Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116 DOI

10,1007 / s12105-011-0245-3

PAPER ORIGINAL

Adenosquamous Karsinoma Kepala dan Leher: Hubungan dengan Human

Papillomavirus dan Ulasan Sastra yang

Ramya P. Masand • Samir K. El-Mofty •

Xiao-Juni Ma • Yuling Luo • John J. Flanagan •
James S. Lewis Jr

Menerima: 31 Oktober 2010 / Diterima: 27 Januari 2011 / Diterbitkan online: 9 Februari 2011
Springer Science + Business Media, LLC 2011

Abstrak karsinoma adenosquamous (ADSC) dari kepala dan leher
merupakan varian agresif karsinoma sel skuamosa (SCC). varian tertentu
dari kepala dan leher SCC adalah human papillomavirus (HPV) -terkait dan
memiliki prognosis yang lebih baik. Hubungan HPV untuk kepala dan leher
ADSC belum diselidiki. Kami mencari kami fi les untuk istilah ''
adenosquamous '' dan kepala dan leher subsites dan menemukan kasus
dari tahun 1998 sampai 2009. Kriteria histologis diperlukan adalah
kehadiran SCC dikombinasikan dengan formasi kelenjar yang berbeda dan
/ atau musin intraseluler. DNA hibridisasi in situ untuk HPV risiko tinggi,
RNA hibridisasi in situ untuk risiko tinggi HPV E6 dan E7 transkrip, dan
imunohistokimia untuk p16 dan p53 dilakukan. Literatur yang ada di ADSC
juga Ulasan. Dari 18 kasus, delapan berasal dari laring dan hipofaring,
empat dari rongga mulut, tiga dari orofaring, dan tiga dari rongga hidung.
Tiga kasus (16%) menunjukkan kedua berisiko tinggi HPV E6 dan E7 dan
ekspresi p16, salah satu dari rongga hidung dan dua dari orofaring. Kedua
pasien karsinoma oropharyngeal masih hidup dan bebas penyakit di 34
dan 103 bulan, masing-masing. ADSCs dari kepala dan leher adalah
kelompok heterogen tumor. Sebuah minoritas kecil dari kasus pelabuhan
HPV dan sebagian besar, terutama yang terjadi
di situs dengan prevalensi yang tinggi diketahui HPV, menunjukkan transkripsi virus
aktif dengan terdeteksi E6 dan E7 dan berlebih dari p16. Kasus-kasus orofaringeal
terkait HPV-, meskipun jarang, muncul untuk melakukannya dengan sangat baik
klinis, sedangkan kelompok yang tersisa dari pasien ADSC lakukan cukup buruk.
Kepala dan leher ADSC tampaknya menjadi varian campuran yang dapat lebih
diklasifikasikan sesuai dengan status HPV-nya.
Kata kunci karsinoma adenosquamous Human papillomavirus
Kepala dan leher p16 p53
pengantar
karsinoma adenosquamous (ADSC) adalah varian langka kepala dan leher
sel skuamosa karsinoma (SCC) yang ditandai dengan campuran
diferensiasi, dengan kedua SCC dan adenokarsinoma benar, seperti
didefinisikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia [ 1 . 2 ]. Telah dijelaskan
dalam berbagai bagian tubuh, termasuk serviks uterus, paru-paru, dan
pankreas. Keberadaan ADSC dari kepala dan leher sebagai entitas yang
berbeda agak kontroversial selama bertahun-tahun. Hal ini dianggap
sebagai kelas tinggi mucoepidermoid karsinoma oleh beberapa peneliti [ 3 ].
ADSC kepala dan leher adalah pertama didefinisikan pada tahun 1968
oleh Gerughty et al. dalam serangkaian 10 pasien, di mana ia terbukti
sangat agresif dan sangat ganas, dengan 80% dari pasien telah terbukti

Disajikan di Amerika Serikat dan Kanada Academy of Pathology, pertemuan tahunan
ke-99, Washington, DC, 2010.
RP Masand SK El-Mofty JS Lewis Jr (&) Departemen Patologi dan Imunologi,
Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Ave. Kampus Box
metastasis [ 4 ]. Prognosis jelas lebih buruk dari ADSC dibandingkan
dengan karsinoma mucoepidermoid (MEC), bahkan yang kelas tinggi,
bersama dengan morfologi dan perbedaan klinis, mengharuskan
pemisahan entitas ini.

8118, St. Louis, MO 63110, USA e-mail:

jlewis@path.wustl.edu ADSC memiliki dua komponen histologis yang berbeda. SCC biasanya
mendominasi, bisa di situ atau invasif, dan dapat berkisar dari baik ke
X.-J. ma Y. Luo JJ Flanagan
Canggih Diagnostik Sel, Inc., 26.229 Eden Landing Road, Hayward, CA buruk dibedakan. Komponen adenocarcinomatous dapat memiliki tubular,
94545, USA alveolar dan / atau

