Anda di halaman 1dari 12

JOURNAL READING

PENGOBATAN LINI PERTAMA PEMFIGUS VULGARIS DENGAN


KOMBINASI RITUXIMAB DAN KORTIKOSTEROID TOPIKAL
POTENSI KUAT

Disusun oleh:
Mochamad Barliansyah Praja
1102012165

Pembimbing:
dr. Evy Aryanti, Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSTAS YARSI
RSUD KABUPATEN BEKASI
PERIODE 2019
Pengobatan Lini Pertama Pemfigus Vulgaris dengan Kombinasi Rituximab dan
Kortikosteroid Topikal Potensi Kuat

Saskia Ingen-Housz-Oro, MD; Laurence Valeyrie-Allanore, MD; Anne Cosnes, MD;


Nicolas Ortonne,MD, PhD; Sophie Hüe,MD, PhD; Muriel Paul, PhD; PierreWolkenstein,
MD, PhD; Olivier Chosidow, MD, PhD

Kepentingan
Komponen utama pengobatan lini pertama pemfigus vulgaris adalah dosis tinggi
kortikosteroid sistemik, namun efek samping yang dihasilkan sering terjadi dan dengan
manifestasi yang berat. Rituximab telah menunjukkan keefektifannya sebagai sparing
agent kortikosteroid (alternatif kortikosteroid) atau pada kasus relaps. Dalam pengetahuan
peneliti, keefektifan rituximab sebagai pengobatan lini pertama tanpa kortikosteroid
sistemik belum dieevaluasi.
Observasi
Sebanyak 5 wanita di usia 50, 60, atau 70, dengan pemfigus vulgaris (Pemphigus Disease
Area Index score, 15-84 pada saat diagnosis) dan dikontraindikasikan diberikan pengobatan
kortikosteroid sistemik yang mendapatkan rituximab dengan kortikosteroid topikal. Tidak
ada efek samping yang ditemukan selama observasi.
Kesimpulan dan Relevansi
Mempertimbangkan tingginya kejadian efek samping yang diinduksi dari pemberian dosis
tinggi kortikosteroid sistemin, pilihan terapi baru diperlukan dalam pengobatan pemfigus
vulgaris. Kombinasi dari rituximab dan kortikosteroid topikal perlu dipertimbangkan pada
penyakit kutaneus ringan hingga berat. Studi luas dan jangka panjang diperlukan untuk
mengevaluasi strategi pengobatan optimal berdasarkan tingkat keparahan penyakit dan
rasio keuntungan-risiko dari rituximab.
Pemfigus vulgaris merupakan penyakit autoimun langka yang dikarakteristikkan dengan
bula kulit dan membran mukosa akibat adanya autoantibodi yang meyerang desmoglein 1
dan 3, sebagai komponen desmosom. Tingkat keparahan penyakit dapat dinilai dengan

1
mengukur human score atau dengan skala yang lebih baru, seperti Pemphigus Disease
Area Index (PDAI) atau Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score. Saat ini,
kecuali kasus dengan lesi yang sangat terbatas, dapat diobati dengan monoterapi
kortikosteroid topikal, pengobatan lini pertama berdasarkan kortikosteroid sistemik dosis
tinggi (1.0 atau 1.5 mg/kg/hari) sesuai dengan keparahan penyakit, namun pengobatan
dikomplikasikan dengan tingginya efek samping, seperti infeksi, osteoporosis, miopati, dan
diabetes mellitus. Selain itu, terapi adjuvan imunosupresan termasuk sparing agent sering
diperlukan.
Pada siklus tunggal rituximab menunjukkan keefektifan yang sangat baik pada pasien
dengan pemfigus vulgaris refrakter, ditunjukkan dengan >80% remisi lengkap, aksi yang
dramatis dari sparing agent kortikosteroid, dan sedikitnya efek samping dengan menifestasi
berat. Mekanisme kerja rituximab pada pemfigus vulgaris adalah dengan memperpanjang
inhibisi respons sel B yang spesifik anti desmoglein.
Namun, dalam pengetahuan peneliti, walaupun rituximab dipertimbangkan sebagai
pengobatan pemfigus vulgaris yang menjanjikan, keefektifan pengobatan lini pertama tanpa
kortikosteroid sistemik belum dinilai. Peneliti melaporkan dalam penelitian ini terdapat 5
pasien yang mendapatkan keberhasilan terapi dengan kombinas rituximab dan
kortikosteroid topikal dosis tinggi sebagai terapi lini pertama.

