Dr. Suharto

perpustakaan.uns.ac.
id i
digilib.uns.ac.id
TESIS
PENGARUH PEMBERIAN METILPREDNISOLON DOSIS RENDAH

TERHADAP PERBAIKAN KLINIS PENDERITA TETANUS DIBAGIAN
PENYAKIT DALAM RS. DR. MOEWARDI SURAKARTA
OLEH
S U HA R T O
NIM : S 9607020
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RS. DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2010
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id ii
digilib.uns.ac.id
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id iii
digilib.uns.ac.id
PENGESAHAN
Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing Tugas Akhir Program Pendidikan
Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret Surakarta, hasil penelitian berjudul :

Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam
Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Surakarta, April 2010
Pembimbing Tugas Akhir
Prof. Dr. dr. H.A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI

NIP : 19490506 197310 1 001
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id iv
digilib.uns.ac.id
Telah diuji dan diseminarkan pada hari Kamis, 08 April 2010, di Bagian Ilmu
Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi Surakarta, penelitian tugas akhir dengan
judul :

Ketua Program Studi PPDS-I Ilmu Penyakit Dalam
FK UNS / RS Dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR

NIP : 19510601 197903 1 002
Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam
FK UNS / RS Dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. dr. H.A. Guntur H, SpPD-KPTI

NIP : 19490506 197310 1 001
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id v
digilib.uns.ac.id
Telah diuji pada
Tanggal 08 April 2010
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. Dr. dr. H.A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI
Anggota : 1. Prof. Dr. dr. Djoko Hardiman, SpPD-KEMD
2. Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR
3. Prof. dr. Bhisma Murti, MPH, MSc, PhD
4. dr. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH
5. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM
6. dr. Tatar Sumandjar, SpPD-KPTI
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id vi
digilib.uns.ac.id
Ucapan Terima Kasih
Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Allah SWT, karena hanya
dengan berkat dan rahmat-Nya saya dapat menyelesaikan penelitian tugas karya
akhir dengan judul :
PENYAKIT DALAM RS. DR. MOEWARDI SURAKARTA.
Penelitian tugas karya akhir ini merupakan salah satu persyaratan dalam
menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit
Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Saya menyadari bahwa penelitian tugas karya akhir ini tidak akan berhasil
tanpa adanya bantuan dari berbagai pihak, oleh karena itu dengan penuh rasa
hormat, saya mengucapkan terima kasih kepada :
Yang terhormat, Prof. Dr. dr. H. A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, selaku
Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret / RS Dr. Moewardi Surakarta sekaligus selaku pembimbing penelitian, atas
kepercayaan, dorongan, bimbingan, koreksi dan perhatian yang sangat besar
sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian tugas karya akhir ini. Semoga Prof.
Guntur selalu dikaruniai kesehatan, umur panjang, rahman dan rakhim-Nya
sehingga akan semakin banyak orang yang dapat menimba ilmu dan
kebijaksanaan dari Prof. Guntur.
Yang terhormat, Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR, selaku
Ketua Program Studi PPDS-I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id vii
digilib.uns.ac.id
Universitas Sebelas Maret / RS Dr. Moewardi Surakarta atas segala kebaikan dan
perhatiannya selama ini. Di bulan ini pula Prof Zaenal, mendapatkan kepercayaan
sebagai Guru Besar, menambah kebanggaan bagi saya sebagai murid beliau.
Yang terhormat, Prof. dr. Bhisma Murti, MPH, MSc, PhD, selaku
pembimbing metodologi penelitian, yang telah banyak memberikan masukan,
bimbingan dan koreksi untuk penelitian tugas karya akhir ini.
Yang terhormat tim penguji yang terdiri dari :
1. Prof. Dr. dr. H.A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI
2. Prof. Dr. dr. Djoko Hardiman, SpPD-KEMD
3. Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR
4. Prof. dr. Bhisma Murti, MPH, MSc, PhD
5. dr. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH
6. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM
7. dr. Tatar Sumandjar, SpPD-KPTI
Atas kesediaan beliau-beliau menguji dan atas saran yang sangat berharga
untuk kesempurnaan penelitian tugas karya akhir ini.
Yang terhormat, guru guru saya yang telah membimbing selama menempuh
pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam sampai saya dapat menyelesaikan
penulisan naskah penelitian tugas karya akhir ini.
Yang terhormat Ibu tercinta, semoga almarhum Bapak selalu mendapatkan
perlindungan dan ampunan-Nya, atas doa Ibu semoga segala sesuatunya mendapat
ridlo Allah SWT.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id viii
digilib.uns.ac.id
Sahabat-sahabat saya tercinta yang tidak mungkin saya sebutkan satu-
persatu, berkat kehadiran kalian proses penelitian tugas karya akhir ini terasa lebih
ringan.
Segenap teman sejawat Residen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret / RS Dr. Moewardi Surakarta, yang telah banyak
memberikan bantuan untuk terlaksananya penelitian tugas karya akhir ini.
Seluruh Staf Keperawatan bangsal Melati 1, Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RS. Dr. Moewardi Surakarta, yang telah banyak memberikan bantuan untuk
terlaksananya penelitian tugas karya akhir ini.
Terima kasih untuk istriku Hj. Nur Indah Sholichah, SPsi dan anak-anakku
Avis, Avisa, Afifa, dan Afif.
Semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung membantu
proses penelitian tugas karya akhir ini yang tidak mungkin saya sebutkan satu
persatu.
Ilmu yang diwariskan pada manusia sebesar tetesan air laut dari jari tangan.
Ilmu manusia bersifat tentatif. Manusia pembelajar seperti perangkai bunga,
merangkai bunga yang tersebar menjadi seikat bunga warna warni menarik dilihat.
Dari bunga terkandung biji, dari biji tumbuh tanaman, batang tanaman bercabang-
beranting, berbunga-bunga dan bergenerasi-generasi. Dan itu cukup dengan
setetes air laut, Subhanalloh.
Surakarta, April 2010
Suharto
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id ix
digilib.uns.ac.id
RINGKASAN
Angka kematian tetanus masih cukup tinggi baik di negara maju maupun di
negara berkembang. Terutama kejadian kasus tetanus di negara berkembang
masih cukup banyak. Terapi tetanus dengan menggunakan inovasi klinis dan
farmasi, masih merupakan tugas yang sangat sulit. Penggunaan kortikosteroid
pada tetanus pernah dilaporkan. Pada penelitian pendahuluan penggunaan
tambahan metilprednisolon dosis rendah (5 mg/kgBB) bermanfaat dalam
menurunkan angka kematian. Salah satu sebab kematian tetanus adalah gagal
nafas akibat laringospasme yang disebabkan kejang yang berat dan berulang.
Peran metilprednisolon pada tetanus sebagai salah satu steroid sintetik pada dosis
rendah akan mempengaruhi sinapsis melalui reseptor GABA, menurunkan
dominasi neurotransmiter eksitatori.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek pemberian metilprednisolon
dosis rendah terhadap perbaikan klinis pasien tetanus dengan menggunakan
evaluasi terhadap resiko kematian, lama perawatan dan harapan hidup.
Jenis penelitian ini adalah eksperimen tanpa randomisasi. Penelitian
dilakukan di bangsal isolasi tetanus penyakit dalam, bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Dr. Moewardi Surakarta, mulai tahun 2006 sampai 2009. Pada kelompok
perlakuan mendapatkan terapi suplementasi tambahan berupa metilprednisolon
intravena 125mg / 12 jam. Pada kelompok kontrol tanpa metilprednisolon. Kedua
kelompok dilakukan penatalaksanaan yang sama, yang berbeda hanya pada
kelompok perlakuan mendapatkan tambahan metilprednisolon. Dilakukan
evaluasi terhadap resiko kematian, lama perawatan dan harapan hidup. Uji
hipotesis dengan menggunakan chi-square dan uji t tidak berpasangan. Dan untuk
mengetahui pengaruh terhadap harapan hidup dengan analisa regresi logistik
berganda.
Didapatkan 99 pasien tetanus terdiri dari 61 pasien tetanus sebagai
kelompok perlakuan dan 38 pasien tetanus sebagai kontrol. Penilaian kedua
kelompok didapatkan kondisi yang setara antara kelompok perlakuan dan kontrol.
Didapatkan penurunan angka kematian pasien tetanus pada kelompok dengan
metilprednisolon yang secara statistik bermakna p=0,007 dan pasien tetanus
dengan pemberian metilprednisolon memiliki kemungkinan untuk hidup empat
kali lebih besar daripada yang tanpa metilprednisolon dan peningkatan
kemungkinan hidup tersebut secara statistik signifikan ( OR = 4.0 ; CI 95% 1.6
sampai dengan 10.1 ; P=0.004 ).
Berdasarkan hasil penelitian dan analisis, kami menyimpulkan bahwa
pemberian tambahan metilprednisolon pada terapi tetanus dapat, menurunkan
resiko kematian dan meningkatkan harapan hidup.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id x
digilib.uns.ac.id
SUMMARY
Tetanus mortality rate was relatively high both in developed and

developing countries. Especially incident cases of tetanus in developing countries
is still quite a lot. Tetanus therapy using clinical and pharmaceutical innovation, is
still a very difficult task. Use of corticosteroids in tetanus have been reported. In a
preliminary study using low-dose methylprednisolone (5 mg / kg body weight) is
decreasing mortality rate. One cause of death due to tetanus is respiratory failure
by laringospasme caused severe and recurrent seizures. Role of
methylprednisolone in tetanus as one of the synthetic steroids in low doses would
affect synapses through GABA receptors, reducing the dominance of
neurotransmitters eksitatori.
This study aims to determine the effect of low-dose methylprednisolone
against tetanus patients with clinical improvement using the evaluation of the risk
of death, duration of treatment and life expectancy.
This research is an experiment without randomization. Research conducted
in the isolation ward in the disease tetanus, the internal medicine department
Moewardi Hospital Surakarta, starting in 2006 until 2009. In the treatment group
receive additional supplementation therapy in the form of intravenous
methylprednisolone 125 mg / 12 hours. In the control group without
methylprednisolone. Both groups performed the same treatment, which differ only
in the treatment group to get additional methylprednisolone. Evaluation of the risk
of death, duration of treatment and life expectancy. Hypothesis test using chi-
square and unpaired t test. And to determine the effect on life expectancy with
multiple logistic regression analysis.
There were 99 patients with tetanus tetanus consisted of 61 patients as the
treatment group and 38 patients with tetanus as a control. Assessment of both
groups showed an equivalent condition between treatment and control. Showed
decreased mortality of patients with tetanus in the methylprednisolone group and
statistically significant p = 0.007 and tetanus patients with methylprednisolone
administration has the possibility to live four times larger than that without
methylprednisolone and increase the possibility of life are statistically significant
(OR = 4.0, CI 95 % 1.6 to 10.1, P = 0004).
Administration methylprednisolone for tetanus patient can reduce the risk
of death and increased life expectancy.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id xi
digilib.uns.ac.id

Abstrak
Latar Belakang. Angka kematian tetanus masih cukup tinggi baik di negara maju
maupun di negara berkembang. Terutama kejadian kasus tetanus di negara berkembang
masih cukup banyak. Terapi tetanus dengan menggunakan inovasi klinis dan farmasi,
masih merupakan tugas yang sangat sulit. Penggunaan kortikosteroid pada tetanus pernah
dilaporkan. Pada penelitian pendahuluan penggunaan tambahan metilprednisolon dosis
rendah (5 mg/kgBB) bermanfaat dalam menurunkan angka kematian. Salah satu sebab
kematian tetanus adalah gagal nafas akibat laringospasme yang disebabkan kejang yang
berat dan berulang. Peran metilprednisolon pada tetanus sebagai salah satu steroid sintetik
pada dosis rendah akan mempengaruhi sinapsis melalui reseptor GABA, menurunkan
dominasi neurotransmiter eksitatori.
Tujuan Penelitian. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek pemberian

metilprednisolon dosis rendah terhadap perbaikan klinis pasien tetanus dengan
menggunakan evaluasi terhadap resiko kematian, lama perawatan dan harapan hidup.
Metodologi. Jenis penelitian ini adalah eksperimen tanpa randomisasi. Penelitian

dilakukan di bangsal isolasi tetanus penyakit dalam, bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD
Dr. Moewardi Surakarta, mulai tahun 2006 sampai 2009. Pada kelompok perlakuan
mendapatkan terapi suplementasi tambahan berupa metilprednisolon intravena 125mg /
12 jam. Pada kelompok kontrol tanpa metilprednisolon. Kedua kelompok dilakukan
penatalaksanaan yang sama, yang berbeda hanya pada kelompok perlakuan mendapatkan
tambahan metilprednisolon. Dilakukan evaluasi terhadap resiko kematian, lama
perawatan dan harapan hidup. Uji hipotesis dengan menggunakan chi-square dan uji t
tidak berpasangan. Dan untuk mengetahui pengaruh terhadap harapan hidup dengan
analisa regresi logistik berganda.
Hasil. Didapatkan 99 pasien tetanus terdiri dari 61 pasien tetanus sebagai kelompok
perlakuan dan 38 pasien tetanus sebagai kontrol. Penilaian kedua kelompok didapatkan
kondisi yang setara antara kelompok perlakuan dan kontrol. Didapatkan penurunan angka
kematian pasien tetanus pada kelompok dengan metilprednisolon yang secara statistik
bermakna p=0,007 dan pasien tetanus dengan pemberian metilprednisolon memiliki
kemungkinan untuk hidup empat kali lebih besar daripada yang tanpa metilprednisolon
dan peningkatan kemungkinan hidup tersebut secara statistik signifikan ( OR = 4.0 ; CI
95% 1.6 sampai dengan 10.1 ; P=0.004 ).
Kesimpulan. Pemberian tambahan metilprednisolon pada terapi tetanus dapat,

menurunkan resiko kematian dan meningkatkan harapan hidup.
Kata kunci : Tetanus-Metilprednisolon
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id xii
digilib.uns.ac.id
THE ROLE OF LOW DOSE METHYLPREDNISOLONE ON CLINICAL