123
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116
morfologi kelenjar. Produksi musin biasanya hadir, tetapi tidak persyaratan
untuk diagnosis di hadapan pembentukan kelenjar benar [ 1 . 2 ].
Pembentukan kelenjar klasik harus terdiri dari '' menekan keluar '' ruang
dengan mulus, bukan compang-camping, tepi.
Telah baru-baru menunjukkan HPV yang merupakan agen etiologi
penting dalam kepala dan leher karsinoma, terutama di orofaring dan
rongga hidung. Tumor ini dapat hadir varian sebagai yang berbeda yang
berbeda dari SCC keratinizingtype khas, termasuk nonkeratinizing [ 5 . 6 ],
Basaloid [ 7 . 8 ], Dan SCC papiler [ 9 ] Dan juga terdiferensiasi karsinoma [ 10 ].Setelah mendapat persetujuan dari Penelitian Perlindungan Manusia Deplu di
Ini juga telah didokumentasikan dalam beberapa studi yang karsinoma
terkait HPV-saluran aerodigestive atas memiliki prognosis yang lebih
menguntungkan daripada HPV yang negatif [ 11 - 13 ]. Kebanyakan
penelitian sebelumnya menyelidiki HPV pada tumor menggunakan
polymerase chain reaction berbasis DNA (PCR) [ 14 ] Sementara di
tahun-tahun terakhir DNA berbasis hibridisasi in situ (ISH) telah digunakan
[ 5 . 13 . 15 ]. Namun, menjadi semakin diakui bahwa HPV dapat hadir tanpa
harus menjadi biologis aktif, sehingga Kehadiran virus (seperti yang
terdeteksi oleh metode ini) mungkin tidak menunjukkan biologi / klinis
signifikansi. Keberadaan virus dalam bentuk transcriptionally aktif, terbukti
dengan ekspresi berisiko tinggi HPV protein E6 dan E7, telah muncul
sebagai standar emas untuk biologis signifikan HPV di SCC [ 16 ]. Studi
yang lebih baru telah dimanfaatkan terbalik transcriptase (RT) PCR [ 17 ],
Yang rumit untuk digunakan klinis rutin karena prosedur yang rumit
ekstraksi RNA dari formalin- fi xed parafin fi n-tertanam jaringan dan
RT-PCR. Di sini, kita menggunakan baru-baru ini dikembangkan
slidebased RNA ISH assay yang memungkinkan untuk evaluasi visual
untuk ekspresi E6 / E7 langsung pada sel tumor individu (Fay et al.
Manuskrip dalam persiapan).
p16 adalah protein penekan tumor yang dianggap sebagai penanda
pengganti yang sangat baik dari HPV di SCC serviks dan kepala dan leher
[ 18 ]. Hal ini diekspresikan dalam SCC terkait HPV tetapi biasanya dihapus
atau tidak aktif di nonHPV terkait kepala dan leher SCC [ 19 . 20 ]. p16
ekspresi oleh imunohistokimia mendekati 100% pada karsinoma
oropharyngeal HPVpositive dalam beberapa studi [ 5 . 11 .
21 . 22 ] Dan merupakan indikasi dari HPV transcriptionally-aktif.
HPV-negatif SCCs cenderung pelabuhan p53 mutasi menyebabkan
akumulasi nuklir protein p53 yang terdeteksi oleh imunohistokimia. Dalam
SCC terkait HPV-, p53 sering adalah tipe liar, yang ditargetkan untuk
ubiquination dan degradasi oleh HPV E6 onkoprotein, yang mengarah ke
sedikit atau tidak ada protein terdeteksi oleh imunohistokimia [ 6 . 23 ].
Sampai saat ini, belum ada yang meneliti peran human papillomavirus
(HPV) dalam patogenesis ADSC dari kepala dan leher. Sejak ADSC
serviks uterus diketahui HPV terkait [ 24 ], Kami meneliti peran HPV pada
18 kasus kepala dan leher ADSC menggunakan hibridisasi in situ (ISH)
untuk risiko tinggi HPV DNA, RNA-ISH untuk risiko tinggi
109
HPV E6 dan E7 mRNA, dan immunostaining untuk p16, mengumpulkan
menindaklanjuti informasi klinis, dan ditinjau literatur tentang tumor langka
ini.
Material dan metode
Seleksi kasus
Washington University, patologi bedah fi les di Rumah Sakit Barnes-Jewish /
Washington University yang mencari pasien yang didiagnosis dengan ADSC
dari kepala dan leher. Kasus-kasus yang diidentifikasi berasal dari periode
1998 hingga 2009. Hematoksilin dan eosin (H dan E) slide bernoda dari
biopsi dan reseksi spesimen tumor primer yang memiliki sesuai parafin fi
jaringan nembedded yang diambil dan dikaji oleh dua patolog studi (RPM dan
JSL). Kriteria yang digunakan untuk inklusi kasus orang-orang dari 2004
WHO Klasifikasi tumor kepala dan leher [ 1 ]. Secara khusus, tumor harus
menunjukkan de fi diferensiasi skuamosa definitif dan juga baik-didefinisikan,
pembentukan kelenjar halus bermata dengan atau tanpa produksi musin yang
sebenarnya, di lumina atau sebagai gelembung-gelembung dalam sel-sel
individual cytoplasmof. Sebagian besar kasus menunjukkan beberapa bentuk
permukaan displasia skuamosa. Setelah diperiksa, beberapa kasus yang
awalnya didiagnosa sebagai ADSC dikeluarkan karena kurangnya definitif,
baik terbentuk dan halus, kelenjar.
karsinoma mucoepidermoid (MEC) dikeluarkan oleh salah fi nding sebuah
SCC dalam komponen in situ, definitif dan diferensiasi skuamosa yang kuat
dengan atau tanpa pembentukan keratin yang sebenarnya (sesuatu yang
tidak terlihat di MEC kecuali sangat focally), komponen adenocarcinoma
dalam aspek yang mendalam dari tumor dan tidak banyak bercampur dengan
diferensiasi skuamosa, serampangan daripada pengaturan lobular dari
sarang, dan / atau kurangnya perubahan kistik di sarang. Klinis
menindaklanjuti data yang diperoleh dari pasien komputerisasi fi les atau dari
kertas akumulasi catatan medis dari dokter bedah pasien dan / atau ahli
onkologi.
DNA Di Situ Hibridisasi untuk HPV
Hibridisasi in situ (ISH) untuk risiko tinggi HPV DNA dilakukan pada
Ventana benchmark LT autostainer memanfaatkan formalin yang tetap,
parafin fi n tertanam, 4 l m bagian jaringan dan ISH saya Lihat Biru
Ditambah Detection Kit (Sistem Medis Ventana, Inc., Tucson, AZ) sesuai
dengan instruksi pabrik. Probe yang digunakan dalam pengujian ini
berhibridisasi dengan HPV risiko tinggi (HR HPV) genotipe 16, 18, 33, 35,
45, 51, 52, 56, dan 66. Ventana Red counterstain II (Ventana Sistem
Medis, Inc, Tuscon, AZ) digunakan. pewarnaan positif adalah diidentifikasi
sebagai titik-titik nuklir biru. Setiap pewarnaan nuklir definitif de fi di tumor
123
110
sel dianggap positif. Kasus yang diklasifikasikan secara biner sebagai baik
positif atau negatif. kontrol positif dan negatif yang tepat digunakan.
RNA Di Situ Hibridisasi untuk HPV
