Pendahuluan

Efek kortikosteroid antenatal pada mortalitas dan hasil paru pada kehamilan terendah
menunjukkan campuran hasil, sebagian karena sampel kecil ukuran uji coba terkontrol acak.
Meskipun kortikosteroid antenatal adalah diberikan terutama untuk menginduksi paru
kematangan, menginduksi pelepasan surfaktan, dan mengurangi sindrom gangguan
pernapasan, uji coba terkontrol acak dan meta-analisis kortikosteroid antenatal tidak
menunjukkan penurunan sindrom gangguan pernapasan atau kematian neonatal untuk bayi
yang melahirkan <30 minggu gestasi. Selain itu, ada keterbatasan data dari penelitian
observasional yang membandingkan hasil paru dari bayi prematur yang terpapar
kortikosteroid antenatal dengan mereka yang tidak terpajan karena studi ini belum fokus pada
paru-paru hasil. 3-8 Bayi prematur ekstrem yang meninggal <36 minggu usia postmenstrual
tidak dapat dinilai untuk pengembangan displasia bronkopulmoner, sejenis penyakit paru
kronis yang didiagnosis pada usia postmenstrual 36 minggu. Penting untuk mengevaluasi
hasil yang saling bersaing dari displasia bronkopulmoner dan kematian secara bersamaan dan
terpisah. Paparan kortikosteroid antenatal dapat mempengaruhi kedua hasil misalnya jika
lebih banyak bayi bertahan hidup setelah paparan dan kemudian mengembangkan displasia
bronkopulmoner.
Arah lengkap kortikosteroid antenatal didefinisikan sebagai 2 dosis betametason
intramuskular yang diberikan 12-24 jam terpisah atau 4 dosis intramuskular dari
deksametason diberikan 12 jam terpisah. Banyak bayi prematur dilahirkan sebelumnya
pemberian kortikosteroid antenatal yang lengkap. Tidak ada data yang memadai tentang
mortalitas dan hasil paru-paru yang luar biasa bayi prematur lahir setelah terpapar baik yang
lengkap atau sebagian saja kortikosteroid antenatal. Kami berhipotesis bahwa tingkat
kematian akan lebih rendah pada bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal. Selain itu, kami
berhipotesis bahwa tingkat displasia bronkopulmonalis fisiologis atau kematian akan lebih
rendah pada bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal. Penelitian ini juga dirancang untuk
menentukan apakah paparan kortikosteroid antenatal parsial atau lengkap dikaitkan dengan
peningkatan kelangsungan hidup dan hasil paru pada bayi yang sangat prematur.

