2.

1 AKI(Acute Kidney Injury)

2.1.1 Definisi
Cedera ginjal akut (AKI) adalah penurunan fungsi ginjal mendadak
dengan penurunan filtrasi glomerulus dan akumulasi produk limbah nitrogen
dalam darah yang ditunjukkan oleh peningkatan kreatinin plasma dan
nitrogen urea darah.
Aliran Darah Ginjal
Ginjal adalah organ yang sangat vaskular dan biasanya menerima 1000
hingga 1200 ml darah per menit, atau sekitar 20% hingga 25% dari curah
jantung. Dengan hematokrit normal 45%, sekitar 600 hingga 700 ml darah
yang mengalir melalui ginjal per menit adalah plasma. Dari aliran plasma
ginjal (RPF), 20% (sekitar 120 hingga 140 ml / menit) disaring di glomerulus
dan masuk ke kapsul Bowman. Filtrasi plasma per unit waktu dikenal sebagai
laju filtrasi glomerulus (GFR), yang secara langsung berkaitan dengan tekanan
perfusi dalam kapiler glomerulus. Sisa 80% (sekitar 480 ml) plasma mengalir
melalui arteriol eferen ke kapiler peritubular. Rasio filtrat glomerulus
terhadap RPF per menit (120/600 = 0,20) disebut fraksi filtrasi. Biasanya
semua kecuali 1 hingga 2 ml filtrat glomerulus diserap kembali dan
dikembalikan ke sirkulasi oleh kapiler peritubular. GFR berhubungan
langsung dengan aliran darah ginjal (RBF), yang diatur oleh mekanisme
autoregulasi intrinsik, regulasi saraf, dan regulasi hormon. Secara umum,
aliran darah ke organ apa pun ditentukan oleh perbedaan tekanan
arteriovenosa di seluruh pembuluh darah. Jika resistensi tekanan arteri rata-
rata meningkat, RBF berkurang.
Autoregulasi
Di dalam ginjal mekanisme autoregulasi menjaga laju aliran darah
glomerulus sehingga GFR cukup konstan pada kisaran tekanan arteri antara 80
dan 180 mmHg. Ini berarti perubahan resistensi arteriol aferen dan tekanan
arteriolar terjadi dalam arah yang sama. Sebagai contoh, ketika darah sistemik
meningkat, arteriol aferen mengerut, mencegah peningkatan aliran darah
glomerulus dan tekanan filtrasi. Proses yang berlawanan terjadi dengan
penurunan tekanan darah sistemik. Oleh karena itu, RBF dan GFR relatif
konstan. Keadaan "konstan" ini dipertahankan oleh mekanisme autoregulasi
intrinsik yang menjadi perantara perubahan resistensi arteriol. Tujuan
 autoregulasi ginjal adalah untuk mencegah fluktuasi dalam tekanan arteri
sistemik yang ditransmisikan ke kapiler glomerulus. Dengan cara ini,
fluktuasi besar pada GFR dicegah, zat terlarut dan ekskresi air secara konstan
dipertahankan ketika tekanan arteri berubah. "Autoregulasi juga dapat
melindungi ginjal dari kerusakan akibat hipertensi." Salah satu mekanisme
yang bertanggung jawab untuk respons autoregulasi di ginjal adalah
mekanisme miogenik. Ketika tekanan arteri menurun, peregangan pada otot
polos arteri aferen menurun dan arteriol mengendur, dengan peningkatan RBF;
peningkatan tekanan arteriolar menyebabkan otot polos arteriol berkontraksi
dan menurunkan RBF.
