Studi Kelompok Observasional Hasil Kehamilan setelah Paparan

Fluoroquinolones terhadap Trimester Pertama

Fluoroquinolon dihindari selama kehamilan karena toksisitas perkembangan pada
hewan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai risiko janin setelah pajanan intrauterin
fluoroquinolon. Kami melakukan penelitian observasional yang dipastikan prospektif
kelompok wanita hamil yang terpapar fluoroquinolone selama trimester pertama. Hasil
kehamilan dibandingkan dengan mereka dari kohort yang terpapar fluoroquinolones atau obat
teratogenik atau fetotoksik. Hasil yang dievaluasi adalah kelahiran utama cacat (kelainan
struktural relevansi medis, bedah, atau kosmetik), aborsi spontan, dan penghentian elektif
untuk kehamilan. Hasil kehamilan 949 wanita dengan pengobatan fluoroquinolone
dibandingkan dengan 3.796 yang tidak dipajan kontrol. Baik tingkat cacat lahir utama (2,4%;
rasio odds yang disesuaikan [ORadj], 0,91; interval kepercayaan 95% [CI], 0,6 hingga 1,5)
atau risiko aborsi spontan (rasio hazard yang disesuaikan [HRAdj], 1,01; 95% CI, 0,8 hingga
1,3) meningkat. Namun, ada peningkatan tidak signifikan dalam cacat lahir utama setelah
terpapar moxifloxacin (6/93, 6,5%; rasio odds kasar [ORCrude], 2,40; 95% CI, 0,8 hingga
5,6). Tidak ada jendela waktu paparan kritis dalam trimester pertama atau pola cacat lahir
khusus yang ditunjukkan untuk fluoroquinolone mana pun. Tingkat kehamilan terminasi
secara elektif meningkat di antara wanita yang terpajan fluoroquinolone (HRadj, 1,32; 95%
CI, 1,03 hingga 1,7). Usia kehamilan saat melahirkan dan berat lahir tidak berbeda di antara
keduanya kelompok. Studi kami tidak mendeteksi peningkatan risiko aborsi spontan atau
cacat lahir utama. Temuan meyakinkan ini mendukung rekomendasi untuk memungkinkan
penggunaan fluoroquinolone pada awal kehamilan dalam kasus-kasus tertentu. Setelah
penggunaan moxifloxacin, pemeriksaan USG janin terperinci harus dipertimbangkan.
Infeksi bakteri membutuhkan perawatan yang efektif selama kehamilan karena
mereka dapat membahayakan kesehatan ibu dan anak yang belum lahir. Seringkali spektrum
bakteri membutuhkan penggunaan agen lini kedua seperti fluoroquinolones, tetapi ada
ketidakpastian mengenai risiko untuk bayi yang belum lahir. Selanjutnya, semakin banyak
resep fluoroquinolone telah menyebabkan peningkatan pajanan selama kehamilan yang tidak
direncanakan (1, 2). Fluoroquinolon adalah kelas anti-infeksi spektrum luas agen, yang
bertindak dengan menghambat girase DNA bakteri. Mereka punya tidak ditemukan
teratogenik pada hewan (3, 4). Fluoroquinolon memiliki afinitas tinggi terhadap jaringan
tulang dan tulang rawan. Pada tahun 1977, Ingham et al. melaporkan artropati sendi penahan
berat badan di hewan remaja setelah paparan postnatal untuk spektrum sempit quinolon (5).
Efek ini juga telah diamati dalam percobaan pada hewan dengan fluoroquinolones yang lebih
baru (6, 7). Karena itu, mereka umumnya dihindari selama kehamilan meskipun penelitian
belum ditunjukkan risiko signifikan kerusakan tulang rawan pada anak-anak (8).