Laporan Kasus
Lima wanita dalam usia 50, 60, atau 70, yang memiliki pemfigus vulgaris dengan skor
PDAI berkisar 15 hingga 84 (dengan skor tertinggi yang mungkin, 250) pada saat
diagnosis. Klinis pasien dan karakteristik imunologis diringkas dalam tabel. Akibat
berbagai kontraindikasi penggunaan kortikosteroid sistemik, seperti diabetes mellitus,
hipertensi, obesitas, gangguan depresi, dan usia lanjut, keputusan konsensual staf medis
adalah mengunakan rituximab yang dikombinasikan kortikosteroid topikal dengan regimen
dosis tetap (infus 1 g pada hari 1 dan 15) pada 4 pasien dan infus mingguan selama 4
minggu sebanyak 375 mg/m2 pada 1 pasien. Premedikasi termasuk infus tunggal metil
prednisolon 100 mg, seperti yang direkomendasikan oleh pembuat. Seluruh pasien juga

2
diberikan klobetasol propionat topikal 5 hingga 20 g dan obat kumur metil prednisolon (20
mg, 2 hingga 3 kali sehari) diikuti dengan penarikan progresif dari pengobatan dalam
beberapa minggu setelah perbaikan signifikan. Rata-rata waktu yang dibutuhkan setelah
pemberian parenteral pertama hingga mencapai penyembuhan lengkap (n=4) atau hampir
lengkap (n=1), (tidak ada atau hampir tidak adanya lesi berdasarkan skor Physician’s
Global Assessment (PGA) 0 atau 1) berkisar 15 minggu (12-20 minggu). Penurunan
signifikan autoantibodi desmoglein yang bersirkulasi diidentifikasi dengan
imunofluoresensi dan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) diobservasi pada
seluruh kasus selama masa remisi. Median follow up adalah 63 bulan (sekitar 42-78 bulan).
Dua pasien tidak mengalami relaps selama 42 dan 48 bulan follow up. Sedangkan tiga
pasien mengalami beberapa relaps dengan rata-rata relaps pertama 16 bulan setelah siklus
pertama rituximab. Relaps berhasil diobati dengan rituximab dan kortikosteroid topikal
dengan evaluasi follow up pada bulan ke 1,3 dan 12 setelah infus terakhir. Tidak ada efek
samping yang berhubungan dengan rituximab pada periode studi, dan tidak ada diabetes
mellitus yang diinduksi atau memburuk dengan kortikosteroid topikal.

Tabel. Karakteristik Klinis, Pengobatan, dan Follow Up 5 Pasien


Jenis Kelamin Pasien (usia)
P (70 tahun) P (50 P(70 P(70 tahun) P(60 tahun)
Karakteristik tahun) tahun)
Lokasi lesi Kulit (lipatan Kulit (badan, Kulit Kulit (badan, Kulit (lipatan
besar), mukosa punggung, (tangan, muka, kulit besar, badan,
oral dan paha), kaki, badan, kepala), paha), mukosa oral
genital mukosa oral kuku), oral, konjungtiva, dan anal
epiglotis, genital, dan
genital, anal, mukosa anal
dan mukosa
konjungtiva
Saat Diagnosis
Skor PDAI 15 (kulit, 10; 19 (kulit, 9; 36 (kulit, 14; 84 (kulit, 26; 39 (kulit, 17;
(maks 250) mukosa, 5) mukosa, 10) mukosa, 22) mukosa, 58) mukosa, 22)
Titer
imunofluorensi 1:640 1:320 1:320 1:1280 1:80
indirek

