar disertai konsumsi lebih dari 1 liter susu setiap hari.
Deplesi fosfor dapat terjadi pada pasien yang mengkonsumsi garam
aluminium dalam dosis tinggi karena garam aluminium mengikat ion fosfat dalam
saluran cerna sehingga menghambat absorbsi fosfor. Efek ini sebenarnya dapat
bermanfaat pada pasien dengan gangguan ginjal, karena dapat menurunkan
kosentrasi fosfat dalam plasma, namun sayangnya pasien dengan penyakit ginjal
kronis merupakan kelompok yang berisiko untuk mengalami keracunan
aluminium. Pasien dengan hipofosfatemia dapat mengalami anoreksia, lemahnya
otot skeletal, dan malaise. Osteomalasia, osteoporosis, dan fraktur dapat terjadi.
Oleh karena itu apabila kita mengadministrasikan antasida yang mengandung
aluminium secara kronis kepada pasien dengan osteomalasia atau osteoporosis
pemberian suplemen fosfat dapat dipertimbangkan.

Interaksi Obat
Alkalinisasi lambung meningkatkan pengosongan lambung, menyebabkan
distribusi obat ke usus halus menjadi lebih cepat. Hal ini memfasilitasi absorbsi
obat yang biasanya susah diabsorbsi atau dapat mempersingkat waktu absorbsi
bergantung pada lokasi saluran cerna tempat terjadinya absorbsi. Terdapat banyak
obat yang absorbsinya dipercepat oleh antasida.13 Laju absorbsi salisilat,
indometasin, dan naproxen meningkat ketika pH lambung meningkat. Aluminium
hidroksida mempercepat absorbsi dan meningkatkan biovailibilitas diazepam
melalui mekanisme yang belum diketahui. Sebaliknya, bioavailibitas beberapa
obat ditemukan berkurang karena membentuk kompleks dengan antasida. Sebagai
contoh, antasida menurunkan bioavalibilitas cimetidine yang dikonsumsi secara
oral sebanyak 15%.14 Antasida yang mengandung aluminium atau kalsium dan
magnesium berinteraksi dengan absorbsi tetrasiklin dan juga digoksin pada
saluran cerna. Oleh karena itu penting untuk mengetahui karakteristik
psikokimiawi masing-masing obat untuk memprediksi efek dari perubahan pH
cairan lambung terhadap absorbsi masing-masing obat.

Antagonis Reseptor Histamin

Histamin menginduksi kontraksi otot polos pada saluran nafas,
meningkatkan sekresi asam lambung, dan menstimulasi pelepasan
neurotransmitter di susunan saraf pusat (SSP) melalui 3 subtipe reseptor yakni H1,
H2, dan H3. Baru-baru ini subtipe terbaru berhasil ditemukan yakni reseptor H4
yang berperan dalam pengembangan berbagai obat untuk menghambat
kerjanya.16-18
Berdasarkan responnya terhadap histamin, obat diklasifikasikan menjadi
antagonis reseptor H1, H2, H3, dan H4. Antagonis reseptor histamin berikatan
dengan reseptor di efektor membran sel tanpa mengaktivasi reseptor tersebut.
Antagonis reseptor histamin memiliki interaksi kompetitif dan reversibel. Penting
untuk mengetahui bahwa antagonis reseptor histamin tidak menghambat
pelepasan histamin, namun menempel dengan reseptor dan mencegah respons
yang diperantarai histamin.
Modulator reseptor H3 dan H4 tidak memainkan peran pada praktik anestesi
dan tidak akan dijelaskan secara mendetail. Aktivasi reseptor H3 menghambat
sintesis dan pelepasan histamin dari dari neuron di sistem saraf pusat, oleh karena
itu mereka berperan sebagai autoreseptor presinaptik. Reseptor H4 diekspresikan
pada sel tiang, sel dendrit, basofil, dan limfosit T. Aktivasi reseptor H4
menginduksi kemotaksis pada sel-sel imun.17
Antagonis Reseptor H1
Antagonis reseptor H1 memiliki karakteristik sebagai reseptir antagonis generasi
pertama dan generasi kedua19-20 obat generasi pertama cenderung relatif
nonsedatif (Tabel 35-1), antagonis reseptor H1 sangat selektif terhadap reseptor
H1, dan memiliki sedikit efek terhadap reseptor H2, H3, dan H4. Generasi pertama
antagonis reseptor H1 juga dapat mengaktivasi muskarinik, kolinergik, dan 5-
hidroksitriptamin (serotonin), atau reseptor alfa adrenergik dimana beberapa
antagonis generasi kedua juga memiliki beberapa karakteristik ini. Sifat selektif
yang dimiliki oleh antagonis reseptor H1 generasi pertama dapat menurunkan efek
toksisitas terhadap SSP. Meningkatnya pemahaman terhadap farmakologik
molekuler obat ini menyebabkan obat ini lebih sesuai disebut sebagai invers
agonis dibandingkan antagonis reseptor H1.19 Antagonis reseptor H1 memiliki
mekanisme kerja sebagai invers agonis yang berikatan dan menstabilisasi bentuk
inaktif dari reseptor H1, menyebabkan pergeseran equilibrium dari fase inaktif.

Gambar 35-1. Antagonis reseptor H1 generasi pertama dan generasi kedua

Farmakokinetik
Antagonis reseptor H1 sangat mudah diabsorbsi melalui jalur administrasi oral dan
biasanya mencapai puncak konsentrasinya di plasma dalam 2 jam (Tabel 35-1).19-
20
Kebanyakan obat jenis ini sangat mudah berikatan dengan protein dengan
rentang berkisar antara 78% hingga 99%. Mayoritas antagonis reseptor H1 terbaru
tidak terakumulasi di jaringan. Yang menarik, terdapat sedikit takifilaksis yang
ditemukan dalam penggunaannya. Sebagian besar antagonis reseptor H1
dimetabolisme oleh sistem oksidase hepatik mikrosomal. Konsentrasi plasma
relatif rendah setelah dosis oral tunggal, yang mengindikasikan adanya ekstraksi
first pass hepatic. Waktu paruh obat ini berbeda-beda. Sebagai contoh, waktu
paruh chlorpheniramine adalah >24 jam sedangkan untuk acrivastine kurang lebih
2 jam (Tabel 35-1).19-20 Acrivastine dieksresikan hampir tidak berubah bentuknya
melalui urin, seperti cetirizine yakni bentuk metabolit aktif dari hydroxyzine.

Tabel 35-1 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H1

Puncak konsentrasi Waktu Paruh Laju Klirens
plasma (jam) Eliminasi (mL/kg/min)
(jam)
Antagonis reseptor
generasi pertama
Chlorpheniramine 2,8 27,9 1,8
Dipenhyframine 1,7 9,2 23,3
Hydroxyzine 2,1 20,0 98
Antagonis reseptor
generasi kedua
Loratadine 1,0 11,0 202
Acrivastine 0,85-1,4 1,4-2,1 4,56
Azelastine 5,3 22 8,5
Sumber : Simons FE, Simons KJ. The pharmacology and use of H1-receptorantagonist drugs. N
Engl J Med. 1994;330(23):1663–1670.