Fluoroquinolon melintasi plasenta manusia dan ditemukan di cairan ketuban pada
konsentrasi rendah (9, 10). Beberapa publikasi telah mengangkat kekhawatiran tentang
paparan fluoroquinolone intrauterin. Bach et al. menerbitkan dua kasus dengan defek dinding
abdomen setelah perawatan fluoroquinolone pada awal kehamilan (11). Sebuah Studi Kohort
Denmark berdasarkan data resep meningkatkan kekhawatiran bahwa paparan fluoroquinolone
prenatal mungkin berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi tulang (12). Pabrikan
menerbitkan tiga kasus dengan cacat tungkai setelah pajanan ciprofloxacin di antara 103
kehamilan dari basis data mereka (13). Berbeda dengan laporan ini, penelitian lain dengan
total kurang lebih 1.000 eksposur trimester pertama tidak menunjukkan peningkatan risiko
hasil kehamilan yang merugikan setelah penggunaan fluoroquinolones (14–18).
 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi risiko aborsi spontan (RAS),
penghentian elektif kehamilan (PEK), dan cacat lahir utama setelah paparan trimester
pertama
fluoroquinolones.
MATERI DAN METODE
Desain studi. Desain penelitian sesuai dengan studi kohort observasional prospektif
berdasarkan program kehamilan yang diarsipkan. Terkena dan tidak ada wanita yang terdaftar
antara Januari 1995 dan Desember 2012 diikuti secara prospektif; yaitu, baik hasil kehamilan
maupun hasil diagnosa pranatal tidak diketahui pada saat itu pendaftaran. Penelitian ini
dilakukan sesuai dengan rekomendasi dari Penguatan Pelaporan Studi Observasional di
Indonesia Pernyataan Epidemiologi (STROBE) disesuaikan dengan kebutuhan kehamilan
studi hasil (19, 20). Persetujuan etika diperoleh dari etika komite Charite Universitätsmedizin
Berlin (no. EA4 / 011/13).Penelitian ini terdaftar di German Clinical Trials Register
(no.DRKS00004864).
Kohort. Institut Berlin untuk Teratologi Klinis dan Risiko Narkoba Penilaian dalam
Kehamilan menawarkan penilaian risiko untuk wanita hamil, dokter, dan profesional
perawatan kesehatan lainnya yang secara spontan menghubungi Institute for Clinical
Teratology dan Assessment Risiko Narkoba pada Kehamilan untuk konsultasi kapan saja
selama kehamilan. Para pasien diminta informed concent untuk memantau jalannya
kehamilan mereka. Pengumpulan data dilakukan dengan menggunakan dua kuesioner
terstruktur pada kontak pertama dan 8 minggu setelah tanggal perkiraan kelahiran dan
termasuk riwayat penggunaan obat, karakteristik demografis, informasi sebelumnya dan
riwayat obstetri saat ini, riwayat keluarga, penyakit kronis ibu, dan risiko atau paparan
lainnya. Tindak lanjut difokuskan pada komplikasi kehamilan, anomali kongenital, dan
gangguan pascanatal. Rincian persalinan, usia kehamilan saat lahir, jenis kelamin, berat lahir,
panjang, lingkar kepala, pH, skor Apgar, dan, jika berlaku, keguguran, juga dikumpulkan.
Dalam penelitian kami, kelompok yang terpapar terdiri dari wanita yang telah diobati secara
oral atau intravena dengan fluoroquinolone antara minggu kehamilan 2 0 hari dan minggu 12
6 hari setelah menstruasi terakhir mereka periode. Kasus dengan paparan teratogen yang
terjadi secara bersamaan atau fetotoxicant dibahas secara terpisah. Kriteria eksklusi untuk
kelompok pembanding adalah paparan fluoroquinolon atau teratogen atau fetotoxicants
(acitretin,karbamazepin, isotretinoin, lenalidomide, metotreksat, mikofenolat, fenobarbital,
fenprokoumon, fenitoin, thalidomid, valproat, warfarin, antagonis reseptor angiotensin tipe 1
[AT1], dan inhibitor enzim ACE (angiotensinconverting), adanya keganasan, atau
pengobatan dengan obat antiepilepsi. Subjek dalam kelompok pembanding dipilih secara
acak dari semua wanita hamil yang memenuhi syarat yang memenuhi kriteria studi.
