REFERAT

HUBUNGAN HIPERBARIK OKSIGEN TERHADAP

P53 MUTAN FAKTOR APOPTOSIS

Pembimbing :

Mayor Laut (K/W) Dr. Titut Harnanik, dr., M.Kes

Penyusun :

Ratih Kumala Sari 20190420030

Anjas Ifnu Subodro 20190420053

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HANG TUAH

LAKESLA DRS. R. MED. RIJADI S., PHYS

SURABAYA

2019
 LEMBAR PENGESAHAN

Referat yang berjudul “ Hubungaan Hiperbarik Oksigen terhadap P53 Mutan

Faktor Apoptosis ” telah diperiksa dan disetujui sebagai salah satu tugas
baca dalam rangka menyelesaikan studi kepaniteraan Dokter Muda di
bagian LAKESLA Drs. R. Med. Rijadi S., Phys.

Mengesahkan,

Dosen Pembimbing

Mayor Laut (K/W) Dr. Titut Harnanik, dr., M.Kes

i
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena
atas berkah dan rahmatNya, kami bisa menyelesaikan referat dengan topik
“Hubungaan Hiperbarik Oksigen terhadap P53 Mutan Faktor Apoptosis ”
dengan lancar. Case report ini disusun sebagai salah satu tugas wajib untuk
menyelesaikan kepaniteraan klinik di bagian LAKESLA Drs. R. Med. Rijadi
S., Phys, dengan harapan dapat dijadikan sebagai tambahan ilmu yang
bermanfaat bagi pengetahuan penulis maupun pembaca.

Dalam penulisan dan penyusunan referat ini tidak lepas dari bantuan dan
dukungan berbagai pihak, untuk itu kami mengucapkan terima kasih kepada:

A. Mayor Laut (K/W) Dr. Titut Harnanik, dr., M.Kes

B. Para dokter di bagian LAKESLA Drs. R. Med. Rijadi S., Phys Surabaya.
C. Para perawat dan pegawai di LAKESLA Drs. R. Med. Rijadi S., Phys
Surabaya.
Kami menyadari bahwa referat yang kami susun ini masih jauh dari
kesempurnaan, maka saran dan kritik yang membangun dari semua pihak
sangat diharapkan. Semoga referat ini dapat memberi manfaat.

Surabaya, 18 Desember 2019

Penyusun

ii
 DAFTAR ISI

REFERAT ............................................................................................................................... 1
LEMBAR PENGESAHAN ..................................................................................................... i
KATA PENGANTAR ............................................................................................................. ii
DAFTAR ISI........................................................................................................................... iii
DAFTAR GAMBAR .............................................................................................................. iv
BAB 1 PENDAHULUAN ....................................................................................................... 5
BAB 2 ...................................................................................................................................... 6
TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................................................... 6
2.1 Terapi Hiperbarik Oksigen ................................................................................... 6
2.1.1 Definisi HBOT ................................................................................................ 6
2.1.2 Prinsip Hukum Fisika HBOT ....................................................................... 6
2.1.3 Macam Chamber HBOT ............................................................................... 7
2.1.4 Mekanisme Kerja HBOT............................................................................... 8
2.1.5 Indikasi HBOT ................................................................................................ 9
2.1.7 Kontraindikasi HBOT .................................................................................. 10
2.1.8 Komplikasi HBOT ........................................................................................ 10
2.2 P53 Mutan ............................................................................................................ 11
2.2.1 Definisi p53 ................................................................................................... 11
2.2.2 Struktur p53 .................................................................................................. 12
2.2.3 Fungsi p53 .................................................................................................... 14
2.3 Apoptosis .............................................................................................................. 17
2.4 Hubungan HBOT dengan p53 ........................................................................... 18
BAB 3 .................................................................................................................................... 20
Kerangka Konseptual ......................................................................................................... 20
BAB 4 .................................................................................................................................... 23
Kesimpulan........................................................................................................................... 23
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................ 24
LAMPIRAN ........................................................................................................................... 26

iii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Multi Place Pressure Chamber (Gunes 2019) ........................ 8