Penggunaan Klinis
Antagonis reseptor H1 merupakan yang paling banyak digunakan dari semua
medikasi.19 Antagonis reseptor H1 mencegah dan meredakan gejala alergi pada
rhinokonjungtivitis (bersin, gatal pada hidung dan mata, rhinorrea, mata berair,
eritema konjungtiva), namun kurang efektif untuk untuk mengatasi kongesti nasal
yang disebabkan oleh reaksi alergi tipe lambat. Berkebalikan dengan kegunaannya
dalam mengatasi alergi, antagonis reseptor H1 memberikan sedikit manfaat untuk
mengatasi infeksi saluran napas atas (ISPA) dan tidak memiliki manfaat sama
sekali untuk otitis media. Berdasarkan jenis dan dosis antagonis reseptor H1 yang
dipilih, premedikasi dapat mencegah terjadinya bronkospasme yang disebabkan
oleh berbagai stimuli (histamin, aktivitas, dan cuaca kering dan dingin). Fokus
perhatian mengenai drying of secretion pada pasien asma belum dapat dibuktikan.
Pada pasien dengan urtikaria kronis, antagonis reseptor H1 mampu mengobati
pruritus dan mengurangi jumlah, ukuran, dan durasi dari lesi urtikaria. Pada
beberapa pasien dengan urtikaria refrakter pengobatan saat ini dengan antagonis
reseptor H2 (cimetidine, ranitidine) dapat mengatasi gejala pruritus. Sebagai
tambahan, obat ini juga memberikan efek langsung terhadap reseptor H2 dimana
sebanyak 10-15% reseptor histamin pada vaskulatur efek ini kemungkinan
disebabkan oleh kemampuan beberapa antagonis reseptor H2 dalam menghambat
metabolisme antagonis reseptor H1 melalui sistem hepatik sitokrom P450 yang
akan menyebabkan meningkatnya konsentrasi antagonis reseptor H1di plasma dan
jaringan. Generasi kedua antagonis reseptor H1 (cetirizine, fexofenadine,
loratadine, desloratadine, azelastine) merupakan pengganti obat generasi pertama
(dipenhydramine, chlorpheniramine, cyproheptadine) untuk pengobatab alergi
rhinokonjungtivitis dan urtikaria kronis. Harga yang mahal tentunya sebanding
dengan manfaat lebih baik dan risiko lebih kecil yang ditawarkan (contohnya:
efek samping pada SSP yang lebih kecil). Sebagai contoh, H1 reseptor antagonis
generasi pertama memiliki efek sedatif yang berakibat pada waktu reaksi yang
lebih lambat.
Dipenhydramine diresepkan untuk memberikan efek sedatif, antipruritik,
dan sebagai antiemetik. Ketika diadministrasikan sebagai obat tunggal
dipenhydramine biasanya menstimulasi ventilasi dengan memperkuat interaksi
antara ventilasi hipoksia dan hiperkarbia. Ketika dipenhydramine
diadministrasikan berupa kombinasi dengan opioid sistemik atau neural untuk
mengontrol rasa mual dan pruritus, terdapat risiko terjadinya depresi ventilasi.
Namun, dipenhydramine bekerja berkebalikan terhadap beberapa opioid yang
menyebabkan respon ventilasi terhadap CO2 dan tidak mengeksaserbasi depresi
akibat opioid berupa respon ventilasi hipoksia selama terjadinya hiperkarbia.22
Distribusi reseptor histamin yang luas di miokardium dan vaskuler koroner
merupakan faktor predisposisi terjadinya perubahan kardioregulatori jantung
selama terjadi pelepasan histamin dimana hal ini merupakan karakteristik reaksi
hipersensitivitas tipe 1 (anafilaktik). Penggunaan antihistamin untuk pengobatan
akut reaksi anafilaktik ditujukan untuk menghambat vasodilatasi dan instabilitas
hemodinamik lebih lanjut akibat histamin, dan juga menurunkan respon respirasi
dan komplikasi sistemik lainnya. Oleh karena itu, administrasi antagonis reseptor
H1 dan epinefrin diindikasikan untuk penatalaksanaan anafikaksis akut. Antagonis
reseptor H1 juga bermanfaat sebagai pengobatan tambahan untuk pruritus,
urtikaria, dan angioedema. Obat ini juga bisa digunakan sebagai profilaksis untuk
reaksi anafilaktoid dan penggunaan kontras. Generasi kedua antagonis reseptor H1
seperti terfenadine, fexofenadine, dan astemizole memiliki kelarutan yang rendah
dalam air dan tidak seperti obat generasi pertama obat generasi kedua ini tidak
memiliki sediaan parenteral. Penambahan antagonis reseptor H2 dengan antagonis
reseptor H1 dalam penatalaksanaan anafilaksis mempercepat dalam mengobati
gejala. Fokus terhadap adanya kemungkinan melemahnya efek obat akibat H2
meningkat pada inotropik dan kronotropik. Oleh karena itu pembatasan
mekanisme kompensasi kardioeksitatori potensial tidak signifikan secara klinis.23
Dimenhydrinate merupakan antagonis reseptor H1 yang merupakan garam
theoclate dari diphenhydramine. Dimenhydrinate telah umum digunakan untuk
mengobati mabuk perjalanan dan juga untuk mengatasi mual dan muntah pasca
operasi. Masih menjadi spekulasi apakah efikasi dimenhydrinate dalam mengatasi
mabuk perjalanan dan penyakit telinga bagian dalam diakibatkan oleh inhibisi
terhadap fungsi integratif nukelus vestibular dengan menurunkan input vestibular
dan visual. Manipulasi otot ekstraokular pada operasi strabismus dapat memicu
terjadinya refleks okuloemetik yang mirip dengan refleks okulokardiak. Jika
lengkung aferen refleks ini juga bergantung pada integritas aparatus nukleus
vestibular, maka dimenhydrinate mampu melemahkan atau memblok refleks ini
sehingga mual dan muntah pasca operasi. Administrasi dimenhydrinate sebanyak
0,5 mg/kg secara intravena, secara signifikan meningkatkan insiden muntab pasca
operasi strabismus dan tidak berhubungan dengan sedasi yang lebih lama.35
Dibandingkan dengan antagonis serotonin, dimenhydrinate merupakan antiemetik
yang murah.

Efek Samping
Generasi pertama antagonis reseptor H1 seringkali menimbulkan efek
samping yang tidak diinginkan pada SSP seperti adanya somnolen, penurunan
kesadaran, menurunnya waktu reaksi, dan gangguan fungsi kognitif. Karena
terdapat reaksi silang dengan reseptor muskarinik, efek seperti mulut kering,
pandangan kabur, retensi urin, dan impotensi dapat ditemukan. Takikardia,
pemanjangan interval QT pada EKG, blok jantung, aritmia jantung dapat
ditemukan. Generasi pertama antagonis reseptor H1 masih sering diresepkan
karena efektif dan harganya murah. Penggunaan obat jenis ini sebelum tidur
kadang direkomendasikan karena obat yang menyebabkan somnolen tidak
masalah bila digunakan waktu malam hari. Oleh karena itu mengapa antagonis
reseptor H1 banyak dibeli tanpa resep sebagai obat tidur.
Generasi kedua antagonis H1 tidak terlalu memberikan efek samping pada
SSP seperti somnolen selama dosis tidak melebihi dosis yang direkomendasikan.
Peningkatan efek diazepam atau alkohol tidak disebabkan oleh obat generasi
kedua. Fexofenadine merupakan bentuk metabolit terfenadine, tidak memberikan
efek pemanjangan interval QT pada EKG walaupun dalam dosis besar. Pasien
dengan disfungsi hepar, gangguan jantung yang berhubungan dengan
pemanjangan interval QT, gangguan metabolik seperti hipokalemia atau
hipomagnesemia bisa lebih berisiko untuk mengalami efek samping
kardiovaskular akibat obat antagonis reseptor H1. Kebanyakan generasi kedua
antagonis reseptor H1 tidak dapat dieliminasi dengan hemodialisis.
Intoksikasi antihistamin mirip dengan keracunan antikolinergik dan bisa
berkaitan dengan kejang dan gangguan konduksi jantung yang mirip dengan
overdosis obat antidepresi golongan trisiklik. Obat antihistamin non sedatif
(terfenadine, astemizole) dapat menyebabkan pemanjangan interval QT dan
takikardia ventrikular atipikal (Torsades de pointes) apabila diberikan dalam dosis
berlebih ataupun apabila diadministrasikan bersamaan dengan antibiotik golongan
macrolide atau obat lain yang berhubungan dengan eliminasi obat tersebut. Obat
jenis ini telah ditarik dari pasaran pada tahun 1999.

Antagonis Reseptor H2
Cimetidine, ranitidine, famotidine, dan nizatidine merupakan antagonis
reseptor H2 yang menyebabkan inhibisi selektif dan reversibel dari reseptor H2
yang memediasi sekresi ion hidrogen pada sel parietal di lambung (Gambar 35-
3).26 Hubungan antara hipersekresi cairan lambung yang memiliki ion hidrogen
dalam konsentrasi tinggi dan ulkus peptikum meingkatkan nilai potensial obat
yang secara selektif menghambat respon ini. Walaupun reseptor H2 ada di seluruh
tubuh, inhibisi pengikatan histamin pada reseptor di sel parietal lambung
merupakan efek utama dari antagonis reseptor H2.

Gambar 35-2. Perpindahan ion melalui sel parietal

Mekanisme Kerja
Reseptor histamin pada membran basolateral di sel parietal yang
mensekresikan asam lambung tidak dapat dihambat oleh antagonis H1 tipe
konvensional. Fungsi reseptor H2 dalam melepas histamin dari mast cell dan juga
sel lainnya yang mengaktivasi adenilat siklase, meningkatkan konsentrasi cyclic
adenosine monophosphate (cAMP) di intrasel. Peningkatan konsentrasi cAMP
mengaktivasi pompa proton pada sel parietal lambung (enzim yang didesain
sebagai hidrogen-potasium-ATPase) untuk mensekresi ion hidrogen melalui
gradien konsentrasi yang besar untuk pertukaran ion potasium.26 Antagonis
reseptor H2 secara kompetitif dan selektif menghambat ikatan histamin pada
reseptor H2, oleh karena itu penurunan konsentrasi cAMP intrasel dan sekresi ion
hidrogen oleh sel parietal.
 Gambar 35-3. Antagonis reseptor H2

Potensial relatif dari antagonis reseptor H2 untuk melakukan inhibisi

terhadap sekresi ion hidrogen lambung bervariasi dari 20 hingga 50 kali lipat,
dimana cimetidine memiliki potensial terendah dan famitidine memiliki potensial
tertinggi (Tabel 35-2).26 Durasi inhibisi bervariasi dari sekitar 6 jam untuk
cimetidine dan 10 jam untuk ranitidine, famotidine, dan nizatidine. Dari keempat
antagonis reseptor H2 tidak ada yang menghasilkan efek konsisten pada fungsi
sfingter esofagus bawah ataupun terhadap laju pengosongan lambung.
Penghentian penggunaan antagonis reseptor H2 yang telah digunakan secara
kronis akan menyebabkan terjadinya rebound hipersekresi asam lambung.

