Sebuah uji klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo dari kemanjuran pengobatan dengan

zinc pada anak-anak dengan epilepsi yang tidak terobati

Ringkasan
Penelitian ini dilakukan untuk menilai kemanjuran suplementasi zinc oral pada anak-anak
dengan epilepsi yang tidak terobati. Empat puluh lima anak berusia antara tiga dan 12 tahun
dan didiagnosis dengan epilepsi idiopatik yang tidak dapat diobati di Rumah Sakit
Universitas Assiut, Assiut, Mesir direkrut. Para pasien secara acak dialokasikan ke dua
kelompok: kelompok intervensi menerima suplementasi zinc oral (1 mg / kg / hari) sementara
kelompok plasebo menerima plasebo, masing-masing selama enam bulan. Orang tua dari
setiap anak mengisi kuesioner rinci yang mencakup karakteristik demografi, jenis kejang,
frekuensi, durasi kejang, rawat inap di rumah sakit sebelumnya, fenomena postictal dan
terjadinya status epilepticus. Hasil utama (frekuensi kejang) dibandingkan antara kedua
kelompok. Suplementasi zinc menghasilkan penurunan frekuensi kejang yang signifikan pada
31% anak yang diobati. Zinc adalah elemen jejak yang penting. Hasil kami menunjukkan
bahwa itu memiliki efek yang sedikit menguntungkan pada anak-anak dengan epilepsi yang
tidak terobati. Kami merekomendasikan penyelidikan lebih lanjut tentang suplementasi zinc
oral sebagai terapi tambahan untuk mengelola epilepsi yang tidak dapat diobati pada anak-
anak. Terapi zinc dapat menjadi pilihan dalam protokol pengobatan untuk epilepsi yang tidak
terobati dalam waktu dekat.
KATA KUNCI: anak-anak, epilepsi keras, zinc

pengantar
Zinc adalah elemen pelacak penting yang asupannya terkait dengan asupan protein.
Akibatnya, kekurangan zinc adalah komponen penting morbiditas terkait gizi di seluruh
dunia. Suplementasi zinc dalam populasi yang berisiko terhadap defisiensi zinc tampaknya
memiliki efek menguntungkan pada kejadian dan hasil penyakit serius pada anak (Abrams,
2014; Crepin et al., 2009). Zinc adalah kofaktor pengaktif untuk lebih dari 70 sistem enzim
penting, termasuk karbonat anhidrase, alkali fosfatase, dehidrogenase dan karboksipeptidase.
Ini juga terlibat dalam regulasi nukleoprotein dan aktivitas berbagai sel inflamasi dan
memainkan peran biologis penting dalam sistem saraf pusat (SSP) (Abrams, 2014; Crepin
dkk., 2009; Saad dkk., 2014). Hipotalamus mengandung kadar zinc yang tinggi dan peka
terhadap kekurangannya. Pada tingkat neuron, zinc, dengan mengurangi konsentrasi glutamat
ekstraseluler dan meningkatkan konsentrasi ekstraseluler asam amino butirat (GABA),
bertindak sebagai neurotransmitter dalam transmisi glutaminergik dan GABAergik. Kadar
zinc yang rendah telah diamati dalam kejang karena hipozincemia mengaktifkan reseptor N-
metil-D-aspartat yang mungkin memainkan peran penting dalam induksi pelepasan epilepsi
(Crepin et al., 2009; Lee dan Chung, 2010; Saad et al ., 2014). Dalam penelitian sebelumnya
(Saad et al., 2014), kami menemukan kadar zinc yang lebih rendah secara signifikan dalam
serum anak-anak dengan epilepsi refraktori dibandingkan dengan anak-anak kontrol yang
sehat. Demikian pula, dalam penelitian terbaru, Kheradmand et al. (2014) melaporkan kadar
zinc serum secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan epilepsi yang tidak dapat
dilakukan dibandingkan dengan kelompok epilepsi terkontrol. Data ini menunjukkan bahwa
anak-anak dengan epilepsi refrakter berpotensi mendapat manfaat dari perawatan
suplementasi zinc. Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran suplementasi
zinc oral sebagai terapi tambahan pada kelompok anak-anak Mesir dengan epilepsi yang
tidak terobati.
material dan metode
Komite Etik Universitas Assiut, Assiut, Mesir, menyetujui penelitian ini. Semua metode dan
prosedur yang digunakan dalam penelitian ini disetujui oleh Institutional Review Board
(IRB) dari universitas yang sama. Informed consent diperoleh sesuai dengan pedoman yang
ditetapkan oleh IRB Universitas Assiut: subyek diberikan dengan deskripsi singkat tentang
prosedur penelitian, dan diinformasikan tentang: potensi manfaat dan risiko, sifat sukarela
studi, hak mereka untuk menarik tanpa konsekuensi, dan kerahasiaan informasi yang
dikumpulkan. Informed consent diperoleh dengan menggunakan bahasa (dialek Arab) yang
sesuai untuk semua orang tua / pengasuh peserta. Sebelum mengambil bagian dalam
penelitian ini, anak-anak diminta untuk memberikan persetujuan mereka dan orang tua /
pengasuh mereka harus memberikan persetujuan mereka untuk partisipasi anak. Akhirnya,
para peserta diberikan Bill of Rights milik Peserta. Penelitian ini adalah percobaan enam
bulan, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang dilakukan di klinik neurologi rawat jalan
di Rumah Sakit Universitas Assiut dan di tiga pusat swasta di Assiut, Mesir.