Gambar 2.2 Mono Place Pressure Chamber (Gunes 2019) ...................... 8
Gambar 2.3 Lokasi Gen TP53 (Sun, 2015) .............................................. 12
Gambar 2.4 Struktur Gen p53 manusia (Sun, 2015)................................ 13
Gambar 2.5 Struktur Protein p53 dan fragmennya (Sun, 2015) ............... 14
Gambar 2.6 Mekanisme p53 induced apoptosi (Aubrey, 2019) ............... 16
Gambar 2.7 Extrinsic and intrinsic pathway Apoptosis ............................ 18

iv
 BAB 1
PENDAHULUAN

Terapi Oksigen Hiperbarik adalah metode terapi yang melibatkan

ruangan bertekanan tiga sampai empat kali lebih tinggi dari tekanan
atmosfer. Tekanan ini dicapai dalam suatu ruang tertutup yang disebut
Chamber Hiperbarik. Terapi ini dilakukan dengan cara menghirup oksigen
murni melalui suatu masker wajah dan dilakukan pada chamber
hiperbarik yang mana memiliki tekanan lebih tinggi dari tekanan atmosfer
normal (Gunes 2019).

P53 sering bermutasi pada tumor padat, perubahan somatik

melibatkan pengkodean gen p53 (TP53) telah ditemukan pada lebih dari
50% kanker pada manusia dan beberapa data menunjukkan mutasi p53
menunjukkan awal terjadinya cancerogenesis. Selain fungsinya dalam
penekan tumor, p53 juga memainkan peran utama dalam respon ganas
serta sel-sel nontransformed banyak terapi antikanker, terutama yang
menyebabkan kerusakan DNA. P53 bentuk faktor transkrispi
homotetrameric yang dilaporkan langsung mengatur 500 sasaran gen,
sehingga mengendalikan berbagai proses seluler, termasuk penangkapan
siklus sel, penuaan sel, perbaikan DNA, adaptasi metabolik dan kematian
sel. Untuk waktu lama, induksi kematian apoptosis pada sel neoplastik
baru lahir dianggap sebagai mekanisme utama dimana p53 mencegah
perkembangan tumor (Aubrey, 2018).

Secara berbeda kebanyakan mutasi p53 pada kanker adalah

mutasi missense, yang menyebabkan produksi fullenght protein p53
mutan. Protein p53 mutan dan wild-type p53 sering meregulasi proses
biologi sel yang sama dengan efek yang berbeda. P53 mutan memberi sel
kanker glukosa dan nutrisi, dan untuk menghindari kerusakan yang
dimediasi Reactive Oxygen Species (ROS) selama stres oksidatif
(Francesco,2016)

5
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Terapi Hiperbarik Oksigen

2.1.1 Definisi HBOT

Terapi Oksigen Hiperbarik adalah metode terapi yang melibatkan
ruangan bertekanan tiga sampai empat kali lebih tinggi dari tekanan
atmosfer. Tekanan ini dicapai dalam suatu ruang tertutup yang disebut
Chamber Hiperbarik. Terapi ini dilakukan dengan cara menghirup oksigen
murni melalui suatu masker wajah dan dilakukan pada chamber
hiperbarik yang mana memiliki tekanan lebih tinggi dari tekanan atmosfer
normal (760 mm Hg atau 1ATA)(Gunes 2019).

2.1.2 Prinsip Hukum Fisika HBOT

Menurut sebagian besar aplikasi terapi hiperbarik
diturunkan secara langsung dari prinsip hukum fisika yang
dikembangkan selama berabad-abad yang meliputi :

1. Hukum Boyle, pada temperatur yang konstan dari massa gas

yang tetap, volume gas berbanding terbalik dari tekanan
absolutnya. Implikasinya adalah mengatur perubahan volume
gelembung gas dan ruang udara di dalam tubuh saat
dekompresi dan rekompresi.
2. Hukum Gay-Lussac, pada volume yang konstan, tekanan
absolut dari massa gas yang diberikan berbanding lurus
dengan suhu absolut. Implikasinya pada chamber dengan
volume yang telah ditetapkan, suhu lingkungan meningkat saat
kompresi dan menurun saat dekompresi.
3. Hukum Dalton, dalam campuran gas ideal, jumlah total tekanan
seimbang dengan jumlah tekanan parsial dari gas komponen.
Implikasinya, peningkatan jumlah gas yang terlarut di dalam
darah dan jaringan terjadi saat tekanan lingkungan meningkat.