Frekuensi mereka cocok dengan kohort yang terpajan fluoroquinolone untuk tahun konseling
dengan rasio perkiraan 4:1.
Hasil. Titik akhir utama dari penelitian ini adalah risiko cacat lahir utama dan aborsi spontan.
Selain itu, kami mencari risiko spesifik-zat, pola spesifik cacat lahir, dan kritis jendela waktu
bukaan dalam trimester pertama. Tingkat terminasi elektif kehamilan dievaluasi sebagai titik
akhir sekunder. Malformasi kongenital diklasifikasikan sebagai mayor atau minor oleh dua
para ahli sesuai dengan standar yang ditetapkan (21-23). Cacat lahir utama didefinisikan
sebagai kelainan struktural medis, bedah, atau kosmetik relevansi. Klasifikasi dilakukan
secara independen dan tidak melihat data paparan. Minggu kehamilan dihitung dari
pemeriksaan USG selama trimester pertama atau, jika tidak tersedia, dari periode menstruasi
terakhir. Jika memungkinkan, usia kehamilan diberikan dalam beberapa minggu dan
beberapa hari. Abortus spontan (AS) didefinisikan sebagai kehilangan kehamilan spontan
dari janin 500 g atau, jika beratnya tidak diketahui, pada 23 selesai minggu kehamilan. Berat
lahir disesuaikan dengan usia kehamilan saat lahir dan jenis kelamin dan diklasifikasikan
menurut tabel persentil yang berasal dari Studi Perinatal Jerman (24).Analisis statistik. Untuk
menilai efek pajanan fluoroquinolone pada risiko SAB dan terminasi kehamilan elektif
(ETOP), Cox pemodelan bahaya proporsional diterapkan, dengan mempertimbangkan SAB,
ETOP, dan kelahiran hidup sebagai acara yang bersaing. Sebagai wanita hamil terdaftar di
berbagai tahap kehamilan, masuknya studi tertunda diperhitungkan (25) Analisis disesuaikan
menggunakan usia ibu, konsumsi alkohol, kebiasaan merokok, jumlah SAB sebelumnya,
jumlah pengiriman sebelumnya, dan jumlah anak sebelumnya dengan kelainan bawaan.
Karena waktu pemaparan bervariasi dalam kelompok yang terpapar, tidak Insiden kumulatif
dari aborsi spontan disediakan. Efek dari paparan fluoroquinolone pada risiko cacat lahir
adalah dinilai melalui regresi logistik.
Tingkat cacat lahir kasar dihitung dengan membagi jumlah bayi dan janin dengan
cacat lahir dengan jumlah semua bayi yang lahir hidup ditambah jumlah kehamilan yang
hilang dengan cacat lahir. Anomali kromosom atau genetik dipertimbangkan terpisah.
Analisis akhir menggunakan metode skor kecenderungan untuk pengurangan bias (26). Skor
kecenderungan diperkirakan menggunakan pohon regresi yang dikuatkan berdasarkan usia
ibu, konsumsi alkohol, kebiasaan merokok, jumlah aborsi spontan sebelumnya, jumlah
persalinan sebelumnya, dan jumlah anak sebelumnya dengan kelainan bawaan sejak lahir
kovariat (27). Logit dari skor kecenderungan dimasukkan sebagai kovariat dalam regresi
logistik. Risiko relatif dinyatakan sebagai odds yang disesuaikan rasio (ORADJ) atau rasio
odds kasar (ORCrude). Untuk menyelidiki apakah risiko cacat lahir berubah dengan masa
kehamilan pada saat pengobatan (jendela waktu pemaparan kritis), minggu pemaparan
ditambahkan sebagai a kategori ke model yang dijelaskan di atas. Untuk semua analisis
termasuk kovariat, nilai-nilai yang hilang ditangani menggunakan beberapa imputasi oleh
persamaan berantai, dengan asumsi itu data hilang secara acak (28). Sepuluh set data
imputasi dihasilkan per hasil, termasuk hasil masing-masing dan kovariat digunakan untuk
penyesuaian model. Untuk setiap kumpulan data yang dimasukkan, analisis dilakukan
dilakukan seperti yang dijelaskan di atas. Hasilnya kemudian digabungkan menggunakan
Aturan Rubin (29). Semua analisis dilakukan dengan R versi 2.13 (Tim Inti Pengembangan
R).