Farmakokinetik
Absorbsi cimetidine, ranitidine, dan famotidine berlangsung cepat setelah
absorbsi oral. Walaupun melalui metabolisme pertama di hepar bioavailibitas obat
ini masih sekitar 50% (Tabel 35-2).26 Nizatidine tidak mengalami metabolisme
pertama di hati yang terlalu signifikan oleh karena itu bioavalibilitasnya mampu
mencapai 100%. Waktu rata-rata untuk mencapai puncak konsentrasi plasma
untuk keempat jenis antagonis reseptor H2 berkisar antara 1 hingga 3 jam setelah
administrasi oral. Karena distribusi volume untuk keempat obat tersebut melebihi
total kandungan air dalam tubuh, beberapa obat berikatan dengan protein yakni
sekitar 13-35% (Tabel 35-2).26
 Cimetidine merupakan yang distribusinya paling besar di organ, namun
tidak di lemak. Sekitar 70% dari total cimetidine di dalam tubuh ditemukan di
otot-otot skeletal. Distribusinya tidak berubah oleh karena penyakit ginjal, namun
meningkat akibat penyakit hati berat dan juga dapat berubah akibat perubahan
pada tekanan darah sistemik dan curah jantung. Keempat obat tersebut terdapat
dalam air susu ibu dan dapat melewati plasenta dan lapisan sawar darah otak.
Keberadaan cimetidine pada likuor cerebrospinal (LCS) meningkat pada pasien
dengan penyakit hepatik berat. Dosis cimetidine mungkin harus diturunkan untuk
menghindari adanya penurunan kondisi mental pada pasien dengan penyakit hepar
berat. Distribusi cimetidine juga menurun sebanyak 40% pada pasien usia tua, hal
tersebut kemungkinan diakibatkan oleh massa otot skeletal yang berkurang akibat
penuaan.
Walaupun terdapat variasi dalam klirens dan eliminasi waktu paruh
antagonis reseptor H2, waktu paruhnya pasca eliminasi berkisar antara 1,5 hingga
4 jam (Tabel 35-2).26 Eliminasi keempat obat tersebut terjadi melalui kombinasi
metabolisme hepatik, filtrasi glomerular, dan sekresi via tubulus ginjal.
Metabolisme hepatik merupakan prinsip mekanisme untuk pembersihan
cimetidine, ranitidine, dan famotidine yang dikonsumsi secara oral dari plasma.
Sedangkan ekskresi via ginjal merupakan jalur pembersihan nizatidine yang
diadministrasikan secara oral dari plasma. Hepar mampu memetabolisme sekitar
25%-40% nizatidine yang diadministrasikan via injeksi. Hanya nizatidine yang
memiliki bentuk metabolit aktif (N-2-monodesmethyl-nizatidine) dan masih
memiliki 60% efek dari obat induknya. Metabolisme hepatik dari cimetidine
terjadi secara primer melalui konversi salah satu rantai menjadi thioether atau
sulfoksida dan bentuk inaktif ini dikeluarkan melalui urin dalam bentuk 5-
hidroksimetil dan atau metabolit sulfoksida. Klirens keempat antagonis reseptor
H2 tersebut di ginjal lebih banyak dua hingga tiga kali lipat dibandingkan dengan
klirens kreatinin, seperti yang terlihat pada sekresi tubulus ginjal secara ekstensif.
Adanya kondisi gagal ginjal menyebabkan peningkatan waktu paruh keempat obat
tersebut, dengan efek terbesar dimiliki oleh nizatidine dan famotidine. Penurunan
dosis keempat obat ini direkomendasikan bagi pasien dengan disfungsi ginjal.
Dosis antagonis reseptor H2 juga hendaknya diturunkan pada pasien dengan luka
bakar akut. Hanya sekitar 10% hingga 20% dari total kandungan cimetidine dan
ranitidine dalam tubuh yang dapat dieksresikan melalui hemodialisis.
Disfungsi hepatik juga terlihat tidak signifikan merubah farmakokinetik dari
antagonis reseptor H2. Faktor usia yang lebih tua harus dipertimbangkan untuk
menentukan dosis. Sebagai contoh klirens cimetidine menurun hingga 75% pada
pasien yang berusia 20 hingga 70 tahun. Dan terdapat penurunan distribusi
cimetidine sebanyak 40% pada pasien usia tua. Eliminasi cimetidine dan
ranitidine bisa meningkat sebanyak dua kali lipat pada pasien usia tua.

Penggunaan Klinis
Antagonis reseptor H2 mayoritas digunakan untuk pengobatan ulkus
duodenum yang berkaitan dengan hipersekresi ion hidrogen lambung. Saat
preoperatif antagonis reseptor H2 diadministrasikan dengan tujuan sebagai
kemoprofilaksis untuk meningkatkan pH cairan lambung sebelum induksi
anestesi. Namun, berdasarkan guideline praktik klinis preoperatif dari American
Society of Anesthesiologist, puasa dan penggunaan obat untuk menurunkan risiko
terjadinya aspirasi pulmoner dikatakan bahwa penggunaan rutin obat-obatan
preoperatif untuk menghambat sekresi asam lambung untuk mengurangi risiko
aspirasi pulmoner tidak direkomendasikan pada pasien yang memang tidak
memiliki risiko untu terjadinya aspirasi pulmoner. Walaupun ada indikasi,
antagonis reseptor H2 telah dinyatakan sebagai obat yang bermafaat saat
preoperatif untuk mengurangi risiko pneumonitis asam bila terjadi inhalasi isi
lambung saat periode preoperatif. Salah satu pendekatan yang dilakukan adalah
dengan mengadministrasikan cimetidine sebanyak 300 mg secara oral (3-4mg/kg)
saat 1,5 hingga 2 jam sebelum induksi anestesi dengan atau tanpa dosis yang sama
semalam sebelumnya. Famotidine yang diberikan pada malam hari sebelum
operasi dan pagi hari sebelum operasi atau hanya pagi hari sebelum operasi sama
efektifnya dalam menurunkan pH lambung pada pasien rawat inap dan rawat
jalan, tidak ada perbedaan antara famotidine dengan dosis 20 mg ataupun 40 mg.
Antagonis reseptor H2 juga dapat menurunkan volume lambung.27
Sayangnya, antagonis reseptor H2 berkebalikan dengan antasida, tidak memiliki
pengaruh terhadap pH cairan lambung yang telah berada dalam lambung.
Cimetidine dapat melewati plasenta namun tidak menimbulkan efek samping
yang tidak diinginkan pada janin apabila diadministrasikan sebelum operasi sesar.
Antagonis reseptor H2 lainnya memiliki profil yang mirip dengan cimetidine
dalam kaitannya dengan transfer ke plasenta.28
Persiapan preoperatif pada pasien dengan riwayat alergi atau pasien yang
akan menjalanj prosedur dengan kemungkinan mengalami reaksi alergj yang
tinggi (penggunaan kontras dalam pemeriksaan radiologi) bisa diberikan
profilaksis oral berupa antagonis reseptor H1 (dypenhidramine, 0.5 hingga 1.0
mg/kg) dan antagonis reseptor H2 (cimetidine 4g/kg) setiap 6 jam selama 12
hingga 24 jam sebelum tindakan dilakukan. Pemberian kortikosteroid sebaiknya
dilakukan 24 jam sebelum pemberian regimen ini. Adanya reaksi alergi yang
membahayakan nyawa setelah pemberian cimetidine secara intravena
menggambarkan adanya efek kumulatif dari administasi epinefrin sebelumnya
yang terjadi akibat waktu sirkulasi yang memanjang.29,30 Faktanya, obat-obatan
tersebut dapat memperberat terjadinya bronkospasme akibat timbulnya efek
histamin yang tidak diinginkan secara tiba-tiba dari reseptor H1 pada otot-otot
polos bronkus. Risiko terjadinya hipotensi juga menjadi salah satu pertimbangan
diberikannya cimetidine secara injeksi. Selain itu, aktivitas reseptor H2 dapat
memberikan efek yang diinginkan selama terjadinya reaksi alergi termasuk
meningkatkan kontraktilitas otot miokardium dan vasodilatasi arteri koroner.
Obat yang menginduksi pelepasan histamin yang diadministrasikan setelah
obat-obatan injeksi cepat seperti morphine, atracurium, mivacurium, protamine
tidak bisa dicegah dengan pemberian premedikasi berupa kombinasi H1 reseptor
antagonis dan H2 reseptor antagonis. Menurunnya tekanan darah sistemik terjadi
akibat respon yang lemah terhadap obat penginduksi pelepasan histamin,
menegaskan bahwa reseptor histamin dengan obat antagonis spesifik melemahkan
efeknya pada kardiovaskular setelah pelepasan histamin.32 Premedikasi dengan
antagonis reseptor H1 (dipenhydramine) atau hanya dengan antagonis reseptor H2
(cimetidine) tidak efektif dalam mencegah efek histamin terhadap kardiovaskular
yang dilepas sebagai respon dari administasi obat, menekankan peran dari
reseptor H1 dan H2 terhadap respon tersebut. Pada faktanya, obat yang
menginduksi pelepasan histamin dapat menimbulkan efek lebih parah pada pasien
yang hanya diberikan obat antagonis reseptor H2.
Tabel 35-2 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H2

Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine

Potensi 1 4-10 20-50 4-10

EC50 (µg/mL)a 250-500 60-165 10-13 154-180
Bioavailibilitas 60 50 43 98
Puncak konsentrasi plasma 1-2 1-3 1,0-3,5 1-3
(jam)
Volume distribusi (L/kg) 0,8-1,2 1,2-1,9 1,1-1,4 1,2=1,6
Ikatan protein plasma (%) 13-26 15 16 26-35
Likuor serebrospinal: 0,18 0,06-0,17 0,05-0,09 Tidak
plasma diketahui
Klirens (mL/menit) 450-650 568-709 417-483 667-850
Klirens hepatik (%)
Oral 60 73 50-80 22
Intravena 25-40 30 25-30 25
Klirens ginjal (%)
Oral 40 27 25-30 57-65
Intravena 50-80 50 65-80 75
Waktu paruh eliminasi 1,5-2,3 1,6-2,4 2,5-4 1,1-1,6
(jam)
Penurunan dosis pada Yes Yes Yes Yes
disfungsi renal
Disfungsi hepatik No No No No
Mengganggu metabolime Yes Minimal No No
obat lain melalui enzim
sitokrom P450
a
EC50 menyatakan konsentrasi obat dalam plasma yang dibutuhkan untuk menghambat sekresi ion
hidrogen yang distimulasi pentagastrin sebanyak 50%
Sumber : Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-
peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.