Bahan dan metode Ini adalah studi yang digerakkan oleh hipotesis menggunakan data yang
dikumpulkan secara prospektif untuk Database Generik Jaringan Penelitian Neonatal dan
studi tindak lanjut. Data ini termasuk bayi 22 0/7 hingga 28 6/7 minggu dengan berat lahir
≥401 g lahir dari 1 Januari 2006, hingga 31 Desember 2014, di salah satu Institut Nasional
Kesehatan Anak dan Manusia Eunice Kennedy Shriver.
Pengembangan (NICHD) pusat Jaringan Penelitian Neonatal. Data sosiodemografi dan klinis
ibu dan bayi baru lahir dikumpulkan dari rekam medis oleh personel penelitian yang terlatih.
Usia kehamilan ditentukan oleh estimasi obstetrik terbaik dibandingkan estimasi neonatal
terbaik. Bayi dengan anomali kongenital dimasukkan jika mereka diresusitasi karena bayi-
bayi ini cenderung memiliki anomali yang mematikan. Bayi yang meninggal dalam 12 jam
pertama setelah kelahiran tanpa resusitasi ruang bersalin dikeluarkan dari analisis utama
untuk memastikan bahwa hasilnya tidak terpengaruh oleh pembatasan perawatan yang
direncanakan tetapi termasuk dalam analisis sekunder. Itu protokol penelitian disetujui oleh
dewan peninjau kelembagaan masing-masing pusat. Pengidentifikasi ClincalTrials.gov
adalah: NCT00063063 (basis data umum) dan NCT0000969633 (studi tindak lanjut).
Definisi
Bayi dianggap terpapar kortikosteroid antenatal jika ibu mereka telah menerima ≥1 dosis
betametason atau deksametason. Ibu dianggap telah menerima kursus lengkap jika mereka
telah menerima setidaknya 2 dosis dan 24 jam telah berlalu sejak dosis pertama
kortikosteroid antenatal diberikan. Data tentang program berulang kortikosteroid antenatal
tidak dikumpulkan. Data dikumpulkan dengan menggunakan definisi standar sampai mati
atau dikeluarkan. Data tindak lanjut dikumpulkan dengan menggunakan definisi standar pada
bayi yang selamat yang memenuhi syarat pada usia kehamilan 18-22 bulan terkoreksi.
Displasia bronkopulmoner didefinisikan berdasarkan pada dukungan pernapasan pada usia 36
minggu pascamenstruasi menggunakan definisi fisiologis, yang menggunakan tes tantangan
pengurangan oksigen di antara bayi yang memenuhi syarat. Definisi fisiologis telah terbukti
lebih andal dan tepat daripada definisi klinis displasia bronkopulmoner (didefinisikan sebagai
oksigen tambahan pada usia pascamenstruasi 36 minggu) dan telah digunakan oleh Neonatal
Research Network sejak 2006. Semua hasil lainnya didasarkan pada standar definisi sesuai
database generik dari Jaringan Penelitian Neonatal. Penyebab kematian didefinisikan sebagai
penyakit terdekat yang mendasarinya memprakarsai serangkaian acara yang mengarah ke
kematian berdasarkan bukti klinis dan temuan otopsi jika tersedia.

Analisis statistik
Ukuran hasil utama adalah kematian sebelum dipulangkan. Ukuran sampel dan perkiraan
daya formal menunjukkan bahwa ukuran sampel yang dihasilkan dari penyertaan semua bayi
yang dilahirkan mulai 1 Januari 2006, hingga 31 Desember 2014, akan memberikan daya>
95% untuk mendeteksi perbedaan absolut 4% yang berpusat di sekitar keseluruhan tingkat
kejadian 25%. Semua ukuran dan analisis hasil sekunder telah ditentukan sebelumnya. Semua
hasil dianalisis dengan tingkat pajanan terhadap kortikosteroid antenatal: pajanan lengkap,
pajanan parsial, pajanan apa saja (sebagian atau seluruhnya), dan tanpa pajanan.
Perbedaan dalam variabel kategori dijelaskan menggunakan uji Fisher. Tes Kruskal-Wallis
digunakan untuk variabel miring kontinu. Analisis regresi Poisson yang kuat dilakukan untuk
faktor-faktor yang hadir saat lahir terkait dengan hasil paru termasuk berat lahir, jenis
kelamin, banyak kelahiran, kecil untuk usia kehamilan (<10 centile), variabel ibu (usia, status
perkawinan, ras, diabetes, pecahnya membran ≥24 jam, perdarahan antepartum, dan cara
melahirkan), pusat, dan masa (2006 hingga 2009, dan 2010 hingga 2014). 17-19 Ada 0,5%
data yang hilang untuk hasil primer dan 9,7% data yang hilang untuk hasil tindak lanjut pada
usia kehamilan terkoreksi 18-22 bulan. Untuk memastikan bahwa hasilnya tidak terpengaruh
oleh data yang hilang, beberapa analisis imputasi juga dilakukan untuk hasil dengan> 1% dari
data yang hilang, atau ketika ada ketidakseimbangan data yang hilang> 0,3% antara
kelompok. Analisis tambahan juga dilakukan untuk menyesuaikan korioamnionitis
(didiagnosis dengan patologi plasenta). Analisis terpisah ini tidak dilakukan pada setiap
minggu kehamilan. Perangkat lunak (SAS, Versi 9.3; SAS Institute Inc, Cary, NC) digunakan
untuk semua analisis statistik. Rasio odds dan interval kepercayaan 95% (CI) diperkirakan
untuk hasil biner dengan nilai P 2 sisi <0,05 yang mengindikasikan signifikansi statistik.