Hibridisasi in situ untuk risiko tinggi HPV E6 / E7 RNA dilakukan dengan
tangan menggunakan RNAscope yang TM HPV kit (Diagnostik Lanjutan Sel,
Inc., Hayward, CA) sesuai dengan instruksi pabrik. Secara singkat, 4 l m
formalin yang tetap, parafin fi n tertanam bagian jaringan yang
pra-perawatan dengan panas dan protease sebelum hibridisasi dengan
probe target untuk risiko tinggi HPV genotipe 16 (dilakukan pada slide
individu sendiri dan ditunjuk '' 16 '') dan sasaran probe ke tinggi lainnya
risiko genotipe 18, 31, 33, 35, 52, dan 58 (dilakukan sebagai koktail
selama enam jenis pada slide individu sendiri dan ditunjuk '' berisiko tinggi
''). Sinyal amplifikasi sistem fi kasi HRPbased kemudian hibridisasi ke
probe sasaran diikuti oleh pengembangan warna dengan DAB. pewarnaan
positif adalah diidentifikasi sebagai coklat, titik belang-belang hadir dalam
inti dan / atau sitoplasma. Kasus dibaca oleh penulis JSL dan JJF dan
diklasifikasikan secara biner sebagai baik positif atau negatif.
Imunohistokimia untuk p16 dan p53
Imunohistokimia dilakukan pada perwakilan 4 l m bagian dipotong dari
formalin- yang tetap, parafin fi n-embedded blok jaringan dengan
menggunakan antibodi monoklonal untuk p16 (MTM Laboratories; clone
E6H4; monoklonal; 1: 1 pengenceran) dan p53 (Ventana; clone Bp-53-11;
monoklonal; prediluted) pada Ventana benchmark XT otomatis
immunostainer (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson AZ) sesuai
dengan protokol standar. Deteksi terlibat UltraView Universal DAB
Detection Kit Ventana ini yang memanfaatkan koktail enzim berlabel
antibodi sekunder yang menemukan antibodi primer terikat. Kompleks ini
kemudian divisualisasikan dengan substrat hidrogen peroksida dan 3,3 0 -diaminobenzidine
pengobatan untuk satu pasien (kasus 1) tidak tersedia. Menindaklanjuti data yang tersedia untuk
tetrahydrochloride (DAB) chromogen. Tidak ada biotin terlibat.
pengambilan antigen, standar pada mesin, memanfaatkan Ventana CC1,
EDTA-Tris, pH 8,0 solusi. Dikenal p16 dan p53 mengekspresikan kepala
dan leher SCC kasus digunakan sebagai kontrol positif. Pewarnaan itu
nuklir dan sitoplasma untuk p16 dan semata-mata nuklir untuk p53. The
immunostains ditinjau oleh sebuah studi patologi tunggal (RPM). Untuk
p16, pewarnaan itu dinilai dengan cara kuartil untuk batas sebagai berikut:
0 = negatif; 1? = 1-25% dari sel-sel yang positif; 2? = 26-50%; 3? = 51-75%;
4? = 76-100%. Hasil itu selanjutnya dibagi binarily menjadi sangat positif (3
atau 4?) Dan negatif
123
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116
(0, 1 ?, atau 2?) Karena ini adalah pola pewarnaan yang umumnya
disepakati sebagai berhubungan dengan kehadiran biologis signifikan
HPV. Untuk p53, pewarnaan itu dinilai sesuai dengan persentase sel
positif, baik sebagai negatif (\ 25% dari pewarnaan inti) atau positif (25%
atau lebih dari pewarnaan inti) pewarnaan nuklir. Sistem penilaian ini untuk
p53 didasarkan pada konsep bahwa kasus-kasus dengan lebih dari 25%
dari sel-sel dengan pewarnaan nuklir lebih mungkin untuk pelabuhan
mutasi p53 [ 25 ].
Kami juga mereview literatur tentang ADSC dari kepala dan leher,
termasuk manuskrip menunjukkan ADSC kepala dan leher dengan kriteria
diagnostik sesuai dengan WHO.
hasil
Morfologi tumor itu sangat sejalan dengan literatur sebelumnya, dengan komponen skuamosa
masing-masing tumor mulai dari baik ke buruk dibedakan (Gambar. 1 a, b). Komponen
adenokarsinoma terdiri dari kelenjar yang terbentuk, tubulus atau sel individu dengan musin
intracytoplasmic. Banyak kasus memiliki permukaan skuamosa dysplasia / carcinoma in situ
(Gambar. 1 c). Meskipun tidaklah perlu untuk diagnosis, semua kasus histologis menunjukkan
musin intra-seluler atau intra-luminal (Gambar. 1 d). data klinis dan patologis, bersama dengan
statusnya HPV dan imunohistokimia untuk p16 dan p53, ditampilkan untuk semua pasien pada
Tabel 1 . usia pasien berkisar 42-87 tahun (rata-rata 59,7 tahun; median 60,5 tahun). Enam belas
dari delapan belas pasien (88,9%) adalah laki-laki. Untuk 15 pasien di mana status dapat
diperoleh, 11 (73,3%) adalah pengguna seumur hidup tembakau (sembilan perokok dan dua
tembakau oral). laring adalah situs yang paling umum (8 / 18-44,5%), diikuti oleh rongga mulut (4
/ 18-22,2%), rongga hidung (3 / 18-16,7%) dan orofaring (3 / 18-16,7%) . ukuran tumor berkisar
0,5-6,5 cm. invasi Angiolymphatic hadir di lima kasus dan invasi perineural hadir dalam enam.
Kelenjar getah bening metastasis hadir dalam delapan pasien (44,5%) pada diagnosis /
presentasi. Dua pasien (kasus 5 dan 6) mengembangkan kekambuhan lokal 5 bulan dan 1 bulan
setelah operasi, masing-masing. Dua pasien (kasus 2 dan 15) dikembangkan kekambuhan
daerah 16 dan 24 bulan pasca operasi, masing-masing. metastasis jauh dikembangkan dalam
empat pasien (kasus kulit 4-leher, 30 bulan; kasus 5-paru dan hati, 5 bulan; kasus 7-paru, 128
bulan; kasus 15-paru, 23 bulan). Kebanyakan tumor adalah stadium IV (10/18), dengan satu
Tahap III, dua Tahap II dan tiga tumor Tahap I. Pementasan informasi tidak tersedia untuk dua
pasien. Tujuh belas pasien (94,4%) diperlakukan oleh eksisi bedah, ditambah dalam sembilan
pasien dengan radiasi pasca operasi. Kemoterapi juga diberikan pada tiga pasien. informasi
16 pasien dan Pementasan informasi tidak tersedia untuk dua pasien. Tujuh belas pasien (94,4%)
diperlakukan oleh eksisi bedah, ditambah dalam sembilan pasien dengan radiasi pasca operasi.
Kemoterapi juga diberikan pada tiga pasien. informasi pengobatan untuk satu pasien (kasus 1)
tidak tersedia. Menindaklanjuti data yang tersedia untuk 16 pasien dan Pementasan informasi
tidak tersedia untuk dua pasien. Tujuh belas pasien (94,4%) diperlakukan oleh eksisi bedah,
ditambah dalam sembilan pasien dengan radiasi pasca operasi. Kemoterapi juga diberikan pada
tiga pasien. informasi pengobatan untuk satu pasien (kasus 1) tidak tersedia. Menindaklanjuti
data yang tersedia untuk 16 pasien dan
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116 111