Pembuluh darah ginjal dipersarafi oleh serat noradrenergik simpatis
yang menyebabkan vasokonstriksi arteriolar dan mengurangi aliran darah
ginjal. Arteriol aferen dan eferen kaya persarafan. RBF secara reflex
berhubungan dengan tekanan arteri sistemik. Ketika tekanan arteri sistemik
menurun, peningkatan aktivitas saraf simpatis ginjal dimediasi secara refleks
melalui sinus karotid dan baroreseptor pada lengkung aoritik. Ini merangsang
vasokonstriksi arteriol ginjal dan menurunkan RBF dan GFR. Dengan
demikian RBF masih berubah ketika tekanan arteri sistem berkurang secara
signifikan, meskipun proses autoregulasi mengurangi respons. Penurunan
RBF menurunkan GFR dan mengurangi ekskresi natrium dan air, mendorong
peningkatan volume darah dan dengan demikian peningkatan tekanan
sistemik. Artesis aferen dan eferen dipersarafi oleh saraf simpatis.
Norepinefrin menyebabkan vasokonstriksi dengan pengaktifan
-adrenoreseptor pada arteriol aferen. Saraf dirangsang oleh penurunan volume
darah dan menyebabkan vasokonstriksi dan penurunan filtrasi glomerulus.
Olahraga, posisi tubuh, dan hipoksia juga memengaruhi RBF.
Hormon yang mempengaruhi ginjal
hormon dan mediator dapat mengubah resistensi pembuluh darah
ginjal dengan merangsang vasodilatasi atau vasokonstriksi. Regulator hormon
utama RBF adalah sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang dapat
meningkatkan tekanan arteri sistemik, mengubah RBF, dan meningkatkan
reabsorpsi natrium. Renin adalah enzim yang dibentuk dan disimpan dalam
sel granular arteriol aferen juxtaglomerular. Beberapa mekanisme fisiologis
yang kompleks merangsang pelepasan renin. Mekanisme ini pada dasarnya
 menurunkan tekanan darah dalam arteriol aferen, penurunan konsentrasi
natrium klorida dalam tubulus distal, stimulasi saraf simpatis dari reseptor B-
adrenergik pada sel juxtaglomerular dan prostaglandin.
Ketika renin dilepaskan, ia membelah a-globulin (angioten-sinogen
yang diproduksi oleh hepatosit hati) dalam plasma untuk membentuk
angiotensin 1, yang secara fisiologis tidak aktif. Kehadiran angiotensin-
converting enzyme (ACE) yang dihasilkan dari endotel paru dan ginjal,
angiotensin I dikonversi menjadi angiotensin I1. Angiotensin II menstimulasi
sekresi aldosteron oleh korteks adrenal yang merupakan vasopresor yang kuat,
menghambat pelepasan renin, dan menstimulasi sekresi dan hormon
antidiuretik (ADH). Vitamin D, adalah regulator endokrin negatif yang
potensial untuk ekspresi gen renin. Terdapat beberapa fungsi dari sistem
renin-angiotensin-aldosteron yakni untuk menstabilkan tekanan darah sistemik
dan menjaga volume cairan ekstraseluler selama hipotensi atau hipovolemia,
termasuk reabsorpsi natrium, ekskresi kalium, vasokonstriksi sistemik,
stimulasi saraf simpatik. ACE hibitor adalah obat yang menurunkan tekanan
darah.
Natriuretik peptida adalah kelompok hormon peptida yang didalamnya
termasuk atrium natriuretik peptida (ANP) yang disekresikan dari atrium
kanan, peptida natriuretik otak (BNP) yang disekresikan dari ventrikel
jantung, jenis natriuretik C-type dari endotelium pembuluh darah, dan
urodilantin yang dikeluarkan oleh tubulus distal dan saluran pengumpul.
ketika jantung dilatasi selama ekspansi volume atau gagal jantung, ANP dan
BNP menghambat sekresi renin, menghambat sekresi aldosteron yang
diinduksi angiotensin, vasodilatasi aferen dan menghambat penyerapan
natrium dan air oleh tubulus ginjal. peptida natriuretik tipe-c adalah
vasodilator, dan urodilantin meningkatkan ekskresi natrium klorida ginjal.
hasilnya terjadi peningkatan pembentukan urin, penurunan volume darah dan
tekanan darah.