6
 4. Hukum Henry, pada suhu yang konstan, jumlah gas terlarut
dalam cairan berbanding lurus dengan tekanan parsial dari gas
dengan cairan tersebut. (Leung & Lam, 2018)

2.1.3 Macam Chamber HBOT

Menurut Gunes 2019 macam chamber hiperbarik
dibagi menjadi 2 macam, yang meliputi :
1. Multi Place Pressure Chamber
Pada multi-place pressure chamber dapat mengobati
beberapa pasien pada waktu bersamaan dengan
memakai masker atau tabung endotrakeal pada tiap tiap
pasien. Pada chamber tersebut dapat menyediakan alat
perawatan intensif dasar seperti jarum suntik, ventilator
dan monitarization yang dapat digunalan bila terdapat
pasien yang membutuhkan dengan bantuan paramedic
yang mendampingi. Kerugian multi-place pressure
chamber adalah biaya yang mahal.
2. Mono Place Pressure Chamber
Pada mono-place pressure chamber pasien tidak
perlu menggunakan masker atau intubasi endotrakeal,
sehingga pasien yang menderita luka bakar pada wajah
dan laringektomi dapat melalukan terapi HBOT.
Keuntungan lain yang dapat diperoleh dari mono-place
pressure chamber adalah perangkat yang mobile.
Kerugian dari jenis perangkat ini adalah dapat
menyebabkan claustrophobia pada pasien serta memiliki
resiko lebih tinggi untuk terjadi kebakaran.

7
 Gambar 2.1 Multi Place Pressure Chamber (Gunes 2019)

Gambar 2.2 Mono Place Pressure Chamber (Gunes 2019)

2.1.4 Mekanisme Kerja HBOT

Mekanisme kerja dari HBOT menurut (Gunes 2019) antara
lain :
1. Efek tekanan: mengurangi volume gelembung gas
memungkinkan mereka untuk bergerak bebas melalui
pembuluh darah kecil sehingga mengurangi
kemungkinan infark. Efek ini membantu dalam emboli
gas dan penyakit dekompresi.
2. Efek meningkatkan tekanan oksigen: administrasi
oksigen pada tekanan tinggi membantu dalam
penghapusan cepat gas beracun seperti karbon

8
 monoksida, maka digunakan dalam pengobatan
keracunan karbon monoksida.
3. Efek vasokonstriksi reaktif: HBO bertindak sebagai agen
Alfa-adrenergic ini menyebabkan vasokonstriksi reaktif
dalam pembuluh kecil sehingga mengurangi
vascularoedema tanpa mengubah oksigenasi jaringan
normal. Properti ini membantu dalam pengelolaan cedera
menghancurkan parah dan luka bakar termal.
4. Efek antibakteri: mekanisme pertahanan yang paling
antibakteri tergantung pada oksigen, HBO
mengoptimalkan sifat anti infeksi neutrofil
polimorfonuklear melalui pembentukan enzim dan
superoksida ion.
5. Efek anti-iskemik: terapi HBO mengakibatkan kelebihan
oksigen terlarut dalam darah juga meningkatkan
deformabilitas sel darah merah, yang memungkinkan
mereka untuk mencapai jaringan iskemik.
6. Efek penyembuhan: HBO mempromosikan pertumbuhan
osteoklast dan osteoblast, memfasilitasi sintesis kolagen
merangsang angiogenesis sehingga digunakan dalam
pengelolaan lesi refraktori, osteoradionecrosis, luka bakar
ekstensif dan grafts dikompromikan.

2.1.5 Indikasi HBOT

Indikasi Terapi HBO adalah sebagai berikut (Hill, 2017) :
a. Emboli gas atau udara.

b. Keracunan Karbon Monoksida.

c. Gas gangren

d. Crush injury, compartment syndrome, dan trauma iskemia

akut

e. Decompression Sickness Syndrome.

9
 f. Insufisiensi arterial

g. Anemia berat

h. Abses intra kranial

i. Nekrosis jaringan lunak

j. Osteomyelitis

k. Daleyed radiation injury

l. Luka bakar

m. Idiopathic sudden sensorineural hearing loss.