Hasil
Sebanyak 11.022 bayi memenuhi kriteria inklusi di antaranya 9715 (88,1%) terkena
kortikosteroid antenatal. Proporsi bayi pada setiap usia kehamilan dari 23-28 minggu yang
terpapar kortikosteroid antenatal meningkat selama periode penelitian (Gambar 1). Ibu dari
bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal lebih cenderung berkulit putih, dilahirkan melalu
persalinan sesar, dengan asuransi kesehatan swasta. Bayi yang terpapar kortikosteroid
antenatal memiliki berat badan lahir lebih tinggi, memiliki usia kehamilan lebih lama, dan
lebih cenderung kecil untuk usia kehamilan dan produk dari beberapa kelahiran (Tabel 1).

Bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal apa pun memiliki mortalitas yang lebih rendah
sebelum dikeluarkan (2193/9670 [22,7%]) dibandingkan dengan bayi tanpa pajanan.
(540/1302 [41,5%]) (relatif disesuaikan risiko [ARR], 0,71; 95% CI, 0,65e0,76; P <.0001)
(Tabel 2). Bayi yang terpapar pada sebagian kortikosteroid antenatal juga memiliki mortalitas
yang lebih rendah sebelum dikeluarkan dibandingkan dengan bayi yang tidak terpapar
(Tambahan Tabel 1). Dalam analisis dengan setiap minggu kehamilan, bayi yang terpapar
kortikosteroid antenatal lengkap mengalami penurunan mortalitas sebelum keluar
dibandingkan dengan bayi tanpa pajanan pada setiap minggu dari usia kehamilan 23-27
minggu (Gambar 2 dan Tabel 3). Bayi yang terpapar sebagian kortikosteroid antenatal
memiliki mortalitas yang lebih rendah pada usia kehamilan 23, 24, dan 26 minggu (Gambar 2
dan Tabel 3).

Bayi yang terpapar dengan kortikosteroid antenatal apa pun memiliki tingkat displasia
bronkopulmoner fisiologis atau kematian yang lebih rendah pada usia postmenstrual 36
minggu (6016/9579 [62,8%]) dibandingkan dengan bayi tanpa pajanan (940/1300 [72,3%])
(ARR, 0,94; 95% CI, 0.91e0.98; P ¼.001) (Tabel 2). Tingkat displasia bronkopulmoner
fisiologis atau kematian pada usia 36 minggu pascamenstruasi tidak berbeda di antara bayi
yang terpapar pada sebagian kortikosteroid antenatal dibandingkan dengan bayi yang tidak
terpajan (Tambahan Tabel 1). Tingkat displasia bronkopulmoner fisiologis di antara para
penyintas pada usia 36 minggu pasca-menstruasi tidak berbeda secara signifikan pada bayi
yang terpapar kortikosteroid antenatal apa pun dibandingkan dengan bayi yang tidak terpapar
(Tabel 2). Tingkat kematian akibat displasia bronkopulmoner tidak berbeda secara signifikan
pada bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal (172/9661 [1,8%]) dibandingkan dengan
bayi tanpa pajanan (16/1299 [1,2%]) (ARR, 1,65; 95% CI , 0.96e2.83; P ¼.068].