IMPROVEMENT IN TETANUS PATIENTS AT INTERNAL MEDICINE
DEPARTMENT MOEWARDI HOSPITAL SURAKARTA
Abstract
Background. Tetanus mortality rate was relatively high both in developed and
developing countries. Especially incident cases of tetanus in developing countries
is still quite a lot. Tetanus therapy using clinical and pharmaceutical innovation, is
still a very difficult task. Use of corticosteroids in tetanus have been reported. In a
preliminary study using low-dose methylprednisolone (5 mg / kg body weight) is
decreasing mortality rate. One cause of death due to tetanus is respiratory failure
by laringospasme caused severe and recurrent seizures. Role of
methylprednisolone in tetanus as one of the synthetic steroids in low doses would
affect synapses through GABA receptors, reducing the dominance of
neurotransmitters eksitatori.
Objective. This study aims to determine the effect of low-dose

methylprednisolone against tetanus patients with clinical improvement using the
evaluation of the risk of death, duration of treatment and life expectancy.
Methodology. This research is an experiment without randomization. Research

conducted in the isolation ward in the disease tetanus, the internal medicine
department Moewardi Hospital Surakarta, starting in 2006 until 2009. In the
treatment group receive additional supplementation therapy in the form of
intravenous methylprednisolone 125 mg / 12 hours. In the control group without
methylprednisolone. Both groups performed the same treatment, which differ only
in the treatment group to get additional methylprednisolone. Evaluation of the risk
of death, duration of treatment and life expectancy. Hypothesis test using chi-
square and unpaired t test. And to determine the effect on life expectancy with
multiple logistic regression analysis.
Results. There were 99 patients with tetanus tetanus consisted of 61 patients as

the treatment group and 38 patients with tetanus as a control. Assessment of both
groups showed an equivalent condition between treatment and control. Showed
decreased mortality of patients with tetanus in the methylprednisolone group and
statistically significant p = 0.007 and tetanus patients with methylprednisolone
administration has the possibility to live four times larger than that without
methylprednisolone and increase the possibility of life are statistically significant
(OR = 4.0, CI 95 % 1.6 to 10.1, P = 0004).
Conclusion. Administration methylprednisolone for tetanus patient can reduce the

risk of death and increased life expectancy.
Key words: Tetanus-methylprednisolone

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id xiii
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
Halaman
Sampul Depan ............................................................................................... i
Sampul Dalam .............................................................................................. ii
Halaman Pengesahan.................................................................................... iii
Halaman Pengujian....................................................................................... iv
Penetapan Panitia Pengujian ........................................................................ v
Ucapan Terima Kasih ................................................................................... vi
Ringkasan .................................................................................................... ix
Summary ...................................................................................................... x
Abstrak ......................................................................................................... xi
DAFTAR ISI ............................................................................................... xiii
DAFTAR TABEL ....................................................................................... xv
DAFTAR GAMBAR ................................................................................... xvi
DAFTAR SINGKATAN ............................................................................. xvii
BAB 1 PENDAHULUAN ........................................................................ 1
1.1. Latar belakang ........................................................................... 1
1.2. Rumusan masalah ..................................................................... 4
1.3. Tujuan penelitian ....................................................................... 4
1.4. Manfaat penelitian ..................................................................... 4
1.4.1. Manfaat teoritis ...................................................................... 4
1.4.2. Manfaat praktis ...................................................................... 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ............................................................... 6
2.1. Tetanus...................................................................................... 6
2.1.1. Definisi................................................................................... 6
2.1.2. Etiologi.. ................................................................................ 6
2.1.3. Patogenesis............................................................................. 7
2.1.4. Gambaran Klinis.................................................................... 11
2.1.4.1. Tetanus generalisata............................................................ 11
2.1.4.2. Tetanus neonatorum............................................................ 15
2.1.4.3. Tetanus lokal.......................................................................
commit to user 16
perpustakaan.uns.ac.id xiv
digilib.uns.ac.id
2.1.4.4. Tetanus sefalik.................................................................... 16

2.1.5. Perjalanan klinis..................................................................... 16
2.1.6. Derajat keparahan................................................................... 17
2.1.7. Perubahan fisiologi kardiovaskuler........................................ 17
2.1.8. Perubahan fisiologi respirasi.................................................. 20
2.1.9. Perubahan fisiologi ginjal...................................................... 21
2.1.10. Komplikasi........................................................................... 21
2.1.11. Diagnosis ............................................................................. 22
2.1.12. Penatalaksanaan.................................................................... 23
2.2. Peran methylprednisolon pada perjalanan tetanus..................... 25
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ................................ 42
3.1. Kerangka konsep ...................................................................... 42
3.2. Hipotesis ................................................................................... 43
BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN ................. ................................. 44
4.1. Jenis penelitian ......................................................................... 44
4.2. Tempat dan waktu penelitian.................................................... 44
4.3. Subjek penelitian ...................................................................... 44
4.3.1. Populasi penelitian ................................................................. 44
4.3.1.1. Kriteria inklusi .................................................................... 44
4.3.1.2. Kriteria eksklusi ................................................................. 46
4.3.2. Teknik pengambilan sampel ................................................. 46
4.3.3. Besar sampel ......................................................................... 46
4.3.4. Identitas variabel ................................................................... 47
4.3.4.1. Variabel bebas .................................................................... 47
4.3.4.2. Variabel tergantung ............................................................ 47
4.3.4.3. Variabel perancu ................................................................ 47
4.3.5. Definisi operasional variabel ................................................ 47
4.3.5.1. Tetanus........................ ....................................................... 47
4.3.5.2. Methylprednisolon.............................................................. 47
4.4. Design Analisis statistik .......................................................... 48
4.5. Alur penelitian .......................................................................... 48
commit to user
BAB 5 HASIL PENELITIAN.................................................................. 49
perpustakaan.uns.ac.id xv
digilib.uns.ac.id
BAB 6 PEMBAHASAN.......................................................................... 55
BAB 7 PENUTUP................................................................................... 60
7.1 Simpulan................................................................................... 60
7.2 Saran......................................................................................... 60
Daftar pustaka ............................................................................................ 61
Lampiran
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id xvi
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 : Aksi glukokortikoid selama respon stres .............................................. 28
Tabel 5.1 : Karakteristik subyek penelitian berdasarkan umur dan lama rawat....... 50
Tabel 5.2 : Perbedaan jenis kelamin subyek penelitian.....………….………..….... 51
Tabel 5.3 : Perbedaan grade tetanus ....................................................................... 51
Tabel 5.4 : Perbedaan angka kematian ................................................................... 51
Tabel 5.5 : Angka kematian tetanus kategori umur <53 dan ≥53 tahun................. 53
Tabel 5.6 : Angka kematian tetanus kategori umur <60 dan ≥60 tahun................. 53
Tabel 5.7 : Hasil analisis regresi logistik................................................................ 54
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id xvii
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 : Skema Efek Glukokortikoid Terhadap Aktivasi NF-κB............... 27
Gambar 2.2 : Imunopatogenesis .............……………………………....…....… 33
Gambar 2.3 : Empat tahapan mekanisme aksi neurotoxin clostridium ............. 36
Gambar 2.4 : Skema gambar motor neuron di medula spinalis ...................…. 38
Gambar 2.5 : Reseptor GABA ............................................….…..........…... 39
Gambar 3.1 : Kerangka konsep penelitian ........................................................ 42
Gambar 4.1 : Alur penelitian ……………………….............…………....……. 48
Gambar 5.1 : Diagram batang kematian tetanus ................................................. 52
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id xviii
digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN
ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome
APC : Antigen Presenting Cell
ATS : Anti Tetanus Serum
BoNT : Botulinum Neurotoxins
CBG : Cortisol Binding Globulin
CRH : Corticotropin Releasing Hormone
CSF : Colony Stimulating Factor
DNA : Dioksiribonuclease acid
GABA : Gamma-aminobutyric acid
GD1b : Ganglioside 1 binding
GILZ : Glucocorticoid-induced leucine zipper protein.
GPI : Glycosyl phosphatidyl inositol
GR : Glucocorticoid receptors
I-κB : Inhibitory Kappa Betta
IL : Interleukin
mRNA : Messenger ribonucleic acid
MKP-1 : Mitogen-activated kinase phosphatase-1
MP : Methylprednisolon
NF-κB : Nuclear Factor Kappa Beta
NMJ : Neuron muscular junction
NO : Nitric Oxide
PAMPs : commit to Molecular

Pathogen Accociated user Pattern
perpustakaan.uns.ac.id xix
digilib.uns.ac.id
PRRs : Pattern Recognition Receptors
SLPI : Secretory leukoprotease inhibitor
SNARE : Soluble NSF attachment protein receptor
SNAP-25 : Synapse assosiated protein - 25 kDa
SVRI : Systemis vascular resistance index
SV : Sinaptic vesicles
TeNT : Tetanus Neurotoxins
TLRs : Toll Like Reseptors
TNF-α : Tumor Necrosis Factor-α
VAMP : Vesicle assosiated membran protein
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id 1
digilib.uns.ac.id
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Tetanus merupakan suatu penyakit dengan pemunculan yang akut dan fatal
yang disebabkan oleh tetanospasmin, yakni suatu toksin protein kuat yang
dihasilkan oleh Clostridium tetani yang menyebabkan gangguan neurologis, yang
ditandai dengan adanya peningkatan tonus dan kekakuan otot (Richardson and
Knight, 1993; Azraqủi et al., 2000; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
Diagnosis tetanus ditegakkan semata-mata berdasarkan temuan klinis
(Sexton et al., 2004; Cook et al., 2001). Indonesia sebagai salah satu negara
berkembang mempunyai angka insidensi dan angka kematian masih tinggi tapi
sampai saat ini angka tersebut bervariasi dan belum ada data lengkap yang dapat
mewakili kondisi seluruh Indonesia. RSUD Dr Syaiful Anwar Malang pernah
melaporkan antara Januari 1989 - Desember 1992 telah dirawat 164 pasien tetanus
(Djunaedi, 1993). Laporan dari RS Bethesda Tomohon Sulawesi Utara, Januari
1986 - Desember 1995, dari 35 kasus tetanus, terdapat 24 kasus dewasa dengan
angka kematian 29,17% (Harijanto dan Weliangan, 1996). Dilaporkan angka
kematian pasien tetanus di empat negara Afrika tahun 1975-1990 sebesar 61,5%
(Petit et al., 1995). RS Dr Sardjito Yogyakarta pernah melaporkan antara Januari
1990-Desember 1991 dirawat 24 pasien (Esfandiari dan Loehoeri, 1993). Pada
laporan di RS Dr Sardjito Yogyakarta, Januari 1995-Desember 1999 dirawat 54
pasien tetanus, angka kematian yang terjadi pada tetanus berat berkisar 40-60%,
bahkan sampai 100% (Nadrizal dan Loeheoeri, 2000).

commit to user
digilib.uns.ac.id
Dari beberapa laporan angka kematian pasien tetanus diantaranya di Lagos
University Teaching Hospita Nigeria tahun 2001 sebesar 45,5% (Oke.,2001), di
ICU University of Benin Teaching Hospital Nigeria antara Januari 1985 -
Desember 2003 sebesar 61,5 % (Adudu et al.,2007), di ICU University College
Hospital in Ibadan Nigeria pada wanita dengan tetanus maternal sebesar 66,7%
(Robert et al.,2008).
Di RSUD Dr. Moewardi beberapakali dilakukan penelitian tentang tetanus,
pada tahun 2000 – 2002 didapatkan angka kematian tetanus sebesar 37 % (Esthi
dan Guntur, 2004). Pada tahun 2004 – 2006 juga telah diteliti dan dilaporkan
angka kematian tetanus sebesar 47,4 % (Suharto dan Guntur, 2007). Terjadi
peningkatan angka kematian, hal ini menjadi perhatian untuk dicarikan
pemecahannya. Dari data secara keseluruhan tampaknya angka kematian tetanus
masih diatas 25 %. Mengingat angka kematian yang masih tinggi di banyak
Negara, penelitian untuk menemukan metoda terapi tetanus terus dilakukan.
Termasuk tentang penggunaan kortikosteroid sebagai terapi tambahan pada
tetanus. Sebagaimana telah dilaporkan oleh Thomas penggunaan betamethasone
parenteral dan ATS intrathekal menunjukkan manfaat pada penanganan tetanus
(Thomas, 1982). Dilaporkan juga pengaruh penggunaan injeksi betamethasone
pada pasien tetanus dihasilkan keluaran pada tetanus moderat dan berat
menurunkan angka kematian sampai 36,1 %, menurunkan penggunaan tindakan
trakeostomi dan menurunkan penggunaan ventilator. Pada studi ini juga tidak
meningkatkan kejadian infeksi pada grup betamethasone (Chandy, 1992).
Dilaporkan oleh McGee S dan Hirschmann J bahwa penggunaan kortikosteroid
commit to user
digilib.uns.ac.id
pada penatalaksanaan penyakit infeksi diantaranya tetanus meningkatkan harapan
hidup (McGee and Hirschman, 2008).
Di Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta dimulai akhir tahun 2006
dilakukan penelitian pendahuluan penggunaan kortikosteroid injeksi
metilprednisolon sebagai terapi tambahan terhadap terapi standart yang selama ini
dilaksanakan. Tidak ada perubahan pengelolaan kasus pasien tetanus. Dari hasil
penelitian awal ini telah diseminarkan dan dilaporkan penggunaan terapi
tambahan injeksi metilprednisolon menunjukkan hasil yang lebih baik, terhadap
klinis pasien dan angka kematian tetanus. Data sementara dari pemantauan ini
dari 8 pasien tetanus didapatkan 7 pasien hidup (87,5%) dan 1 pasien meninggal
(12,5%). Dari satu pasien yang meninggal ini sudah 4 hari bebas kejang, pasien
masuk ke kondisi gagal ginjal akut. Selama pemakaian tambahan
metilprednisolon tidak didapatkan adanya efek samping atau efek yang
merugikan. Dari laporan resmi dan pencarian jurnal tentang penggunaan
metilprednisolon pada pasien tetanus belum pernah dilaporkan (Suharto dan
Guntur, 2007).
Penelitian penggunaan steroid pada tetanus masih sangat sedikit. Mereka
telah melaporkan manfaat pada pasien tetanus. Dari dua studi penggunaan
betamethasone pada tetanus menunjukkan penurunan angka kematian. Dan dari
penelitian awal penggunaan metilprednisolon di RSUD Dr. Moewardi Surakarta
menunjukkan manfaat secara klinis, oleh sebab itu penelitian penggunaan
metilprednisolon pada pasien tetanus dilanjutkan.
commit to user
digilib.uns.ac.id
1.2. Rumusan Masalah
1.2.1. Adakah penurunan resiko kematian tetanus setelah menggunakan
tambahan terapi injeksi metilprednisolon ?
1.2.2. Adakah pengaruh terhadap lama perawatan pasien tetanus setelah
menggunakan tambahan terapi injeksi metilprednisolon ?
1.2.3. Adakah pengaruh terhadap harapan hidup pasien tetanus setelah
menggunakan tambahan terapi injeksi metilprednisolon ?
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1. Untuk mengetahui penurunan resiko kematian tetanus setelah
menggunakan tambahan terapi injeksi metilprednisolon.
1.3.2. Untuk mengetahui pengaruh terhadap lama perawatan pasien tetanus
setelah menggunakan tambahan terapi injeksi metilprednisolon.
1.3.3. Untuk mengetahui harapan hidup pasien tetanus setelah menggunakan
tambahan terapi injeksi metilprednisolon.
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Manfaat teoritis
1.4.1.1. Memberikan informasi penurunan resiko kematian tetanus setelah
commit to user
digilib.uns.ac.id
1.4.1.2. Memberikan informasi pengaruh terhadap lama perawatan pasien tetanus
setelah menggunakan tambahan terapi injeksi metilprednisolon.
1.4.1.3. Memberikan informasi harapan hidup pasien tetanus setelah
1.4.2. Manfaat praktis
1.4.2.1. Dapat digunakan dalam protokol terapi.
1.4.2.2. Penelitian ini bisa digunakan sebagai dasar penelitian lebih lanjut.
commit to user
digilib.uns.ac.id
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. TETANUS
2.1.1. Definisi
Tetanus adalah gangguan neurologis yang ditandai dengan meningkatnya
tonus otot dan spasme, yang disebabkan oleh tetanospasmin, suatu toksin protein
yang kuat yang dihasilkan oleh Clostridium tetani. Terdapat beberapa bentuk
klinis tetanus di dalamanya tetanus neonatorum, tetanus generalisata dan
gangguan neurologis lokal (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Ismanoe, 2006;
Abrutyn, 2008).
2.1.2. Etiologi
Tetanus disebabkan oleh basil gram positif, Clostridium tetani. Bakteri ini
terdapat di mana-mana, dengan habitat alamnya di tanah, tetapi dapat juga
diisolasi dari kotoran binatang peliharaan dan manusia. Clostridium tetani
merupakan bakteri gram positif berbentuk batang yang selalu bergerak, dan
merupakan bakteri anaerob obligat yang menghasilkan spora. Spora yang
dihasilkan tidak berwarna, berbentuk oval, menyerupai raket tenis atau paha ayam
(Goonetilleke and Harris, 2004).
Spora ini dapat bertahan selama bertahun-tahun pada lingkungan tertentu,
tahan terhadap sinar matahari dan bersifat resisten terhadap berbagai desinfektan
dan pendidihan selama 20 menit. Spora bakteri ini dihancurkan secara tidak
sempurna dengan mendidihkan tetapi dapat dieliminasi dengan autoklav pada