Efek Samping
Efek samping yang ditimbulkan oleh keempat jenis obat antagonis reseptor
H2 cenderung rendah (Tabel 35-3). Risiko terjadinya efek samping akibat
penggunaan antagonis reseptor H2 meningkat dengan adanya penyakit medis
multipel, disfungsi hepar atau renal, dan usia lanjut. Efek samping yang umum
ditemui yakni diare, nyeri kepala, fatigue, dan nyeri otot skeletal. Efek samping
yang terjadi memiliki prevalensi >1% termasuk kebingungan mental, rasa
berputar, somnolen, ginekomastia, galaktorea, trombositopenia, peningkatan level
enzim hati pada plasma, gejala demam, bradikardia, takikardia, dan aritmia
jantung. Respon pada jantung berkaitan dengan blokade reseptor H2 pada jantung.
Kebingungan mental pada pasien yang diberikan cimetidine bisa terjadi lebih
berat pada pasien yang memiliki disfungsi hepar atau renal. Perubahan status
mental biasanya terjadi pada pasien tua dan cenderung berhubungan dengan
cimetidine dosis tinggi yang diadministrasikan melalui injeksi, seringkali pada
pasien yang dirawat di ruang intensif. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan
status mental dalam 24-48 jam setelah pemberian cimetidine dihentikan.
Ranitidine dan famotidine juga dapat melewati sawar darah otak dan dikatakan
dapat menyebabkan kebingungan mental.33 Kebingungan mental jarang
ditemukan pada pasien rawat jalan yang mendapat terapi antagonis reseptor H2
secara kronis.
Cimetidine dan ranitidine meningkatkan konsentrasi prolaktin di dalam
plasma yang menyebabkan galaktorea pada wanita dan ginekomastia pada pria.
Famotidine dan nizatidine tidak menyebabkan level prolaktin dalam plasma.
Cimetidine, tapi tidak antagonis reseptor H2 lainnya menghambat ikatan antara
dihidrotestoterone dengab reseptor androgen. Oleh karena itu impoten dan
penurunan libido dapat terjadi pada laki-laki yang mendapat terapi cimetidine
dosis tinggi secara kronis.
Efek samping antagonis reseptor H2 yang tidak diinginkan terhadap fungsi
hepar ditunjukkan oleh peningkatan enzim aminotransaminase yang terjadi secara
reversibel, kebanyakan terjadi pada pasien yang mendapat antagonis reseptor H2
dalam dosis tinggi secara intravena. Antagonis reseptor H2 tidak mempengaruhi
aliran darah hepatik secara signifikan.
Aritmia jantung (sinus bradikardi, henti irama sinus, henti sinus dengan
irama idioventrikuler, AV blok komplit) ditemukan pada pasien setelah
administrasi antagonis reseptor H2 secara oral maupun injeksi.34 Kebanyakan
aritmia terjadi setelah pemberian obat secara kronis. Terdapat sedikit penjelasan
mengenai pemanjangan interval QT dan henti jantung yang fatal akibat pemberian
famotidine.35 Efek terhadap jantung pada stimulasi reseptor H2 mirip dengan
stimulasi terhadap B1 yang dimediasi cAMP. Hal ini menjelaskan mengapa
blokade terhadap reseptor H2 bisa menyebabkan bradikardia. Selain itu, blokade
terhadap reseptor H2 dapat menimbulkan efek reseptor H1, termasuk efek
dromotropik negatif. Bradikardi dan hipotensi berhubungan dengan pemberian
obat ini secara injeksi, seringkali pada pasien tua atau dengan kondisi kritis.36
Mekanisme terjadinya hipotensi terjadi melalui vasodilatasi perifer. Pemberian
obat ini melalui injeksi selama 15 hingga 30 menit merupakan pilihan yang
bijaksana untuk dilakukan.

Tabel 35-3 Efek Samping Antagonis Reseptor H2

Efek Samping Antagonis Reseptor H2

Interaksi dengan reseptor H2 di serebral (nyeri kepala, somnolen, kebingungan)

Interaksi dengan reseptor H2 di jantung (bradikardi, hipotensi,blok jantung)
Hiperprolaktinemia
Pankreatitis akut
Peningkatan kadar transaminase hepatik
Dehidrasi alkohol dehidrogenase
Trombositopenia
Agranulositosis
Nefritis interstitial
Mengganggu metabolime obat lain melalui enzim sitokrom P450

Pemanjangan waktu blokade reseptor H2 dan aklorida pada lambung bisa

melemahkan lapisan pelindung lambung dalam melawan bakteri dan memicu
terjadinya infeksi sistemik.37,38 Demikian juga dengan infeksi paru akibat inhalasi
isi lambung dapat lebih mudah terjadi apabila kemampuan asam lambung dalam
melawan bakteri mengalami perubahan. Meskipun supresi asam lambung
meningkatkan risiko pneumonia, risiko tersebut cenderung kecil dan biasanya
mudah diobati.38 Peningkatan pH cairan lambung yang terjadi berkelanjutan dapat
menyebabkan pertumbuhan organisme yang berlebih seperti Candida albicans.
Ini merupakan penyebab terjadinya peritonitis Candida pada pasien dengan ulkus
peptikum perforasi yang mendapat pengobatan cimetidine. Peningkatan pH
lambung yang berlangsung lama juga menyebabkan dibentuknya senyawa nitroso
akibat peningkatan jumlah bakteri perubah nitrat.39 Turunan nitroso merupakan
mutagen yang poten secara in vitro, namun tidak terdapat bukti ini terjadi secara
in vivo dan berhubungan dengan terapi cimetidine secara kronis.
 Cimetidine ditemukan mampu memperkuat cell mediated immunity melalui
blokade terhadap reseptor H2 pada sel limfosit, namun efek ini tidak ditemukan
pada ranitidine dan famotidine.36

Interaksi Obat
Banyak interaksi obat yang diketahui terjadi dengan antagonis reseptor H2,
kebanyakan cimetidine dan obat lainnya (Tabel 35-4).26 Interaksi obat biasanya
terjadi saat dimulai atau dihentikannya pengobatan dengan obat baru. Pada kasus
ini, pengukuran konsentrasi obat dalam plasma atau pengukuran laboratorium
terhadap efek yang ditimbulkan (prothrombin time) bisa bermanfaat. Interaksi
cimetidine yang diketahui yakni gangguan metabolisme hepatik obat lain karena
ikatan cimetidine dengan heme di sistem sitokrom P450 oksidase. Cimetidine
memperlambat metabolisme beberapa obat seperti propanolol dan diazepam yang
normalnya mengalami ekstraksi tinggid di hepatik.40,41 Melambatnya metabolisme
dan eliminasi yang lebih lama berhubungan dengan semakin kuatnya efek
farmakologis propanolol dan diazepam yang terjadi dengan terapi cimetidine
dalam 24 jam (Gambat 35-4 dan 35-5)41,42. Sebaliknya, benzodiazepine seperti
oxazepam dan lorazepam yang mayoritas dieliminasi seluruhnya oleh
glukoronidase tidak berubah dengan efek cimetidine terhadap aktivitas enzim
P450. Cimetidine juga dapat memperlambat metabolisme lidokain oleh karena itu
dapat menyebabkan toksisitas sistemik.43 Sebaliknya, konsentrasi bupivacaine
dalam plasma setelah anestesi epidural dalam seksio sesarea tidak dipengaruhi
oleh cimetidine dosis tunggal yang diadministrasikan sebelum induksi anestesi
(Gambar 35-6).44,45 Dan memang benar, aktivitas kolinesterase plasma tidak
dipengaruhi oleh cimetidine.46 Ranitidine, walaupun lebih poten dibandingkan
dengan cimetidine berikatan lebih sedikit dengan sistem enzim sitokrom P450 dan
memiliki potensial lebih rendah dibandingkan cimetidine untuk merubah
metabolisme oksidatif obat lain. Famotidine dan nizatidine tidak berikatan secara
khusus pada sistem enzim sitokrom P450 oleh karena itu kedua obat ini tidak
terlalu potensial menghambat metabolisme obat lain.
 Gambar 35-4. Efek propanolol pada denyut jantung istirahat ditekan dengan
pemberian cimetidine secara bersamaan (Mean +- SD, n=5, P<0.05)

Antagonis reseptor H2 berkompetisi dengan senyawa kationik pada sekresi

di tubulus ginjal. Karena terdapat kompetisi antara cimetidine dan ranitidine
dengan kreatinin pada sekresi di tubulus ginjal, level serum kreatinin meningkat
sebanyak 15%. Cimetidine dan ranitidine, tapi tidak halnya dengan famotidine
dapat mengganggu proses sekresi procainamide dan teofilin pada tubulus ginjal.
Namun famotidine ditemukan menghambat absorbsi fosfat sehingga dapat
menyebabkan terjadinya hipofosfatemia.47 Gangguan klirens teofilin pada tubulus
ginjal akibat cimetidine bisa dikatakan dapat diabaikan apabila dibandingkan
dengan efek cimetidine terhadap gangguan metabolisme teofilin di sistem hepatik.
Keempat antagonis reseptor H2 memiliki potensi untuk merubah absorbsi
beberapa obat akibat efeknya dalam meningkatkan pH lambung. Cimetidine
diketahui dapat meningkatkan absorbsi etanol akibat dihambatnya alkohol
dehidrogenase pada lambung.
Tabel 35-4 Interaksi Obat dengan Cimetidine
Jenis Obat Efek pada Klirens Obat Mekanisme
cimetidine pada (% penurunan)
konsentrasi plasma
Ketoconazole Menurun Tidak ada Penurunan absorbsi
perubahan akibat peningkatan pH
lambung yang
memperlambat disolusi
Warfarina Meningkat 23-36 Penurunan hidroksilasi
isomer dekstrorotatori
Theofilina Meningkat 12-34 Penurunan metilasi
Fenitoina Meningkat 21-24 Penurunan hidroksilasi
(?)
Propanolol Meningkat 20-17 Penurunan hidroksilasi
Nifedipine Meningkat 38 Tidak diketahui
Lidocaine Meningkat 14-30 Penurunan N-dealkilasi
Quinidine Meningkat 25-37 Penurunan 3-
hidroksilasi (?)
Imipramine Meningkat 40 Penurunan N-demetilasi
Desipramine Meningkat 36 Penurunan hidroksilasi
pada metaboliser cepat
Triazolam Meningkat 27 Penurunan hidroksilasi
Meperidine Meningkat 22 Penurunan oksidasi
Procainamidea Meningkat 28 Kompetisi sekresi di
tubulus ginjal
a
Interaksi yang sama juga terjadi pada ranitidine
Sumber: Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-
peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.