Tingkat sindrom gangguan pernapasan tidak berbeda pada bayi yang terpapar kortikosteroid
antenatal dibandingkan dengan bayi yang tidak terpapar (Tabel 2). Tingkat kematian akibat
sindrom gangguan pernapasan lebih rendah pada bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal
apa pun dibandingkan dengan bayi yang tidak terpapar (Tabel 2). Tingkat kematian akibat
sindrom gangguan pernapasan juga lebih rendah pada bayi yang terpapar kortikosteroid
antenatal lengkap atau parsial dibandingkan dengan bayi yang tidak terpajan (Tambahan
Tabel 1). Tingkat penggunaan surfaktan dan tingkat ventilasi mekanik lebih rendah pada bayi
yang terpapar kortikosteroid antenatal dibandingkan dengan bayi yang tidak terpapar (Tabel
2).
Tingkat perdarahan paru, pneumotoraks, sepsis onset dini, terbukti necrotizing enterocolitis,
ductus paten arteriosus diobati dengan indometasin /ibuprofen, pengobatan dengan postnatal
steroid untuk displasia bronkopulmonalis, dan lama tinggal di rumah sakit tidak berbeda
dengan paparan kortikosteroid antenatal (Tabel 2). Di antara korban yang terpapar antenatal
apa pun kortikosteroid ada tingkat yang lebih tinggi
terapi oksigen saat dikeluarkan dibandingkan dengan bayi tanpa pajanan tetapi di antara
korban yang diikuti pada 18-22 usia dikoreksi berbulan-bulan, tingkat oksigen terapi dan
jalan napas positif terus menerus tekanan / ventilator tidak berbeda dengan pajanan
kortikosteroid antenatal (Tabel 2).
Bayi terkena kursus yang lengkap kortikosteroid antenatal memiliki lebih rendah tingkat
kematian sebelum dipulangkan dibandingkan dengan bayi yang terpapar a perjalanan parsial
kortikosteroid antenatal (Tabel Tambahan 1). Bayi terkena kursus lengkap kortikosteroid
antenatal juga memiliki tingkat kematian yang lebih rendah karena pernafasan sindrom
tekanan, penggunaan surfaktan, ventilasi mekanis, perdarahan intrakranial berat /
periventrikular leukomalacia, dan perdarahan paru dibandingkan dengan bayi yang terpapar
sebagian saja kortikosteroid antenatal (Tabel Tambahan 1)

Dimasukkannya 883 bayi yang meninggal dalam 12 jam tanpa menerima resusitasi ruang
bersalin memperkuat hubungan antara yang lebih rendah mortalitas dan paparan antenatal
kortikosteroid, khususnya di antara bayi pada usia kehamilan terendah (Tabel Tambahan 2).
Hasil dari model menggunakan imputasi ganda untuk data yang hilang secara substantif mirip
dengan analisis primer (Tabel Tambahan 3). Hasil dari model yang termasuk korioamnionitis
tidak berbeda secara substansial dan sedang tidak disajikan.

Komentar
Temuan utama Observasional multicenter besar ini Studi menunjukkan bahwa paparan yang
lengkap
atau sebagian saja kortikosteroid antenatal dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah pada
bayi usia 22-28 minggu dan beratnya 401 g setelah penyesuaian untuk banyak perancu. Di
antara para penyintas,
tingkat displasia bronkopulmonalis pada bayi yang terpapar secara lengkap atau perjalanan
parsial kortikosteroid antenatal tidak berbeda dibandingkan dengan bayi yang tidak terpapar.
Meski semuanya
kelompok memiliki tingkat pernapasan yang tinggi sindrom distress, ada tingkat yang lebih
rendah kematian karena gangguan pernapasan sindrom dan penggunaan surfaktan yang lebih
rendah

dan ventilasi mekanis di antara bayi yang terpapar kortikosteroid antenatal yang
mengindikasikan perbaikan
tentu saja sindrom gangguan pernapasan. Implikasi makna / klinis dari temuan Studi saat ini
menunjukkan yang lebih rendah tingkat kematian terkait dengan paparan kortikosteroid
antenatal pada bayi <29 minggu kehamilan. Acak uji coba terkontrol administrasi
kortikosteroid antenatal untuk wanita yang dikirim pada acara kehamilan <30 minggu hasil
neonatal yang tidak meyakinkan, sebagian karena ukuran sampel yang kecil.1, 2 I