commit to user
tekanan 1 atmosfir dan 120˚C selama 15 menit (Farrar et al.,2000).
digilib.uns.ac.id
Sel yang terinfeksi oleh bakteri ini dengan mudah dapat diinaktivasi dan
bersifat sensitif terhadap beberapa antibiotik (metronidazol, penisilin dan lainnya).
Kultur bakteri ini sangat sulit dan hasilnya tidak sesuai yang diharapkan, karena
diagnosanya berdasarkan klinis (Edlich et al., 2003; Attigalle and Rodrigo, 2004).
Clostridium tetani menghasilkan efek-efek klinis melalui eksotoksin yang
kuat. Tetanospasmin dihasilkan dalam sel-sel yang terinfeksi di bawah kendali
plasmin. Tetanospasmin ini merupakan rantai polipeptida tunggal. Dengan
autolisis, toksin rantai tunggal dilepaskan dan terbelah untuk membentuk
heterodimer yang terdiri dari rantai berat (100kDa) yang memediasi
pengikatannya dengan reseptor sel saraf dan masuknya ke dalam sel, sedangkan
rantai ringan (50kDa) berperan untuk memblokade pelepasan neurotransmiter.
Telah diketahui urutan genom dari Clostridium tetani. Struktur asam amino dari
dua toksin yang paling kuat yang pernah diketemukan yaitu toksin botulinum dan
toksin tetanus secara parsial bersifat homolog. Peranan toksin tetanus dalam tubuh
organisme belum jelas diketahui. DNA toksin ini terkandung dalam plasmid.
Adanya bakteri belum tentu mengindikasikan infeksi, karena tidak semua strain
mempunyai plasmid. Belum banyak penelitian tentang sensitivitas antimikrobial
bakteri ini (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Edlich et al., 2003; Attigalle and
Rodrigo, 2004; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
2.1.3. Patogenesis
Sering terjadi kontaminasi luka oleh spora Clostridium tetani. Dalam
kondisi anaerobik yang dijumpai pada jaringan nekrotik dan terinfeksi, basil
tetanus mensekresi dua macam toksin: tetanospasmin dan tetanolisin. Tetanolisin

commit to user
mampu secara lokal merusak jaringan yang masih hidup yang mengelilingi
digilib.uns.ac.id
sumber infeksi dan mengoptimalkan kondisi yang memungkinkan multiplikasi
bakteri (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
Tetanospasmin menghasilkan sindroma klinis tetanus. Toksin ini mungkin
mencakup lebih dari berat organisme. Toksin ini merupakan polipeptida rantai
ganda dengan berat 150.000 Da yang semula bersifat inaktif. Rantai berat
(100.000 Da) dan rantai ringan (50.000Da) dihubungkan oleh suatu ikatan yang
sensitif terhadap protease dan dipecah oleh protease jaringan yang menghasilkan
jembatan disulfida yang menghubungkan dua rantai ini. Ujung karboksil dari
rantai berat terikat pada membran saraf dan ujung amino memungkinkan
masuknya toksin ke dalam sel. Rantai ringan bekerja pada presinaptik untuk
mencegah pelepasan neurotransmitter dari neuron yang dipengaruhi.
Tetanosplasmin yang dilepaskan akan menyebar pada jaringan di bawahnya dan
terikat pada gangliosida GD1b dan GT1b pada membran ujung saraf lokal. Jika
toksin yang dihasilkan banyak, ia dapat memasuki aliran darah yang kemudian
berdifusi untuk terikat pada ujung-ujung saraf di seluruh tubuh. Toksin kemudian
akan menyebar dan ditransportasikan dalam axon dan secara retrograd ke dalam
badan sel di batang otak dan saraf spinal (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001;
Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
Penyebaran terjadi pertama kali pada saraf motorik, lalu ke saraf sensorik
dan saraf otonom. Jika toksin telah masuk ke dalam sel, ia akan berdifusi keluar
dan akan masuk dan mempengaruhi ke neuron di dekatnya. Apabila interneuron
inhibitori spinal terpengaruh, gejala-gejala tetanus akan muncul. Penyebaran
intraneuronal retrograd lebih jauh terjadi dengan menyebarnya toksin ke batang
commit
otak dan otak tengah. Penyebaran to user transfer melewati celah sinaptik
ini meliputi
digilib.uns.ac.id
dengan suatu mekanisme yang tidak jelas (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001;
Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
Setelah internalisasi ke dalam neuron inhibitori, ikatan disulfida yang
menghubungkan rantai ringan dan rantai berat akan berkurang, membebaskan
rantai ringan. Efek toksin dihasilkan melalui pencegahan lepasnya
neurotransmitter. Sinaptobrevin merupakan protein membran yang diperlukan
untuk keluarnya vesikel intraseluler yang mengandung neurotrasmiter. Rantai
ringan tetanospasmin merupakan metalloproteinase zink yang membelah
sinaptobrevin pada suatu titik tunggal, sehingga mencegah pelepasan
neurotransmitter (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe,
2006).
Toksin ini mempunyai efek dominan pada neuron inhibitor, di mana
setelah toksin menyeberangi sinapsis untuk mencapai presinaptik, ia akan
memblokade perlepasan neurotransmiter inhibitori yaitu glisin dan asam
aminobutirik (GABA). Interneuron yang menghambat neuron motorik alfa yang
pertama kali dipengaruhi, sehingga neuron motorik ini kehilangan fungsi
inhibisinya. Lalu (karena jalur yang lebih panjang) neuron simpatetik
preganglionik pada ujung lateral dan pusat parasimpatik juga dipengaruhi.
Neuron motorik juga dipengaruhi dengan cara yang sama, dan perlepasan
asetilkolin ke dalam celah neuromuskuler dikurangi. Pengaruh ini mirip dengan
aktivitas toksin botulinum yang mengakibatkan paralisis flaksid. Namun
demikian, pada tetanus, efek disinhibitori nueron motorik lebih berpengaruh
daripada berkurangnya fungsi pada ujung neuromuskuler. Pusat medulla dan
commit to user
hipotalamus mungkin juga dipengaruhi. Tetanospasmin mempunyai efek
digilib.uns.ac.id
konvulsan kortikal pada penelitian hewan. Apakah mekanisme ini berperan
terhadap spasme intermiten dan serangan autonomik, masih belum jelas. Efek
prejungsional dari ujung neuromuskuler dapat berakibat kelemahan di antara dua
spasme dan dapat berperan pada paralisis saraf kranial yang dijumpai pada tetanus
sefalik, dan myopati yang terjadi setelah pemulihan. Pada spesies yang lain,
tetanus menghasilkan gejala karakteristik berupa paralisis flaksid (Farrar et al.,
2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
Aliran eferen yang tak terkendali dari saraf motorik pada korda dan batang
otak akan menyebabkan kekakuan dan spasme muskuler, yang dapat menyerupai
konvulsi. Refleks inhibisi dari kelompok otot antagonis hilang, sedangkan otot-
otot agonis dan antagonis berkontraksi secara simultan. Spasme otot sangatlah
nyeri dan dapat berakibat fraktur atau ruptur tendon. Otot rahang, wajah, dan
kepala sering terlibat pertama kali menampakkan gambaran risus sardonikus
karena jalur aksonalnya lebih pendek. Tubuh dan anggota tubuh mengikuti,
sedangkan otot-otot perifer tangan dan kaki relatif jarang terlibat. Aliran impuls
otonomik yang tidak terkendali akan berakibat terganggunya kontrol otonomik
dengan aktifitas berlebih saraf simpatik dan kadar katelokamin plasma yang
berlebihan. Terikat toksin pada neuron bersifat ireversibel. Pemulihan
membutuhkan tumbuhnya ujung saraf yang baru yang menjelaskan mengapa
tetanus berdurasi lama (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005;
Ismanoe, 2006).
Pada tetanus lokal, hanya saraf-saraf yang menginervasi otot-otot yang
bersangkutan yang terlibat. Tetanus generalisata terjadi apabila toksin yang
commit
dilepaskan di dalam luka memasuki to user
aliran limfa dan darah dan menyebar luas
digilib.uns.ac.id
mencapai ujung saraf terminal, sawar darah otak memblokade masuknya toksin
secara langsung ke dalam sistem saraf pusat. Jika diasumsikan bahwa waktu
transport intraneuronal sama pada semua saraf , serabut saraf yang pendek akan
terpengaruh sebelum serabut saraf yang panjang hal ini menjelaskan urutan
keterlibatan serabut saraf di kepala, tubuh dan ekstremitas pada tetanus
generalisata (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe,
2006).
2.1.4. Gambaran klinis
Tetanus biasanya terjadi setelah suatu trauma. Kontaminasi luka dengan
tanah, kotoran binatang, atau logam berkarat dapat menyebabkan tetanus. Tetanus
dapat terjadi sebagai komplikasi dari luka bakar, ulkus gangren, luka gigitan ular
yang mengalami nekrosis, infeksi telinga tengah, infeksi gigi, aborsi septik,
persalinan, injeksi intramuskular dan pembedahan. Trauma yang menyebabkan
tetanus dapat hanyalah trauma ringan, dan sampai 50% kasus trauma terjadi di
dalam gedung yang tidak dianggap terlalu serius untuk mencari pertolongan
medis. Pada 15-25% pasien, tidak terdapat bukti adanya perlukaan baru.
(Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
2.1.4.1. Tetanus Generalisata
Tetanus generalisata merupakan bentuk yang paling umum dari tetanus
yang ditandai dengan meningkatnya tonus otot dan spasme generalisata. Masa
inkubasi bervariasi, tergantung pada lokasi luka dan lebih singkat pada tetanus
berat, median onset setelah trauma adalah 7 hari; 15% kasus terjadi dalam 3 hari
commit to user
digilib.uns.ac.id
dan 10% kasus terjadi setelah 14 hari (Cook et al., 2001; Edlich et al., 2003;
Ismanoe, 2006).
Terdapat trias klinis berupa rigiditas, spasme otot, dan disfungsi otonomik.
Kaku kuduk, nyeri tenggorokan, dan kesulitan untuk membuka mulut, sering
merupakan gejala awal tetanus. Spasme otot masseter menyebabkan trismus atau
‘rahang terkunci’. Spasme secara progresif meluas ke otot-otot wajah yang
menyebabkan ekspresi wajah yang khas, risus sardonicus dan meluas ke otot-otot
untuk menelan yang menyebakan disfagia. Spasme ini dipicu oleh stimulus
internal dan eksternal dapat berlangsung selama beberapa menit dan dirasakan
nyeri. Rigiditas otot leher menyebabkan retraksi kepala. Rigiditas tubuh
menyebabkan epistotonus dan gangguan respirasi dengan menurunnya kelenturan
dinding dada. Fefleks tendon dalam meningkat. Pasien dapat demam, walaupun
banyak yang tidak, sedangkan kesadaran tidak terpengaruh (Farrar et al., 2000;
Cook et al., 2001; Edlich et al., 2003; Ismanoe, 2006).
Disamping peningkatan tonus otot, terdapat spasme otot yang bersifat
episodik. Kontraksi tonik ini tampak seperti konvulsi yang terjadi pada kelompok
otot agonis dan antagonis secara bersamaan. Kontraksi ini dapat bersifat spontan
atau dipicu oleh stimulus berupa sentuhan, stimulus visual, auditori atau
emosional. Spasme yang terjadi dapat bervariasi berdasarkan keparahannya dan
frekuensinya tetapi dapat sangat kuat sehingga menyebabkan fraktur atau ruptur
tendon. Spasme yang terjadi dapat sangat berat, terus-menerut, nyeri bersifat
generalisata sehingga menyebabkan sianosis dan gagal nafas. Spasme ini dapat
terjadi berulang-ulang dan dipicu oleh stimulus yang ringan. Spasme faringeal
commit to user
digilib.uns.ac.id
sering diikuti dengan spasme laringeal dan berkaitan dengan terjadinya aspirasi
dan obstruksi jalan nafas akut yang mengancam nyawa (Farrar et al., 2000; Cook
et al., 2001; Edlich et al., 2003; Ismanoe, 2006).
Pada bentuk yang paling umum dari tetanus, yaitu tetanus generalisata
otot-otot di seluruh tubuh terpengaruh. Otot-otot di kepala dan leher yang
biasanya pertama kali terpengaruh dengan penyebaran kaudal yang progresif
untuk mempengaruhi seluruh tubuh. Differensial diagnosisnya mencakup infeksi
orofaringeal, reaksi obat distonik, hipokalsemia, keracunan striknin, dan histeria.
Akibat trauma perifer dan sedikitnya toksin yang dihasilkan, tetanus lokal
dijumpai. Spasme dan rigiditas terbatas pada area tubuh tertentu. Mortalitas
sangatlah berkurang. Perkecualian untuk ini adalah tetanus sefalik di mana tetanus
lokal yang berasal dari luka di kepala mempengaruhi saraf kranial; paralisis lebih
mendominasi gambaran klinisnya, daripada spasme. Tetapi progresi ke tetanus
generalisata umum terjadi dan mortalitasnya tinggi (Farrar et al., 2000; Cook et
al., 2001; Edlich et al., 2003; Ismanoe, 2006).
Tetanus neonatorum menyebabkan lebih dari 50% kematian akibat tetanus
di seluruh dunia, tetapi sangat jarang terjadi di negara-negara maju. Neonatus,
usia di bawah 1 minggu dengan riwayat singkat berupa muntah, konvulsi dan
tidak dapat menerima minuman. Kejang, meningitis dan sepsis merupakan
diagnosis diferensialnya. Spasme bersifat generalisata dan mortalitasnya tinggi.
Higiene umbilikal yang buruk merupakan penyebabnya, namun kesemuanya dapat
dicegah dengan vaksinasi maternal, bahkan selama kehamilan (Farrar et al., 2000;
Cook et al., 2001; Edlich et al., 2003; Ismanoe, 2006). Aktif imunisasi pada ibu
commit to user
digilib.uns.ac.id
hamil akan membentuk antibodi ke janin menurunkan kasus tetanus maternal,
penanganan yang baik pada umbilikal akan menurunkan resiko pada janin
(Williams, 2001).
Sebelum adanya ventilasi buatan, banyak pasien dengan tetanus berat yang
meninggal akibat gagal nafas akut. Dengan perkembangan perawatan intensif,
menjadi jelas bahwa tetanus yang berat berkaitan dengan instabilitas otonomik
yang nyata. Sistem saraf simpatetiklah yang paling jelas dipengaruhi. Secara
klinis, peningkatan tonus simpatik menyebabkan takikardia persisten dan
hipertensi. Dijumpai vasokonstriksi yang tampak jelas, hiperpireksia, keringat
berlebihan (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Edlich et al., 2003; Ismanoe,
2006).
Badai autonomik terjadi dengan adanya instabilitas kardiovaskular yang
tampak nyata. Hipertensi berat dan takikardia dapat terjadi bergantian dengan
hipotensi berat, bradikardia dan henti jantung berulang. Pergantian ini lebih
merupakan akibat perubahanan resistensi vaskular sistemik daripada perubahan
pengisian jantung dan kekuatan jantung. Selama ‘badai’ ini, kadar katekolamin
plasma meningkat sampai 10 kali lipat mencapai kadar yang mirip dengan yang
dijumpai pada feokromositoma. Norepinefrin lebih terpengaruh daripada
epinefrin. Hiperaktvitas neuronal lebih mendominasi daripada hiperaktivitas
medula adrenal. Henti jantung mendadak kadang-kadang terjadi, tapi mekanisme
yang mendasarinya belumlah jelas (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Edlich
et al., 2003; Ismanoe, 2006).
commit to user
digilib.uns.ac.id
Disamping sistem kardiovaskuler, efek otonomik yang lain mencakup
salivasi profus dan meningkatnya sekresi bronkial. Stasis gaster, ileus, diare, dan
gagal ginjal curah tinggi (high output renal failure) semua berkaitan dengan
gangguan otonomik. Telah jelas adanya keterlibatan sistem saraf simpatis.
Peranan sistem saraf parasimpatis kurang jelas. Tetanus telah dilaporkan
menginduksi lesi pada nukleus vagus, di mana pada saat yang bersamaan terpapar
toksin sehingga menyebabkan aktivitas vagal yang berlebihan. Hipotensi,
bradikardia dan asistol dapat muncul akibat meningkatnya tonus dan aktivitas
vagal (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
Komplikasi tetanus yang lain dapat berupa pneumonia aspirasi, fraktur,
ruptur otot, tromboplebitis vena dalam, emboli paru, ulkus dekubitus dan
rabdomiolisis.
2.1.4.2. Tetanus Neonatorum
Tetanus neonatorum biasanya terjadi dalam bentuk generalisata dan biasanya fatal
apabila tidak diterapi. Tetanus neonatorum terjadi pada anak-anak yang dilahirkan
dari ibu yang tidak diimunisasi secara adekuat, terutama setelah perawatan bekas
potongan tali pusat yang tidak steril. Resiko infeksi tergantung pada panjang tali
pusat, kebersihan lingkungan, dan kebersihan pada saat mengikat dan memotong
umbilikus. Onset biasanya dalam 2 minggu pertama kehidupan. Rigiditas, sulit
menelan ASI, iritabilitas dan spasme merupakan gambaran khas tetanus
neonatorum. Diantara neonatus yang terinfeksi, 90% meninggal dan retardasi
mental terjadi pada yang bertahan hidup (Ismanoe, 2006).
commit to user
digilib.uns.ac.id
2.1.4.3. Tetanus Lokal
Tetanus lokal merupakan bentuk yang jarang dimana manifestasi klinisnya
terbatas hanya pada otot-otot di sekitar luka. Kelemahan otot dapat terjadi akibat
peran toksin pada tempat hubungan neuromuskuler. Gejala-gejalanya bersifat
ringan dan dapat bertahan sampai berbulan-bulan. Progresi ke tetanus generalisata
dapat terjadi. Namun demikian secara umum prognosisnya baik (Ismanoe, 2006).
2.1.4.4. Tetanus Sefalik
Tetanus sefalik merupakan bentuk yang jarang dari tetanus lokal, yang
terjadi setelah trauma kepala atau infeksi telinga. Masa inkubasinya 1-2 hari.
Dijumpai trismus dan disfungsi satu atau lebih saraf kranial, yang tersering adalah
saraf ke-7. Disfagia dan paralisis otot ekstraokular dapat terjadi. Mortalitasnya
tinggi (Ismanoe, 2006).
2.1.5. Perjalanan Klinis
Periode inkubasi (rentang waktu antara trauma dengan gejala pertama)
rata-rata 7-10 hari dengan rentang 1-60 hari. Onset (rentang waktu antara gejala
pertama dengan spasme pertama) bervariasi antara 1-7 hari. Inkubasi dan onset
yang lebih pendek berkaitan dengan tingkat keparahan penyakit yang lebih berat.
Minggu pertama ditandai dengan rigiditas dan spame otot yang semakin parah.
Gangguan otonomik biasanya dimulai beberapa hari setelah spasme dan bertahan
sampai 1-2 minggu. Spasme berkurang setelah 2-3 minggu tetapi kekakuan tetap
bertahan lebih lama. Pemulihan terjadi karena tumbuhnya lagi akson terminal dan
commit to user
digilib.uns.ac.id
karena penghancuran toksin. Pemulihan bisa memerlukan waktu sampai 4
minggu (Ismanoe, 2006).
2.1.6. Derajat Keparahan
Terdapat beberapa sistem pembagian derajat keparahan (Philllips, Dakar,
Udwadia) yang dilaporkan. Sistem yang dilaporkan oleh Ablett merupakan sistem
yang paling sering dipakai.
Klasifikasi beratnya tetanus oleh Ablett:
Derajat I (ringan) : Trismus ringan sampai sedang, spastisitas generalisata, tanpa
gangguan pernafasan, tanpa spasme, sedikit atau tanpa disfagia
Derajat II (sedang) : Trismus sedang, rigiditas yang nampak jelas, spasme singkat
ringan sampai sedang, ganngguan pernapasan sedang dengan frekuensi
pernapasan lebih dari 30, disfagia ringan.
Derajat III (berat) ; Trismus berat, spastisitas generaisata, spasme refleks
berkepanjangan, frekuensi pernapasan lebih dari 40, serangan apnea, disfagia
berat dan takikardia lebih dari 120.
Derajat IV (sangat berat) : Derajat tiga dengan gangguan otonomik berat
melibatkan sistem kardiovaskuler. Hipertensi berat dan takikardia terjadi
berselingan dengan hipotensi dan bradikardia, salah satunya dapat menetap
(Ismanoe, 2006).
2.1.7. Perubahan Fisiologi Kardiovaskular
Terdapat sedikit penelitian tentang efek tetanus pada sistem
kardiovaskular. Suatu problem adalah