Selain interaksi yang ditimbulkan oleh obat antagonis reseptor H2, terdapat
beberapa obat yang mempengaruhi efek obat antagonis histamin ini. Dimana
diketahui bahwa magnesium dan aluminium hidroksida menurunkan
bioavailibitas cimetidine, ranitidine, dan famotidine sebanyak 30 hingga 40%.
Walaupun terdapat penurunan absorbsi, level terapeutik obat antagonis H2 masih
tetap dapat tercapai dan jeda dosis yang terlalu panjang antara penggunaan kedua
jenis obat tersebut tidak terlalu diperlukan.48 Metabolisme hepatik cimetidine
dapat meningkat apabila diadministrasikan secara bersamaan dengan fenobarbital.
Gambar 35-5. Laju penurunan konsentrasi diazepam dalam plasma, 0,1 ml/kg IV,
melambat akibat administrasi cimetidine

Gambar 35-6. Level bupivacaine dalam plasma setelah anestesi epidural

Penghambat Pompa Proton
Obat penghambat pompa proton (PPI) seperti omeprazole, esomeprazole,
lanzoprazole, pantoprazole, rabeprazole merupakan obat-obatan pengontrol
keasaman dan volume lambung yang paling mudah ditemukan (Tabel 35-3).
Tahap akhir dari sekresi asam lambung adalah membran enzim pompa proton
(hidrogen-potasium-ATPase) yang berfungsi untuk memindahkan ion hidrogen
dengan ion potasium melalui sel parietal lambung. Sekresi asam hidroklorik oleh
sel parietal lambung sangat bergantung dengan kerja pompa proton (ion
hidrogen). PPI lebih efektif dibandingkan antagonis reseptor H2 dalam
menyembuhkan esofagitis dan mencegah kekambuhannya. PPI juga lebih efektif
dibandingkan antagonis reseptor H2 untuk meredakan nyeri ulu hati dan gejala-
gejala kardinal dari penyakit gastroesofageal reflex (GERD).49 Namun bagi pasien
yang tidak memiliki esofagitis dan memiliki gejala yang minimal pemilihan obat
antagonis reseptor H2 dirasa lebih hemat dari segi biaya.

Omeprazole
Omeprazole merupakan substitusi yang berfungsi sebagai prodrug yang
kemudian menjadi PPI (Gambar 35-7).50,51 Sebagai basa lemah, omeprazole
terkonsentrasi pada kanalikuli sekretorik di sel parietal lambung. Pada bagian ini
omperazole dapat berubah menjadi bentuk aktifnya yang dapat menghambat
pompa enzim. Dosis awal omeprazole pada awalnya hanya akan menghambat
pompa proton yang berada pada lapisan luminal. Karena pompa proton yang
mulai bekerja pada lapisan luminal terbentuk pompa-pompa proton baru, maka
dosis tambahan diperlukan untuk menghambat pompa tersebut. Oleh karena itu,
omeprazole membutuhkan waktu beberapa hari untuk memaksimalkan efeknya
dalam menghambat sekresi asam lambung. Administasi yang dilakukan setiap hari
mampu menghambat produksi asam lambung sebanyak 66% selama 5 hari.
Demikian juga penghentian penggunaan omeprazole tidak segera menyebabkan
terjadinya sekresi asam lambung.52
Omeprazole mampu menghambat sekresi asam lambung dalam jangka
waktu yang lama sesuai dengan stimulus yang diberikan. Omeprazole mampu
menghambat sekresi asam lambung baik pada pagi maupun malam hari dan juga
menghambat produksi asam lambung yang distimulasi makanan jauh lebih
signifikan dibandingkan antagonis reseptor H2 . Obat ini juga dapat
menyembuhkan ulkus duodenum dan ulkus lambung jauh lebih cepat
dibandingkan antagonis reseptor H2. Pada pasien ulkus peptikum yang mengalami
pendarahan dan memiliki tanda-tanda akut pendarahan pengobatan dengan
omeprazole dapat menurunkan jumlah pendarahan dan mengurangi indikasi
dilakukannya operasi.53 Omeprazole merupakan obat yang lebih baik
dibandingkan antagonis reseptor H2 dalam mengatasi refluks esofagus49 dan
merupakan farmakologi terbaik untuk sindrom Zollinger-Ellison.50

Gambar 35-7. Omeprazole

Medikasi Preoperatif
Sebagai medikasi preoperatif omeprazole secara efektif meningkatkan pH
lambung dan menurunkan volume isi lambung pada anak-anak dan dewasa.54,55
Pada kasus ini, terjadinya efek antisekretori asam lambung yang dimiliki
omeprazole dengan dosis tunggal sebanyak 20 mg terjadi dalam kurun waktu 2
hingga 6 jam. Durasi aksinya akan menjadi lebih lama (>24 jam) akibat
terkonsentrasinya obat secara selektif dalam lingkungan asam sel parietal
lambung. Administrasi omeprazole secara oral sebanyak 20 mg satu malam
sebelum dilakukannya operasi akan meningkatkan pH cairan lambung, sedangkan
administrasi omeprazole pada hari dilakukannya operasi (sebanyak 3 jam sebelum
induksi anestesi) gagal untuk memperbaiki kondisi cairan lambung.55 Hal ini
menunjukkan bahwa omeprazole oral harusnya diadministrasikan setidaknya 3
jam sebelum induksi anestesi dilakukan untuk menghasilkan efek kemoprofilaksis
yang adekuat.
Tabel 35-5 Farmakokinetik Penghambat Pompa Proton

Puncak Waktu Hubungan

konsentrasi paruh dengan
Bioavaili- plasma Ikatan eliminasi Metabolisme sitokrom
bitas (jam) protein (jam) Hepatik P450
Omeprazole 60% 2-4 >90% 0,5-1 Ya Minimal
Esomeprazole 60% 2-4 >90% 0,5-1 Ya Minimal
Lansoprazole 85% 1,5-3,0 97% 1,5 Ya Minimal
Pantoprazole 77% 2,5 98% 1,9 Ya Tidak
Rabeprazole 85% 2,9-3,8 96% 1 Ya Tidak

Efek Samping
Omeprazole dapat melewati sawar darah otak dan dapat menimbulkan nyeri
kepala, agitasi, dan kebingungan. Efek yang ditimbulkan pada gastrointestinal
adalah nyeri perut, flatus, mual, dan muntah. Pertumbuhan bakteri yang berlebih
pada usus halus dapat terjadi akibat tersupresinya asam lambung. Hilangnya efek
inhibisi terhadap asam lambung berakibat pada meningkatnya konsentrasi gastrin
dalam plasma. Peningkatan dosis PPI tidaj diperlukan pada pasien dengan
gangguan renal ataupun gangguan hepatik.

Esomeprazole
Esomeprazole merupakan isomer levorotatori dari omeprazole. Levoisomer
ini dimetabolisme khusus di hepar menyebabkan konsentrasi plasma obat ini lebih
bedar dibandingkan obat yang sejenis yakni omeprazole.

Pantoprazole
Pantoprazole merupakan obat PPI yang poten dan bekerja cepat. Memis dkk
meneliti tentang dua kelompok yang masing-masing terdiri atas 30 orang pasien
dimana masing-masing diadministrasikan pantoprazole sebanyak 40 mg intravena
dan kelompok satunya lagi diadministrasikan ranitidine sebanyak 50 mg
intravena satu jam sebelum induksi anestesi dilakukan dimana dari penelitian
tersebut ditemukan bahwa keduanya sama-sama efektif dalam menurunkan pH
dan jumlah asam lambung.
Prokinetik Gastrointestinal
Obat pengatur motilitas menimbulkan efek terapeutiknya dengan
meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah sehingga meningkatkan
kontraktilitas peristaltik dan mempercepat waktu pengosongan lambung.

Penghambat Dopamin
Metoclopramide
Metoclopramide berperan sebagai obat prokinetik gastrointestinal dengan
meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah dan menstimulasi motilitas saluran
cerna atas pada pasien normal dan wanita pasca melahirkan.57 Obat ini merupakan
satu-satunya yang disetujui oleh U.S Food and Drug Administration (FDA) untuk
pengobatan gastroparesis diabetik.58 Sekresi ion hidrogen lambung tidak
dipengaruhi. Efek utamanya adalah dipercepatnya waktu klirens cairan dan isi
lambung (mempersingkat waktu pengosongan lambung) dan memperpendek
waktu transit pada usus halus.
Domperidone
Domperidone merupakan turunan benzimidazole yang sama seperti
metoclopramide bekerja sebagai dopamine antagonis spesifik yang menstimulasi
peristalsis pada saluran cerna, mempercepat waktu pengosongan lambung, dan
menurunkan tonus sfingter esofagus bawah (Ganbar 35-8).59 Domperidone saat ini
tidak dipasarkan di Amerika Serikat.60
Tidak seperti metoclopramide, domperidone tidak dapat dengan mudah
melewati sawar darah otak dan tidak memiliki aktivitas antikolinergik. Efek
gastrokinetik yang dimilikinya disebabkan oleh aktivitas dopaminergik perifer.
Karena efek dopaminergik yang minimal pada SSP, oleh karena itu obat ini tidak
memiliki gejala ekstrapiramidal. Namun obat ini mempengaruhi sekresi prolaktin
oleh kelenjar pituitari. FDA tidak memberikan ijin untuk pemasaran obat ini di
Amerika Serikat karena maraknya penggunaan domperidone oleh ibu hamil untuk
meningkatkan produksi air susu, padahal domperidone memiliki risiko bagi
jantung yakni bisa menimbulkan aritmia, henti jantung, dan kematian tiba-tiba.
Ijin untuk digunakannya obat ini dapat dikeluarkan oleh FDA apabila
diperuntukkan bagi pasien yang tidak menyusui yang memiliki gangguan
motilitas saluran cerna yang tidak mampu diterapi dengan obat yang tersedia,
dengan kata lain apabila keuntungannya yang diberikan lebih besar dibanding
risiko kardiovaskular yang ditimbulkan. Peran domperidone sebagai profilaksis
atau pengobatan untuk mual dan muntah pasca operasi masih belum jelas.61