Dalam
Cochrane meninjau analisis subkelompok bayi-bayi <28 minggu kehamilan, 1 tidak ada
pengurangan yang signifikan pada tingkat kematian neonatal tetapi sampel kecil (2 penelitian,
89 bayi). Itu studi saat ini setuju dengan data dari studi observasional yang menunjukkan
manfaat bertahan hidup di antara sangat prematur
bayi pada usia kehamilan terendah.20 Banyak studi termasuk dalam meta-analisis acak
terkontrol uji coba 1,2 dilakukan pada era sebelumnya meluasnya penggunaan surfaktan dan
ketika metode dukungan ventilasi

igunakan berbeda.21,22 Di Cochrane mengulas analisis subkelompok bayi-bayi itu <28

minggu kehamilan, tidak ada penurunan yang signifikan dalam tingkat sindrom gangguan
pernapasan (4 studi, 102 bayi) .1 Tingkat displasia bronkopulmonalis tidak dianalisis oleh
usia kehamilan saat melahirkan tetapi tidak berbeda untuk kelompok secara keseluruhan (6
studi, 818 bayi). Pada saat ini studi, tingkat gangguan pernapasan sindrom dan tingkat
displasia bronkopulmonalis di antara korban juga tidak berbeda.

Studi pengamatan telah menunjukkan ditandai variabilitas dalam hasil paru pada bayi pada
kehamilan terendah.
Jaringan Penelitian Neonatal NICHD studi termasuk 10.541 bayi yang dilahirkan antara 22-
25 minggu ditemukan bahwa tingkat kematian yang lebih rendah terkait dengan paparan
kortikosteroid antenatal sebagian diimbangi oleh tingkat yang lebih tinggi dari displasia
bronkopulmonalis di antara selamat dibandingkan dengan bayi tanpa pajanan.3 Studi
multisenter dari 2.549 bayi <29 minggu juga ditemukan bahwa tingkat bronkopulmoner
displasia lebih tinggi pada bayi yang terpajan untuk kursus antenatal yang lengkap

kortikosteroid dibandingkan dengan bayi tanpa paparan.4 Multicenter lain studi terhadap
11.607 bayi yang lahir 22-33 minggu kehamilan menemukan bahwa tingkat displasia
bronkopulmoner tidak berbeda pada bayi yang terpapar antenatal kortikosteroid dibandingkan
dengan bayi tanpa paparan.5 Perbedaan-perbedaan ini dalam
tingkat displasia bronkopulmoner mungkin terkait dengan definisi yang berbeda dari displasia
bronkopulmoner digunakan pada Studi-studi ini serta usia kehamilan kriteria inklusi sebagai
inklusi bayi pada kehamilan terendah akan menghasilkan lebih banyak yang selamat yang
dapat mengembangkan displasia bronkopulmonalis.

Fokus penting dari arus studi adalah manfaat diferensial dari a antenatal parsial atau lengkap
kortikosteroid. Meski lengkap Tentu saja kortikosteroid antenatal adalah terkait dengan
kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan sebagian saja, saat ini studi menunjukkan
bahwa dosis pertama kortikosteroid antenatal mungkin memiliki efek terbesar pada
pengurangan angka kematian. Itu Ulasan Cochrane dari acak uji coba terkontrol analisis
subkelompok bayi yang dilahirkan setelah sebagian perjalanan kortikosteroid antenatal
menunjukkan penurunan yang signifikan pada kematian neonatal pada bayi yang terpapar a
sebagian saja (4 studi, 295 bayi) .1 Hasil penelitian saat ini sesuai dengan hasil observasi
Studi terhadap 9949 bayi dengan berat badan 501-1500 g dari era sebelum meluasnya
penggunaan kortikosteroid dan surfaktan antenatal
yang menemukan tingkat kematian yang lebih rendah sebelumnya debit pada bayi yang
terpapar sebagian
perjalanan kortikosteroid antenatal dibandingkan dengan bayi tanpa pajanan.6 Dalam studi
itu tingkat displasia bronkopulmonalis juga tidak berbeda berdasarkan derajat pajanan
terhadap kortikosteroid antenatal. Penelitian tersebut di atas oleh Wong et al4 menunjukkan
kematian itu tidak berbeda pada bayi yang terpapar a sebagian saja kortikosteroid antenatal
dibandingkan dengan bayi yang tidak paparan tetapi penelitian ini dibatasi oleh a
ukuran sampel yang relatif kecil.