Klasifikasi
1. Pre renal acute kidney injury
Keadaan menurunnya aliran darah, tekanan darah, atau perfusi
ginjal yang terjadi sebelum darah artery mencapai arteri renalis yang
memasok ginjal. Ketika hipoperfusi akibat curah jantung rendah,
 hemorarge, vasodilatasi, thrombosis, atau penyebab lain yang
menyebabkan berkurangnya aliran darah ke ginjal kemudian filtrasi
glomerulus berkurang dan mengakibatkan output urin juga berkurang.
2. Intrarenal acute kidney injury
Setiap kondisi yang menghasilkan kerusakan iskemik atau toksik
langsung di lokasi nefron yang menyebabkan pasien beresiko mengalami
pengembangan AKI intrarenal. kerusakan iskemik dapat disebabkan oleh
hipotensi yang berkepanjangan atau curah jantung yang rendah. Reaksi
cedera toksik dapat terjadi sebagai respons terhadap subtansi yang
merusak endotel tubulus ginjal, seperti beberapa obat antimikroba dan
pewarna kontras yang digunakan dalam studi diagnostik radiologis.
kerusakan bisa melibatkan glomeruli dan epitel tubular. ketika struktur
penyaringan internal dipengaruhi secara patologis, kondisi ini disebut
nekrosis tubular akut
3. Postrenal acute kidney injury
Obstruksi yang menghambat aliran urin dari luar ginjal melalui sisa
saluran kemih dapat menyebabkan aki postrenal. Obstruksi dapat terjadi
pada setiap tempat dalam saluran perkemihan. Hal ini bukan penyebab
umum gagal ginjal pada pada pasien sakit kritis. Jika tiba-tiba timbul
anuria (keluaran urin <100 ml / 24 jam) harus meminta verifikasi bahwa
kateter urin tidak tersumbat.

Klasifikasi AKI berdasarkan kriteria RIFLE

Sistem RIFLE mengklasifikasikan AKI dalam tiga kategori tingkatan keparahan (R, I,
F) dan dua kriteria hasil (L, E) berdasarkan status GFR yang dicerminkan oleh
perubahan output urin atau hilangnya fungsi ginjal.
Kategori Peningkatan SCr Penurunan LFG Kriteria UO
Risk ≥1,5 kali nilai dasar >25% nilai dasar <0,5 mL/kg/jam,
≥6 jam
Injury ≥2,0 kali nilai dasar >50% nilai dasar <0,5 mL/kg/jam,
≥12 jam
Failure ≥3,0 kali nilai dasar >75% nilai dasar <0,5 mL/kg/jam,
atau ≥4 mg/dL dengan ≥24 jam atau anuria
kenaikan akut ≥0,5 ≥12 jam
mg/dL
Loss Penurunan fungsi ginjal menetap selama lebih dari 4 minggu
ESKD penyakit ginjal stadium akhir ( > 3 bulan terakhir)
Klasifikasi AKI dengan kriteria AKIN (Acute Kidney Injury Network)
Tahap Peningkatan SCr Kriteria UO
≥1,5 kali nilai dasar atau peningkatan <0,5 mL/kg/jam, ≥6 jam
1
≥0,3 mg/dL
2 ≥2,0 kali nilai dasar <0,5 mL/kg/jam, ≥12 jam
≥3,0 kali nilai dasar atau ≥4 mg/dL <0,5 mL/kg/jam, ≥24 jam
3 dengan kenaikan akut ≥0,5 mg/dL atau anuria ≥12 jam
atau inisiasi terapi pengganti ginjal

Klasifikasi AKI
Prerenal AKI  Hipotensi yang berkepanjangan (sepsis, vasodilatasi)
 Curah jantung rendah yang berkepanjangan (gagal
jantung, syok kardiogenik)
 Kurangnya volume yang berkepanjangan (dehidrasi,
perdarahan)
 Renovaskular trombosis (tromboemboli)
Intrarenal AKI  Iskemia ginjal (Prerenal AKI stadium lanjut)
 Toksin endogen (rhabdomyolysis, tumor lysis
syndrome)
 Toksin eksogen (pewarna radiokontras, obat
nefrotoksik)
 Infeksi (glomerulonefritis akut, nefritis interstitial)
Postrenal AKI  Obstruksi (uretra, prostat, atau kandung kemih)

2.1.2 Etiologi
1. Pre renal acute kidney injury
 Hipovolemi
Hipovolemia dapat terjadi karena dehidrasi yang menyebabkan aliran
darah ke ginjal berkurang sehingga terjadi penurunan laju filtrasi
glomerulus karena tekanan hidrostatik juga menurun. Karena hal ini
ginjal melakukan mekanisme autoregulasi dengan beberapa cara
mengaktifkan RAAS (renin angiotensin aldosterone system),
norepinefrin dan hormone antidiuretic. Pada RAAS akan diproduksi
hormone aldosterone. Hormone aldosterone dan antidiuretic berfungsi
untuk meningkatkan reabsorbsi natrium dan air yang terjadi ditubulus
distal, hal ini berguna dalam mempertahankan tekanan hidrostatik
intraglomerulus sehingga mencegah penurunan LFG lebih lanjut.