HASIL
Ukuran kelompok, pajanan, dan karakteristik ibu. Antara 1995 dan 2012, Institut Teratologi
Klinis dan Risiko Narkoba Penilaian dalam Kehamilan dilakukan 146.489 konsultasi pada
keamanan reproduksi produk obat dan agen lainnya. Kriteria inklusi untuk kelompok
fluoroquinolone dipenuhi pada 949 kasus yang diselesaikan (Gbr. 1). Sebanyak 25.373 kasus
memenuhi persyaratan untuk kelompok pembanding. Dari jumlah tersebut, total 3.796 wanita
hamil dipilih secara acak seperti dijelaskan di atas. Indikasi pengobatan yang paling sering
untuk fluoroquinolon adalah infeksi saluran kemih (50,4%), diikuti oleh pernapasan infeksi
saluran (18,4%) (lihat Tabel S1 dalam bahan tambahan). Sembilan belas pasien terpapar dua
atau lebih fluoroquinolone selama trimester pertama. Ciprofloxacin (n 407) adalah paling
umum fluoroquinolone, diikuti oleh ofloxacin (n 170), levofloxacin (n 136), moxifloxacin (n
108), norfloxacin (n 97), enoxacin (n 20), gatifloxacin (n 12), fleroxacin (n 5), grepafloxacin
(n 5), trovafloxacin (n 5), pefloxacin (n 2), dan lomefloxacin (n 1). Sebagian besar wanita
menerima antibiotik mereka secara oral; hanya delapan dari mereka yang menggunakan
intravena pengobatan. Lama terapi adalah antara 1 hari dan jangka panjang terapi selama
kehamilan dalam kasus fibrosis kistik. Hanya 17% wanita dirawat lebih dari 7 hari. Seperti
yang ditunjukkan pada Tabel 1, karakteristik ibu sebanding antara kohort.
Hasil kehamilan dan karakteristik neonatal. Hasil kehamilan dan karakteristik neonatal
ditunjukkan pada Tabel 2. Tingkat kelahiran hidup lebih rendah dalam kelompok penelitian
daripada di kohort pembanding karena SAB dan ETOP yang lebih sering. SAB terjadi pada
87/949 (9,2%) kasus kelompok fluoroquinolone dan pada 292 / 3.796 (7,7%) dari kelompok
perbandingan. Setelah penyesuaian, risiko aborsi spontan tidak meningkat secara signifikan
dalam kelompok fluoroquinolone (rasio hazard yang disesuaikan [HRADJ], 1,01; Interval
kepercayaan 95% [CI], 0,8 hingga 1,3), sedangkan ETOP terjadi lebih sering (HRadj, 1,32;
95% CI, 1,03 hingga 1.7). Minggu kehamilan di ETOP dan alasan ETOP tidak berbeda jauh
antara kelompok (lihat Tabel S2 di bahan tambahan). Usia kehamilan saat lahir, jenis
kelamin, dan kelahiran berat tidak berbeda antara kelompok (lihat juga Gambar. S1 dalam
bahan tambahan).
Malformasi kongenital. Proporsi bayi dengan cacat lahir pada masing-masing kelompok
ditunjukkan pada Tabel 3. Cacat lahir utama hadir pada 19/779 (2,4%) anak-anak di
fluoroquinolone kelompok dan pada 93 / 3.329 (2,8%) pada kelompok pembanding (ORADJ,
0,91; 95% CI, 0,6 hingga 1,5). Tabel 4 menyajikan detail semua bayi dengan cacat lahir
utama pada kelompok yang terpapar (untuk cacat lahir minor, lihat Tabel S3 dalam bahan
tambahan, dan untuk bawaan anomali dengan latar belakang kromosom atau genetik, lihat
Tabel S4 dalam bahan tambahan). Gambar. S2 dalam bahan tambahan menggambarkan
program kehamilan dengan cacat lahir di AS kohort fluoroquinolone. Distribusi cacat lahir
utama oleh sistem organ tidak berbeda antara kedua kelompok (lihat Tabel S5 dalam bahan
tambahan). Tabel 5 menyajikan mata kuliah utama tingkat cacat lahir menurut substansi.