Gambar 35-8. Domperidone

Mekanisme Kerja
Metoclopramide menimbulkan stimulasi selektif pada saluran cerna (efek
gastrokinetik) melalui mekanisme kerja: (a) meningkatkan tekanan otot polos
pada sfingter esofagus bagian bawah dan bagian fundus lambung, (b)
meningkatkan motilitas lambung dan usus halus, dan (c) relaksasi pilorus dan
duodenum selama kontraksi lambung.62 Stimulasi kolinergik yang ditimbulkan
oleh metoclopramide sebagian besar terbatas pada otot polos saluran cerna bagian
proksimal dan beberapa aktivitas kolinergik. Terdapat bukti yang menyebutkan
bahwa metoclopramide mensensitisasi otot polos gastrointestinal sehingga
menimbulkan efek asetilkolin, yang menjelaskan temuan bahwa metoclopramide
tidak seperti obat kolinergik konvensional, membutuhkan aktivitas kolinergik agar
bisa bekerja efektif. Aktivitas post sinaptik timbul karena efek metoclopramide
yang menimbulkan dilepasnya asetilkolin pada ujung saraf kolinergik. Oleh
karena itu, atropin berlawanan dengan metoclopramide menginduksi peningkatan
tonus sfingter esofagus bawah dan hipermotilitas gastrointestinal yang
mengindikasikan bahwa metoclopramide bekerja di saraf intrinsik kolinergik
postganglionik pada dinding saluran gastrointestinal.
Metoclopramide bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin, tetapi efek
yang ditimbulkan oleh inhibisi motilitas gastrointestinal yang ditimbulkan oleh
dopamin dinyatakan tidak signifikan secara klinis.63 Namun, metoclopramide
dapat melewati sawar darah otak melalui SSP, metoclopramide dapat
menghambat reseptor dopamin yang menyebabkan timbulnya efek
ekstrapiramidal yang signifikan.58 Efek metoclopramide sebagai antagonis
reseptor dopamin juga menstimulasi sekresi prolaktin namun dari segi
perbandingan manfaat dan risiko yang ditimbulkan metoclopramide lebih aman
dibandingkan domperidone. Efek agonis yang ditimbulkan oleh antagonis
metoclopramide pada pemicu kemoreseptor menyebabkan (berlokasi di luar sawar
darah otak) menyebabkan efek antiemetik.

Farmakokinetik
Metoclopramide mudah diabsorbsi melalui administrasi oral dan mencapai
puncak konsentrasi plasma dalam 40-120 menit.62 Metabolisme first-pass hepatik
yang terjadi secara ekstensif membatasi bioavalibilitasnya menjadi sekitar 75%.
Kebanyakan pasien mencapaj konsentrasi terapeutik dalam plasma sebesar 40
hingga 80 ng/mL setelah administrasi metoclopramide sebanyak 10 miligram
secara oral. Waktu paruhnya adalah sekitar 2 hingga 4 jam. Metoclopramide dapat
menembus sawar darah otak dan plasenta. Konsentrasi metoclopramide pada
dalam air susu ibu dapat melebihi konsentrasinya dalam plasma. Sekitar 85% dari
dosis oral metoclopramide terdapat pada urin, terbagi seimbang antara
metoclopramide yang tidak berubah, sulfat, dan konjugasi glukoronide.
Gangguang fungsi ginjal akan memperlambat waktu paruh untuk eliminasi dan
menyebabkan berkurangnya dosis metoclopramide.

Penggunaan Klinis
Penggunaan metoclopramide secara klinis meliputi (a) menurunkan volume
asam lambung saat preoperatif, (b) efek antiemetik, (c) mengobati gastroparesis,
(d) pengobatan simtomatik untuk refluks gastroesofageal, dan (e) intoleran
terhadap nutrisi enteral pasien dengan kondisi kritis.64 Administrasi
metoclopramide sebanyak 10 sampai 20 miligram secara intravena bermanfaat
untuk mempercepat pengosongan lambung sebelum induksi anestesi dilakukan,
memfasilitasi intubasi usus halus dan usus besar, atau mempercepat pengosongan
lambung untuk memaksimalkan pemeriksaan radiologi pada usus halus.
Metoclopramide telah digunakan untuk meningkatkan efektivitas medikasi oral
bila terdapat obat lain atau kondisi pasien yang memperlambat waktu
pengosongan lambung.

Tabel 35-6 Volume Isi dan pH Lambung pada suatu Kelompok Penelitian (Mean
+ SE)

Metoclopramide (n=30) Placebo (n=30)

Volume lambung 24 + 2 mL (3-600) 30 + 5 mL (4-155)

(rentang)
Volume < 25 mL 16a (53%) 15a (54%)
pH lambung (rentang) 2,86 + 0,27 (1-6) 2,55 + 5 mL (1-5,5)
Ph < 2,5 12a (40%) 16a (57%)
a
adalah jumlah pasien
Sumber : Cohen SE, Jasson J, Talafre ML, et al. Does metoclopramide decrease the volume of
gastric contents in patients undergoing cesarean section? Anesthesiology. 1984;61(5):604–607.

Penurunan Jumlah Asam Lambung pada Periode Preoperatif

Injeksi metoclopramide dengan dosis 10 hingga 20 mg secara intravena
selama 3 hingga 5 menit dalam jangka waktu 15 hingga 30 menit sebelum induksi
anestesi menyebabkan meningkatnya tonus sfingter esofagus bagian bawah dan
mengurangi jumlah asam lambung. Apabila injeksi dilakukan terlalu cepat dapat
menyebabkan kram abdomen. Efek pengosongan lambung yang dihasilkan
metoclopramide memiliki manfaat sebelum dilakukannya induksi anestesi bagi (a)
pasien yang baru saja mengkonsumsi makanan padat, (b) pasien trauma, (c)
pasien obesitas, (d) pasien dengan diabetes mellitus dan gejala gastroparesis, (e)
ibu yang baru saja melahirkan terutama yang memiliki riwayat esofagitis (nyeri
ulu hati) yang menandakan terjadinya disfungsi sfingter esofagus bagian bawah
dan hipomotilitas lambung. Meskipun begitu, manfaat metoclopramide terhadap
asam lambung sulit untuk diamati pada pasien bedah elektif dengan kondisi
normal yang memiliki jumlah asam lambung yang rendah (Tabel 35-6).67
Terkait efeknya terhadap kadar asam lambung, administrasi metoclopramide
tidak terlalu mempengaruhi pH asam lambung. Selain itu, sangat penting bagi kita
untuk mengetahui bahwa motilitas lambung yang dipengaruhi oleh opioid tidak
dapat dikembalikan dengan penggunaan metoclopramide. Demikian juga efek
stimulan kolinergik yang ditimbulkan oleh metoclopramide pada saluran cerna
dapat diperoleh juga dengan pemberian atropine bersama-sama saat dilakukannya
medikasi preoperatif. Metoclopramide dan obat profilaksis lainnya (antasida dan
antagonis H2) tidak dapat menggantikan kebutuhan manajemen jalan nafas yang
baik dan benar termasuk penggunaan tracheal tube.

Dihasilkannya Efek Antiemetik

Efek antiemetik Metoclopramide untuk mencegah mual dan muntah pasca
operasi masih menjadi perdebatan.68 Namun, metoclopramide diketahui dapat
meredakan mual muntah akibat kemoterapi dan pasca seksio sesarea walaupun
kurang efektif dibandingkan antagonis 5HT3.69-71 Efek antiemetik yang dimiliki
oleh metoclopramide kemungkinan disebabkan oleh efek antagonis dopamine
pada zona pemicu di kemoreseptor. Efek antiemetik tambahan disebabkan oleh
peningkatan tonus sfingter esofagus bawah dan terfasilitasinya pengosongan
lambung pada usus halus. Efek yang terakhir disebutkan berkebalikan dengan
imobilitas dan peristalsis lambung yang diikuti dengan refleks muntah. Stasis
lambung yang diinduksi oleh morfin dapat diatasi oleh metoclopramide dan dapat
mengatasi mual muntah pasca operasi yang dapat terjadi saat medikasi preoperatif
atau manajemen nyeri pasca operasi.

Efek Samping
Metoclopramide sebaiknya tidak diberikan bagi pasien dengan riwayat
penyakit Parkinson, restless leg syndrome, atau pasien yang memiliki gangguan
pergerakan yang berhubungan dengan inhibisi ataupun deplesi dopamin.58 Pada
pasien tanpa harus riwayat penyakit berupa gangguan pergerakan, reaksi
ekstrapiramidal distonik berupa krisis okulogirik, opistotonus, trismus, dan
tortikolis terjadi pada >1% pasien yang mendapat pengobatan metoclopramide
secara kronis. Walaupun reaksi ekstrapiramidal menjadi suatu masalah apabila
diadministrasikan dalam dosis besar (40 hingga 80 mg per hari) secara kronis,
terdapat suatu temuan bahwa administrasi metoclopramide saat preoperatif juga
dapat menimbulkan disfungsi neurologis.72 Reaksi ekstrapiramidal ini sangat
identik dengan sindrom Parkinson yang disebabkan oleh obat antipsikotik yang
bekerja antagonis terhadap efek dopamin pada SSP.73 Akathisia yakni suatu rasa
tidak nyaman dan lelah pada ekstremitas bisa terjadi setelah injeksi
metoclopramide yang dapat menyebabkan dibatalkannya jadwal operasi74 atau
gejala ini dapat tinbul di unit perawatan post anestesi.58,75
Kram perut dapat terjadi setelah injeksi metoclopramide yang terlalu cepat
(<3 menit). Injeksi metoclopramide juga dapat menyebabkan tinbulnya hipotensi,
takikardi, bradikardi, dan aritmia. Sedasi, disforia, agitasi, bibir kering, edema
glosal atau periorbital, hirsutisme, dan urtikaria atau kemerahan mukopapular
merupakan efek samping yang jarang terjadi dan tidak pernah ditemukan setelah
administrasi metoclopramide dalam dosis tunggal. Pembesaran payudara,
galaktorea, dan menstruasi yang tidak teratur merupakan efek yang jarang terjadi
dan diasumsikan akibat konsentrasi prolaktin yang meningkat pada plasma. Oleh
karena itu, pasien dengan riwayat kanker payudara sebaiknya tidak diberikan
pengobatan berupa metoclopramide secara kronis.
Transfer metoclopramide via plasenta terjadi secara cepat namun adanya
efek samping yang tidak diinginkan pada janin tidak ditemukan pada administrasi
metoclopramide dosis tunggal.67 Inhibisi dopamin terhadap aldosteron dapat
dicegah oleh metoclopramide. Sebagai dampaknya, adanya kemungkinan retensi
sodium dan hipokalemia harus diperhatikan, utamanya pada pasien yang
mengalami edema kronis selama terapi yang lama.
Metoclopramide juga dapat meningkatkan efek sedatif pada depresan SSP
dan terjadinya reaksi ekstrapiramidal akibat beberapa obat. Untuk itu,
metoclopramide sebaiknya tidak dikombinasi dengan phenothiazine atau
butyrophenone atau pasien yang memang telah memiliki gejala ekstrapiramidal
sebelumnya atau dengan riwayat kejang. Pasien yang diterapi dengan monoamine
oxidase inhibitor atau antidresan trisiklik sebaiknya tidak mengkonsumsi
metoclopramide. Metoclopramide menurunkan bioavailibitas cimetidine yang
diadministrasi secara oral sebanyak 25 hingga 50%.14 Sangat bijaksana apabila
tidak memberikan metoclopramide pada pasien dengan obstruksi mekanis dalam
pengosongan lambung. Selain itu, metoclopramide juga tidak diadministrasikan
setelah operasi saluran cerna seperti piloroplasti atau anastomosis usus halus
karena dapat memicu motilitas lambung dan dapat memperlambat penyembuhan.
Metoclopramide memiliki efek inhibisi terhadap aktivitas kolinesterase
plasma ketika dilakukan uji in vivo yang mana hal tersebut menjelaskan adanya
respon yang melambat terhadap suksinilkolin dan mivacurium pada pasien yang
menerima pengobatan ini.76,77 Wanita pasca melahirkan juga memiliki risiko lebih
tinggi untuk mengalami respon ini, dengan pertimbangan telah terjadinya
peningkatan aktivitas kolinesterase plasma akibat kehamilan. Selain itu,
metabolisme anestesi lokal dapat diperlambat akibat efek metoclopramide dalam
menurunkan akitivasi kolinesterase dalam plasma.