Sedangkan, norepinefrin dan sistem RAAS akan menyebabkan
 vasokontriksi arteriol eferen pada ginjal. Kemudian ginjal
mengeksresikan prostaglandin yang menyebabkan vasodilatasi arterol
aferen sehingga darah lebih banyak masuk kedalam glomerulus.
Kedua mekanisme ini menyebabkan peningkatan LFG sebagai
mekanisme autoregulasi.
2. Intra renal acute kidney injury
 Hipertensi
Pada saat tekanan darah tinggi, pembuluh darah arteri
mengalami vasokontriksi dan terjadi penebalan dari pembuluh darah,
lumennya menjadi sempit sehingga jumlah aliran darah yang masuk
keginjal berkurang. Hal ini menyebabkan penurunan laju filtrasi
glomerulus.
3. Post renal acute kidney injury
 Obstruksi
Postrenal kidney injury terjadi setelah obstruksi akut dari aliran
urin, yang meningkatkan tekanan intra-tubular dan dengan demikian
menurunkan GFR. Selain itu, obstruksi saluran kemih akut dapat
menyebabkan gangguan aliran darah ginjal dan proses inflamasi yang
juga berkontribusi terhadap penurunan GFR. Obstruksi urin dapat
muncul sebagai anuria atau aliran urin yang terputus-putus (seperti
poliuria yang bergantian dengan oliguria) tetapi juga dapat muncul
sebagai nokturia atau AKI nonoligurik. Pembalikan tepat waktu dari
penyebab pra-ginjal atau pasca-ginjal biasanya menghasilkan
pemulihan fungsi segera, tetapi koreksi yang terlambat dapat
menyebabkan kerusakan ginjal.
Kategori Abnormalitas Penyebab
Prerenal Hipovolemia  Perdarahan Hipovolemia
 Kekurangan volume
 Kehilangan cairan ginjal (over-diuresis)
 Terbakar, peritonitis, trauma otot
Fungsi jantung  Gagal jantung kongestif
terganggu  Infark miokard akut
 Emboli paru masif
Vasodilatasi sistemik  Obat anti hipertensi
 Bakteri gram negatif
 Sirosis
 Anafilaksis
Peningkatan resistensi  Anestesi
pembuluh darah  Operasi
  Sindrom hepatorenal
 Obat-obatan NSAID
 Obat yang menyebabkan vasokonstriksi
ginjal
Intrarenal Tubular  Iskemia ginjal (syok, komplikasi
operasi, perdarahan, trauma,
bakteremia, pankreatitis, kehamilan)
 Obat-obatan nefrotoksik (antibiotik,
obat antineoplastik, media kontras,
pelarut organik, obat bius, logam berat)
 Racun endogen (mioglobin,
hemoglobin, asam urat)
Glomerular  Glomerulonefritis pasca infeksi akut
 Lupus nefritis
 Glomerulonefritis IgA
 Endokarditis infektif
 Sindrom Goodpasture
 Penyakit Wegener
Interstitium  Infeksi (bakteri, virus)
 Obat-obatan (antibiotik, diuretik,
NSAID, dan obat lainnya)
Vaskular  Pembuluh darah besar (stenosis arteri
ginjal bilateral, trombosis vena ginjal
bilateral)
 Pembuluh darah kecil (vaskulitis,
hipertensi maligna, aterosklerotik atau
emboli trombotik, sindrom uraemik
hemolitik, purpura trombositopenik
trombotik)
Postrenal Obstruksi ekstrarenal  Hipertrofi prostat
 Pemasangan kateter yang tidak tepat
 Kanker kandung kemih, prostat atau
serviks