Risiko yang lebih tinggi tetapi masih tidak signifikan cacat lahir utama ditemukan dalam
hubungan dengan moxifloxacin (6,5%; ORCude, 2,4; 95% CI, 0,8-5,6). Jendela waktu
pemaparan kritis dalam trimester pertama. Untuk layar untuk jendela waktu teratogenik
dalam trimester pertama, data dianalisis sesuai dengan onset pajanan fluoroquinolone.
Sembilan belas kasus dikeluarkan dari analisis ini karena minggu pengobatan yang tepat tidak
diketahui (n 1) atau pajanan berlangsung lebih lama dari 14 hari (n 18). Sebagian besar
wanita (84%) mulai terapi dalam 5 minggu pertama kehamilan (Gbr. 2). Jurusan tingkat cacat
lahir sedikit meningkat setelah dimulainya terapi dalam minggu kehamilan 7. Namun, angka
absolutnya adalah rendah, dan dalam kaitannya dengan kelompok pembanding, perbedaannya
terjadi tidak mencapai signifikansi (Tabel 6).
DISKUSI Penelitian ini secara prospektif mengevaluasi kohort dari 949 hamilwanita setelah
terpapar fluoroquinolone trimester pertama sistemik. Sejauh pengetahuan kami, ini adalah
studi terbesar tentang fluoroquinolones dan hasil kehamilan yang dipublikasikan sejauh ini.
Kecuali untuk tingkat ETOP, kami tidak menemukan peningkatan risiko untuk semua titik
akhir dipelajari. Tingkat ETOP yang lebih tinggi mungkin karena lebih banyak kehamilan
yang tidak direncanakan dan ketakutan akan malformasi pada anak yang terpajan kelompok.
Namun, variabel-variabel ini tidak dipastikan secara teratur, jadi tidak mungkin untuk
memasukkan mereka sebagai pembaur dengan analisis. Tingkat cacat lahir utama setelah
paparan trimester pertama fluoroquinolones tidak meningkat dibandingkan dengan kelompok
yang tidak diekspos, yang konsisten dengan hasil sebagian besar publikasi (14-18). Bach et
al. menggambarkan cacat dinding perut setelah paparan fluorokuinolon (11). Dalam
penelitian ini, hanya satu anak yang terpajan dengan gastroschisis diamati (ciprofloxacin dari
minggu 1 4 hari hingga minggu 2 1 hari) (Tabel 4, bayi no. 4). Hubungan sebab akibat
tampaknya tidak mungkin karena paparan awal dan paruh pendek siprofloksasin 3 sampai 5
jam. Dua publikasi membahas peningkatan risiko malformasi tulang sesudahnya pajanan
fluoroquinolone intrauterin. Dalam studi resep oleh Wogelius et al., Berdasarkan 130 kasus
yang terpapar, laju malformasi total tidak meningkat. Meski tidak mirip satu sama lain, dalam
tiga dari empat cacat lahir kerangka dipengaruhi: penutupan asma dari jahitan kranial,
polydactyly, dan kaki pengkor (12) Di antara 103 kehamilan yang dilaporkan ke pabrik
Bayer, 3 anak dilahirkan dengan pengurangan anggota tubuh yang berbeda cacat (aplasia
femur kanan, amelia lengan bawah, dan a femur-fibular-ulna complex) (13).
Dua anak dengan kerangka malformasi dalam penelitian ini, yaitu, polydactyly dan a
cacat pengurangan ekstremitas juga tidak menunjukkan pola spesifik (Tabel 4, bayi no. 2 dan
16). Selanjutnya, ada satu anak dengan sindrom Polandia termasuk keterlibatan anggota
badan (Tabel 4, tidak. 18). Sebagai kesimpulan, baik risiko dinding perut maupun risiko cacat
tulang berbeda antara kohort (lihat Tabel S5 di bahan tambahan). Penting untuk dicatat
bahwa ukuran sampel penelitian ini adalah cukup untuk mendeteksi peningkatan 1,5 hingga 2
kali lipat dalam risiko utama cacat lahir, diberi risiko awal 3% dengan kekuatan sekitar 80%.