2.1.7 Kontraindikasi HBOT

Menurut Lam et al., 2017 kontraindikasi HBOT terbagi
menjadi beberapa kategori, yaitu :
a. Kontra Indikasi Absolut : Pnemothorax yang tidak diobati.
b. Kontra Indikasi Relatif : Demam, Kejang, hipertiroid,
PPOK, Klaustrofobi.
c. Penyakit yang dapat menyebabkan dampak merugikan
mayor : kejang, CHF eksersebasi, edema paru dan
perubahan retina.
d. Penyakit yang dapat menyebabkan dampak merugikan
minor : barotrauma sinus dan telinga, myopia, percepatan
maturasi katarak.

2.1.8 Komplikasi HBOT

Menurut Nikitopoulou & Papalimperi 2015 komplikasi
yang dapat terjadi dalam HBOt antara lain terjadinya
barotrauma paru dan telinga tengah, fatigue, muntah,
reversible myopia, katarak, keracunan oksigen, sakit kepala,
hipoglikemia, trombositopenia, resiko terjadi kebakaran.

10
2.2 P53 Mutan

2.2.1 Definisi p53

P53 adalah salah satu protein penekan tumor,
dengan terjadinya mutasi menyebabkan hilangnya aktivitas
p53 yang sering terdeteksi pada berbagai jenis tumor
(Patricia, 2014).
P53 disebut TP53 atau tumor protein yaitu gen yang
menyandi protein yang meregulasi siklus sel dan fungsinya
sebagai tumor supresi. p53 berlokasi pada nukleus sel,
dimana ia berikatan langsung dengan DNA. Saat DNA
mengalami kerusakan oleh agen seperti racun kimiawi
radiasi, atau ultraviolet, protein ini akan menentukan apakah
DNA akan diperbaiki atau mengalami apoptosis. Jika DNA
akan diperbaiki, p53 yang aktif akan memperbaiki kerusakan
menjadi sel normal. Dan p53 juga membantu mencegah
perkembangan tumor. P53 juga mengatur berbagai proses
seluler termasuk metabolisme,respons antioksidan, dan
perbaikan DNA (Jiandong 2016).
Pada kondisi normal, p53 dalam kondisi tidak aktif,
biasanya diaktifkan oleh semacam stress seluler yang dapat
mengubah siklus pertumbuhan sel normal atau menginduksi
mutasi genom yang kemudian mengarah pada transformasi
onkogenik. P53 yang aktif dapat mengaktifkan siklus sel atau
mengaktifkan jalur apoptosis dan memaksa sel-sel rusak dan
mengandung mutasi melakukan bunuh diri sehingga
mencegah perbanyakan danpertumbuhan seluler yang
abnormal. Oleh karena itu, protein p53, sebagai guardian of
genom, adalah inhibitor penting dari perkembagan tumor
sehingga menjelaskan mengapa gen ini menjadi sering
bermutasi pada penyakit kanker pada manusia (Sinuhaji
2015) (Francesco,2016)

11
Gambar 2.3 p53 stresor dan respon adaptif (Mantovani et al. 2018)

2.2.2 Struktur p53

protein p53 dikodekan oleh TP53 gen pada manusia.
bentang sekitar 20 kb dan terletak di p lengan kromosom 17
(17p13). Gambar 2.3 menunjukkan lokasi p53 keluarga gen
(p53, p63, p73) dan gen regulator lainnya di kromosom
manusia (Sun, 2015).

Gambar 2.3 Lokasi Gen TP53 (Sun, 2015).

12
 Pada tahun 1985, McBride, Merry, dan Givol
digunakan manusia kloning p53 cDNA sebagai probe untuk
memeriksa lokasi p53. Kemudian, dengan menggunakan
hibridisasi in situ, mereka menegaskan bahwa p53 terletak di
band paling distal hibridisasi in situ, dari lengan pendek
kromosom 17(Sun, 2015).
Hibridisasi in situ adalah jenis hibridisasi yang
menggunakan berlabel DNA atau RNA probe untuk
melokalisasi DNA tertentu atau RNA urut di bagian jaringan
atau sel. Gambar 2.4 menunjukkan bahwa gen TP53 berisi
11 ekson di mana yang pertama adalah ekson non-coding
dan 8-10 kb jauh dari ekson 2 (Sun, 2015).
Transkripsi p53 gen dapat dimulai dari dua lokasi
yang berbeda: P1 dan P1' terletak di hulu ekson 1, dan P2
terletak di intron 4. transkrip dari P2 akan mensintesis
protein kurang N-terminal. α, β dan γ yang ditunjukkan pada
gambar 2.4 adalah lokasi untuk splicing alternatif,
mengakibatkan tiga isoform: P53, P53β, P53 γ. Protein yang
dikodekan oleh P53β dan P53 γ kekurangan domain
oligomerisasi. Oleh karena itu, manusia p53 gen dapat
mengkodekan sedikitnya sembilan yang berbeda p53 protein
dan lima belas mRNA yang berbeda karena lokasi splicing
alternatif dan promotor alternatif (Sun, 2015).