 Fibrosis retroperitoneal
Obstruksi intrarenal  Nefrolitiasis
 Gumpalan darah
 Nekrosis papiler
2.1.3 Patofisiologi
Cedera ginjal akut prerenal adalah penyebab paling umum AKI dan
disebabkan oleh hipoperfusi ginjal yang terjadi dengan cepat selama beberapa
jam dengan peningkatan kadar BUN dan kadar kreatinin plasma. Selama fase
awal mekanisme autoregulatori mempertahankan GFR pada tingkat yang
relatif konstan melalui pelebaran arteriol aferen dan vasokonstriksi arteriol
eferen (oleh angiotoensin II). GFR pada akhirnya menurun karena penurunan
tekanan filtrasi. Perfusi yang buruk dapat diakibatkan oleh hipotensi,
hipovolemia, perdarahan, atau curah jantung yang tidak adekuat. Kegagalan
untuk mengembalikan volume darah atau tekanan darah dan pengiriman
oksigen dapat menyebabkan cedera sel dan nekrosis tubular akut atau
nekrosis interstitial akut, bentuk yang lebih parah dari AKI. Karena
berkurangnya sirkulasi ginjal, zat terlarut yang absorbs dari cairan tubulus
dikeluarkan lebih lambat dari normal di interstitium medula ginjal. Hal ini
menyebabkan peningkatan tonisitas medula sehingga menambah reabsorbsi
air dan jumlah cairan tubular. Sebagai akibat dari kejadian ini, volume urin
berkurang menjadi kurang dari 400 mL / hari (<17 mL / jam), berat jenis urin
meningkat, dan konsentrasi natrium urin rendah (biasanya <5 mEq / L).
Pada intra renal acute kidney injury berkaitan dengan adanya
kerusakan pada jaringan parenkim ginjal. Kerusakan ini dipicu oleh trauma
maupun penyakit-penyakit pada ginjal itu sendiri jaringan yang menjadi
tempat utama fisiologis ginjal, jika rusak akan mempengaruhi berbagi fungsi
ginjal. Cedera ginjal akut postrenal jarang terjadi dan biasanya terjadi dengan
obstruksi saluran kemih yang memengaruhi ginjal secara bilateral. Obstruksi
menyebabkan peningkatan tekanan intraluminal hulu dari obstruksi dengan
penurunan bertahap GFR. Akibatnya, reabsorpsi natrium, air, dan urea
meningkat, yang mengarah ke rendahnya konsentrasi natrium urin
meningkatnya osmolalisasi urin dan BUN. Kadar kreatinin serum juga
meningkat. Dengan tekanan berkepanjangan dari obstruksi saluran kemih,
seluruh sistem pengumpulan melebar, menekan dan merusak nefron. Hal ini
mengakibatkan disfungsi pada mekanisme pemekatan dan pengenceran,
sehinga osmolalitas urin dan konsentrasi natrium urin menjadi serupa dengan
plasma.
 Studi terbaru telah menemukan hubungan antara disfungsi ginjal dan
organ jauh. Dalam kebanyakan kasus penyakit ginjal secara langsung atau
tidak langsung mempengaruhi fungsi paru-paru dan menyebabkan paru-paru
diakui sebagai salah satu organ yang paling terkena dampak dari cedera
ginjal. Komplikasi pernapasan sebagian besar berhubungan dengan gagal
ginjal, dan sebaliknya AKI adalah kejadian umum pada pasien dengan
ventilasi mekanik.