commitbahwa efek hemodinamik dari komplikasi
to user
digilib.uns.ac.id
dan terapi dapat menutupi efek sesungguhnya dari tetanus itu sendiri. Udwadia
meneliti 27 pasien dengan Ablett derajat III/IV yang stabil dan tanpa terapi yang
mempengaruhi hemodinamik. Sembilan belas diantaranya dengan tetanus tanpa
komplikasi, sedangkan delapan yang lain dengan komplikasi (dengan pneumonia,
sepsis, ARDS). Penelitiannya yang berskala luas meliputi gambaran
kardiovaskular dari tetanus, perubahan-perubahan yang terjadi selama spasme
yang tidak terkontrol, selama relaksasi yang intensif, selama pemulihan dan
pengaruh pemberian cairan pada tetanus dibandingkan dengan sukarelawan sehat.
Ia juga meneliti pasien-pasien selama periode instabilitas kardiovaskular akibat
‘badai otonomik’ (Cook et al., 2001).
Tetanus berat tanpa komplikasi ditandai dengan sirkulasi hiperkinetik.
Takikardia bersifat universal disertai hipertensi, meningkatnya indeks volume
sekuncup jantung dan meningkatnya indek kardiak. Penemuan yang lain adalah
resistensi vaskular sistemik yang normal rendah dan tekanan pengisian sisi kiri
dan kanan jantung yang normal. Penemuan-penemuan ini mirip dengan yang
ditemukan oleh James dan Manson. Kondisi hiperkinetik diperberat selama
peningkatan aktivitas spasme dan kurangnya relaksasi. Abnormalitas
hemodinamik kurang jelas selama periode relaksasi muskuler penuh tetapi
pengukuran-pengukuran itu hanya bertahap kembali ke nilai normalnya selama
masa pemulihan (Cook et al., 2001).
Pemberian cairan sebanyak 2000 ml meningkatkan tekanan pengisian
jantung kiri dan indeks jantung, tapi efek ini hanya bersifat sementara. Selama
‘badai otonomik’dengan instabilitas kardiovaskular yang jelas, pasien mengalami

commit to user
digilib.uns.ac.id
fluktuasi dari kondisi hiperstimulasi dari hipertensi (tekanan arterial mencapai
220/120mmHg) dan takikardia (denyut jantung 130-190x/menit) sampai kondisi
depresi berat dengan hipotensi (mencapai 70/30 mmHg), bradikardia (50-
90x/menit) dan penurunan tekanan vena sentralis (berkurang 1 sampai 6 cm H20).
Pengawasan secara intensif menunjukkan perubahan ini merupakan akibat
perubahan yang cepat dan nyata dari indek resistensi vaskular sistemik (Systemis
vascular resistance index/SVRI), turun dari 2300 menjadi kurang dari 1000 dine
cm-5 m-2. Terdapat sedikit perubahan pada indeks jantung dan tekanan pengisian
jantung. Apabila dibandingkan dengan derajat yang lebih berat , pasien dengan
derajat IV kurang mungkin menaikkan indeks kardiak atau indeks-indeks kerja
jantung sebagai respon terhadap pemberian cairan atau selama perubahan
resistensi vaskular yang dijumpai selama ‘badai otonomik’. Satu pasien dengan
hipertensi berat berkepanjangan dijumpai menunjukkan peningkatan resistensi
vaskuler masif dengan SVRI lebih tinggi dari 4500 dine cm-5m-2. Pada tetanus
tanpa komplikasi, pengukuran-pengukuran tersebut di atas bervariasi luas dengan
tanpa konsistensi (Cook et al., 2001; Ismanoe, 2006).
Sirkulasi hiperkinetik terutama disebabkan peningkatan aktivitas
simpatetik basal dan peningkatan aktivitas otot dengan efek yang lebih lemah dari
meningkatnya temperatur. Rasio ekstraksi oksigen tidak berubah pada tetanus dan
peningkatan kebutuhan oksigen dipenuhi dengan meningkatnya aliran darah.
Kontrol spasme yang buruk memperberat efek-efek ini. Pemberian cairan
menyebabkan hanya peningkatan sementara tekanan pengisian jantung, karena
sirkulasi secara luas mengalami venodilatasi dan oleh karena itu merupakan
commit
sistem kapasitansi yang tinggi apabila to user
dibandingkan dengan kontrol normal. Pada
digilib.uns.ac.id
tetanus tanpa komplikasi, sistem kardiovaskular oleh karena itu menyerupai
pasien normal yang malakukan aktivitas fisik intensif. Pasien derajat IV tampak
kurang menunjukkan peningkatan kemampuan jantung dan oleh karena itu lebih
rentan terhadap hipotensi berat dan shok selama ‘badai vasodilatori akut’.
Mekanisme tidak jelas, tapi mungkin berkaitan dengan berkurangnya stimulasi
katekolamin secara mendadak atau efek langsung toksin tetanus terhadap
myokardium. Perubahan fungsi myokardium mungkin disebabkan peningkatan
kadar katekolamin yang menetap, tetapi fungsi yang abnormal mungkin terjadi
bahkan pada kondisi tanpa sepsis atau kadar katekolamin yang tinggi (Cook et al.,
2001; Ismanoe, 2006).
2.1.8. Perubahan Fisiologi Respirasi
Regiditas dan spasme muskuler dari dinding dada, diagfarma dan abdomen
menyebabkan adanya defek restriktif. Adanya spasme faringeal dan laringeal
merupakan pertanda adanya gagal nafas dan obstruksi jalan nafas yang
mengancam jiwa. Ketidakmampuan pasien untuk batuk, akibat rigiditas, spasme
dan sedasi mengakibatkan atelektasi dan resiko tinggi terjadinya pneumonia.
Ketidakmampuan untuk menelan yang berlebih, sekresi bronkial yang profus,
spasme faringeal, peningkatan tekanan intrabdominal dan stasis gaster, semuanya
meningkatkan resiko aspirasi yang umumnya terjadi pada pasien tetanus.
Gangguan ventilasi atau perfusi umum terjadi. Akibatnya hipoksia merupakan
keadaan yang umum dijumpai pada tetanus sedang dan berat bahkan pada keadaan
dimana gambaran foto thorax bersih. Tekanan oksigen, udara pernapasan antara
5,3-6,7 kPa umum dijunpai. Pada pasien yang diberikan pernapasan buatan,
commit to user
digilib.uns.ac.id
peningkatan gradien A-a bersifat menetap. Penghantaran oksigen dan
penggunaannya dapat terganggu bahkan tanpa perubahan patologis paru
tambahan. Sindroma distress pernapasan akut mungkin terjadi sebagai komplikasi
spesifik tetanus. Perubahan ventilasi ringan dapat disebabkan oleh penyebab yang
bervariasi. Hiperventilasi dapat terjadi karena ketakutan, gangguan otonomik, atau
perubahan fungsi batang otak. Hipokarbia (PCO2<3,3 kPa). Pada tetanus berat,
hipoventilasi akibat spasme berkepanjangan dan apneu terjadi. Sedasi, kelelahan
dan perubahan fungsi batang otak mungkin juga berakibat gagal nafas.
Kemampuan respirasi dapat berkurang yang berakibat terjadinya periode apnea
yang mengancam jiwa (Cook et al., 2001).
2.1.9. Perubahan Fisiologi Ginjal
Pada tetanus ringan, fungsi ginjal tidak terganggu. Pada tetanus yang
berat, sering terjadi penurunan laju filtrasi glomerolus dan gangguan fungsi
tubulus ginjal. Penyebab tambahan gagal ginjal pada tetanus mencakup dehidrasi,
sepsis, rabdomyolisis dan perubahan dalam aliran darah ke ginjal yang terjadi
secara sekunder akibat peningkakan mendadak kadar katekolamin. Gagal ginjal
dapat oligourik atau poliurik. Gangguan ginjal yang penting secara klinis
berkaitan dengan instabilitas otonomik dan gambaran histologisnya normal atau
menunjukkan nekrosis tubular akut (Cook et al., 2001).
2.1.10. Komplikasi
Komplikasi tetanus dapat terjadi akibat penyakitnya, seperti
laringospasme, atau sebagai konsekuensi dari terapi sederhana seperti sedasi yang
commit to user
digilib.uns.ac.id
mengarah pada koma, aspirasi atau apnea, atau konsekuensi dari perawatan
intensif, seperti pneumonia berkaitan dengan ventilator (Cook et al., 2001).
2.1.11. Diagnosis
Diagnosis tetanus mutlak didasarkan pada gejala klinis. Tetanus kecil
kemungkinan apabila terdapat riwayat serial vaksinasi yang telah diberikan secara
lengkap dan vaksin ulangan yang sesuai telah diberikan (Boon T, 2001). Sekret
luka hendaknya dikultur pada kasus yang dicurigai tetanus. Namun demikian, C.
tetani dapat diisolasi dari luka pasien tanpa tetanus dan sering tidak dapat
ditemukan dari luka pasien tetanus, kultur yang positif bukan merupakan bukti
bahwa organisme tersebut menghasilkan toksin dan menyebabkan tetanus. Lekosit
mungkin meningkat. Pemeriksaan cairan serebrospinal menunjukkan hasil yang
normal. Elektromyogram mungkin menunjukkan impuls unit-unit motorik dan
pemendekan atau tidak adanya interval tenang yang secara normal dijumpai
setelah potensial aksi. Perubahan non spesifik dapat dijumpai pada
elektrokardiogram. Enzim atau mungkin meningkat. Kadar antitoksi serum ≥ 0,15
U/ml dianggap protektif dan pada kadar ini tetanus tidak mungkin terjadi,
walaupun ada beberapa kasus yang terjadi ada kadar antitoksin yang protektif.
Diagnosis diferensialnya mencakup kondisi lokal yang dapat menyebabkan
trismus, seperti abses alveolar, karacunan striknin, reaksi obat distonik (misalnya
terhadap fenotiasin dan metoklorpramid) tetanus hipokalsemik, dan perubahan-
perubahan metabolik dan neurologis pada neonatal. Kondisi-kondisi lain yang
dikacaukan dengan tetanus meliputi meningitis, ensefalitis, rabies dan proses