3
Jenis Kelamin Pasien (usia)
P (70 tahun) P (50 P(70 P(70 tahun) P(60 tahun)
Karakteristik tahun) tahun)
Nilai ELISA, Dsg 1, 42; Dsg Dsg 1, 120; Dsg 1, >100; Dsg 1, >100; Dsg 1, 48; Dsg 3,
3, 172 Dsg 3, Dsg 3, >100 Dsg 3, 30
AU/ml 179 >100
Kontraindika Hipertensi, Diabetes Gangguan Diabetes Gangguan depresi,
si terhadap intoleransi mellitus depresi mellitus, overweight,
kortikosteroid glukosa Hipertensi kesulitan sosial
sistemik
Regimen 375 mg/m2, 4 1 g, 2 dosis 1 g, 2 dosis 1 g, 2 dosis 1 g, 2 dosis
rituximab minggu
Pengobatan Klobetasol Klobetasol Klobetasol Klobetasol Klobetasol
Topikal propionat, propionat, propionat, propionat, propionat,
5 g/hari 10-20 g/hari 20 g/hari, 15 g/hari, obat 10 g/hari, obat
obat kumur kumur metil kumur metil
metil prednisolon prednisolon
prednisolon
Efek samping Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada
berkaitan
dengan terapi
Waktu untuk
kontrol
penyakit
Mukosa oral, Kulit dan Kulit dan Kulit, 3; Kulit dan mukosa,
setelah dosis
6; kulit, 12 mucosa, 2 mukosa, 4 mukosa, 5 1
awal
rituximab,
minggu
Waktu untuk 20 16 12 16 12
mencapai
remisi
lengkap
setelah infus
pertama,
minggu
Remisi
Titer Negatif Negatif Negatif 1:160 Negatif
imunofluorese
nsi indirek
Nilai ELISA, Dsg 1, 3; Dsg Dsg 1, <1; Dsg 1, 10; Dsg 1, 3; Dsg 3, Dsg 1, 2; Dsg 3, 2
AU/ml 3, 72 Dsg 3, 7 Dsg 3, 25 80
Waktu onset 4 Relaps (1) 2 Relaps; 3 Relaps; 0 0
dan rituximab waktu antara waktu antara

4
Jenis Kelamin Pasien (usia)
P (70 tahun) P (50 P(70 P(70 tahun) P(60 tahun)
Karakteristik tahun) tahun)
pengobatan dosis awal rituximab rituximab
relaps, Nomor dan relaps dosis awal dosis awal
pertama, 12 dan dan
bulan relaps relaps, 14
(2) relaps pertama, 22 bulan; (2)
pertama dan bulan; (2) relaps
kedua 11 relaps pertama dan
bulan pertama dan kedua 15
(3) relaps ke 2 kedua 37 bulan; (3)
dan ke 3, 22 bulan, setiap relaps ke 2
bulan relaps diobati dan ke 3, 22
(4) relaps ke 3 dengan 2 bulan, 23
dan ke 4, 21 infus bulan;
bulan, setiap rituximab, 1 g setiap relaps
relaps diobati diobati
dengan 1 infus dengan 2
rituximab, infus
500 mg rituximab, 1
g
Follow up 78/12; remisi 63/3; remisi 63/1; remisi 48/NA; remisi 42/NA; remisi
setelah dosis lengkap lengkap parsial lengkap lengkap
awal dengan
rituximab/follo klobetasol
w up setelah propionat 10
infus terakhir, g/minggu
bulan;status
penyakit saat
terakhir follow
up

Diskusi
Mempertimbangkan banyaknya efek samping yang berat akibat penggunaan
kortikosteroid sistemik, strategi baru terapi diperlukan untuk pengobatan pemfigus vulgaris.
Seperti yang ditunjukkan pada beberapa uji dan beberapa laporan seri kasus, rituximab
tampil sebagai pengobatan pemfigus vulgaris refrakter paling efektif. Regimen hematologi
dan reumatologi memiliki keefektifan yang hampir sama pada penyakit autoimun, termasuk