Pasien
Para pasien termasuk 45 pasien rawat jalan (24 laki-laki dan 21 perempuan) berusia antara
tiga dan 12 tahun. Semua pasien direkrut dari klinik saraf di Rumah Sakit Universitas Assiut
dan dari tiga pusat swasta di Kota Assiut, Mesir Hulu. Secara total, 92 pasien disaring untuk
kelayakan, dan 45 didaftarkan (persetujuan tidak diberikan dalam 12 kasus dan 35 pasien
tidak memenuhi kriteria kelayakan dan / atau memenuhi satu atau lebih dari kriteria eksklusi).

Kriteria inklusi
Anak-anak memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka disajikan dengan epilepsi yang
dapat dipaksakan secara umum idiopatik (satu atau lebih kejang per bulan) dan kegagalan uji
coba yang memadai dari setidaknya dua obat antiepilepsi yang ditoleransi, dipilih dengan
tepat dan diberikan (baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dalam dosis yang tepat,
dan dalam kisaran terapeutik) untuk mencapai kebebasan kejang untuk jangka waktu enam
bulan atau lebih (Saad et al., 2014; Sirven et al., 2014).

Kriteria pengecualian
Pasien epilepsi dengan kelainan SSP struktural, trauma kepala, penghinaan pada neonatal,
ensefalopati iskemik hipoksik, cerebral palsy, penyakit metabolik, kondisi medis kronis
termasuk anemia dan penyakit gastrointestinal yang berhubungan dengan malabsorpsi,
penyakit neuropsikologis, dan gangguan neurodegeneratif dikeluarkan dari penelitian. Pasien
yang epilepsi dikendalikan dengan terapi obat antiepilepsi juga dikeluarkan. Akhirnya, tidak
ada pasien yang memulai terapi lain, seperti vitamin atau antioksidan, selama empat minggu
sebelum penelitian atau selama masa studi.

Metodologi
Evaluasi pasien terdiri dari riwayat penyakit menyeluruh termasuk usia saat kejang epilepsi,
jenis, frekuensi dan durasi kejang, terjadinya status epilepticus, terjadinya fenomena pra dan
pasca, riwayat obat yang digunakan dan kepatuhan, serta riwayat keluarga dengan kondisi
yang sama.
Dalam uji klinis acak, tersamar ganda kami, generator angka acak digunakan untuk mengacak
pasien untuk menerima suplementasi zinc, 1 mg / kg / hari (Schwartz, 2012) (kelompok
intervensi) atau solusi plasebo (kelompok plasebo). Zinc dan plasebo diberikan dalam bentuk
sirup dan memiliki kemasan yang identik dan rasanya dan warnanya hampir sama (tidak ada
perbedaan yang terdeteksi). Tugas disimpan dalam amplop tertutup sampai analisis data.
Pengacakan dan alokasi buta. Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang terdaftar dalam
penelitian dan diacak untuk setiap kelompok. Kelompok intervensi terdiri dari 23 pasien (13
laki-laki dan 10 perempuan) yang dialokasikan secara acak untuk menerima sirup zinc (10
mg / 5 ml zinc sulfat). Setiap 100 ml sirup mengandung zinc sulfat heptahidrat, 0,88 mg,
yang setara dengan 0,2 g zinc. Kelompok plasebo terdiri dari 22 pasien (12 laki-laki dan 10
perempuan) yang menerima solusi plasebo selama enam bulan. Sepanjang penelitian, di mana
obat diberikan oleh pasien sendiri atau oleh orang tua / pengasuh mereka, pasien dan orang
tua / pengasuh mereka buta terhadap tugas. Para pasien dievaluasi untuk respon kejang dan
efek samping pada kunjungan klinis mingguan selama empat minggu pertama setelah
dimulainya percobaan dan setiap bulan setelahnya. Semua pasien dipantau selama enam
bulan. Frekuensi kejang dicatat menggunakan kuesioner rinci yang dirancang oleh penulis
dan diisi oleh orang tua / pengasuh masing-masing pasien. Kuisioner ini mengumpulkan data
dan informasi demografi pasien mengenai jenis dan frekuensi kejang, sindrom epilepsi
spesifik, usia saat kejang, usia pada awal terapi antiepilepsi, durasi epilepsi sebelum
penelitian, obat antiepilepsi yang digunakan bersamaan, dan informasi mengenai obat ini:
mulai dosis dan dosis pemeliharaan, kemanjuran, efek samping, dan alasan penghentian obat,
serta masalah klinis selama penelitian. Frekuensi kejang awal dievaluasi selama dua bulan
sebelum terapi dimulai. Kemanjuran didasarkan pada perubahan frekuensi kejang, dengan
data diperoleh dari kuesioner yang disimpan oleh orang tua atau pengasuh. Pengurangan
kejang setelah terapi diklasifikasikan relatif terhadap frekuensi kejang awal, sebagai berikut:
bebas kejang (kontrol kejang 100%), respons yang baik (dari 50% hingga <100% penurunan
frekuensi kejang), tidak ada respons (<50% pengurangan frekuensi kejang atau tidak ada
efek), atau memburuk (peningkatan frekuensi kejang). Pasien dalam dua kelompok pertama,
yaitu yang mencapai 50% -100% penurunan frekuensi kejang dibandingkan dengan frekuensi
kejang awal, didefinisikan sebagai responden yang baik. Efek samping dicatat selama
penelitian dan dinilai menggunakan daftar periksa setiap bulan selama periode penelitian.