commit to user
digilib.uns.ac.id
intraabdominal akut (karena kekakuan abdomen) (Farrar et al., 2000; Cook et al.,
2001; Abrutyn, 2005; Ismanoe, 2006).
2.1.12. Penatalaksanaan
Penatalaksanaan pasien tetanus secara umum telah mengalami
perkembangan dari waktu ke waktu, tehnik dan seni penanganan tetanus dari
beberapa kepustakaan bervariasi dalam hal jenis obat, ketersediaan obat maupun
alat bantu nafas. Baik obat-obat standart yang sering digunakan maupun obat yang
masih dalam taraf uji coba. Mengingat hal tersebut didalam penanganan tetanus
dewasa di Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta setelah dalam pengelolaan
Penyakit Dalam menggunakan acuan seperti uraian dibawah ini : (Guntur, 2006).
· Penempatan pasien di ruang isolasi khusus terhindar dari cahaya dan suara.
· Menghilangkan infeksinya :
a. Antibiotika Penisilin Prokain (2X1,5 juta unit), dosis dapat diberikan
sebesar 0,6-1,2 gr IM setiap 12 jam, dimana 360 mg penisilin prokain
setara dengan 600.000 Unit.
b. Antibiotika Metronidasol (3X500 mg)
3. Menetralisir eksotosin bisa digunakan ATS. Dosis awal ATS 20.000 unit
IM/IV. Selanjutnya 10.000 IU IM/IV sampai gejala hilang.
4. Diberikan Diazepam injeksi bisa drip, siring pump, bolus ekstra, dosis
pemberian sesuai berat badan dan tingkat kejang, dan perhatikan depresi
nafas. Dosis diazepam 100 -300 mikrogram/kg BB IV dapat diberikan
commit to user
digilib.uns.ac.id
ulangan setiap 1-4 jam kemudian, atau dapat juga diberikan dengan dosis
3–10 mg/Kg BB selama 24 jam dengan infus rumatan.
5. Medikasi luka bila ada luka, sumber infeksi lain misalnya dari telinga,
gigi, dan lain lain tetap dilakukan perawatan, dan dikonsultasikan bagian
terkait misalnya bagian Bedah, THT, Gigi dan mulut.
6. Nutrisi dan kebutuhan cairan harus tercukupi sesuai kondisi pasien.
Kemudian apabila dirumuskan penatalaksanaan pasien tetanus di bangsal isolasi
RS Dr. Moewardi adalah :
· Bed res di ruang isolasi tetanus.
· Oksigen 2-3 apabila diperlukan.
· Diet diberikan sesuai kebutuhan berdasarkan BB, jenis sediaan makanan
disesuaikan kemampuan menelan, dan bila diperlukan lewat sonde.
Nutrisi tambahan lewat parenteral dimungkinkan sesuai kebutuhan.
· Pemberian jalur infus dapat diberikan dextrose 5%, kristaloid, untuk
menjaga kebutuhan cairan, tambahan nutrisi, dan jalur memasukkan
obat-obatan. Pemberian obat diazepam injeksi salah satunya lewat jalur
infus rumatan, dapat juga dengan syring pump atau bolus IV dengan
dosis diazepam 100 -300 mikrogram/kg BB IV dapat diberikan ulangan
setiap 1-4 jam kemudian, atau dapat juga diberikan dengan dosis 3–10
mg/Kg BB selama 24 jam dengan infus rumatan. Karena sifat diazepam
pelarutnya berjenis minyak sehingga bila dalam infus harus sering
dikocok. Pemberian terbaik lewat syring pump.

commit to user
digilib.uns.ac.id
· Injeksi penisilin prokain 1,5 juta unit/12 jam IM. Dosis dapat diberikan
· Injeksi Metronidasol 500 mg/8jam.
· Injeksi ATS awalnya 20.000 unit masing masing 10.000 UI IV dan
10.000 UI IM. Selanjutnya diberikan 10.000 UI lewat IM/IV
· Medikasi luka bila ada luka, sumber infeksi lain misalnya dari telinga,
· Penatalaksanaan inilah yang dijalankan selama ini (Guntur, 2006)
Kemudian setelah dimulainya penelitian ini mulai diberikan tambahan
injeksi metilprednisolon 125 mg/ 12 jam tappering off. Dosis injeksi
metilprednisolon dapat diberikan sebanyak 10-500 mg/hari(Martindale and
Sweetman, 2009). Pada penelitian ini digunakan dosis 5 mg/Kg BB. Dosis ini
masih sebagai dosis anti inflamasi dan masih masuk dosis rendah. Dimana untuk
kemudahan penerapannya di praktek dengan asumsi orang dewasa Indonesia
dengan berat badan 50 kg berarti dosis sehari ditetapkan rata-rata injeksi
metilprednisolon 250 mg/hari diberikan tiap 12 jam diturunkan bertahap.
2.2 Peran metilprednisolon pada perjalanan tetanus
Pembahasan secara khusus bagaimana peran spesifik metilprednisolon
terhadap patogenesis tetanus, belum ada kejelasan. Untuk itu pada saat ini akan
commit to user
digilib.uns.ac.id
dicoba menghubungkan beberapa sumber kepustakaan yang bisa menambah
khasanah keilmuan khususnya pada topik ini.
Sistem imun secara tradisional dibagi menjadi sistem imun alamiah atau
nospesifik (natural/innate/native) dan didapat atau spesifik (adaptive/acquired),
di mana tiap-tiap sistem imun tersebut memiliki fungsi dan peran yang berbeda-
beda dalam pertahanan penjamu dari agen-agen yang infeksius (Baratawidjaja,
2004). Untuk menghalangi masuknya mikroorganisme infeksius, sistem imun
alamiah mengembangkan berbagai reseptor yang disebut pattern recognition
receptors (PPRs)(sebagai contoh, toll-like reseptor [TLRs]), yang mempunyai
kemampuan untuk mengenali secara spesifik bentuk molekul dari patogen
(Pathogen-accociated molecular pattern/PAMPs), sehingga sistem imun alamiah
mampu membedakan struktur molekul self ataupun non-self (Guntur, 2006; Cinel
dan Dellinger, 2007).
Toll-like reseptor (TLRs) dilibatkan dalam pertahanan penjamu terhadap
invasi patogen, berfungsi sebagai sensor utama dari produk mikrobial dan
mengaktifkan jalur signaling yang menginduksi ekspresi gen imun dan pro-
inflamasi. Dengan demikian, TLRs juga berimplikasi pada sejumlah penyakit
inflamasi dan penyakit yang dimediatori oleh sistem imun (Guntur, 2006; Rudiger
dkk., 2008).
Kortisol memiliki fungsi penting untuk menjaga tonus vaskuler, integritas
endothel, permeabilitas vaskuler dan distribusi cairan tubuh intra vaskuler.
Produksi kortisol yang adekuat merupakan keadaan krusial dalam menjaga
hemostasis kardiovaskuler selama stres akut. (Marik dan Zaloga, 2002).

commit to user
digilib.uns.ac.id
Gambar 2.1 Skema Efek Glukokortikoid Terhadap Aktivasi NF-κB
Sesuai Gambar 2.1 tentang Skema Efek Glukokortikoid Terhadap Aktivasi
NF-κB. Aktivasi NF-κB, sebagai contoh oleh sitokin akan dihambat oleh
glukokortikoid. Komplek reseptor-glukokortikoid akan terikat pada p65 yang
merupakan subunit dari NF-κB, ikatan ini akan mencegah aktivitas NF-κB untuk
membentuk gen inflamasi. Sintesis IκBα distimulasi oleh ikatan komplek
reseptor-glukokortikoid pada elemen respon glukokortikoid di daerah gen IκBα.
Garis silang merah menunjukkan proses yang dihambat, dan mRNA menunjukkan
messenger RNA (Barnes dan Karin, 1997).
Glukokortikoid memiliki efek anti-inflamasi dan imunomodulator. Kortisol
menghambat transkripsi pengkodean gen sitokin pro-inflamasi dengan cara
menurunkan aktivitas nuclear factor kappa (NF-кB), sebagai hasilnya
commit to user
digilib.uns.ac.id
kortikosteroid akan menghambat sintesis atau aksi sebagian besar sitokin pro-
inflamasi (Annane dan Bellissant, 2003; Rhen dan Cidlowski, 2005).
Meskipun afek anti-inflamasi kortikosteroid terutama disebabkan oleh
penekanan sintesis sitokin pro-inflamasi, sebagian efek juga disebabkan
peningkatan produksi sitokin anti-inflamasi seperti IL-10. Glukokortikoid
menyebabkan pergeseran dari respon Th1 ke respon Th2, di mana akan terjadi
peningkatan produksi IL-4, IL-10 dan IL-13 (Ramizem, 1996; Annane dan
Bellissan, 2003).
Glukokortikoid mengurangi reaksi inflamasi dengan menurunkan ekspresi
molekul adhesi, menekan pengeluaran enzim proteolisis dan menghambat
aktivitas Cyclo-Oxygenase dan sintesis Nitric Oxide. Penghambatan sintesis Nitric
Oxide dan aktivitas Cyclo-Oxygenase 2 tidak hanya menurunkan regulasi reaksi
inflamasi tetapi juga memiliki efek positif pada hemodinamik dengan mengurangi
produksi vasodilator dan faktor pro-koagulan (Marik dan Zaloga, 2002; Annane
dan Bellissan, 2003). Aksi utama glukokortikoid selama respon stres dapat dilihat
pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Aksi Glukokortikoid Selama Respon Stres
Efek Kardiovaskuler
- Menjaga tonus vaskluer
- Mengatur permeabilitas vaskuler
- Meningkatkan sensitifitas vaskuler terhadap katekolamin
- Mengatur pengeluaran kalium dan potassium
- Mengatur pengeluaran air
- Meningkatkan sintesis dan afinitas reseptor β adrenergic
Efek Anti Inflamasi

- Mengurangi produksi sitokin pro inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6)
- Meningkatkan sintesis sitokin anti inflamasi (IL-10, IL-Ira)
commit to user
- Menurunkan ekspresi molekul adhesi
- Menghambat sintesis kemokin
digilib.uns.ac.id
- Menghambat sintesis phospholipase A2