5
pemfigus vulgaris. Namun, keefektifan rituximab sebagai pengobatan lini pertama masih
perlu dievalusi. Dalam uji klinis acak prospektif Perancis, membandingkan 2 strategi lini
pertama pengobatan pemfigus vulgaris : kortikosteroid klasik dosis tinggi vs kortikosteroid
dosis yang lebih rendah dan dengan durasi lebih pendek dikombinasikan dengan rituximab,
namun keefektifan rituximab tanpa penggunaan kortikosteroid sistemik belum dinilai.
Peneliti melaporkan pada 5 pasien dengan pemfigus vulgaris dengan tingkat keparahan
sedang berhasil diobati dengan kombinasi rituximab dan kortikosteroid topikal potensi kuat
sebagai lini pertama tanpa penggunaan kortikosteroid sistemik akibat berbagai
komorbiditas. Pada studi yang dilakukan Joly et al, 5 dari 21 pasien yang mendapatkan
rituximab tanpa kortikosteroid akibat kontra indikasi, dan 4 dari 5 mengalami remisi
lengkap setelah 3 bulan, begitu pula dengan 16 pasien yang mendapatkan kortikosteroid.
Selama waktu inisiai awal hingga efek penyembuhan dari rituximab dalam partisipan
dengan pemfigus vulgaris ringan, peneliti menggunakan kortikosteroid topikal durasi
pendek untuk membatasi perpanjangan lesi dan meningkatkan penyembuhan. Penggunaan
kortikosteroid topikal belum dinilai dalam pengobatan pemfigus vulgaris, kontras dengan
pemfigoid bulosa, namun dipertimbangkan dalam penyakit ringan dengan kadar
autoantibodi yang rendah. Di Perancis, kortikosteroid topikal tersedia dengan harga murah
(10 g klobetasol propionate berharga € 2,28 atau US $2,95 dan 20 tablet prednisolone untuk
obat kumur seharga € 4,88 atau US $6,32 dan dibayar kembali oleh Social Security sebesar
65%.
Dari 4 pasien partisipan, lesi mulai membaik 1 hingga 5 minggu setelah infus pertama
dan remisi lengkap selama 3 hingga 4 bulan. Waktu untuk mencapai remisi lengkap hampir
sama dengan studi sebelumnya dengan rituximab dan pada pengobatan kortikosteroid
sistemik dengan atau tanpa mikofenolat mofetil. Sirkulasi sistemik dari kortikosteroid
tipikal dan infus metil prednisolon yang diberikan sebagai premedikasi dapat meningkatkan
perbaikan pasien, namun perbaikan tersebut kemungkinan hanya sedikit dan dalam jangka
waktu pendek. Imunofluorensi indirek menunjukkan penurunan signifikan antibodi yang
bersirkulasi pada remisi lengkap, dengan hasil negatif pada 4 pasien dan rendahnya titer
(1:160) pada pasien yang memiliki titer tertinggi saat diagnosis. Sebaliknya, pada laporan

6
sebelumnya, hasil ELISA dari anti desmoglein tidak selalu paralel dengan status klinis,
selain itu terdapat persistensi hasil ELISA yang positif (khususnya ELISA antidesmoglein
3) dalam remisi klinis pada 3 pasien.
Pada seri ini, tolerasi pasien terhadap rituximab sangat baik dan tidak ada efek samping
berat yang berhubungan dengan pengobatan, walaupun 3 pasien berusia 70 tahun. Peneliti
tidak mengobservasi adanya diabetes mellitus yang berhubungan dengan kortikosteroid
topikal. Hasil ini sesuai dengan profil keamanan rituximab yang dilaporkan pada pemfigus
vulgaris dengan insidensi kurang dari 10% efek samping berat. Namun, jumlah kematian
yang lebih tinggi terkait konsumsi rituximab dilaporkan baru-baru ini pada pasien dengan
penyakit autoimun blister dibanding dengan pasien dengan penyakit autoimun lain (10,4%
dibanding 2,4%), khususnya pada pasien yang mendapatkan kortikosteroid sistemik, agen
imunosupresif lain, atau diberikan keduanya dengan rituximab. Lebih lanjut, kasus yang
tidak terduga dari leukoensefalopati multifokal progresif dan Pneumonia akibat
Pneumocytis jiroveci telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit autoimun.
Pada penelitian ini, 3 dari 5 pasien mengalami relaps dengan rata-rata waktu relaps
pertama sekitar 16 bulan setelah siklus pertama rituximab. Hasil penelitian ini hampir sama
dengan studi yang dilakukan sebelumnya, melaporkan jumlah relaps sebanyak 40% hingga
60% serta median remisi relaps selama 19 bulan. Keterbatasan studi ini adalah kurangnya
pengawasan sistematik dari kadar sel B CD-19 positif yang bersirkulasi selama pengobatan,
terutama pada kasus relaps.
Kesimpulan
Penggunaan rituximab dan kortikosteroid topikal dapat dipertimbangkan sebagai terapi
pemfigus vulgaris pada pasien dengan kontraindikasi penggunaan kortikosteroid sistemik
dosis tinggi. Namun, studi luas dan jangka panjang diperlukan untuk mengevaluasi strategi
optimal menurut rasio keuntungan-risiko rituximab dan tingkat keparahan dari penyakit.
Beberapa studi terutama membutuhkan evaluasi pasien mana yang perlu mendapatkan
keuntungan dari rituximab tanpa kortikosteroid sistemik dan pasien mana yang memerlukan
kortikosteroid sistemik jangka pendek untuk mendapatkan kemungkinan penyembuhan
yang paling cepat dan menurunkan risiko komplikasi infeksius.