Gambar. 1 fitur histologis karsinoma

adenosquamous.
Sebuah spesimen biopsi menunjukkan
campuran dewasa, SCC keratinizingtype dan
adenokarsinoma ditandai dengan sel-sel
dengan nuklir yang lebih tinggi untuk jatah
sitoplasma dan pembentukan kelenjar yang
tersebar ( panah) dengan mucin basophilic (100 9

Magni fi kasi). b Menekan keluar,

bulat ruang kelenjar tanpa mucin (200 9

Magni fi kasi). c Permukaan,

keratinizing-jenis karsinoma sel skuamosa
in situ dan submukosa sarang sel dengan
pembentukan kelenjar (100 9

Magni fi kasi). d pembentukan kelenjar

Florid dengan bulat, tepi halus dan
intraluminal basophilic dan musin juga
intracytoplasmic (200 9

Magni fi kasi)

Tabel 1 karsinoma adenosquamous kepala dan leher: Data klinikopatologi dan hasil hibridisasi in situ imunohistokimia dan di

kasus Lokasi Umur / Sex T dan secara metastasis jauh? (Situs) Tindak lanjut HPV HPV RNA p16 p53
N-tahap keseluruhan tahap (bulan) DNA (Type)

1 paranasal sinus 82 / M NA NA Tidak dikenal DWD ( 2) N N 2? P

2 Lidah 42 / M T2 / N0 II Ya (mediastinum) DWD ( 34) N N N P

3 Lidah 65 / F T1 / N0 saya Tidak NA N N 1? P

4 Langit-langit lunak / Amandel 62 / M T2 / N2 IV Ya (kulit leher) DWD ( 36) N N N P

5 Pangkal tenggorokan 59 / M T4 / N0 IV Ya (paru-paru dan hati) DWD ( 8) N N N P

6 Amandel 63 / M T2 / N2 IV Tidak AWOD (103) P P (16) 41P

7 Pangkal tenggorokan 43 / M T2 / N0 II Ya (paru-paru) AWOD (128) N NS 4? N
8 Pangkal tenggorokan 60 / M T2 / N0 II Tidak AWOD (54) N N NN
9 Lidah 48 / M T2 / N1 AKU AKU AKU Tidak AWOD (3,5) N N 4? N
10 Pangkal tenggorokan 69 / M T2 / N2 IV Tidak DWD ( 1.5) N N N P

11 hipofaring 52 / M T3 / N2 IV Tidak DWOD ( 65) P N N P

12 Amandel 46 / M T1 / N2 IV Tidak AWOD (34) P P (16) 41P

13 Pangkal tenggorokan 51 / M T1 / N0 saya Tidak AWOD (42) N N NN
14 Hidung / keras palatum / maxilla 52 / M T4 / N0 IV Tidak DWD ( 4.5) P P (HR) 41P
15 Pangkal tenggorokan 66 / M T2 / N0 II Tidak AWD (26) N NS 4? P

16 Pangkal tenggorokan 58 / M T4 / N0 IV Tidak NA P N N P

17 Lidah 87 / F T2 / N2 IV Tidak AWD (9) N N N P

18 Rongga hidung 62 / M T1 / N0 saya Tidak AWOD (26) N NS 3? P

M Pria; F Perempuan; NA Tidak tersedia; DWD Meninggal dengan penyakit; DWOD Meninggal tanpa penyakit; AWD Hidup dengan penyakit; AWOD Hidup tanpa penyakit; P Positif; N Negatif; HPV Human
papillomavirus; DNA Asam deoksiribonukleat; RNA asam ribonukleat; NS Tidak scoreable; 16 Human papillomavirus 16; HR human papillomavirus, non-tipe 16 jenis risiko tinggi

teks tebal di tindak lanjut kolom menunjukkan pasien yang meninggal di tindak lanjut; teks tebal di HPV DNA, RNA HPV, dan kolom p16 menunjukkan kasus-kasus menunjukkan HPV

berkisar 1,5-128 bulan (median 30 bulan). Enam pasien meninggal karena pasien penyakit dan dua masih hidup dengan penyakit. Untuk kelompok 10 pasien dengan

penyakit dan satu pasien meninggal karena penyebab yang tidak terkait. mencukupi menindaklanjuti data, 3 tahun tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan

Tujuh pasien masih hidup tanpa bukti adalah 50%.