Makrolida
Eritromisin sama seperti antibiotik golongan makrolida seperti
azithromycin78 meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah, meningkatkan
koordinasi intraduodenal, dan mempercepat pengosongan lambung pada pasien
dengan gastroparesis79, pasien yang menunggu operasi emergensi80, pada pasien
normal81, dan pada pasien di ruang rawat intensif dengan intoleransi makanan82
(Gambar 35-9). Karakteristik prokinetik yang dimiliki antibiotik golongan
makrolida adalah kemampuannya dalam berikatan dengan reseptor motilitas pada
lambung dan duodenum78, walaupun efek prokinetiknya masih lebih lemah
dibandingkan efeknya dalam menstimulasi kolinergik.83 Efek samping senyawa
makrolid sama seperti antibiotik lainnya, oleh karena itu dengan pertimbangan
terkait toleransi pengobatan dianjurkan administrasi eritromisin sebaiknya
dilakukan apabila seluruh agen prokinetik yang ada telah gagal.84

Agonis Reseptor 5-HT4

Agonis reseptor 5-HT4 nonselektif seperti cisapride dan mosapride dapat
menurunkan refluks asam lambung, meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah,
memperbaiki motilitas lambung, dan meningkatkan motilitas usus halus dan usus
besar dengan cara meningkatkan pelepasan asetilkolin dari ujung saraf di pleksus
myenterik pada mukosa saluran cerna.85 Stasis lambung akibat opioid yang
merupakan penyebab utama terjadinya mual muntah pasca operasi dapat diatasi
dengan pemberian cisapride.86 Tegaserod, suatu agonis parsial reseptor 5-HT4
memperbaiki proses transit makanan pada usus halus dan usus besar dan
meredakan konstipasi. Karena sifatnya yang relatif nonselektif, cisapride dan
mosapride berhubungan dengan terjadinya pemanjangan interval QT.
Agonis Serotonin
Serotonin berkaitan dengan motilitas dan sekresi gastrointestinal, namun
studi terkait obat nonselektif yang meningkatkan efek serotonin tidak
menunjukkan suatu manfaat.87

Gambar 35-9. Eritromisin 200 mg diadministrasi secara intravena selama 15

menit dilanjutkan dengan konsumsi makanan radioaktif (telur orak-arik, roti
panggang, dan air putih) memberikan efek pengosongan lambung yang lebih
cepat pada pasien dengan gastroparesis (A) dan pasien tanpa diabetes (B)
dibandingkan dengan waktu pengosongan lambung tanpa administrasi eritromisin
sebelumnya.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Neelakanta G, Chikyarappa A. A review of patients with pulmonary