Gambar 2.4 Struktur Gen p53 manusia (Sun, 2015).

13
 P53 mengandung tiga domain utama N-terminal
domain (NTD), domain DNA-binding (DBD), dan domain C-
terminal (CTD). NTD terdiri dari N-terminus wilayah aktivasi
transkripsi asam dan daerah yang kaya prolin. CTD terdiri
dari domain tetramerization (TD) dan domain peraturan (RD)
(Sun, 2015).

Gambar 2.5 Struktur protein p53 dan fragmennya (Sun, 2015).

2.2.3 Fungsi p53

a. P53 protein berhubungan dengan penuaan sel
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penuaan pada
manusia disebabkan oleh telomeres yang lebih pendek.
Dibandingkan dengan apoptosis, senecence hanya
menghambat proliferasi sel-sel tumor, dan tidak bisa
menghilangkannya dari jaringan. Sel selama penuaan
mengalami perubahan morfologi, seperti pembesaran sel,
dan meningkatkan sintesis lisosom. Para ilmuwan
menemukan bahwa setelah setiap putaran replikasi DNA,
50-200 bp DNA telomeric tetap berpasangan, dan ini
DNA berpasangan bisa dihilangkan. Mereka juga
menemukan bahwa sel-sel manusia akan mengalami

14
 penuaan ketika panjang telomere berkurang menjadi 4-7
kb. Awal tahun 1997, Serrano dan rekan kerja
menemukan bahwa onkogenik ras menginduksi sel-sel
1997, Serrano dan rekan kerja menemukan bahwa
onkogenik ras menginduksi sel-sel 1997, Serrano dan
rekan kerja menemukan bahwa onkogenik ras
menginduksi sel-sel penuaan terkait dengan dievaluasi
p53 dan p16 INK4a (Sun, 2015).
Para ilmuwan mengusulkan bahwa p53 terkait dengan
penuaan sel, karena mereka menemukan bahwa tingkat
p53 adalah ditinggikan transien dan kemudian turun ke
tingkat normal selama beberapa penuaan sel. Mereka
juga menemukan bahwa DNA mengikat aktivitas dan
transkripsi aktivitas p53 meningkat. (Sun, 2015).
b. P53 protein dapat mengatur siklus sel
Protein p53 dapat menghambat transformasi sel
karena tidak dapat mentolerir setiap situasi abnormal dan
rangsangan. Ketika DNA rusak, pembelahan sel tahanan
di fase G1 / S, G2 / M di sebagian besar organisme.
Checkpoint G1 / S dapat menghambat replikasi DNA
template yang rusak, menawarkan kesempatan bagi DNA
yang rusak untuk perbaikan, memperpanjang waktu
kelangsungan hidup sel yang rusak, dan menghambat
proliferasi sel-sel yang mengandung DNA yang rusak.
(Sun, 2015).
Setelah kerusakan DNA telah diperbaiki, MDM2
memungkinkan sel untuk masuk kembali siklus sel. p53
menginduksi ekspresi MDM2, maka mengikat MDM2
yang pada gilirannya deactives itu sendiri, dan
memungkinkan sel untuk lulus pos pemeriksaan dan
memasuki S fase (Sun, 2015).