Crosstalk ini melibatkan interaksi kompleks antara banyak faktor
biokimia, seluler dan jaringan spesifik yang merangsang persinyalan pro-
inflamasi dan pro-apoptosis jarak jauh. Jalur imun bawaan sebagian besar
dimediasi melalui produksi radikal bebas oksigen, sekresi sitokin inflamasi
dan perekrutan sel polimorfonuklear. Gangguan filtrasi ginjal menyebabkan
peningkatan gradien tekanan filtrasi trans-kapiler dan meningkatkan edema
jaringan. Edema terutama memiliki konsekuensi serius pada paru-paru karena
edema paru merusak pertukaran gas dan dapat menyebabkan kondisi yang
berpotensi mengancam jiwa. Gagal paru dapat berkembang menjadi cedera
paru akut (ALI) dan akhirnya sindrom gangguan pernapasan.
Salah satu efek terbesar AKI pada sistem paru adalah melalui
ketidakseimbangan air. Transporter cairan paru dan elektrolit berubah setelah
AKI. Pompa natrium ATPase dan saluran natrium epitel (ENaC)
meningkatkan penyerapan natrium dari rongga alveolar ke dalam sel epitel
alveolar. Kemudian, air secara pasif mengikuti natrium dari alveoli. Studi
telah menunjukkan bahwa gagal ginjal dapat menurunkan regulasi transporter
air garam epitel seperti ENaC, natrium-kalium ATPase dan aquaporin-5 di
paru-paru, yang semuanya berkontribusi terhadap permeabilitas pembuluh
darah paru yang tinggi dan pembersihan cairan alveolar yang rendah. Edema
jenis ini merupakan konsekuensi dari gangguan berikut: retensi natrium air
yang disebabkan oleh cedera ginjal; peningkatan tekanan kapiler paru
hidrostatik dan mengubah kekuatan Starling; hilangnya integritas membran
pada epitel endotel kapelaris dan alveoli; kebocoran protein plasma dan
akumulasi cairan alveolar. Karena paru-paru mengandung banyak pembuluh
darah, itu adalah organ yang paling rentan terhadap cedera. Pasien edema
paru memiliki masa tinggal yang lama di rumah sakit, ventilasi mekanik, dan
tingkat pneumonia yang lebih tinggi. Retensi air yang diinduksi cedera ginjal
menghasilkan penurunan kepatuhan paru dan peningkatan kerja pernapasan
pada pasien. Kondisi ini menyebabkan pertukaran gas terganggu, yang dapat
menjadi hipoksemia arteri refrakter yang parah dan mengancam jiwa. Setiap
intervensi untuk mengurangi edema paru dapat memiliki efek signifikan
dalam meningkatkan kesehatan pasien.
Edema paru memiliki banyak protein plasma termasuk enzim
proteolitik, protein, fibrinogen dan fibrin dalam isinya, yang dapat
menyebabkan penghancuran protein surfaktan. Kerusakan sel epitel alveolar
yang disebabkan oleh mediator inflamasi dapat memiliki efek tambahan
dalam penghancuran dan penurunan surfaktan. Meskipun volume gagal ginjal
yang berlebih memiliki peran penting dalam timbulnya ALI tetapi bukti
menunjukkan bahwa kerusakan paru-paru dapat terjadi bahkan tanpa adanya
keseimbangan cairan positif. Di sisi lain, tampaknya uremia bertanggung
jawab atas efek cedera ginjal pada pengangkut garam dan air paru-paru.
Efek berbahaya AKI pada fungsi paru-paru bisa berhubungan dengan
hilangnya keseimbangan normal dari metabolisme mediator imun, inflamasi
dan terlarut. Ginjal memainkan peran penting dalam metabolisme dan
pembersihan sitokin. Gangguan fungsi ginjal dikaitkan dengan
ketidakseimbangan sitokin (baik produksi dan eliminasi) dalam sirkulasi. Ini
mengungkapkan bahwa jalur penting cedera paru setelah cedera ginjal dapat
timbul dari disregulasi sitokin di ginjal, dengan aktivasi lebih lanjut sel-sel
kekebalan asli paru-paru dan komplikasi pernapasan. Selain itu ada sistem
pembuluh darah besar di paru-paru yang mempercepat deposisi paru dari
beberapa mediator inflamasi. Regulasi gen pro-inflamasi dan sitokin inflamasi
setelah AKI memiliki efek penting pada onset dan perkembangan ALI.
