Sebelumnya pada diskusi tentang konsentrasi yang diharapkan dalam plasma,

konsentrasi fenitoin yang tidak terikat di dalam plasma (C bebas) pada keadaan

tunak akan sama pada pengidap uremia dan bukan pengidap uremia yang

menerima dosis harian yang sama dan memiliki kapabilitas metabolik yang sama.

Akan tetapi, karena ikatan protein berkurang, konsentrasi obat terikat (C terikat)

dan akibatnya juga C total menjadi lebih rendah pada pasien uremia dibandingkan

pada pasien non-uremia.

Sebagai contoh, perhatikana dua pasien yang memiliki kapabilitas

metabolik yang sama berikut. Kedua pasien ini menerima fenitoin 300 mg/hari.
Pasien pertama tidak menderita uremia dan menunjukkan konsentrasi fenitoin 10
mg/L dan ikatan plasma normal (fu= 0,1). Pasien kedua menderita uremia dan
menunjukkan konsentrasi fenitoin sebesar 5 mg/L dan ikatan plasma menurun
(fu=0,2). Apabila klirens kedua pasien ini dihitung dengan menggunakan
persamaan berikut, pasien uremia akan tampak memilki klirens lebih tinggi.

(S )( F)(Dosis/t)
Cl¿
Css rerata

(S )( F)(Dosis/t)
Pasien non-uremia Cl¿
Css rerata

(1)(1)(300/hari)
¿
10 mg/L

¿ 30 L/hari

(S )( F)(Dosis/t)
Pasien uremia Cl¿
Css rerata

(1)(1)(300 mg/t)
¿
5 mg/L

¿ 60 L/hari
 Walaupun klirens terhitung pasien uremia lebih tinggi daripada klirens

terhitung pasien non-uremia (60 L/hari vs. 30 L/hari), jumlah obat yang

dibersihkan per hari sama (300 mg) karena laju pemberian obat (RA) pada keadaan

tunak sama dengan laju eliminasi obat (RE), baik pada pasien uremia maupun

pasien non-uremia.

RA=RE

300 mg/hari=300 mg/hari

Pada saat ikatan protein menurun, peningkatan klirens terhitung umumnya

sebanding dengan perubahan fu. Walaupun klirens terhitung dapat digunakan

untuk mengestimasi dosis pemeliharaan, pemilihan kadar plasma yang hati-hati

yang akan menghasilkan kadar obat tidak terikat (obat bebas) dalam plasma dan

efek farmakologi yang diharapkan sangat penting untuk menentukan dosis

pemeliharaan yang tepat secara terapeutik

Rasio Ekstraksi

kesebandingan langsung antara klirens terhitung dan fraksi tidak terikat

(fu) tidak berlaku untuk obat obat yang dimetabolisme atau diekskresi dengan

sangat efisien sehingga sejumlah obat (mungkin seluruh obat) yang terikat pada

protein plasma dikeluarkan ketika melewati organ eliminasi.pada situasi ini,

protein plasma berperan sebagai "sistem transport" untuk obat tersebut, yang

membawa obat ke organ eliminasi. Dengan demikian, klirens bergantung pada

aliran darah atau aliran plasma ke organ eliminasi. Untuk menentukan apakah

klirens suatu obat yang memiliki ikatan plasma yang signifikan dipengaruhi
terutama oleh aliran darah atau ikatan protein plasma, rasio ekstraksi obat itu

ditentukan dan dibandingkan dengan nilai fu obat.

Rasio ekstraksi adalah fraksi obat yang masuk ke dalam organ eliminasi

yang dibersihkan setelah melewati organ tersebut satu kali. Rasio ekstraksi dapat

diestimasi dengan membagi klirens obat dalam darah atau dalam plasma dengan

aliran darah atau aliran plasma ke organ eliminasi. Jika rasio ekstraksi melebihi

fraksi bebas (fu), protein plasma bekerja sebagai sistem transport dan klirens tidak

akan berubah sebanding dengan fu. Namun, apabila rasio ekstraksi kurang dari fu,

klirens kemungkinan akan meningkat sebanding dengan perubahan fu.

Pendekatan ini tidak mempertimbangkan faktor lain yang dapat mempengaruhi

klirens, seperti ikatan pada sel darah merah, eliminasi dari sel darah merah, atau

perubahan fungsi metabolik.

Fungsi Ginjal dan Hati

Obat dapat dieliminasi atau dibersihkan sebagai obat yang bentuknya tidak

berubah (obat utuh) melalui ginjal (klirens ginjal) dan melalui metabolisme di

dalam hati (klirens metabolik). Dua rute klirens ini diasumsikan tidak saling

terkait dan bersifat aditif.

Clt = Clm + Clr

Clt adalah klirens total, Clm adalah klirens metabolik atau fraksi yang dibersihkan

oleh metabolisme dan Clr adalah klirens ginjal atau fraksi yang dibersihkan lewat

rute ginjal. Karena fungsi ginjal dan hati tidak saling bergantung, diasumsikan

bahwa perubahan pada salah satu organ tidak mempengaruhi organ lainnya. Jadi,

Clr dapat diestimasi dalam kondisi gagal ginjal atau gagal hati atau keduanya.
Karena fungsi metabolit sulit dihitung, Clt sering kali disesuaikan ketika fungsi

ginjal menurun :

Cl disesuaikan = (Clm) + [ ( Clr ) (Fraksi fungsi ginjal normal yang tersisa) ]