123

Gambar. 2 Imunohistokimia dan dalam studi situ hibridisasi karsinoma
adenosquamous. Sebuah DNA positif hibridisasi in situ menunjukkan granular, biru pewarnaan
dan kelenjar tumor (100 9 Magni fi kasi).
nuklir sel tumor (200 9
Magni fi kasi). b p16 positif imunohistokimia menunjukkan
Status HPV oleh ISH dan imunohistokimia (Gambar. 2 )
hasil sesuai dengan lokasi tumor ditunjukkan pada Tabel 2 . Mayoritas
kasus yang p53 positif (14/18, 78%) di atas ambang kita dimanfaatkan
untuk menunjukkan kemungkinan mutasi. Immunoreactivity adalah difus
dan intens dalam semua kasus ini dan diamati di kedua komponen
skuamosa dan kelenjar. Lima tumor (27,7%) adalah HPV positif oleh DNA
ISH dan 13 (72,3%) adalah HPV negatif. HPV DNA ISH pewarnaan
berkisar antara fokus untuk meredakan. Tiga tumor (20,0%) positif oleh
RNA ISH untuk risiko tinggi HPV E6 dan ekspresi E7, dan pewarnaan yang
kuat dan menyebar di semua dari mereka. Tiga tumor tidak dapat
dievaluasi karena, karena degradasi RNA, ada tidak memadai kontrol
ubiquitin C pewarnaan atau dalam satu kasus tidak ada tumor yang tersisa
di blok tersebut. Sembilan tumor (50,0%) positif untuk p16 oleh IHC.
Namun, kuat, pewarnaan difus dengan p16 sering dianggap perlu untuk
p16 sebagai penanda pengganti dari HPV. Dengan demikian, tujuh tumor
(38,9%) adalah p16 positif dengan lebih dari 50% dari sel pewarnaan
termasuk semua kasus yang berisiko tinggi HPV RNA ISH positif.
Hanya tiga kasus (16%) positif untuk HPV transcriptionally-aktif (yaitu
positif oleh semua tiga tes). Salah satu muncul di rongga hidung (kasus
14) dan dua di orofaring (kasus 6 dan 12). Dari ketiga kasus tersebut, dua
berasal dari perokok (satu orofaring dan satu rongga hidung) dan
Meja 2 Situs-spesifik distribusi oleh HPV dan p16 Status
tempat HPV DNA? HPV DNA
laring ( n = 8) 2 6
Rongga mulut ( n = 4) 0 4
Rongga hidung ( n = 3) 1 2
orofaring ( n = 3) 2 1
HPV Human papillomavirus; DNA Asam deoksiribonukleat; asam ribonukleat RNA 112
123
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116
kuat, nuklir menyebar dan pewarnaan sitoplasma dari kedua komponen skuamosa
c RNA positif hibridisasi in situ menunjukkan granular, cokelat
nuklir dan pewarnaan sitoplasma (400 9 Magni fi kasi)
satu (orofaring) adalah non-perokok. Menariknya, ketiga kasus ini
menunjukkan overekspresi p53.
Kedua transcriptionally-aktif pasien ADSC orofaringeal terkait HPV masih
hidup dan bebas penyakit di 103 dan 34 bulan, masing-masing, sementara,
setelah tidak termasuk orang-orang dengan minimal menindaklanjuti informasi
klinis, enam dari 14 pasien yang tersisa (42,8%) telah meninggal karena tumor
mereka . Semua enam pasien dengan tidak ada bukti HPV, kurangnya
ekspresi p16, dan berlebih positif p53, terlepas dari situs anatomi primer,
memiliki kekambuhan penyakit, dengan lima sekarat dari penyakit dan
keenam memiliki kekambuhan penyakit daerah pada 7 bulan.
Ulasan Sastra yang
Sebuah tinjauan literatur mengungkapkan 75 kasus yang dilaporkan dari
ADSC dari kepala dan leher. Beberapa kasus dikeluarkan dari review kami
karena kurangnya informasi mencukupi. Meja 3 merangkum data
klinikopatologi dari 75 kasus serta 18 kasus dari penelitian kami (untuk
total 93 kasus). Mengingat semua kasus bersama-sama, ADSC adalah
jenis tumor agresif relatif terhadap kepala khas dan leher SCC dengan
tingkat tinggi metastasis jauh (24,7%).
Hanya lima kasus ADSC dari orofaring telah dilaporkan sebelumnya
dalam literatur [ 26 - 28 ]. Empat kasus memiliki minimal Data tindak lanjut
(berkisar antara 2 sampai 78 bulan).
HPV RNA? HPV RNA- p16? p16-
0 6 2 6
0 4 1 3
1 1 2 2
2 1 2 1
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116 113

tabel 3 karakteristik klinis dan patologis dari 93 kasus karsinoma adenosquamous kesepakatan bulat di antara penulis tentang perilaku agresif dan
kepala dan leher * kecenderungan untuk metastasis locoregional dan jauh. Sebuah

Umur (tahun) ( N = 93) Rentang kecenderungan laki-laki yang kuat (M: F [6: 1) diamati, dan tumor terjadi pada

22-87 rentang usia yang luas (21-87 tahun). laring adalah situs yang paling umum

jenis kelamin ( N = 93)

(48,4%), diikuti oleh rongga mulut (30%). Kebanyakan tumor stadium tinggi

Laki-laki 80 pada saat presentasi. Dalam seri kami dari 18 kasus, 10 pasien (55,6%)

Perempuan 13
memiliki kekambuhan lokal atau metastasis nodal dan 4 (22,2%)

Laki-laki: perempuan rasio 6: 1

mengembangkan metastasis jauh. Dalam review gabungan kami, 49 pasien
(52,7%) yang dikembangkan kekambuhan lokal atau metastasis nodal dan 19
lokasi ( N = 93) Laring
(20,4%) mengembangkan metastasis jauh [ 4 . 24 . 26 - 41 ]. Juga, dalam
45 (48,4%)
tinjauan sebelumnya dari 58 kasus kepala dan leher ADSC, Keelawat et al.
Rongga mulut 28 (30,1%)
melaporkan 65% metastasis regional, 23% metastasis jauh, dan 43% dari
Rongga hidung / sinus paranasal 9 (9,7%)
pasien sekarat penyakit [ 26 ]. Paru-paru adalah situs yang paling umum untuk
orofaring 8 (8,6%)
metastasis jauh. Dengan demikian, data kami saat ini dan literatur
hipofaring 2 (2.1%)
keseluruhan mendukung gagasan bahwa ADSC lebih klinis agresif dari
Faring, NOS 1 (1%)
kepala khas dan leher SCC, yang hanya 10-15% dari pasien
hasil ( N = 93) Hidup
mengembangkan metastasis jauh [ 42 . 43 ], Dan yang memiliki 5 tahun relatif
dengan penyakit 13
kelangsungan hidup secara keseluruhan sekitar 50% [ 44 ].
Hidup tanpa bukti penyakit 27

Meninggal karena penyakit 34

Meninggal karena penyebab lain 4

tidak dilaporkan 15
Penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa kepala dan leher SCC
kekambuhan lokal ( N = 78) 28 (35,9%)
pasien, terutama dari orofaring, memiliki prognosis yang jauh lebih baik bila
metastasis Regional ( N = 78) 37 (47,4%)
tumor mereka berhubungan dengan HPV transcriptionally-aktif daripada
metastasis jauh ( N = 77) 19 (24,7%)
ketika mereka tidak [ 13 ]. Risiko tinggi HPV tipe, terutama tipe 16, telah
paru-paru 13
terdeteksi di sebanyak 80% dari orofaringeal SCC [ 11 ]. Virus ini memberikan
Kulit 4
kontribusi untuk karsinogenesis dengan mengungkapkan E6 dan E7
Hati 4
Onkoprotein, yang mengikat p53 dan retinoblastoma (Rb), masing-masing.
Ginjal 2 Protein yang terakhir sangat penting untuk apoptosis dan siklus sel regulasi
Tulang 1 dan, ketika terganggu, menyebabkan sel-sel untuk berkembang biak dan
Otak 1 gagal untuk menjalani apoptosis tepat. Inaktivasi Rb, khususnya,
sumsum tulang 1 menyebabkan berlebih ditandai dari p16 protein supresor tumor, yang
Kelenjar adrenal 1 transkripsi biasanya ditekan oleh Rb. Hal ini ditandai berlebih, yang sangat
Usus besar 1 jarang di SCC non-HPV terkait, membuat p16 penanda yang baik pengganti
Selaput jantung 1 dari HPV, tetapi yang lebih penting, penanda yang baik dari HPV
kelenjar getah bening aksila 1 transcriptionally-aktif [ 18 ], Karena sementara HPV DNA dapat ditemukan