7
TELAAH KRITIS ARTIKEL TERAPI

- Judul Jurnal : First-line Treatment of Pemphigus Vulgaris With a


Combination of Rituximab and High-Potency Topical Corticosteroids
- Penulis : Saskia Ingen, et al
- Publikasi : 2015
- Tanggal Telaah : 19 Mei 2019

Validity
1. Menentukan ada atau tidaknya randomisasi dalam kelompok dan teknik
randomisasi yang digunakan
Tidak ada randomisasi pada penelitian, karena meneliti lima contoh kasus mengenai
penggunaan rituximab dan kortikosteroid topikal potensi kuat, sehingga tidak
ditemukan pula adanya teknik randomisasi.
2. Apakah sampel penelitian yang digunakan menggunakan kriteria inklusi dan
eksklusi serta merupakan sample yang representatif?
Ya, adanya kriteria inklusi yaitu perempuan di usia 50, 60, dan 70 dengan pemfigus
vulgaris (skor PDAI 15-84 saat diagnosis) dan dikontraindikasikan menggunakan
kortikosteroid sistemik, serta mendapatkan rituximab dengan kortikosteroid topikal
potensi kuat. Tidak ada kriteria eksklusi yang dijelaskan pada jurnal ini. (Halaman 1,
Observations)

8
3. Mengidentifikasi lengkap atau tidaknya follow-up
Ya, follow up dilakukan bervariasi 42 hingga 78 bulan, hingga empat dari lima
partisipan mengalami remisi lengkap (Halaman 2, Paragraf 1)

4. Mengidentifikasi ada tidaknya blinding pada pasien, klinisi, dan peneliti


Tidak ada blinding, karena hanya mengikuti perkembangan klinis pasien yang diobati
dengan rituximab dan kortikosteroid topikal potensi kuat

Importance
1. Menentukan besarnya efek terapi
Pada penelitian ini menyimpulkan bahwa penggunaan rituximab dan kortikosteroid
topikal dosis tinggi dapat memberikan hasil yang baik dalam pengobatan pemfigus
vulgaris pada pasien yang dikontra indikasikan dengan kortikosteroid sistemik dosis
tunggal, serta 4 dari lima pasien yang diteliti menunjukkan remisi yang lengkap serta
relaps yang teratasi dengan infus rituximab dengan dosis yang bervariasi. Tidak
ditemukan pula adanya efek samping yang berhubungan dengan pemberian obat pada
pasien (Halaman 2, Tabel 1)

9
Applicability
1. Menentukan kemungkinan penerapan pada pasien (spectrum pasien dan setting)
Terapi ini memungkinkan untuk diterapkan pada pasien yang tidak mampu
mentoleransi atau dikontraindikasikan menggunakan kortikosteroid dosis tinggi.
Namun, ketersediaan rituximab perlu dipertimbangkan jika akan dipakai karena lebih
sulit didapat dibandingkan kortikosteroid.
2. Menentukan potensi keuntungan dan kerugian bagi pasien
- Keuntungan : Penggunaan rituximab dan kortikosteroid topikal potensi tinggi
dapat menjadi pilihan terapi selain penggunaan kortikosteroid sitemik menginat
efek samping jangka panjang yang berat bagi pasien seperti diabetes mellitus dan
obesitas. Penelitian ini menunjukkan penggunaan regimen ini dapat mengatasi
kasus relaps maupun menyebabkan remisi lengkap pada pasien.
- Kerugian : Ketersediaan rituximab jauh lebih sulit dan mahal dibandingkan
kortikosteroid sistemik, sehingga perlu ditinjau lagi untuk pemakaiannya pada
pasien.

10
Kesimpulan
Kesimpulan dari telaah kritis terhadap artikel dengan judul First-line Treatment of
Pemphigus Vulgaris With a Combination of Rituximab and High-Potency Topical
Corticosteroids bahwa artikel tersebut telah sesuai dengan kaidah penulisan artikel dalam
jurnal dan dapat digunakan sebagai acuan.
.

11