aspiration of gastric contents during anesthesia reported to the Departmental
Quality Assurance Committee. J Clin Anesth. 2006;18(2):102–107.
2. Warner MA, Warner ME, Warner DO, et al. Perioperative pulmonary
aspiration in infants and children. Anesthesiology. 1999;90(1):66–71.
3. Warner MA, Warner ME, Weber JG. Clinical significance of pulmonary
aspiration during the perioperative period. Anesthesiology. 1993;78(1):56–62.
4. American Society of Anesthesiologists Committee. Practice guidelines for
preoperative fasting and the use of pharmacologic agents to reduce the risk of
pulmonary aspiration: application to healthy patients undergoing elective
procedures: an updated report by the American Society of Anesthesiologists
Committee on Standards and Practice Parameters. Anesthesiology.
2011;114(3):495–511.
5. Madias NE, Levey AS. Metabolic alkalosis due to absorption of
“nonabsorbable” antacids. Am J Med. 1983;74(1):155–158.
6. Clayman CB. The carbonate affair: chalk one up. JAMA. 1980; 244(22):2554.
7. Berlyne GM, Ben-Ari J, Pest D, et al. Hyperaluminaemia from aluminum
resins in renal failure. Lancet. 1970;2(7671):494–496.
8. Bakir AA, Hryhorczuk DO, Ahmed S, et al. Hyperaluminemia in renal
failure: the influence of age and citrate intake. Clin Nephrol. 1989;31(1):40–
44.
9. Holdsworth JD, Johnson K, Mascall G, et al. Mixing of antacids with
stomach contents. Another approach to the prevention of the acid aspiration
(Mendelson’s) syndrome. Anaesthesia. 1980;35(7): 641–650.
10. Gibbs CP, Schwartz DJ, Wynne JW, et al. Antacid pulmonary aspiration in
the dog. Anesthesiology. 1979;51(5):380–385.
11. Gibbs CP, Banner TC. Effectiveness of Bicitra as a preoperative antacid.
Anesthesiology. 1984;61(1):97–99.
12. Theisen J, Nehra D, Citron D, et al. Suppression of gastric acid secretion in
patients with gastroesophageal reflux disease results in gastric bacterial
overgrowth and deconjugation of bile acids. J Gastrointest Surg.
2000;4(1):50–54.
13. Neuvonen PJ, Kivisto KT. Enhancement of drug absorption by antacids. An
unrecognised drug interaction. Clin Pharmacokinet. 1994;27(2):120–128.
14. Gugler R, Brand M, Somogyi A. Impaired cimetidine absorption due to
antacids and metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol. 1981; 20(3):225–228.
15. Liu C, Ma X, Jiang X, et al. Cloning and pharmacological characterization of
a fourth histamine receptor (H(4)) expressed in bone marrow. Mol
Pharmacol. 2001;59(3):420–426.
16. Jablonowski JA, Grice CA, Chai W, et al. The first potent and selective non-
imidazole human histamine H4 receptor antagonists. J Med Chem.
2003;46(19):3957–3960.
17. Marson CM. Targeting the histamine H4 receptor. Chem Rev.
2011;111(11):7121–7156.
18. Engelhardt H, Schultes S, de Graaf C, et al. Bispyrimidines as potent
histamine H(4) receptor ligands: delineation of structure-activity relationships
and detailed H(4) receptor binding mode. J Med Chem. 2013;56(11):4264–
4276.
19. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;
351(21):2203–2217.
20. Simons FE, Simons KJ. The pharmacology and use of H1-receptorantagonist
drugs. N Engl J Med. 1994;330(23):1663–1670.
21. Simons FE, Simons KJ. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor
antagonists. Clin Pharmacokinet. 1999;36(5): 329–352.
22. Babenco HD, Blouin RT, Conard PF, et al. Diphenylhydramine increases
entilatory drive during alfentanil infusion. Anesthesiology. 1998;89(3):642–
647.
23. Nault MA, Milne B, Parlow JL. Effects of the selective H1 and H2 histamine
receptor antagonists loratadine and ranitidine on autonomic control of the
heart. Anesthesiology. 2002;96(2):336–341.
24. Buckley DN. Best evidence in anesthetic practice: prevention:
dimenhydrinate prevents postoperative nausea and vomiting. Can J Anaesth.
2003;50(1):11–12.
25. Vener DF, Carr AS, Sikich N, et al. Dimenhydrinate decreases vomiting after
strabismus surgery in children. Anesth Analg. 1996; 82(4):728–731.
26. Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy
for acid-peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.
27. O’Connor TA, Basak J, Parker S. The effect of three different ranitidine
dosage regimens on reducing gastric acidity and volume in ambulatory
surgical patients. Pharmacotherapy. 1995;15(2): 170–175.
28. Dicke JM, Johnson RF, Henderson GI, et al. A comparative evaluation of the
transport of H2-receptor antagonists by the human and baboon placenta. Am J
Med Sci. 1988;295(3):198–206.
29. De Soto H, Turk P. Cimetidine in anaphylactic shock refractory to standard
therapy. Anesth Analg. 1989;69(2):264–265.
30. Kelly JS, Prielipp RC. Is cimetidine indicated in the treatment of acute
anaphylactic shock? Anesth Analg. 1990;71(1):104–105.
31. Moss J, Rosow CE, Savarese JJ, et al. Role of histamine in the hypotensive
action of d-tubocurarine in humans. Anesthesiology. 1981; 55(1):19–25.
32. Philbin DM, Moss J, Akins CW, et al. The use of H1 and H2 histamine
ntagonists with morphine anesthesia: a double-blind study. Anesthesiology.
1981;55(3):292–296.
33. Boustani M, Hall KS, Lane KA, et al. The association between cognition and
histamine-2 receptor antagonists in African Americans. J Am Geriatr Soc.
2007;55(8):1248–1253.
34. Shah RR. Symptomatic bradycardia in association with H2-receptor
antagonists. Lancet. 1982;2(8307):1108.
35. Warning Famotidine2014.
36. Iberti TJ, Paluch TA, Helmer L, et al. The hemodynamic effects of
intravenous cimetidine in intensive care unit patients: a doubleblind,
prospective study. Anesthesiology. 1986;64(1):87–89.
37. Cristiano P, Paradisi F. Can cimetidine facilitate infections by oral route.
Lancet. 1982;2(8288):45.
38. Gregor JC. Acid suppression and pneumonia: a clinical indication for rational
prescribing. JAMA. 2004;292(16):2012–2013.
39. Milton-Thompson GJ, Lightfoot NF, Ahmet Z, et al. Intragastric acidity,
bacteria, nitrite, and N-nitroso compounds before, during, and after
cimetidine treatment. Lancet. 1982;1(8281):1091–1095.
40. Donovan MA, Heagerty AM, Patel L, et al. Cimetidine and bioavailability of
propranolol. Lancet. 1981;1(8212):164.
41. Klotz U, Reimann I. Delayed clearance of diazepam due to cimetidine. N
Engl J Med. 1980;302(18):1012–1014.
42. Feely J, Wilkinson GR, Wood AJ. Reduction of liver blood flow and
propranolol metabolism by cimetidine. N Engl J Med. 1981; 304(12):692–
695.
43. Feely J, Wilkinson GR, McAllister CB, et al. Increased toxicity and reduced
clearance of lidocaine by cimetidine. Ann Int Med. 1982; 96(5):592–594.
44. Flynn RJ, Moore J, Collier PS, et al. Does pretreatment with cimetidine and
ranitidine affect the disposition of bupivacaine? Br J Anaesth. 1989;62(1):87–
91.
45. Kuhnert BR, Zuspan KJ, Kuhnert PM, et al. Lack of influence of cimetidine
on bupivacaine levels during parturition. Anesth Analg. 1987;66(10):986–
990.
46. Kambam JR, Franks JJ. Cimetidine does not affect plasma cholinesterase
activity. Anesth Analg. 1988;67(1):69–70.
47. Matsunaga C, Izumi S, Furukubo T, et al. Effect of famotidine and
lansoprazole on serum phosphorus levels in hemodialysis patients on calcium
carbonate therapy. Clin Nephrol. 2007;68(2):93–98.
48. Russell WL, Lopez LM, Normann SA, et al. Effect of antacids on predicted
steady-state cimetidine concentrations. Digest Dis Sci. 1984;29(5):385–389.
49. Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, et al. Short-term treatment with
proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-
oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux
disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(5):CD002095.
50. Maton PN. Omeprazole. N Engl J Med. 1991;324(14):965–975.
51. Storr M, Meining A. Pharmacologic management and treatment of
gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus. 2004;17(3): 197–204.
52. Sachs G. Proton pump inhibitors and acid-related diseases. Pharmacotherapy.
1997;17(1):22–37.
53. Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G, et al. A comparison of omeprazole and
placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med. 1997; 336(15):1054–1058.
54. Nishina K, Mikawa K, Maekawa N, et al. A comparison of lansoprazole,
omeprazole, and ranitidine for reducing preoperative gastric secretion in adult
patients undergoing elective surgery. Anesth Analg. 1996;82(4):832–836.
55. Nishina K, Mikawa K, Maekawa N, et al. Omeprazole reduces preoperative
gastric fluid acidity and volume in children. Can J Anaesth.
1994;41(10):925–929.
56. Memis D, Turan A, Karamanlioglu B, et al. The effect of intravenous
pantoprazole and ranitidine for improving preoperative gastric fluid
 properties in adults undergoing elective surgery. Anesth Analg.
2003;97(5):1360–1363.
57. Brock-Utne JG, Dow TG, Welman S, et al. The effect of metoclopramide on
the lower oesophageal sphincter in late pregnancy. Anaesth Intens Care.
1978;6(1):26–29.
58. Pasricha PJ, Pehlivanov N, Sugumar A, et al. Drug insight: from disturbed
motility to disordered movement—a review of the clinical benefits and
medicolegal risks of metoclopramide. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.
2006;3(3):138–148.
59. Brock-Utne JG, Downing JW, Dimopoulos GE, et al. Effect of domperidone
on lower esophageal sphincter tone in late pregnancy. Anesthesiology.
1980;52(4):321–323.
60. U.S. Food and Drug Administration. Domperidone—how to obtain.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDeve
lopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDAppli
cation/ucm368736.htm. Accessed March 30, 2014.
61. Fragen RJ, Caldwell N. Antiemetic effectiveness of intramuscularly
administered domperidone. Anesthesiology. 1979;51(5):460–461.
62. Schulze-Delrieu K. Drug therapy. Metoclopramide. N Engl J Med.
1981;305(1):28–33.
63. Klinkenberg-Knol EC, Festen HP, Meuwissen SG. Pharmacological
management of gastro-oesophageal reflux disease. Drugs. 1995; 49(5):695–
710.
64. Nguyen NQ, Mei SLCY. Current issues on safety of prokinetics in critically
ill patients with feed intolerance. Ther Adv Drug Saf. 2011;2(5):197–204.
65. Hong JY. Effects of metoclopramide and ranitidine on preoperative gastric
contents in day-case surgery. Yonsei Med J. 2006;47(3): 315–318.
66. Wyner J, Cohen SE. Gastric volume in early pregnancy: effect of
metoclopramide. Anesthesiology. 1982;57(3):209–212.
67. Cohen SE, Jasson J, Talafre ML, et al. Does metoclopramide decrease the
volume of gastric contents in patients undergoing cesarean section?
Anesthesiology. 1984;61(5):604–607.
68. Henzi I, Walder B, Tramer MR. Metoclopramide in the prevention of
postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of
randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth. 1999;83(5):761–771.
69. Griffiths JD, Gyte GM, Paranjothy S, et al. Interventions for preventing
nausea and vomiting in women undergoing regional anaesthesia for caesarean
section. Cochrane Database Syst Rev. 2012; (9):CD007579.
70. Navari RM. Comparison of intermittent versus continuous infusion
metoclopramide in control of acute nausea induced by cisplatin
chemotherapy. J Clin Oncol. 1989;7(7):943–946.
71. Navari RM, Province WS, Perrine GM, et al. Comparison of intermittent
ondansetron versus continuous infusion metoclopramide used with standard
combination antiemetics in control of acute nausea induced by cisplatin
chemotherapy. Cancer. 1993;72(2):583–586.
72. Scheller MS, Sears KL. Postoperative neurologic dysfunction associated with
preoperative administration of metoclopramide. Anesth Analg.
1987;66(3):274–276.
73. Grimes JD, Hassan MN, Preston DN. Adverse neurologic effects of
metoclopramide. Can Med Assoc J. 1982;126(1):23–25.
74. LaGorio J, Thompson VA, Sternberg D, et al. Akathisia and anesthesia:
refusal of surgery after the administration of metoclopramide. Anesth Analg.
1998;87(1):224–227.
75. Jo YY, Kim YB, Yang MR, et al. Extrapyramidal side effects after
metoclopramide administration in a post-anesthesia care unit— a case report.
Kor J Anesthesiol. 2012;63(3):274–276.
76. Kao YJ, Tellez J, Turner DR. Dose-dependent effect of metoclopramide on
cholinesterases and suxamethonium metabolism. Br J Anaesth.
1990;65(2):220–224.
77. Skinner HJ, Girling KJ, Whitehurst A, et al. Influence of metoclopramide on
plasma cholinesterase and duration of action of mivacurium. Br J Anaesth.
1999;82(4):542–545.
78. Broad J, Sanger GJ. The antibiotic azithromycin is a motilin receptor agonist
in human stomach: comparison with erythromycin. Br J Pharmacol.
2013;168(8):1859–1867.
79. Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G, et al. Improvement of gastric emptying
in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies. N Engl J Med.
1990;322(15):1028–1031.
80. Kopp VJ, Mayer DC, Shaheen NJ. Intravenous erythromycin promotes
gastric emptying prior to emergency anesthesia. Anesthesiology.
1997;87(3):703–705.
81. Urbain JL, Vantrappen G, Janssens J, et al. Intravenous erythromycin
dramatically accelerates gastric emptying in gastroparesis diabeticorum and
normals and abolishes the emptying discrimination between solids and
liquids. J Nucl Med. 1990;31(9):1490–1493.
82. Chapman MJ, Fraser RJ, Kluger MT, et al. Erythromycin improves gastric
emptying in critically ill patients intolerant of nasogastric feeding. Crit Care
Med. 2000;28(7):2334–2337.
83. Chaussade S, Michopoulos S, Sogni P, et al. Motilin agonist erythromycin
increases human lower esophageal sphincter pressure by stimulation of
cholinergic nerves. Digest Dis Sc. 1994;39(2):381–384.
84. Hawkyard CV, Koerner RJ. The use of erythromycin as a gastrointestinal
prokinetic agent in adult critical care: benefits versus risks. J Antimicrob
Chemother. 2007;59(3):347–358.
85. Rowbotham DJ. Cisapride and anaesthesia. Br J Anaesth. 1989;62(2):121–
123.
86. Rowbotham DJ, Nimmo WS. Effect of cisapride on morphine-induced delay
in gastric emptying. Br J Anaesth. 1987;59(5):536–539.
87. Parkman HP, Van Natta ML, Abell TL, et al. Effect of nortriptyline on
symptoms of idiopathic gastroparesis: the NORIG randomized clinical trial.
JAMA. 2013;310(24):2640–2649.