15
 c. Protein p53 dapat memicu apoptosis sel
Apoptosis adalah respons sel lain untuk kerusakan DNA. p53
mengatur beberapa gen yang berhubungan dengan apoptosis. Model
yang menggambarkan mekanisme yang diaktifkan p53 menginduksi
apoptosis melalui jalur BCL-2-diatur. panah lemak mengindikasikan target
p53-induced yang penting. Panah tipis menunjukkan p53-induced target
yang konstituen dari jalur apoptosis BCL-2-diatur tapi masih diekspresikan
pada tingkat yang cukup untuk apoptosis induksi dengan tidak adanya
lengkap p53; yaitu, induksi mereka dengan p53 dapat membuat pekerjaan
jalur lebih efisien, tetapi induksi ini bukan sine qua non untuk apoptosis
p53-induced, setidaknya dalam sel haematopoietic. panah rusak
menunjukkan bahwa p53 p53; yaitu, induksi mereka dengan p53 dapat
membuat pekerjaan jalur lebih efisien, tetapi induksi ini bukan sine qua
non untuk apoptosis p53-induced, setidaknya dalam sel haematopoietic.
p53 mungkin juga mengaktifkan ekspresi BIM tidak langsung.
Kemungkinan skenario bahwa aktivasi target yang tidak konstituen dari
mesin apoptosis sendiri dapat berdampak pada apoptosis secara tidak
langsung juga digambarkan (Aubrey,2018)

Gambar 2.6 Mekanisme p53 induced apoptosis (Aubrey,2018)

16
2.3 Apoptosis

Sebagai penjaga sel, salah satu tugas dari p53 adalah untuk
mengawasi stress dari sel dan menginduksi apoptosis. Pada
jaringan yang mengalami stress dan kerusakan, p53 akan
menginisiasi apoptosis yang akan menghancurkan sel yang rusak
tersebut. (Aubrey,2018)
Produk hasil gen apoptosis yang diinduksi oleh p53 termasuk
didalamnya adalah Bax (Bcl-2 associated protein), DR5/KILLER
(death receptor), DRAL, Fas/CD95 (cel death signaling reseptor),
PIG3 (p53-10 inducible gen), Puma (p53-upregulated modulator of
apoptosis), Noxa, PIDD (p53-induced protein with death domain),
PERP (p53 apoptotis effector related to PMP-22),Apaf-1 (apoptotic
protease-activating factor-1), Scotin, p53AIP1 (p53-regulated
apoptosis-inducing protein 1), dll. (Aubrey,2018)
Proses apoptosis dapat dibagi menjadi tahap inisiasi, dimana
terdapat beberapa caspases yang menjadi katalis aktif, serta tahap
eksekusi atau pelaksanaan, dimana caspases lainnya memicu
degradasi komponen seluler. Inisiasi apoptosis terjadi oleh karena
sinyal dari dua jalur yang berbeda. Jalur intrinsik atau mitokondria
dan ekstrinsik atau kematian reseptor. Jalur ini diinduksi oleh
stimulus yang berbeda dan melibatkan set protein yang berbeda,
walaupun terdapat beberapa persilangan jalur diantaranya. Kedua
jalur bertemu untuk mengaktifkan caspases, yang merupakan
mediator sebenarnya kematian sel. (Liu, 2019)

17
Gambar 2.7 Extrinsic and Intrinsic Pathway Apoptosis (Sun ,2015)

2.4 Hubungan HBOT dengan p53

Terapi Hiperbarik merupakan proses yang diakrakteristikan

untuk induksi apoptosis, mengurangi densitas vascular dan
perubahan pada ekspresi gen, yang ditunjukkan untuk
meningkatkan level pO2 pada tikus yang menyebabkan penurunan
signifikan pertumbuhan tumor dengan downregulation STAT3 dan
Cyclin D1. Hyperoxia sebagai hasil dari HBO juga memproduksi
ROS (Gones, 2019).
Pada dosis yang lebih tinggi ROS seperti H2O2 mengaktifkan
proses kematian seperti apoptosis. Pada dosis yang lebih rendah
ROS mengaktifkan penekanan tumor protein p53. Jika stres rendah
p53 menginduksi siklus penangkapan, perbaikan DNA dan
penuaan. Namun jika kerusakan terlalu parah p53 dapat mengatur
apoptosis, megatur transkripsi proapoptotic gen yang sangat
penting untuk menginduksi jalur intrisik apoptosis seperti Bax, Bid,