Analisis statistik
Paket Statistik untuk Ilmu Sosial (SPSS) versi 22 digunakan untuk analisis data. Untuk
menilai komparabilitas kelompok (intervensi dan plasebo) dan pusat penelitian, usia, berat,
usia kejang pertama, frekuensi kejang dan hasil dibandingkan dengan menggunakan analisis
varian dua arah, dengan pusat dan pengobatan sebagai faktor tetap, dan Mantel-Haenszel uji
chi-square, menyesuaikan untuk pusat. Nilai p <0,05 menunjukkan adanya perbedaan yang
signifikan secara statistik.

Hasil
Tabel I menunjukkan karakteristik klinis kelompok yang diteliti. Kelompok intervensi dan
kelompok plasebo memiliki usia rata-rata ± SD 9,4 ± 2,1 tahun dan 8,28 ± 4,0 tahun, masing-
masing, dan pada kedua kelompok usia peserta berkisar antara 3 hingga 12 tahun. Laki-laki
menyumbang 56,5% dari kelompok intervensi dan 54,5% dari kelompok plasebo. Semua
pasien memiliki berat badan normal untuk usia. Tidak ada perbedaan signifikan yang
ditemukan antara kedua kelompok dalam data demografi termasuk usia, jenis kelamin, berat
badan dan fitur klinis, seperti usia saat kejang, durasi epilepsi sebelum penelitian dan jumlah
obat antiepilepsi bersamaan. Tabel I merinci jenis obat antiepilepsi yang digunakan pada
kedua kelompok dan lamanya pengobatan.
Mengenai frekuensi kejang, 13% dari pasien dalam kelompok intervensi memiliki lebih dari
lima kejang epilepsi per hari, dibandingkan 14% pada kelompok plasebo. Frekuensi kejang 1-
5 / hari tercatat pada 9% kelompok intervensi dan 14% kelompok plasebo. Kejang terjadi dari
satu hingga lima kali per minggu pada 43% pasien yang diobati dan 36% dari kontrol, dan
dari satu hingga lima kali per bulan masing-masing 35% dan 36% dari kelompok intervensi
dan plasebo (Tabel II). Tidak ada perbedaan signifikan dalam frekuensi kejang antara
kelompok sebelum pengobatan (p = 0,31).
Efek samping yang dicatat oleh tim peneliti selama periode studi enam bulan termasuk gatal,
sakit perut, mual dan muntah. Semuanya ringan dan sementara dan semua pasien melanjutkan
penelitian.
Tabel III menunjukkan hasil suplementasi zinc oral versus plasebo pada kedua kelompok.
Status bebas kejang dicapai oleh dua pasien (9%) pada kelompok intervensi yang menerima
terapi zinc oral tambahan, tetapi pada tidak ada pasien dalam kelompok plasebo. Lima dari
pasien (31%) dalam kelompok intervensi dianggap sebagai penanggap yang baik (mengalami
penurunan> 50% dalam frekuensi kejang) dibandingkan 4,5% dari kelompok plasebo.
Tingkat tidak ada tanggapan (pengurangan 0 - <50% dalam frekuensi kejang) secara
signifikan lebih rendah pada kelompok intervensi (69%) dibandingkan pada kelompok
plasebo (95,5%). Secara keseluruhan, peningkatan terjadi pada 31% kelompok intervensi
versus 4,5% kelompok plasebo. Ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi kejang
antara kedua kelompok setelah pengobatan zinc (p = 0,02) (Tabel III).