* Termasuk data dari tinjauan literatur dikombinasikan dengan kasus saat ini dilaporkan [ 3 .
4 . 26 - 41 ]
Tiga pasien masih hidup dengan penyakit dan salah satu meninggal karena penyebab
lain. Dua pasien memiliki kekambuhan lokal, dua memiliki metastasis regional, dan dua
memiliki metastasis jauh (paru-paru dan kulit). Tidak ada HPV spesifik atau pengujian
penanda pengganti dilakukan pada mereka.
Diskusi
dalam jumlah yang relatif tinggi kepala dan leher SCC semua subsites
anatomi, yang dengan hasil klinis yang lebih baik hanya telah mereka di
mana HPV hadir dalam tumor dan dalam bentuk transcriptionally aktif [ 12 ].
Hal ini berlaku umum bahwa jika salah satu fi bukti nds HPV risiko tinggi
dalam tumor yang berlebih hidup berdampingan dari p16 dan / atau fi kan
ekspresi signifikan dari HPV E6 dan E7 transkrip, ini menunjukkan biologis
dan klinis fi peran signifikan dari HPV pada tumor. Kadang-kadang, p16 yang
diekspresikan tetapi tidak ada HPV dapat dideteksi. Tumor ini, di orofaring,
masih tampak memiliki prognosis baik yang sama, tapi biologi mereka masih
belum diketahui. Ada kemungkinan bahwa di sebagian besar tumor tersebut,
HPV hadir tetapi tes tidak mendeteksi itu. Tapi satu juga dapat berspekulasi
bahwa tumor dapat benar-benar overexpress p16 di

karsinoma adenosquamous kepala dan leher merupakan varian langka

karsinoma sel skuamosa. Sedikit yang diketahui tentang etiopatogenesis nya,
terutama karena kelangkaan dan kekurangan yang lebih besar, studi terkontrol.
Namun, ada hampir