18
Puma, Noxa dan Apaf 1, tetapi juga ekstrinsik faktor pro-apoptosis
seperti Fas, FasL, DR4 dan DR5 (Maureen et al, 2016)
Pada terapi HBO jangka panjang akan terjadi peningkatan O2,
ROS, dan anti- angiogensis. Peningkatan O2 akan memperbaiki
keadaan hipoksia, Peningkatan anti- angiogenesis akan
menghambat metastasis sel kanker, dan peningkatan ROS akan
menstimulasi p53. P53 yang terstimulasi akan merangsang gen
BAX yang memicu terjadinya apoptosis (Liu,2019).
Karena pemilihan sel yang rusak p53 telah digambarkan
sebagai konsekuensi dari hipoksia siklik dan wild p53 mengalami
perubahan konformasi menjadi bentuk mutan dibawah konsentrasi
oksigen rendah. Dalam penelitian ini menunjukkan re-oksigenasi
30%, 1 atmosfer absolut (ATA) menghasilkan regeresi signifikan
dari xenografis tumor MCF-7 melalui apoptosis yang dimediasi p53.
Reoksigenasi memulihkan konformasi wild type p53 diikuti
downstream gen dalam sel kanker hipoksia. Kami menyimpulkan
bahwa trans-aktivasi p53 mungkin karena bergantung pada oksigen
p53 pasca-translasi (Gogna, 2012)

19
 BAB 3

Kerangka Konseptual

Terapi HBO

Peningkatan dan memperbaiki

Peningkatan O2 Hipoksia Radiasi Kimia Stres

dalam sel

DNA Damage

Peningkatan respon
ROS  P53 Respon

Pro Apoptosis Anti Apoptosis

BAX/BAK BCL-2 / BCL-X

APAF-1

Sitokrom C

Caspase 9

Caspase 3

Apoptosis

P53 mutan 

20
Penjelasan Kerangka konseptual :

Dengan adanya stimulus yang beragam yang dapat berasal dari

luar dan dalam sel, seperti disebabkan hipoksia,radiasi,kimia,stres
menyebaban kerusakan DNA. P53 berlokasi pada nukleus sel, dimana ia
berikatan langsung dengan DNA. Saat DNA mengalami kerusakan. p53
yang aktif akan memperbaiki kerusakan menjadi sel normal. Dan p53 juga
membantu mencegah perkembangan tumor. P53 juga mengatur berbagai
proses seluler termasuk metabolisme,respons antioksidan, dan perbaikan
DNA (Jiandong 2016).

P53 yang aktif dapat mengaktifkan siklus sel atau mengaktifkan

jalur apoptosis dan memaksa sel-sel rusak dan mengandung mutasi
melakukan bunuh diri sehingga mencegah perbanyakan danpertumbuhan
seluler yang abnormal. Oleh karena itu, protein p53, sebagai guardian of
genom, adalah inhibitor penting dari perkembagan tumor sehingga
menjelaskan mengapa gen ini menjadi sering bermutasi pada penyakit
kanker pada manusia. (Sinuhaji 2015).(Francesco,2016)

Produk hasil gen apoptosis yang diinduksi oleh p53 , Ada 2

kelompok protein, yang pertama protein pro-apoptosis (Bax, Bak,) dan
uang kedua adalah anti-apoptosis ( Bcl-2, Bcl-xl,). Ketika protein anti-
apoptosis mengatur apoptosis dengan cara menghambat pengeluaran
sitokrom, sedangkan protein pro-apoptosis melakukan yang sebaliknya.
Keseimbangan antara pro dan anti apoptosis akan menentukan apakah
sel tersebut akan mati atau tidak. Sitoplasma melepaskan sitokrom c akan
mengaktifkan caspase 3 melalui pembentukan kompleks protein yang
disebut dengan apoptosome (terdiri dari sitokrom c, Apaf-1 dan caspase 9
(Wang, 2015)

Pada terapi HBOT pasien diberikan oksigen murni melalui

masker yang dilakukan pada chamber hiperbarik yang memiliki tekanan 3-
4 kali lebih tinggi di bandingkan tekanan atmosfer, sehingga tekanan
parsial oksigen dalam tubuh akan meningkat. Oksigen dalam sel akan

21
meningkat dapat memperbaiki sel yang mengalam hipoksia dan juga HBO
dapat meningkatkan ROS sehingga meningkatkan respon p53(Gunes,
2019)

22
 BAB 4

Kesimpulan

Terapi Oksigen Hiperbarik adalah metode terapi yang melibatkan

ruangan bertekanan tiga sampai empat kali lebih tinggi dari tekanan
atmosfer. Tekanan ini dicapai dalam suatu ruang tertutup yang disebut
Chamber Hiperbarik. Terapi ini dilakukan dengan cara menghirup oksigen
murni melalui suatu masker wajah dan dilakukan pada chamber
hiperbarik yang mana memiliki tekanan lebih tinggi dari tekanan atmosfer
normal (Gunes 2019).