Kehamilan terpapar teratogen mapan atau fetotoksikan dikeluarkan dari kelompok
pembanding tetapi tidak dari kelompok yang terpapar untuk mengamati efek yang mungkin
disebabkan oleh fluoroquinolones. Pendekatan yang berbeda ini tidak tampaknya telah
mengubah hasilnya, karena tingkat cacat lahir tidak meningkat setelah paparan
fluoroquinolone. Hanya satu anak dengan jurusan cacat lahir (tetralogy of Fallot) pada
kelompok yang terpajan secara bersamaan terpapar dengan racun perkembangan (ramipril
sampai kehamilan minggu 11) (Tabel 4, no. 14). Meski efek ACE trimester pertamai nhibitor
disarankan oleh satu studi, mayoritas data mendukung bahaya fetotoksik hanya setelah
trimester pertama (30-32). Meskipun tidak signifikan, tingkat cacat lahir utama 6,5% setelah
pajanan moksifloksasin perlu diperhatikan. Setahu kami, itu hasil kehamilan setelah pajanan
moxifloxacin trimester pertama belum dilaporkan. Karena jumlah wanita yang terpajan
moxifloxacin dalam penelitian kami (n 108) masih terbatas, penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk mengevaluasi potensi risiko dari obat ini. Kebanyakan wanita menerima terapi waktu
singkat Oleh karena itu, setiap kehamilan yang terpapar hanya informatif untuk periode
organogenesis terbatas dalam trimester pertama dan tidak untuk keseluruhan pertama
trimester. Untuk mengatasi masalah ini, dalam penelitian ini, kami menggunakan metode
canggih untuk menilai pengaruh periode paparan tertentu dalam trimester pertama pada risiko
malformasi. Tidak risiko spesifik fluoroquinolon untuk waktu pemaparan tertentu
diidentifikasi. Namun, jumlah wanita yang terpapar menurun dengan kehamilan lanjut,
terutama setelah minggu ke 6. Menilai risiko chondrotoxicity setelah paparan
fluoroquinolone intrauterin bukan merupakan tujuan dari penelitian ini. Jika ada risiko sama
sekali, diasumsikan bahwa efek ini terjadi setelah paparan di kemudian hari kehamilan.
Selanjutnya, artropati, seperti yang diamati pada postnatal hewan yang terpapar, biasanya
didiagnosis di kemudian hari dan tidak selama 8 minggu pertama setelah melahirkan.
Kekuatan dan keterbatasan prospektif observasional studi hasil kehamilan telah
dijelaskan secara rinci di tempat lain (20). Pendekatan prospektif penelitian ini dengan yang
serupa prosedur penetapan lintas kohort memastikan bahwa bias substansial data paparan dan
hasil tidak mungkin. Sementara ini adalah studi kohort prospektif terbesar pada
fluoroquinolones selama kehamilan, ukuran sampel masih terlalu kecil untuk mencapai
penilaian akhir keamanan dan risiko kelompok antibiotik ini dalam kehamilan.
Sebagai kesimpulan, dalam penelitian ini, kami tidak mengamati peningkatan risiko
untuk bayi baru lahir setelah terapi fluoroquinolone selama yang pertama trimester. Temuan
meyakinkan ini mendukung rekomendasi untuk memungkinkan penggunaan fluorokuinolon
pada awal kehamilan dalam kasus-kasus tertentu resistensi bakteri atau intoleransi terhadap
antibiotik lini pertama. Pemeriksaan USG janin terperinci harus dipertimbangkan dalam
kasus pajanan moxifloxacin trimester pertama, karena tren yang diamati menuju peningkatan
risiko cacat lahir dengan obat ini.