123
114
tidak adanya HPV. Ini adalah sesuatu yang belum secara jelas didefinisikan.
Untuk SCC non-oropharyngeal, yang signifikansi dari p16 berlebih tidak jelas. Ini
tampaknya tidak menjadi penanda yang baik dari prognosis atau selalu
pengganti yang baik untuk HPV. Kami memiliki beberapa non-orofaringeal, p16
overexpressing kasus ADSC dan ini tidak pelabuhan HPV. Meskipun mereka
muncul untuk melakukannya dengan baik secara klinis, jumlah kasus yang
terlalu kecil untuk membuat kesimpulan yang berarti.
Beberapa varian histologis dari SCC, termasuk nonkeratinizing SCC,
SCC basaloid, SCC papiler, dan dibedakan karsinoma [ 7 - 10 ], Telah
terbukti pelabuhan HPV risiko tinggi ketika timbul di orofaring. Papiler SCC,
khususnya, dapat memiliki HPV transcriptionally-aktif dalam lokasi
nonoropharyngeal seperti laring [ 9 ]. Dimana hasil klinis telah diteliti di
varian ini, pasien positif HPV memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik.
Hubungan kepala dan leher ADSC untuk HPV belum diteliti sebelumnya.
Pada servik uterus [ 24 ], Sebanyak 75% kasus pelabuhan HPV [ 45 ], Dan
dalam seri tunggal kasus paru-paru, yang paling memendam HPV juga [ 46 ].
Dalam seri kami dari 18 kasus ADSC, kita dimanfaatkan novel, berbasis
slide berisiko tinggi HPV RNA ISH assay bersama dengan IHC p16
tradisional dan tes Ventana DNA ISH. Ini assay berbasis RNA baru untuk
HPV transcriptionally-aktif memungkinkan evaluasi untuk virus E6 dan E7
langsung di bagian jaringan. Hal ini dianggap oleh banyak orang sebagai ''
standar emas '' untuk HPV tumor yang relevan secara biologis. Hanya
sebagian kecil ADSC memendam HPV (2 orofaring, 1 rongga hidung, 2
laring) dengan lebih sedikit lagi (2 orofaring, rongga hidung 1) menyimpan
HPV transcriptionally aktif dan menunjukkan overekspresi p16. Seperti
disebutkan sebelumnya, orofaring dan rongga hidung adalah situs dengan
highprevalence diketahui dari karsinoma terkait HPV. Kami telah
menambahkan 18 kasus ADSC untuk literatur yang ada. kasus kami
memiliki prognosis yang sama dengan yang di tinjauan pustaka, mendukung
gagasan bahwa ADSC dari kepala dan leher lebih agresif dari karsinoma sel
skuamosa khas. ADSC mungkin relatif lebih agresif jika salah satu tidak
termasuk baik prognosis, kasus orofaringeal terkait HPV-dan mengevaluasi
kelompok yang tersisa.
Dua fi ve HPV DNA ISH kasus positif kekurangan baik berlebih p16 dan
berisiko tinggi ekspresi RNA HPV. Ini adalah kemungkinan positif palsu
karena tinggi, tidak spesifik latar belakang pewarnaan biru pada DNA ISH
menyamar sebagai pewarnaan yang benar. Atau, alternatif, ini mungkin
mewakili kehadiran berisiko tinggi HPV DNA yang tidak memiliki aktivitas
transkripsi cukup untuk menunjukkan E6 dan E7 ekspresi di atas latar
belakang. Seperti diketahui, berisiko tinggi HPV DNA dapat ditemukan
dalam persentase besar non-oropharyngeal SCC dari tes PCR, tetapi kita
tahu dari tes fungsional bahwa tidak ada bukti aktivitas transkripsi di
sebagian SCC non-orofaringeal. kasus ADSC ini hanya bisa mewakili
fenomena ini.
123
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116
Hal ini umumnya diterima bahwa mayoritas tumor terkait HPV-pelabuhan
tipe liar p53 protein unmutated. Sebaliknya, kami mengamati tingkat tinggi
p53 protein berlebih yang dibuktikan dengan p53 immunostaining dalam
sebagian besar kasus kami, termasuk yang terkait HPV. Temuan serupa
juga dilaporkan oleh Alos et al. dalam seri mereka dari 12 pasien [ 30 ].
Pengamatan ini menunjukkan bahwa mutasi p53 mungkin memainkan peran
penting dalam tumorigenesis dari ADSC. Empat pasien dalam seri kami
dengan p53 tumor negatif masih hidup tanpa penyakit dengan
menindaklanjuti mulai 3,5-123 bulan (kasus 7, 8, 9, 13). Menariknya,
bagaimanapun, semua enam pasien dengan p16 dan tumor negatif HPV
juga menunjukkan overekspresi p53 mengalami kekambuhan penyakit,
dengan sebagian besar mati dengan penyakit.
Kesimpulannya, ADSC dari kepala dan leher relatif heterogen berkaitan
dengan lokalisasi dan status HPV. Sebagian besar kasus menunjukkan
protein p53 berlebih / mutasi, seperti yang didokumentasikan oleh
immunostaining. Hanya sebagian kecil kasus HPV terkait, dan ini terjadi
pada orofaring dan rongga hidung, situs dengan prevalensi tinggi dikenal
tumor terkait HPV. Kasus-kasus orofaringeal terkait HPV-, khususnya,
muncul untuk melakukannya dengan sangat baik klinis, mirip dengan
varian SCC lainnya di orofaring yang HPV terkait. Kohort sisa pasien
ADSC lakukan cukup buruk. Sementara jumlah kecil, penelitian kami
menunjukkan bahwa ADSC dari kepala dan leher mungkin varian
campuran yang tidak dapat seragam berhubungan dengan hasil klinis yang
buruk.
Ucapan Terima Kasih Kami ingin mengucapkan terima kasih Jianping Li untuk bekerja sangat baik
dia melakukan immunostaining p16 untuk proyek ini. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih
Bridgette Sims, RN, untuk membantu kita untuk mengumpulkan informasi klinis pada pasien.
Referensi
1. Cardesa A, Zidar N, Alos L. Adenosquamous karsinoma. Dalam: Barnes L,
Eveson J, Reichart P, Sidransky D, editor. Patologi dan genetika tumor kepala
dan leher. Lyon: IARC Tekan; 2005.
p. 130-1.
2. Slootweg PJ, karsinoma sel skuamosa Richardson M. sistem aerodigestive atas.
Dalam: Gnepp DR, Editor. patologi bedah diagnostik kepala dan leher.
Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 88-91.
3. Damiani JM, Damiani KK, Hauck K, et al. karsinoma
Mucoepidermoidadenosquamous laring dan hipofaring: laporan 21 kasus dan
tinjauan literatur. Otolaryngol Kepala Leher Surg. 1981; 89 (2): 235-43.
4. Gerughty RM, Hennigar GR, Brown FM. karsinoma adenosquamous rongga
hidung, mulut dan laring. Sebuah survei klinikopatologi dari sepuluh kasus.
Kanker. 1968; 22 (6): 1140-1155.
5. Chernock RD, El-Mofty SK, Parvin CA, Lewis JS Jr, Chernock RD. HPV terkait
nonkeratinizing karsinoma sel skuamosa dari orofaring: utilitas fitur mikroskopis
dalam memprediksi hasil pasien. Kepala dan Leher Pathol. 2009; 3 (3): 186-94.
6. El-Mofty SK, papillomavirus Patil S. Manusia (HPV) -terkait orofaringeal sel
skuamosa nonkeratinizing karsinoma:
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116
karakterisasi fenotipe yang berbeda. Oral Surg Oral Med Oral Pathol lisan
Radiol Endod. 2006; 101 (3): 339-45.
7. Chernock RD, Lewis JS Jr, Zhang Q, et al. Manusia papillomavirus-positif
karsinoma sel skuamosa basaloid pada saluran aerodigestive atas: a subtipe
klinikopatologi dan molekul yang berbeda dari karsinoma sel skuamosa
basaloid. Hum Pathol. 2010; 41 (7): 1016-1023.
8. Begum S, Westra WH. karsinoma sel skuamosa basaloid dari kepala dan leher adalah
varian campuran yang dapat lebih diselesaikan berdasarkan status HPV. Am J Surg
Pathol. 2008; 32 (7): 1044-1050.
9. Jo VY, Mills SE, Stoler MH, et al. karsinoma papiler sel skuamosa kepala dan
leher: sering berkaitan dengan infeksi human papillomavirus dan karsinoma
invasif. Am J Surg Pathol. 2009; 33 (11): 1720-4.
10. Singhi AD, Stelow EB, Mills SE, et al. karsinoma limfoepitelial-seperti dari