P53 adalah salah satu protein penekan tumor, dengan terjadinya

mutasi menyebabkan hilangnya aktivitas p53 yang sering terdeteksi pada
berbagai jenis tumor (Patricia, 2014).

P53 berlokasi pada nukleus sel, dimana ia berikatan langsung

dengan DNA. Saat DNA mengalami kerusakan. p53 yang aktif akan
memperbaiki kerusakan menjadi sel normal. Dan p53 juga membantu
mencegah perkembangan tumor. P53 juga mengatur berbagai proses
seluler termasuk metabolisme,respons antioksidan, dan perbaikan DNA
(Jiandong 2016).

Pada terapi HBOT pasien diberikan oksigen murni melalui

masker yang dilakukan pada chamber hiperbarik yang memiliki tekanan 3-
4 kali lebih tinggi di bandingkan tekanan atmosfer, sehingga tekanan
parsial oksigen dalam tubuh akan meningkat. Oksigen dalam sel akan
meningkat dapat memperbaiki sel yang mengalam hipoksia dan juga HBO
dapat meningkatkan ROS sehingga meningkatkan respon p53 (Gunes,
2019).

23
 DAFTAR PUSTAKA

Aggarwal et all, 2019. p53 mutant-type in human prostate cancer cells

determines the sensitivity to phenethyl isothiocyanate induced growth
inhibition. USA
Alejandro and Tommo, 2015. Targeting Oncogenic Mutant p53 for Cancer
Therapy. Department of Cancer Biology, University of Kansas Medical
Center, Kansas City, KS, USA
Aubrey Brandon J, Gemma L Kelly, Ana Janic, Marco J Herold1and
Andreas Strasser,2018. How does p53 induce apoptosis and how
does this relate to p53-mediated tumour suppression? , Australia
Francesco Perri, et all. 2016. P53 mutations and cancer: a tight linkage.,
Ann Transl Med 2016;4(24):522
Gunes, A.E. 2019, Hyperbaric Oxygen Therapy, no. March.
Gogna et all, 2012. Re-oxygenation causes hypoxic tumor regression
through restoration of p53 wild-type conformation and post-
translational modifications.2041-4889/12
Jean and Leon.2015. A Time to Kill: Targeting Apoptosis in Cancer.
Department of Hematology and Medical Oncology at the Winship
Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA 30322, USA
Lam, G., Chiu, E.S. & Ross, F.L. 2017, Hyperbaric Oxygen Therapy:
Exploring the Clinical Evidence.
Leung & Lam, 2018. Hyperbaric oxygen therapy: its use in medical
emergencies and its development in Hong Kong.Hongkong
Liu ,2019 . Tumor suppressor p53 and metabolism. Journal of Molecular
Cell Biology (2019), 11(4), 284–292. USA.

Mantovani et al. 2018. Mutant p53 as a guardian of the cancer cell. Cell
Death & Differentiation (2019) 26:199–212.Italy

. Nikitopoulou, T. St. & Papalimperi, A.H. 2015, Inspiring Journey of

Hyperbaric Oxygen Therapy , from the Controversy to the Acceptance
by the Scientific Community Abstract The Historical Evolution of
HBOT, pp. 1–8.
Patricia Muller , antonio et all, 2014.Mutant p53 Regulates Dicer through
p63-dependent and -independent Mechanisms to Promote an Invasive
Phenotype*.USA

24
Wang et all , 2015, p53: Protection against Tumor Growth beyond Effects
on Cell Cycle and Apoptosis. American Association for Cancer
Research.USA

Zhao et al.2019. P53-R273H mutation enhances colorectal cancer

stemness through regulating specific lncRNAs.China

Zheying Sun,. 2015, The General Information of the Tumor Suppressor

Gene p53 and the Protein p53. University of South Florida, USA

25
LAMPIRAN

26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41