- Menghambat sintesis cyclooxygenase-2
- Menghambat sintsesis nitric oxide Synthase
Efek Metabolik
- Menstimulasi glukoneogenesis
- Menghambat ambilan glukosa di jaringan perifer
- Menstimulasi glikogenolisis di hepar
- Aktivasi proses lipolisis
(Dikutip dari Marik dan Zaloga, 2002)
Kortisol bentuk kortikosteroid yang disekresi oleh kortek adrenal pada orang
sehat tanpa stress mempunyai kadar diurnal sesuai dengan rangsangan
kortikotropin yang disekresi oleh kelenjar pituitaria. Sekresi kortikotropin
dirangsang oleh Corticotropin Releasung Hormon (CRH), di mana <10% dalam
bentuk bebas. Pada keadaan infeksi berat, trauma, luka bakar, dan operasi akan
terjadi peningkatan sekresi kortisol akibat peningkatan sekresi hormon
kortikotropin dan CRH . Mekanisme feed back tidak bekerja maksimal sehingga
variasi diurnal sekresi kortisol tidak normal. Gangguan pada mekanisme aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal dikatakan disebabkan oleh banyaknya sitokin di
dalam sirkulasi pada keadaan tersebut. Pada keadaan ini juga terjadi penurunan
corticosteroid-binding globulin (CBG) sehinggga kortisol bebas akan semakin
tinggi. Proses inflamasi dikatakan dapat memecah ikatan CBG dengan kortisol
oleh enzim neutrofil elastase. Sitokin inflamasi juga dapat meningkatkan kortisol
di jaringan karena sitokin ini dapat merubah metabolisme kortisol perifer dan
meningkatkan afinitas reseptor glukokortikoid terhadap kortisol. Tetapi tingginya
kadar sitokin inflamasi secara langsung dapat menghambat sintesis kortisol oleh
adrenal. Pada keadaan kadar sitokin yang rendah dalam darah, jaringan akan lebih
commit to user
digilib.uns.ac.id
sensitif terhadap kortisol dibandingkan dengan keadaan sitokin tinggi yang akan
menyebabkan resistensi. Hal ini menandakan perlunya respon adrenal yang
normal untuk dapat mengontrol inflamasi. Hal ini sering disebut sebagai
functional adrenal insufficiency atau relative adrenal insufficiency artinya
walaupun kadar kortisol tinggi tetapi belum cukup untuk menekan proses
inflamasi (Marik dan Zaloga, 2002; Cooper dan Stewart, 2003; Guntur, 2006).
Untuk menentukan ada atau tidak adanya respon adrenal dilakukan tes
dengan memberikan 250 µg kortikotropin stimulasi dan diabsorbsi selama 30-60
menit, apabila terjadi peningkatan berarti masih dalam keadaan refrakter, akan
tetapi sebaiknya penggunaan kortikosteroid tidak perlu menunggu hasil tes
tersebut (LaRosa, 2005; Guntur, 2006).
Kortikosteroid yang dikenal dengan beberapa istilah yaitu
glukokortikosteroid, glukokortikoid atau hanya disebut dengan steroid telah secara
luas digunakan didunia ini dan cukup efektif pada masalah inflamasi dan
penyakit imun (Barnes, 2006). Sampai sekarang ini masih banyak cara kerja
kortikosteroid yang belum dapat dijelaskan. Secara umum mekanisme kerja
kortikosteroid mendasar pada ikatan dengan reseptor protein spesifik
corticosteroid binding globulin (CBG), suatu α-globulin yang disintesa di lever.
Sekitar 95% kortikosteroid yang yang beredar disirkulasi akan berikatan dengan
CBG dan sisanya sekitar 5% beredar bebas dan atau terikat longgar dengan
albumin (Chrousos, 1995).
Bila kadar plasma kortisol di sirkulasi lebih dari 20-30 mikrogram/dl maka
CBG akan menjadi jenuh sehingga kortisol bebas ini berikatan dengan reseptor
commit to user
kompleks yang disebut juga dengan reseptor glukokortikoid (GR) di sitoplasma.
digilib.uns.ac.id
GR adalah suatu protein yang inaktif dalam sitoplasma, yang baru aktif jika telah
berikatan dengan kortisol. Reseptor kompleks ini akan bermodifikasi yang terlihat
pada peningkatan sedimen yang masuk ke nukleus dan berikatan dengan
kromatin. Ikatan ini nantinya akan mengatur transkripsi gen secara spesifik yang
bermanifestasi dalam peningkatan jumlah spesifik mRNA (Godawski, 1988).
Hasil ikatan ini di nukleus akan menstimulasi transkrip RNA dan sintese
protein spesifik sebagai proses pengaturan berbagai aktivitas berupa metabolisme
dan katabolisme sel termasuk sintese enzim, permeabilitas membran dan lain-lain
yang nantinya berefek pada organ sasaran. Diketahui bahwa kortikosteroid
mempengaruhi metabolisme baik di perifer maupun di liver. Di perifer
kortikosteroid memobilisasi asam amino di sejumlah jaringan seperti limfa, otot
dan tulang. Akibatnya terjadi atrofi jaringan limfa, menurunnya massa otot,
osteoporosis. Di liver ditemukan induksi sintese de-novo dari sejumlah enzim
yang berkaitan dengan glukoneogenesis dan keseimbangan asam amino yang
nantinya berefek nyata dalam hal antiinflamasi selain efek metabolik dan
imunogenik (Godawski, 1988; Chrousos, 1995).
Peran Corticosteroid-induce gene transcription akan meningkatkan fungsi
kortikosteroid dalam meningkatkan sebagai antiinflamasi dalam hal ini akan
meningkatkan: Annexin-1; SLPI: secretory leukoprotease inhibitor; MKP-1:
mitogen-activated kinase phosphatase-1; interleukin-10(IL-10); IkB-α: inhibitor of
NF-kB; GILZ: glucocorticoid-induced leucine zipper protein. Disamping itu juga
kortikosteroid dapat berperan sebagai Corticosteroid repression of inflammatory
genes yang akan menurunkan factor proinflamasi yaitu sitokin, kemokin, molekul
adesi, enzim inflamasi, receptor commit to user

inflamasi, protein inflamasi. Pada dosis rendah
digilib.uns.ac.id
kortikosteroid akan lebih berperan menurunkan factor proinflamasi. Pada dosis
tinggi cenderung akan meningkatkan anti inflamasi (Barnes, 2006).
Sesuai patogenesis tetanus pada prinsipnya tetanospasmin setelah
internalisasi ke dalam neuron inhibitori, ikatan disulfida yang menghubungkan
rantai ringan dan rantai berat akan berkurang, membebaskan rantai ringan. Efek
toksin dihasilkan melalui pencegahan lepasnya neurotransmitter. Sinaptobrevin
merupakan protein membran yang diperlukan untuk keluarnya vesikel intraseluler
yang mengandung neurotrasmiter. Rantai ringan tetanospasmin merupakan
metalloproteinase zink yang membelah sinaptobrevin pada suatu titik tunggal,
sehingga mencegah pelepasan neurotransmitter (Farrar et al., 2000; Cook et al.,
2001; Ismanoe, 2006).
Seperti halnya pada sepsis pada tetanus yang disebabkan oleh bakteri gram
positif, di mana organisme gram positif memerlukan serangkaian respons dari
penjamu dengan pembunuhan intraseluler dengan neutrofil dan makrofag. Hal ini
berbeda dengan kuman patogen gram negatif, yang mungkin siap dibunuh dalam
ruang ekstraseluler oleh antibodi dan komplemen(Guntur, 2006).
commit to user
digilib.uns.ac.id
IMUNOPATOGENESIS
C3a, C5a LPS APC SUPER ANTIGEN
IMUNO.COM
LPS bp
C7a CD 4+ TCR
CD 14
TLR 4 IL - 10
IFN - g IL - 4
TLR2 TH - 1 TH - 2 IL - 5 B cell
IL - 6
CSF Ig
IL 8
SEPSIS
IL 6 IL-
IL-2
IL -1 NÆ
Compl.
Compl.
TNF - a
CD 8+
MOD
NK
PGE 2 NO ICAM -1
SHOCK
SEPTIC
Gambar 2.2 Imunopatogenesis (Guntur, 2001).
Skema pada Gambar 2.2 di atas dapat menjelaskan imunopatogenesis
bagaimana eksotoksin dari bakteri gram positif. Kuman Eksotoksin yang
diproduksi bakteri gram positif bertindak sebagai superantigen bakteri, sebagai
molekul protein yang berpotensi untuk menstimulasi sel-T. Superantigen dapat
secara langsung mengadakan ikatan dan menstimulasi aktivasi limfosit T tanpa
melalui makrofag atau monosit sebagai antigen presenting cell (APC) terlebih
dahulu. Superantigen akan mengaktifkan hingga 20% limfosit tubuh dan dapat
menstimulasi produksi berbagai jenis mediator inflamasi termasuk IL-2, IFN-γ
dan coloni stimulating factor (CFS) yang kemudian akan menstimulasi makrofag.
Makrofag akan mengeluarkan IL-1β, IL-6 dan TNF-α. Clostridium tetani sebagai
bakteri gram positif juga dapat langsung merangsang makrofag melalui TLR2
untuk mengeluarkan beberapa sitokine diantaranya

commit to user TNF-α (Guntur, 2001).
digilib.uns.ac.id
Eksotoksin yang diproduksi bakteri gram positif bertindak sebagai
superantigen bakteri, sebagai molekul protein yang berpotensi untuk menstimulasi
sel-T. Superantigen dapat secara langsung mengadakan ikatan dan menstimulasi
aktivasi limfosit T tanpa melalui makrofag atau monosit sebagai antigen
presenting cell (APC) terlebih dahulu. Superantigen diketahui dapat mengaktifkan
hingga 20% limfosit tubuh dan dapat menstimulasi produksi berbagai jenis
mediator inflamasi termasuk IL-2, IFN-γ dan colony stimulating factor (CSF)
yang kemudian akan menstimulasi makrofag. Makrofag akan mengeluarkan IL-
1β, IL-6 dan TNF-α (Guntur, 2001). Didapatkan bukti bahwa kematian pada
pasien tetanus juga dapat disebabkan gangguan pada jantung dimana TNF-α salah
satu alternatif mekanisme terjadi gangguan jantung pada pasien tetanus, telah
jelas diketahui bahwa gangguan miokardial akibat peningkatan pembentukan
sitokin berakibat pada myosite, sitokine yang bersifat kardiodepresan ini yang
menyebabkan disfungsi kardiak (Pomara et al., 2009).
Eksotoksin tetanus ini mempunyai efek dominan pada neuron inhibitori, di
mana setelah toksin menyeberangi sinapsis untuk mencapai presinaptik, ia akan
memblokade perlepasan neurotransmiter inhibitori yaitu glisin dan asam
aminobutirik (GABA). Interneuron yang menghambat neuron motorik alfa yang
pertama kali dipengaruhi, sehingga neuron motorik ini kehilangan fungsi
inhibisinya. Lalu karena jalur yang lebih panjang neuron simpatetik preganglionik
pada ujung lateral dan pusat parasimpatik juga dipengaruhi. Neuron motorik juga
dipengaruhi dengan cara yang sama, dan perlepasan asetilkolin ke dalam celah
neuromuskuler dikurangi. Pengaruh ini mirip dengan aktivitas toksin botulinum
commit to
yang mengakibatkan paralisis flaksid. user demikian, pada tetanus, efek
Namun
digilib.uns.ac.id
disinhibitori neuron motorik lebih berpengaruh (Farrar et al., 2000; Cook et al.,
2001; Ismanoe, 2006).
Bagaimana peran kerja dari metilprednisolon dalam proses menghambat
laju tetanus ini, kemungkinan melalui peran meningkatkan anti inflamasi dan
menurunkan proinflamasi pada neuron sehingga proses internalisasi toksin
dihambat, pengaruh tetanospasmin pada neuron inhibitor diturunkan dan dihambat
sehingga laju toksin dari sinaptik ke presinaptik dihambat akibatnya pelebasan
neurotrasmiter inhibitori yaitu glisin dan asam aminobutirik (GABA) bisa lebih
lancar. Dengan berfungsinya lebih baik neurotrasmiter inhibitori ini akan
mencegah loncatan impuls yang berlebihan pada motor neuron, sehingga
rangsangan yang berlebihan di otot-otot yang bersifat spastik dapat dicegah.
Neurotoxin clostridium akan melalui tahapan perjalanan, dimulai pertama
dari binding (ikatan) dengan sel neuron sifat ikatannya berlangsung cepat dan
kuat. Tetanus Neurotoxin (TeNT) setelah berikatan dengan motor neuron terminal
akan menyebar secara retrogard. TeNT sampai di medula spinalis akan terjadi
penyebaran transinaptik. Penyebaran dapat berlanjut ke sistim saraf pusat (SSP).
Tahapan kedua yaitu internalisasi, tahapan ketiga yaitu tranlokasi, dan tahap ke
empat aksi intraseluler (Humeau et al., 2000); Lalli et al., 2003; Grumelli et al.,
2005).
commit to user
digilib.uns.ac.id
Gambar 2.3 Empat tahapan mekanisme aksi neurotoxin clostridium (Lalli et al., 2003)
Sesuai Gambar 2.3 tentang tahapan mekanisme aksi neurotoksin clostridium
mirip dengan toxin protein bakteri, Tetanus (TeNT) dan Botulinum neurotoxin
(BoNTs) melalui empat tahapan mekanisme menghambat neuron yaitu : membran
binding (1), internalisasi(2), translokai(3) dan aksi intra seluler(4). Pertama
Neurotoksin clostridium berikatan dengan polisialogangliosida yaitu GT1b dan
merupakan protein spesifik pada permukaan sel saraf. Lipid dan protein reseptor
pada lipid mikrodomain (warna kuning) yang diperkaya kolesterol(warna hijau)
dan spingolipid(kuning). Pada sel neuron, TeNT mengikat polisialogangliosida
(magenta) dan GPI-anchore protein(biru). Kedua setelah berikatan dengan neuron
spesifik dilanjutkan internalisasi dan dipisahkan jalur masing-masing dalam sel
antara BoNTs dan TeTN. TeNT kemudian keadaan non asam menyebar dan
commit to user
mengambil jalur retrogard kemudian mencapai neuron inhibitor melalui
digilib.uns.ac.id
transitosis. BoNTs mengandung struktur endocytic bekerja terutama pada
neuromuskular junction. Ketiga Setelah tiba di tujuan, rantai ringan (L) harus
menyeberangi membran endocytic untuk mencapai sitoplasma. Proses translokasi
ini dibantu oleh N-terminal bagian dari rantai berat (HN) dan dipicu oleh
peningkatan keasaman dari endosomal lumen. pH asam memicu perubahan pada
HN domain memungkinkan para penyisipan ke lapisan ganda lipid dan
pembentukan saluran trans-membran yang cukup besar untuk menampung
membuka rantai L. Keempat Berbeda pada rantai L akan khusus bergabung
dengan SNARE. TeNT (T) dan BoNT serotipe B, D, F dan G bekerja pada
VAMP / synaptobrevin (hijau) pada SV(sinaptic vesicle). BoNT-A dan E menyatu
dengan SNAP-25(pink), sedangkan BoNT-C menyatu dengan syntaxin 1
(kebiruian) dan SNAP-25, dua protein dari pre-sinaptik membran plasma. (Lalli et
al., 2003)
commit to user
digilib.uns.ac.id
Gambar 2.4 Skema gambar motor neuron di medula spinalis (Lalli et al., 2003)
Sesuai Gambar 2.4 tentang skema gambar motor neuron mamalia dan
interaksi penghambatan interneuron di medula spinalis. Sisi aksi dari tetanus
(TeNT ; hijau) dan botulinum neurotoxins (BoNTs ; biru) yang akan ditampilkan,
bersama dengan rute intraselularcommit