Diskusi
Epilepsi adalah gangguan neurologis yang paling umum di antara anak-anak dan merupakan
masalah kesehatan masyarakat yang signifikan dalam populasi ini. Ini memiliki korban fisik,
psikologis, ekonomi dan sosial yang signifikan pada anak-anak dan pengasuh mereka. Ada
beberapa pilihan perawatan untuk anak-anak dengan epilepsi. Dalam banyak kasus,
pengobatan dimulai dengan monoterapi dan obat antiepilepsi ditambahkan (politerapi) jika
kejang tidak dikontrol dengan monoterapi. Hanya sekitar 3% dari pasien yang gagal
menanggapi dua obat antiepilepsi pertama yang menjadi bebas kejang dengan obat
antiepilepsi ketiga yang digunakan, dan pada sekitar sepertiga dari pasien dengan epilepsi
kejang tidak dapat ditangani (Kwan dan Brodie, 2000; Sirven et al ., 2014; Saad, 2014).
Karena definisi yang tidak standar serta kesalahan diagnosis, insiden dan prevalensi epilepsi
yang sulit ditangani agak tidak pasti (Sirven et al., 2014). Lebih lanjut, mekanisme
epileptogenesis belum ditetapkan dengan baik. Model hewan eksperimental epilepsi
menunjukkan bahwa perubahan homeostasis dari beberapa elemen jejak di otak dapat terlibat
dalam patogenesis kejang. Secara teoritis, elemen jejak dapat memainkan peran dalam
produksi dan kontrol kejang pada manusia. Konsep ini telah menyebabkan beberapa
penelitian. Namun, hubungan antara epilepsi dan elemen jejak masih kurang dipahami
(Hirate et al., 2002; Saad et al., 2014; Sirven et al., 2014).
Zinc adalah elemen jejak paling melimpah kedua dalam tubuh. Ini mengatur SSP melalui
modulasi glutamat dan aktivitas reseptor GABA (Kheradmand et al., 2014; Seven et al.,
2013). Beberapa penelitian, termasuk penelitian terbaru oleh kelompok kami, melaporkan
penurunan kadar zinc serum yang signifikan pada pasien dengan epilepsi yang tidak terobati
(Kheradmand et al., 2014; Saad et al., 2014; Seven et al., 2013). Studi lain menemukan kadar
zinc yang lebih rendah dalam serum serta di jaringan lain (kuku dan rambut) pasien epilepsi
(Ashraf et al., 1995; Barbeau dan Donaldson, 1974; Ilhan et al., 2004; Wojciak et al., 2013).
Atas dasar penelitian sebelumnya, kami berhipotesis bahwa anak-anak dengan epilepsi
refrakter berpotensi mendapat manfaat dari zinc oral sebagai tambahan untuk obat
antiepilepsi. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi kemanjuran
suplementasi zinc oral sebagai terapi tambahan pada anak-anak dengan epilepsi yang tidak
terobati.
Uji coba double-blind, terkontrol plasebo kami adalah uji coba pertama suplementasi zinc
oral pada populasi ini. Kami menemukan bahwa 31% anak-anak dengan epilepsi keras yang
menerima terapi zinc selama enam bulan menunjukkan peningkatan yang signifikan (> 50%
penurunan frekuensi kejang), dibandingkan dengan hanya 4,5% dari pasien yang menerima
plasebo (p <0,05). Dalam pandangan kami, ini adalah temuan penting klinis dan
menggembirakan sehubungan dengan kemungkinan penggunaan zinc pada anak-anak dengan
epilepsi yang tidak terobati. Keterbatasan utama penelitian kami adalah ukuran sampel yang
kecil. Selain itu, kami berasal dari negara berkembang dan tidak dapat memperoleh kadar
zinc serum sebelum dan sesudah intervensi. Ada kebutuhan mendesak untuk uji coba
terkontrol acak yang lebih besar dengan pengukuran kadar zinc serum sebelum dan sesudah
intervensi dan dengan tindak lanjut jangka panjang.
Kesimpulannya, zinc adalah elemen jejak yang penting. Hasil kami mendukung efek yang
sedikit menguntungkan pada anak-anak dengan epilepsi yang tidak bisa diatasi. Kami
merekomendasikan penyelidikan lebih lanjut tentang suplementasi zinc oral sebagai terapi
tambahan untuk mengelola epilepsi yang tidak dapat diobati pada anak-anak. Terapi zinc
dapat menjadi pilihan dalam protokol pengobatan untuk epilepsi yang tidak terobati dalam
waktu dekat.