Percobaan pada hewan telah menunjukkan bahwa AKI menyebabkan aktivasi
gen mediator proinflamasi dan anti-inflamasi di paru-paru. Produk dari gen
proinflamasi ini seperti Cd14, lipocalin-2, chemokine ligand-2 (CXCL2), dan
IL-6 dapat dilepaskan ke dalam sirkulasi dan memulai radang peradangan di
paru-paru.
Selain itu, sitokin inflamasi terutama interleukin (IL-6, IL-8, IL-1β),
faktor nekrosis tumor α (TNF-α), protein inflamasi makrofag 2, protein
amiloid A adalah mediator utama yang terlibat dalam perkembangan organ
jauh. cedera termasuk gagal paru-paru setelah AKI. NF-κB adalah faktor
transkripsi pro-inflamasi yang mengarah pada ekspresi gen protein inflamasi,
termasuk sitokin, kemokin, dan molekul adhesi.
Reaksi inflamasi sistematis, akumulasi metabolit toksik setelah AKI,
dan penurunan kelalaian dan inaktivasi mediator inflamasi melalui ginjal,
menyebabkan peningkatan mediator dalam plasma. Mediator ini dapat
mengubah permeabilitas pembuluh darah paru yang memperburuk edema,
infiltrasi leukosit, dan gangguan pernapasan. IL-6 tampaknya menjadi faktor
kematian pasien di AKI karena peran khususnya dalam inisiasi dan perluasan
proses inflamasi. Baru-baru ini, Klein et al 12 menunjukkan bahwa model
tikus KO IL-6 memiliki infiltrasi neutrofil yang lebih sedikit, aktivitas
myeloperoxidase dan permeasi kapiler yang mengakibatkan edema paru yang
lebih rendah. TNF-α juga merupakan sitokin vital dalam mediasi ALI. Ini
membujuk aktivasi sel endotel paru, migrasi sel darah putih, degranulasi
granulosit, stimulasi spesies oksigen reaktif dan kebocoran kapiler.
Selanjutnya, TNF-α berinteraksi dengan banyak sitokin yang dapat
menyebabkan efek luas. Misalnya TNF-α meningkatkan genesis IL-6. Kita
dapat mengklasifikasikan pelepasan berbagai sitokin pada AKDS yang
diinduksi AKI sebagai biomarker diagnostik dalam fase-fase kejadian varian
waktu.
Neutrofil adalah sel imun pertama yang tiba di lokasi cedera atau
peradangan. Setelah aktivasi, neutrofil mengalir dari sel endotel vaskular ke
interstitium dan masuk ke ruang alveolar. Rekrutmen neutrofil ke paru-paru
adalah salah satu peristiwa penting dalam pengembangan ARDS. Kapiler
alveolar adalah situs utama sekuestrasi dan marginasi neutrofil. Jaringan
kapiler paru terdiri dari sejumlah besar segmen dengan sekitar 40% sama
dengan, atau diameter lebih kecil dari neutrofil. Hampir 50% populasi
leukosit yang bersirkulasi dapat dipisahkan dalam pembuluh darah paru-paru.
Penyerapan neutrofil paru adalah peristiwa awal yang terjadi pada peradangan
paru-paru patologis. Peristiwa apoptosis dan mediator inflamasi terutama
sitokin IL-6 dan IL-8 bertanggung jawab atas perekrutan leukosit selama
respons inflamasi AKI. Selain itu, sitokin dan kemokin menyebabkan aktivasi
integrin yang mengarah ke adhesi neutrofil pada endotelium. Tampaknya
integrin β2 memiliki peran khusus dalam perekrutan neutrofil.