orofaring: varian morfologis kepala HPVrelated dan karsinoma leher. Am J
Surg Pathol. 2010; 34 (6): 800-5.
11. Lewis JS Jr, Thorstad WL, Chernock RD, et al. p16 positif orofaringeal karsinoma sel
skuamosa: entitas dengan prognosis yang menguntungkan tanpa memandang status
HPV tumor. Am J Surg Pathol. 2010; 34 (8): 1088-1096.
12. Adelstein DJ, Ridge JA, Gillison ML, et al. Kanker kepala dan leher sel skuamosa dan
human papillomavirus: Ringkasan dari negara lembaga kanker nasional pertemuan
ilmu pengetahuan, tanggal 9-10 November 2008, Washington, DC. Kepala dan
Leher. 2009; 31 (11): 1393-422.
13. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. papillomavirus manusia dan kelangsungan hidup
pasien dengan kanker orofaringeal. N Engl J Med. 2010; 363 (1): 24-35.
14. Syrjanen S. Human papillomavirus (HPV) di kepala dan leher kanker. J Clin
Virol. 2005; 32 (Suppl 1): S59-66.
15. Rischin D, Young RJ, Fisher R, et al. Prognostik signifikansi dari p16INK4A dan
human papillomavirus pada pasien dengan kanker oropharyngeal diperlakukan
TROG 02.02 percobaan fase III. J Clin Oncol. 2010; 28 (27): 4142-8.
16. Chung CH, Gillison ML. human papillomavirus di kepala dan leher kanker:
perannya dalam patogenesis dan implikasi klinis. Clin Kanker Res. 2009; 15 (22):
6758-62.
17. Shi W, Kato H, Perez-Ordonez B, et al. Nilai prognositc komparatif HPV16 E6
mRNA dibandingkan dengan hibridisasi in situ untuk karsinoma skuamosa
orofaringeal manusia. J Clin Oncol. 2009; 27 (36): 6213-21.
18. Westra W. mengubah wajah kanker kepala dan leher dalam dua puluh pertama
Century: dampak HPV pada epidemiologi dan patologi kanker mulut. Kepala
dan Leher Pathol. 2009; 3: 78-81.
19. Strati K, pitot HC, Lambert PF. Identifikasi biomarker yang membedakan human
papillomavirus (HPV)-positif dibandingkan HPVnegative kanker kepala dan leher
dalam model tikus. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (38): 14.152-7.
20. Hafkamp HC, Manni JJ, Haesevoets A, et al. Perbedaan ditandai di tingkat
kelangsungan hidup antara perokok dan bukan perokok dengan karsinoma tonsil
HPV 16-terkait. Int Kanker J. 2008; 122 (12): 2656-64.
21. Kim SH, Koo BS, Kang S, et al. integrasi HPV dimulai di ruang bawah tanah tonsil dan
mengarah ke perubahan p16, EGFR dan c-myc selama pembentukan tumor. Int
Kanker J. 2007; 120 (7): 1418-1425.
22. Klussmann JP, Gultekin E, Weissenborn SJ, et al. Ekspresi protein p16
mengidentifikasikan entitas yang berbeda dari karsinoma tonsil berhubungan dengan
human papillomavirus. Am J Pathol. 2003; 162 (3): 747-53.
23. El-Mofty SK, Lu DW. Prevalensi jenis human papillomavirus 16 DNA pada
karsinoma sel skuamosa dari tonsil palatina dan tidak rongga mulut, pada
pasien muda: a klinikopatologi dan molekul entitas penyakit yang berbeda. Am
J Surg Pathol. 2003; 27 (11): 1463-1470.
115
24. Yoshida T, Sano T, Oyama T, et al. Prevalensi, viral load, dan status fisik HPV
16 dan 18 pada karsinoma adenosquamous serviks. Virchows Arch. 2009; 455
(3): 253-9.
25. Cruz I, Snijders PJ, Van Houten V, et al. Spesifik pola c p53 immunostaining
berhubungan dengan kebiasaan merokok pada pasien dengan karsinoma sel
skuamosa oral. J Clin Pathol. 2002; 55 (11): 834-40.
26. Keelawat S, Liu CZ, Roehm PC, et al. karsinoma adenosquamous saluran
aerodigestive atas: studi klinikopatologi dari 12 kasus dan kajian literatur. Am J
Otolaryngol. 2002; 23 (3): 160-8.
27. Sheahan P, Toner M, Timon CV. fitur clinicopathological kepala dan leher
karsinoma adenosquamous. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2005; 67 (1):
10-5.
28. Martinez-Madrigal F, Baden E, Casiraghi O, et al. Lisan dan faring karsinoma
adenosquamous. Sebuah laporan dari empat kasus dengan studi
imunohistokimia. Eur Arch Otorhinolaryngol. 1991; 248 (5): 255-8.
29. Abdelsayed RA, Sangueza OP, Newhouse RF, et al. karsinoma
adenosquamous: laporan kasus dengan evaluasi imunohistokimia. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol lisan Radiol Endod. 1998; 85 (2): 173-7.
30. Alos L, Castillo M, Nadal A, et al. karsinoma adenosquamous kepala dan leher: kriteria
untuk diagnosis dalam sebuah studi dari 12 kasus. Histopatologi. 2004; 44 (6):
570-9.
31. Ferlito A. Sebuah studi patologis dan klinis karsinoma adenosquamous laring.
Laporan dari empat kasus dan kajian literatur. Acta Otorhinolaryngol Belg.
1976; 30 (4): 379-89.
32. Fujino K, Ito J, Kanaji M, et al. karsinoma adenosquamous laring. Am J
Otolaryngol. 1995; 16 (2): 115-8.
33. Izumi K, Nakajima T, Maeda T, et al. karsinoma adenosquamous lidah: laporan
kasus dengan histokimia, imunohistokimia, dan studi ultrastructural dan kajian
literatur. Oral Surg Oral Med Oral Pathol lisan Radiol Endod. 1998; 85 (2):
178-84.
34. Aden KK, Niehans G, Adams GL, et al. karsinoma adenosquamous laring dan
hipofaring dengan lima presentasi kasus baru. Trans Am Laryngol Assoc.
1988; 216-21.
35. Leung KL, Yang KY, Chen CJ. karsinoma adenosquamous mukosa bukal:
laporan kasus. Taiwan J Oral Maxillofac Surg. 2009; 20: 19-28.
36. minic AJ, Stajcic Z. Adenosquamous karsinoma konka rendah: laporan kasus. J
Oral Maxillofac Surg. 1994; 52 (7): 764-7.
37. Napier SS, Gormely JS, Newlands C, et al. karsinoma adenosquamous. Sebuah
neoplasma langka dengan kursus agresif. Oral Surg Oral Med Oral Pathol lisan
Radiol Endod. 1995; 79 (5): 607-11.
38. Sanderson RJ, Rivron RP, Wallace WA. karsinoma adenosquamous hipofaring.
J Laryngol Otol. 1991; 105 (8): 678-80.
39. Scully C, Porter SR, Speight PM, et al. karsinoma adenosquamous mulut: varian
langka karsinoma sel skuamosa. Int J Oral Maxillofac Surg. 1999; 28 (2):
125-8.
40. Sheahan P, Fitzgibbon J, Lee G, et al. karsinoma adenosquamous lidah dalam
perempuan berusia 22 tahun: laporan kasus dengan imunohistokimia. Eur Arch
Otorhinolaryngol. 2003; 260 (9): 509-12.
41. Siar CH, Ng KH. karsinoma adenosquamous dari lantai fl mulut dan alveolus
lebih rendah: lesi radiasi? Oral Surg Oral Med Pathol lisan. 1987; 63 (2):
216-20.
42. Li X, Di B, Shang Y, et al. faktor risiko klinikopatologi untuk metastasis jauh dari
kepala dan leher karsinoma sel skuamosa. Eur J Surg Oncol. 2009; 35 (12):
1348-1353.
43. Al-Othman MO, Morris CG, Hinerman RW, et al. metastasis jauh setelah definitif
radioterapi untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Kepala Leher.
2003; 25 (8): 629-33.
123
116
44. Skarsgård DP, Groome PA, Mackillop WJ, et al. Kanker pada saluran
aerodigestive atas di Ontario, Kanada, dan Amerika Serikat. Kanker. 2000; 88
(7): 1728-1738.
45. Ogura K, Ishi K, Matsumoto T, et al. papillomavirus lokalisasi manusia dalam
adenokarsinoma serviks dan karsinoma adenosquamous menggunakan reaksi
berantai polimerase in situ: review dari
123
Kepala dan Leher Pathol (2011) 5: 108-116
literatur deteksi human papillomavirus pada karsinoma ini. Pathol Int. 2006; 56
(6): 301-8.
46. ​Tsuhako K, Nakazato saya, Hirayasu T, et al. papillomavirus DNA manusia pada
karsinoma adenosquamous paru-paru. J Clin Pathol. 1998; 51 (10): 741-9.