spesifik. Pada sambungan otot syaraf (NMJ),
to user
digilib.uns.ac.id
BoNTs diinternalisasikan dalam kompartemen endosomal sinaptik, salah satu
yang mungkin bertepatan dengan vesikel sinaptik. Sebaliknya, TENT berpisah ke
jalur transportasi retrogard. Jalur mikrotubuler akan ditampilkan dalam warna
coklat gelap, sedangkan aktin mikrofilamen dalam warna merah. (Lalli et al.,
2003)
Gambar 2.5 Reseptor GABA ( Joels and de Kloet, 1993; Lambert et al., 1995; Lamour at
al., 1997, Rupprecht and Holsboer, 1999; Rupprecht, 2003).
Sesuai Gambar 2.5 reseptor GABA, terdapat reseptor steroid dimana
kortikosteroid dapat mempengaruhi reaksi dari reseptor GABA ini. Pada kondisi
normal seharusnya reseptor ini akan berpasangan dengan GABA sebagai inhibitor
neurotrasmiter. Pada pasien tetanus karena pelepasan GABA dihambat oleh
TeNT, sehingga kekosongan ini bisa ditempati oleh neurotransmiter lain yang
commit to
bersifat eksitasi (merangsang), misalnya user Dengan adanya corticosteroid
glutamat.
digilib.uns.ac.id
ini diharapkan dominasi neurotrasmiter eksitasi dapat dikurangi atau dihambat.
Sehingga rangsangan yang diterima postsinaptik berkurang.
Beberapa steroid telah menunjukkan interaksi dengan glutamat dan GABA
reseptor yang berefek terhadap reaktifitas neuron. Perubahan kadar kortikosteroid
diduga berpengaruh terhadap glutamat dan GABA yang bekerja pada transmisi
sinaptik.( Joels and de Kloet, 1993; Lambert et al., 1995; Lamour at al., 1997,
Rupprecht and Holsboer, 1999; Rupprecht, 2003).
Hidrocortison dan metilprednisolon dapat memberikan efek detoksifikasi
terhadap toxin yang dihasilkan bakteri gram positif seperti staphylococcal yang
bersifat hemolisis (Raff et al., 1977)
Telah dilaporkam pengaruh metilprednisolon pada motor neuron sesudah
axotomy menurunkan pembentukan NO sehingga akan meningkatkan survival
rate motor neuron, dimana tingginya kadar NO akan berakibat menurunya secara
progresif motor neuron (Chena et al., 2008). Dilaporkan pengaruh pemberian
metilprednisolon memberi efek neuroprotektif pada neuron, jumlah neuron
terproteksi secara signifikan dibanding yang tidak mendapat metilprednisolon
(Naso et al., 1995).
Pemberian lebih awal metilprednisolon sebelum muncul gejala tetanus
mungkin lebih dapat mencegah internalisasi toksin, dibanding dengan tidak
diberikan. Lebih sulit tentunya apabila toksin sudah menyebar sampai kesistem
syaraf yang lebih luas atau bahkan sampai otak dan medulla spinalis sehingga
kejang sudah tidak bisa dikendalikan, kemungkinan metilprednisolon masih bisa

commit to user
tetap dipertimbangkan. Sebagaimana laporan awal penggunaan tambahan injeksi
digilib.uns.ac.id
metilprednisolon pada pasien pertama yang diberikan, pasien dengan kejang yang
sering (tiap 5 menit epistotonus) setelah diberikan tambahan injeksi
metilprednisolon 125 mg iv dengan protokol terapi tetap dalam waktu 3 hari
pasien sudah tidak epistotonus lagi, kekakuan masih ada, pasien bisa makan dan
pasien merasa jauh lebih baik dan sembuh (Suharto dan Guntur, 2007).
commit to user
digilib.uns.ac.id
BAB 3
KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1. Kerangka Konsep.
Clostridium tetani
Anaerob, Gram (+)
Eksotoxin-neurotoxin
Tetanospasmin
Internalisasi Toksin
Motor neuron
Methylprednisolon
Neurotransmiter Inhibitor
Glisin dan GABA
Disinhibitori
Kekakuan dan Spastik
Klinis Tetanus
Gambar 3.6. Kerangka konsep penelitian

commit to user
digilib.uns.ac.id
3.2. Hipotesis.
3.2.1. Ada penurunan resiko kematian pasien tetanus setelah menggunakan
tambahan terapi injeksi metilprednisolon daripada yang sebelumnya tidak
menggunakan.
3.2.2. Ada pengaruh terhadap lama perawatan pasien tetanus setelah
menggunakan tambahan terapi injeksi metilprednisolon daripada yang
sebelumnya tidak menggunakan.
3.2.3. Ada pengaruh terhadap harapan hidup pasien tetanus setelah menggunakan
tambahan terapi injeksi metilprednisolon daripada yang sebelumnya tidak
menggunakan.
commit to user
digilib.uns.ac.id
BAB 4
METODOLOGI PENELITIAN
4.1. Jenis penelitian.
Jenis penelitian ini adalah eksperimental tanpa randomisasi (eksperimental
kuasi)
4.2. Tempat dan waktu penelitian.
Penelitian ini dilakukan di ruang isolasi tetanus RS. Dr. Moewardi
Surakarta. Penelitian ini telah dimulai sejak tahun 2006.
4.3. Subyek penelitian.
4.3.1. Populasi penelitian :
Populasi penelitian ini adalah :
Penderita yang sudah didiagnosis tetanus yang dirawat inap di ruang
isolasi tetanus RS Dr. Moewardi Surakarta.
4.3.2. Kriteria inklusi :
1. Umur 15 tahun keatas.
2. Didiagnosa secara klinis tetanus.
3. Semua pasien mendapatkan metode pengobatan sama dalam jenis dan
dosis obat termasuk penisilin, metronidasol, ATS, diazepam, nutrisi,
yang berbeda hanya pada kelompok perlakuan mendapatkan tambahan
injeksi methylprednison 125 mg/12 jam tappering.

commit to user
digilib.uns.ac.id
Metode pengobatan yang diberikan meliputi :
· Bed res di ruang isolasi tetanus.
· Oksigen 2-3 apabila diperlukan.
· Diet diberikan sesuai kebutuhan berdasarkan BB, jenis sediaan makanan
disesuaikan kemampuan menelan, dan bila diperlukan lewat sonde. Nutrisi
tambahan lewat parenteral dimungkinkan sesuai kebutuhan.
· Pemberian jalur infus dapat diberikan dextrose 5%, kristaloid, untuk
menjaga kebutuhan cairan, tambahan nutrisi, dan jalur memasukkan obat-
obatan. Pemberian obat diazepam injeksi salah satunya lewat jalur infus
rumatan, dapat juga dengan syring pump atau bolus IV dengan dosis
diazepam 100 -300 mikrogram/kg BB IV dapat diberikan ulangan setiap
1-4 jam kemudian, atau dapat juga diberikan dengan dosis 3–10 mg/Kg
BB selama 24 jam dengan infus rumatan. Karena sifat diazepam
pelarutnya berjenis minyak sehingga bila dalam infus harus sering
dikocok. Pemberian terbaik lewat syring pump.
· Injeksi penisilin prokain 1,5 juta unit/12 jam IM. Dosis dapat diberikan
· Injeksi Metronidasol 500 mg/8jam.
· Injeksi ATS awalnya 20.000 unit masing masing 10.000 UI IV dan 10.000
UI IM. Selanjutnya diberikan 10.000 UI lewat IM/IV
commit to user
digilib.uns.ac.id
· Medikasi luka bila ada luka, sumber infeksi lain misalnya dari telinga,
4.3.3. Kriteria eksklusi :
1. Pasien yang alergi atau tidak tahan terhadap salah satu obat yang
digunakan dalam tetanus diantaranya penisilin, metronidasol, diazepam,
ATS, metilprednisolon.
2. Pasien tetanus yang mempunyai penyakit : gagal ginjal, sirosis hepatis,
diabetes, AIDS, pasien tetanus yang awal masuk dengan kelainan darah
diantaranya anemia, perdarahan, atau kelainan laboratorium darah rutin
yang sedang atau berat.
4.3.4. Teknik pengambilan sampel.
Teknik pengambilan sampel menggunakan teknik pengambilan secara
purposif yaitu setiap pasien yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan dalam
penelitian.
4.3.5. Besar sampel.
Besar sampel (N) di hitung dengan menggunakan rumus :
N = Jumlah variabel bebas X (15-20) subyek
N = 2X(15-20) = 30-40 subyek
(Murti, 2006)
commit to user
digilib.uns.ac.id
4.3.6. Identitas variabel.
4.3.6.1. Variabel bebas : Pasien Tetanus yang diberi tambahan injeksi
metilprednisolon dan pasien tetanus yang tidak diberi tambahan injeksi
metilprednisolon.
4.3.6.2. Variabel tergantung : angka kematian, lama perawatan dan angka
harapan hidup.
4.3.6.3. Variabel perancu : umur, jenis kelamin, sumber infeksi tetanus, sekunder
infeksi, derajat tetanus dikendalikan dengan metode analisis multivariat.
4.3.7. Definisi operasional variabel
4.3.7.1. Tetanus
Tetanus adalah gangguan neurologis yang ditandai dengan meningkatnya
tonus otot dan spasme, yang disebabkan oleh tetanospasmin, suatu toksin protein
yang kuat yang dihasilkan oleh Clostridium tetani. Diagnosis ditegakkan secara
klinis menggunakan skor Ablett (Farrar et al., 2000; Cook et al., 2001; Ismanoe,
2006).
4.3.7.2. Metilprednisolon
Adalah suatu sintetik glukokortikoid yang mempunyai fungsi seperti
adrenokortical steroid, umumnya digunakan sebagai anti inflamasi dan dapat
memberi efek metabolik, efek katabolisme, imunosupresi, antiproliferasi
(Goodman dan Gilman’s, 1996). Dosis yang diberikan sebesar 5 mg/kgBB dimana
commit to user
dosis ini masih sebagai dosis antiinflamasi.
digilib.uns.ac.id
4.4. Design analisis statistik
Data yang diperoleh kemudian dilakukan Analisis statistik menggunakan
SPSS.17 for windows dengan uji statistik chi-square.
4.5. Alur penelitian
Pasien terdiagnosa secara klinis tetanus
Tetanus tanpa terapi Tetanus dengan terapi

tambahan injeksi tambahan injeksi
metilprednisolon Metilprednisolon
125mg/12jam tappering off
Lama perawatan Angka harapan hidup Angka kematian
Gambar 4.1 Alur penelitian
commit to user
digilib.uns.ac.id
BAB 5
HASIL PENELITIAN
5.1. Karakteristik subyek penelitian
Telah dilakukan penelitian tetanus di bangsal isolasi tetanus Rumah Sakit
Dr. Moewardi Surakarta, SMF Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNS, mulai
November 2006 sampai Juli 2009, dengan hasil sebagai berikut :
Tabel 5.1 Karakteristik subyek penelitian (data kontinu)berdasarkan umur

dan lama rawat antara pasien tetanus dengan metilprednisolon (MP) dan
tanpa MP.
MP Tanpa MP
Min
Variabel t p
Max
N Mean SD N Mean SD
Umur 61 53.7 13.3 38 50.6 17.3 17-83 -0.95 0.348
Lama
61 10.0 7.3 38 12.2 13.6 1-58 0.94 0.345
rawat hari
Dari Tabel 5.1 didapatkan subyek penelitian jumlah 99 pasien tetanus.
Kelompok yang tidak mendapat perlakuan tambahan injeksi metilprednisolon
sebanyak 38 pasien tetanus. Kelompok yang mendapat tambahan injeksi
metilprednisolon sebanyak 61 pasien tetanus. Berdasarkan umur pada kelompok
metilprednisolon didapatkan umur rata-rata 53,7 tahun, kelompok tanpa
metilprednisolon umur rata-rata 50,6 tahun, umur minimum 17 tahun, umur
maksimum 83 tahun dengan menggunakan uji t tidak berpasangan didapatkan

commit to user
digilib.uns.ac.id
nilai t=-0.95 dengan signifikansi p=0.348. Hal ini menunjukkan secara umur
kedua kelompok tidak berbeda bermakna(p>0.05) atau setara. Berdasarkan lama
rawat pada kelompok metilprednisolon didapatkan lama rawat rata-rata 10 hari,
kelompok tanpa metilprednisolon lama rawat rata-rata 12 hari, dengan
menggunakan uji t tidak berpasangan didapatkan nilai t=0.94 dengan signifikansi
p=0.354. Hal ini menunjukkan lama rawat kedua kelompok tidak berbeda
bermakna(p>0.05).
Tabel 5.2 Perbedaan jenis kelamin subyek penelitian antara kelompok

metilprednisolon dan tanpa metilprednisolon
Jenis kelamin
2 p
Variabel Total X
Wanita Pria
Tanpa MP 7 (18.4%) 31 (81.6%) 38 (100%)

0.07 0.795
MP 10 (16.4%) 51 (83.6%) 61 (100%)
Total 17 (17.2%) 82 (82.8%) 99 (100%)
Dari Tabel 5.2 perbedaan jenis kelamin antara kedua kelompok didapatkan
jumlah pria lebih banyak dari wanita. Dengan uji chi-square didapatkan nilai
X2=0.07 dengan nilai signifikansi p=0.795, dimana didapatkan p>0.05. Hal ini
menunjukkan tidak berbeda bermakna atau setara antara kedua kelompok menurut
jenis kelamin.
commit to user
digilib.uns.ac.id
Tabel 5.3 Perbedaan grade tetanus antara kelompok metilprednisolon dan

tanpa metilprednisolon
Grade tetanus
2 P
Variabel Total X
Grad 1,2 Grade 3,4
Tanpa MP 36 (94.7%) 2 (5.3%) 38 (100%)

1.59 0.207
MP 53 (86.9%) 8 (13.1%) 61 (100%)
Total 89 (89.9%) 10 (10.1%) 99 (100%)
Sesuai Tabel 5.3 perbedaan grade tetanus antara kedua kelompok dengan
uji chi-square didapatkan nilai X2=1.59 dengan p=0.207, hal ini berarti tidak
berbeda berakna.
Tabel 5.4 Perbedaan angka kematian tetanus antara kelompok

metilprednisolon dan tanpa metilprednisolon
Hidup-Mati
2 P
Variabel Total X
Hidup Mati
Tanpa MP 20 (52.6%) 18 (47.4%) 38 (100%)

7.39 0.007
MP 48 (78.7%) 13 (21.3%) 61 (100%)
Total 68 (68.7%) 31 (31.3%) 99 (100%)
commit to user
digilib.uns.ac.id
Sesuai Tabel 5.4 angka kematian pasien tetanus yang tanpa
metilprednisolon didapatkan sebesar 47,4 % , angka kematian pasien tetanus
dengan metilprednisolon terjadi penurunan menjadi sebesar 21,3 %. Penurunan
angka kematian tersebut secara statistik dengan uji chi-square didapatkan nilai
X2=7.39 dengan p = 0.007, dimana p<0.05 secara statistik bermakna.
Gambar 5.1 Diagram batang kematian tetanus pada subyek penelitian tanpa
methylprednisolon dan dengan methylprednisolon
Terlihat pada Gambar 5.1 diagram batang perbandingan antara yang
meninggal (warna biru) dan yang hidup (warna hijau) diantara kelompok tanpa
metilprednisolon dan yang dengan metilprednisolon.
commit to user
digilib.uns.ac.id
Tabel 5.5 Angka kematian tetanus pada subyek penelitian tanpa

metilprednisolon dan dengan metilprednisolon berdasarkan kategori umur
<53 dan ≥53 tahun.
Kategori umur
Meninggal Hidup Total
(tahun)
<53 7 (36.8%) 12 (63.2%) 19 (100%)

Tanpa
≥53 11 (57.9%) 8 (42.1%) 19 (100%)
MP
Total 18 (47.4%) 20 (52.6%) 38 (100%)
<53 7 (23.3%) 23 (76.7%) 30 (100%)