Margin neutrofil untuk endotelium vaskular berpartisipasi dalam
sumbat mikrovaskular, kemacetan vaskular dan kerusakan dengan
melepaskan spesies oksigen reaktif dan enzim proteolitik yang kuat.Neutrofil
juga dapat melepaskan berbagai sitokin termasuk interferon (IFN) -γ, 53 IL-4,
54 IL-6, 55 IL-10, 56 dan TNF-α.
Tampaknya neutrofil dan neutrofil elastase, serase protease yang
tersedia dalam butiran neutrofil, memiliki peran penting dalam cedera endotel
dan meningkatkan permeabilitas vaskular pada ARDS.
Stres oksidatif dan konsekuensi sistemiknya mungkin memainkan
peran penting dalam cedera paru yang diinduksi AKI. Peningkatan kadar
malondialdehyde (MDA) jaringan paru (penanda peroksidasi lipid) telah
diamati pada tikus dengan AKI.
Ada tiga sumber utama stres oksidatif: 1) Aktivasi neutrofil dalam
sirkulasi paru menyebabkan pelepasan radikal bebas dalam jumlah besar dan
spesies oksigen reaktif , 2) Akumulasi makrofag teraktivasi pada jaringan
yang terluka dapat menyebabkan kematian sel dengan melepaskan spesies
oksigen reaktif; 3) Sumber terakhir stres oksidatif pada pasien ARDS adalah
ketersediaan oksigen tingkat tinggi yang digunakan selama terapi ventilator.
Tampaknya aktivitas dan potensi antioksidan juga menurun pada pasien ini.
Glutathione adalah antioksidan penting dalam paru-paru yang menurun pada
pasien-pasien dengan ARDS. Metnitz dan rekan menunjukkan bahwa kadar
alfa-tokoferol, vitamin C, beta-karoten, dan selenium plasma berkurang pada
pasien ARDS. Kejadian-kejadian ini menyebabkan peningkatan produksi
oksidan, menciptakan ketidakseimbangan antara antioksidan dan oksidan
yang akan mengarah pada jalur kematian sel. Kondisi peradangan pada cedera
paru-paru merupakan peluang yang cocok bagi radikal bebas untuk
membanjiri antioksidan endogen.
Faktor peradangan berikut AKI mengaktifkan stres oksidatif dan
produksi spesies oksigen reaktif yang dapat menyebabkan ALI dengan
beberapa mekanisme termasuk: peroksidasi lipid, kerusakan oksidatif
langsung dan mutasi dalam DNA, perubahan aktivitas protein seluler oleh
protein dan oksidasi enzim, perubahan dalam transkripsi genomik dan
langsung kerusakan surfaktan. Kerusakan DNA sel menghambat sintesis
protein yang terlibat dalam pertumbuhan sel, gen yang mengkode enzim
antioksidan dan perbaikan sel.
 AKI mengaktifkan varian gen yang berhubungan dengan apoptosis
paru-paru termasuk tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) dan kematian
sel terprogram.
Tumor nekrosis factor receptor 1 (TNFR1) yang diprogramkan dengan
kematian sel dan disfungsi penghalang mikrovaskuler paru telah diidentifikasi
faktor-faktor utama dalam memediasi disfungsi paru-paru melalui apoptosis
sel endotel. Apoptosis sel endotel memiliki efek buruk pada transpor terlarut
melintasi membran vaskular. Gangguan fungsi penghalang endotel memiliki
peran penting dalam meningkatkan permeabilitas dan peradangan pembuluh
darah. Ada peningkatan permeabilitas pembuluh darah paru-paru pada 24 dan
48 jam pasca iskemia pada model tikus dari cedera reperfusi iskemia ginjal
bilateral, dikuantifikasi oleh kebocoran albumin berlabel di luar ruang
vascular. Apoptosis seluler paru juga dapat berkontribusi terhadap
ARDS.AKI juga menyebabkan peningkatan caspases paru-paru. Pemberian
inhibitor caspase mengurangi cedera paru-paru setelah gagal ginjal akut.