Dengan
≥53 6 (19.4%) 25 (80.6%) 31 (100%)
MP
Total 13 (21.3%) 48 (78.7%) 61 (100%)
Tabel 5.6 Angka kematian tetanus pada subyek penelitian tanpa

metilprednisolon dan dengan metilprednisolon berdasarkan kategori umur
<60 dan ≥60 tahun.
Kategori umur
Meninggal Hidup Total
(tahun)
<60 7 (30.4%) 16 (69.6%) 23 (100%)

Tanpa
≥60 11 (73.3%) 4 (26.7%) 15 (100%)
MP
Total 18 (47.4%) 20 (52.6%) 38 (100%)
<60 11 (28.2%) 28 (71.8%) 39 (100%)

Dengan
≥60 2 (9.1%) 20 (98.9%) 22 (100%)
MP
Total 13 (21.3%) 48 (78.7%) 61 (100%)
Dari Tabel 5.5 dan Tabel 5.6 tentang angka kematian tetanus berdasarkan
kategori umur antara yang tanpa metilprednisolon dan yang dengan

commit to user
metilprednisolon. Angka kematian pada kategori umur ≥53 tahun didapatkan
digilib.uns.ac.id
angka lebih tinggi pada kelompok tanpa metilprednisolon. Sebaliknya pada
kelompok metilprednisolon didapatkan angka yang lebih rendah. Perbedaan
tampak lebih nyata pada Tabel 5.6 berdasarkan kategori umur <60 tahun dan ≥60
tahun, dimana umur ≥60 sebagai batas lanjut usia (usia geriatri).
Tabel 5.7 Hasil analisis regresi logistik tentang kemungkinan pasien tetanus
hidup setelah pemberian metilprednisolon
CI 95%
VARIABEL OR P
Batas bawah Batas atas
METILPREDNISOLON
Tidak Menggunakan 1 - - -
Ya Menggunakan 4.0 1.6 10.1 0.004
UMUR (TAHUN)
< 53 1
≥ 53 0.7 0.3 1.7 0.381
DERAJAT TETANUS
<3 1
≥3 0.2 0.1 1.1 0.064
N observasi = 99
2 Log likelihood = 111.9
R2 Nagelkerke = 14.9 %
Dari Tabel 5.7 didapatkan bahwa pasien tetanus dengan pemberian
metilprednisolon memiliki kemungkinan untuk hidup empat kali lebih besar
daripada yang tanpa metilprednisolon dan peningkatan kemungkinan hidup
tersebut secara statistik signifikan ( OR = 4.0 ; CI 95% 1.6 sampai dengan 10.1 ;
P=0.004 )
commit to user
digilib.uns.ac.id
BAB 6
PEMBAHASAN
Penelitian ini dilakukan dengan maksud untuk mengetahui efek
metilprednisolon pada pasien tetanus. Penilaiaan dilakukan terhadap parameter
perbaikan klinis meliputi harapan hidup, angka kematian dan lama perawatan.
Dari Tabel 5.1 didapatkan subyek penelitian jumlah 99 pasien tetanus.
Kelompok yang tanpa metilprednisolon sebanyak 38 pasien tetanus. Kelompok
dengan metilprednisolon sebanyak 61 pasien tetanus. Berdasarkan umur pada
kelompok metilprednisolon didapatkan umur rata-rata 53,7 tahun, kelompok
tanpa metilprednisolon umur rata-rata 50,6 tahun, umur minimum 17 tahun, umur
maksimum 83 tahun dengan menggunakan uji t tidak berpasangan didapatkan
nilai t=-0.95 dengan signifikansi p=0.348. Hal ini menunjukkan secara umur
kedua kelompok tidak berbeda bermakna(p>0.05) atau setara. Berdasarkan lama
rawat pada kelompok metilprednisolon didapatkan lama rawat rata-rata 10 hari,
kelompok tanpa metilprednisolon lama rawat rata-rata 12 hari, dengan
menggunakan uji t tidak berpasangan didapatkan nilai t=0.94 dengan signifikansi
p=0.354. Hal ini menunjukkan lama rawat kedua kelompok tidak berbeda
bermakna(p>0.05). Ada perbedaan lama rawat dimana pada kelompok
metilprednisolon jumlah hari lama rawat rata-rata lebih pendek dibanding yang
tanpa metilprednisolon.
Dari Tabel 5.2 perbedaan jenis kelamin antara kedua kelompok didapatkan
jumlah pria lebih banyak dari wanita. Dengan uji chi-square didapatkan nilai
commit to user
X2=0.07 dengan nilai signifikansi p=0.795, dimana didapatkan p>0.05. Hal ini
digilib.uns.ac.id
menunjukkan tidak berbeda bermakna atau setara antara kedua kelompok menurut
jenis kelamin.
Sesuai Tabel 5.3 perbedaan grade tetanus antara kedua kelompok dengan
uji chi-square didapatkan nilai X2=1.59 dengan p=0.207, hal ini berarti tidak
berbeda berakna. Grade tetanus kedua kelompok setara.
Sesuai Tabel 5.4 angka kematian pasien tetanus yang tanpa
metilprednisolon didapatkan sebesar 47,4 % , angka kematian pasien tetanus
dengan metilprednisolon terjadi penurunan menjadi sebesar 21,3 %. Penurunan
angka kematian tersebut secara statistik dengan uji chi-square didapatkan nilai
X2=7.39 dengan p = 0.007, dimana p<0.05 secara statistik bermakna. Angka
kematian tetanus setelah mendapat tambahan metilprednisolon sebesar 21,3 % ini
masih lebih rendah khususnya dibanding dengan hasil penelitian angka kematian
tetanus di RSDM, dimana di Rumah Sakit Dr. Moewardi Surakarta pada tahun
2000-2002 didapatkan 37 % (Esthi dan Guntur, 2004). Tahun 2004-2006 sebesar
± 47 % (Suharto dan Guntur, 2007). Apabila dibanding dengan beberapa laporan
dari dalam negeri dan jurnal luar negeri ternyata angka ini masih lebih rendah.
Dilaporkan angka kematian pasien tetanus di empat negara Afrika tahun 1975-
1990 sebesar 61,5% (Petit et al., 1995). RS Dr Sardjito Yogyakarta pernah
melaporkan antara Januari 1990-Desember 1991 dirawat 24 pasien (Esfandiari
dan Loehoeri, 1993). Pada laporan di RS Dr Sardjito Yogyakarta, Januari 1995-
Desember 1999 dirawat 54 pasien tetanus, angka kematian yang terjadi pada
tetanus berat berkisar 40-60%, bahkan sampai 100% (Nadrizal dan Loeheoeri,
2000). Dalam beberapa laporan angka kematian pasien tetanus diantaranya di

commit to user
digilib.uns.ac.id
Lagos University Teaching Hospita Nigeria tahun 2001 sebesar 45,5%
(Oke.,2001). Di ICU University of Benin Teaching Hospital Nigeria antara
Januari 1985 - Desember 2003 sebesar 61,5 % (Adudu et al.,2007). Di ICU
University College Hospital in Ibadan Nigeria pada wanita dengan tetanus
maternal sebesar 66,7% (Robert et al.,2008).
Semua pasien yang masuk mendapatkan suatu penatalaksanaan dan metode
yang sama, baik obat-obatan dan perawatannya. Pada kelompok perlakuan
mendapatkan tambahan injeksi metilprednisolon. Pada prinsipnya kematian pasien
tetanus disebabkan oleh beratnya dari efek yang ditimbulkan oleh toksin
tetanospasmin pada kejang opistotonus yang berulang dan semakin berat sehingga
menimbulkan adanya laringospasme pada jalan nafas. Dengan ditambah
kortikosteroid ini mempengaruhi efek toksin yang dihasilkan, kemungkinan
internalisasi toksin akan dihambat, pengaruh toksin ke neurotransmiter inhibitor
dikurangi sehingga proses disinhibitori menurun, menurunkan dominasi
neurotrasmiter eksitasi pada reseptor postsinaptik dan diharapkan beratnya kejang
berkurang pada akhirnya dapat menurunkan resiko kematian pada pasien tetanus.
Telah dilaporkam pengaruh metilprednisolon pada motor neuron sesudah
axotomy menurunkan pembentukan NO sehingga akan meningkatkan survival
rate motor neuron, dimana tingginya kadar NO akan berakibat menurunya secara
progresif motor neuron (Chena et al., 2008). Dilaporkan pengaruh pemberian
metilprednisolon memberi efek neuroprotektif pada neuron, jumlah neuron
terproteksi secara signifikan dibanding yang tidak mendapat metilprednisolon
(Naso et al., 1995).

commit to user
digilib.uns.ac.id
Sesuai Tabel 5.5 terlihat jumlah kematian pasien tetanus dapat
dibandingkan antara yang menggunakan tambahan metilprednisolon dan tanpa
metilprednisolon berdasarkan kategori umur. Yang menarik dan dapat menjadi
kajian lebih lanjut jumlah kematian pada kelompok umur ≥ 53 tahun, didapatkan
angka lebih tinggi pada kelompok tanpa metilprednisolon yaitu 57,9%. Perbedaan
ini tampak lebih nyata seperti terlihat pada tabel 5.6 angka kematian pada kategori
usia ≥60 lebih rendah lagi, didapatkan 9.1%. Hasil ini sesuai dengan laporan
penelitian tentang immunitas terhadap tetanus pada usia lanjut mengalami
penurunan (Tamer et al., 2005; Wu et al., 2009). Akibat menurunnya imunitas ini
akan meningkatkan prevalesi terjadinya tetanus pada usia lanjut, seperti yang
dilaporkan di Australia tentang tetanus pada usia lanjut (Quinn and McIntyre,
2007). Dari beberapa laporan penelitian tentang kematian pasien tetanus pada
lanjut usia selalu menunjukkan hasil yang lebih tinggi dibanding usia dibawahnya.
Namun yang menarik dari hasil penelitian ini dari prevalensi tetanus yang
meningkat pada lanjut usia ternyata terjadi penurunan angka kematian setelah
menggunakan tambahan injeksi metilprednisolon. Dari Tabel 5.6 terjadi
penurunan angka kematian tetanus lanjut usia pada kelompok metilprednisolon
menjadi 9,1% dibandingkan dengan kelompok tanpa metilprednisolon sebesar
73,3%. Pemberian tambahan injeksi metilprednisolon pada pasien tetanus lanjut
usia tampaknya sangat bermanfaat (Suharto dan Guntur, 2010).
Dari Tabel 5.7 didapatkan bahwa pasien tetanus dengan pemberian
metilprednisolon memiliki kemungkinan untuk hidup empat kali lebih besar
daripada yang tanpa metilprednisolon dan peningkatan kemungkinan hidup
commit to user
digilib.uns.ac.id
tersebut secara statistik signifikan ( OR = 4.0 ; CI 95% 1.6 sampai dengan 10.1 ;
P=0.004 ).
Keterbatasan penelitian ini adalah tidak ditampikan secara lengkap data
awal tentang darah rutin, elektrokardiografi. Walaupun tidak didapatkan
perbedaan bermakna pada lama perawatan, namun tampaknya menunjukkan hasil
bermakna pada penurunan resiko kematian pasien tetanus setelah mendapat
tambahan metilprednisolon. Sesuai hasil perhitungan statistik dengan analisa
regresi logistik ganda dengan memperhitungkan variable umur dan derajat tetanus
didapatkan bahwa pasien tetanus dengan pemberian metilprednisolon memiliki
kemungkinan untuk hidup empat kali lebih besar daripada yang tanpa
metilprednisolon dan peningkatan kemungkinan hidup tersebut secara statistik
signifikan.
commit to user
digilib.uns.ac.id
BAB 7
PENUTUP
7.1 Simpulan
Pemberian tambahan metilprednisolon pada terapi tetanus dapat
menurunkan resiko kematian sehingga akan meningkatkan harapan hidup.
7.2 Saran
7.2.1. Pemberian metilprednisolon dengan dosis 125 mg/12 jam disarankan
digunakan dalam protokol terapi tetanus.
7.2.2 Dapat dilakukan penelitian lanjutan dengan menggunakan petanda
biomarker inflamasi.
commit to user

Dr. Suharto

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Dr. Suharto

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

perpustakaan.uns.ac.

PENGARUH PEMBERIAN METILPREDNISOLON DOSIS RENDAH

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM

Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta, hasil penelitian berjudul :

PENGARUH PEMBERIAN METILPREDNISOLON DOSIS RENDAH

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam

Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Surakarta, April 2010

Pembimbing Tugas Akhir

Prof. Dr. dr. H.A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI

PENGARUH PEMBERIAN METILPREDNISOLON DOSIS RENDAH

Ketua Program Studi PPDS-I Ilmu Penyakit Dalam

FK UNS / RS Dr. Moewardi Surakarta

Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR

Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam

FK UNS / RS Dr. Moewardi Surakarta

Prof. Dr. dr. H.A. Guntur H, SpPD-KPTI

Telah diuji pada

Tanggal 08 April 2010

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. Dr. dr. H.A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI

Anggota : 1. Prof. Dr. dr. Djoko Hardiman, SpPD-KEMD

2. Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR

3. Prof. dr. Bhisma Murti, MPH, MSc, PhD

4. dr. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH

5. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM

6. dr. Tatar Sumandjar, SpPD-KPTI

Ucapan Terima Kasih

Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Allah SWT, karena hanya

akhir dengan judul :

PENGARUH PEMBERIAN METILPREDNISOLON DOSIS RENDAH

TERHADAP PERBAIKAN KLINIS PENDERITA TETANUS DIBAGIAN

PENYAKIT DALAM RS. DR. MOEWARDI SURAKARTA.

menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit

Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

hormat, saya mengucapkan terima kasih kepada :

Yang terhormat, Prof. Dr. dr. H. A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, selaku

Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret / RS Dr. Moewardi Surakarta sekaligus selaku pembimbing penelitian, atas

kepercayaan, dorongan, bimbingan, koreksi dan perhatian yang sangat besar

Guntur selalu dikaruniai kesehatan, umur panjang, rahman dan rakhim-Nya

kebijaksanaan dari Prof. Guntur.

Ketua Program Studi PPDS-I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

pembimbing metodologi penelitian, yang telah banyak memberikan masukan,

bimbingan dan koreksi untuk penelitian tugas karya akhir ini.

Yang terhormat tim penguji yang terdiri dari :

1. Prof. Dr. dr. H.A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI

2. Prof. Dr. dr. Djoko Hardiman, SpPD-KEMD

3. Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR

4. Prof. dr. Bhisma Murti, MPH, MSc, PhD

5. dr. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH

6. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM

7. dr. Tatar Sumandjar, SpPD-KPTI

untuk kesempurnaan penelitian tugas karya akhir ini.

pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam sampai saya dapat menyelesaikan

penulisan naskah penelitian tugas karya akhir ini.

Yang terhormat Ibu tercinta, semoga almarhum Bapak selalu mendapatkan

ridlo Allah SWT.

Sahabat-sahabat saya tercinta yang tidak mungkin saya sebutkan satu-

Segenap teman sejawat Residen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran