Hubungan struktur, kelarutan

dan aktivitas biologis obat

Bambang Tri Purwanto

 Sifat hidrofilik Gugus polar / hidrofilik Kelarutan dalam air

Sifat lipofilik Gugus nonpolar/lipofilik Kelarutan dalam lemak

SIFAT GUGUS
Kuat -OSO2 ONa, -COONa, -SO2 Na, -OSO2H
Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2 , -NH2 , -NHR, -
NR2 , -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2, -
OS 2 O2 H
Ikatan takjenuh -C CH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
hidrokarbon polisiklik
 Sifat khas

Gugus
halogen
Efek elektronegatif kuat

Bila disubtitusikan pada cincin

aromatik mjd bersifat lipofilik

Gugus I, Cl, Sifat

Br lipofilik

Gugus F Sifat hidrofilik

 Sifat kelarutan berhubungan dengan
aktivitas biologis dari senyawa seri homolog.
Overton (1901)  kelarutan senyawa organik
dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut
dalam lemak  nilai koefisien partisi
lemak/air besar  mudah menembus
membran sel secara difusi pasif  jumlah
obat yang akan berinteraksi dengan reseptor
meningkat  mempengaruhi intensitas
aktivitas biologis obat.
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas
antivirus turunan isatin--tiosemikarbason

4
3
5 N NH C NH2
R
6 1 S
2 N O
7 H

Substituen (R) Kelarutan dalam Aktivitas antivirus

kloroform relatif
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0,03
4-CH3 8 3,4
4-Cl 10 8,6
6-F 16 39,8
7-Cl 29 85
Tidak tersubstitusi 32 100
 Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap
absorpsi bentuk tak terionisasi Turunan Barbiturat

100 Heksetal
Sekobarbital

50
Pentobarbital
P
(CH3Cl/H2O)
Siklobarbital
10 Butetal
Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
Persen (%) obat yang diabsorpsi
 Aktivitas biologis senyawa seri homolog

Seri homolog skr

Perbedaan jumlah dan panjang rantai
terdisosiasi
atom karbon

Menentukan
Atom karbon intensitas
Kel dlm air <<< aktivitas biologis
mkn panjang

Teg permukaan >>>

Kenaikan titik Koef partisi >>>
didih Kekentalan >>>
Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n‑alkohol
primer terhadap B. typhosus (A) dan S. aureus (B)
C Garis Kejenuhan

B S. aureus
6,2
A B. typhosus

5,4
Log kadar toksik
-6 Butanol
( x 10 grl/l )
4,6
Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol

3,0

3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

-6
Log Kelarutan ( x 10 grl/l )
Jumlah atom karbon >>> Respon biologis ???

Aktivitas antibakteri maks pd

Seri homolog n-alkohol
jumlah atom karbon = 8
(B.tyhposus)

Aktivitas antibakteri maks pd

Turunan alkohol bercabang jumlah atom karbon = 5
(S.aureus)

Aktivitas antibakteri <<< , kel

dlm air >>, kel lemak<<<

Turunan alkohol dengan Aktivitas antibakteri <<< , kel

ikatan rangkap air >>, kel lmk<<
 Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri
seri homolog n-alifatis alkohol

 Atom C , Aktivitas  ad maks.

Staphylococcus aureus  Atom C  , Aktivitas  

Aktivitas
Pengaruh percabangan dan ikatan
Bacilus typhosus rangkap  Kelarutan air 

Kuadran kiri  Aktivitas 

Aktivitas n-heksanol > heksanol
sekunder > heksanol tersier
2 4 5 6 8 10
terhadap B. typhosus
Jumlah atom C Kuadran kanan  Aktivitas 
 Aktivitas antibakteri
Seri homolog 4-n- maks pd jumlah atom
alkilresorsinol karbon = 6
(B.tyhposus)
Aktivitas antibakteri
maks pd jumlah atom
karbon = 9 (S.aureus)

Seri homolog ester asam p-

hidroksibenzoat

Aktivitas antibakteri >>> dng semakin panjang atom

karbon
 Aktivitas antibakteri seri homolog
4‑n‑alkilresorsinol terhadap Bacillus
typhosus
60

50
Koefisien
Fenol 40

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jumlah atom karbon pada rantai samping

Terhadap S. aureus   atom C maks = 9

 Hubungan struktur ester asam p-
hidroksibenzoat dengan nilai koefisien
partisi lemak/air dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcus
O
HO aureus C
OR
Ester (R) P (Koef. Partisi) Koefisien Fenol
CH3Cl/H2O thd
S. aureus
-CH3 1,2 2,6
-CH2CH3 3,4 7,1
-CH2CH2CH3 13 15
-CH(CH3)2 7,3 13
-CH2CH=CH2 7,6 12
-CH2CH2CH2CH3 17 37
 Hubungan Koefisien Partisi & Efek
Anestesi Sistemik
Overton dan Meyer (1899)  tiga postulat yang
berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa
(teori lemak), sbb.:
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut
dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan
hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek
narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan
kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam
jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel‑sel yang
banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi
(P) lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa
lemak dan fasa air jaringan.
 Hubungan Koefisien Partisi & Efek
Anestesi Sistemik

ada hubungan antara aktivitas

anestesi dengan P lemak/air.

Hanya mengemukakan afinitas suatu

senyawa terhadap tempat aksi dan
tidak menunjukkan mekanisme kerja
biologisnya

Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu

senyawa yang mempunyai P lemak/air
tinggi tidak selalu menimbulkan efek
Ferguson  kadar molar toksik ditentukan oleh
keseimbangan distribusi pada fasa eksternal dan
biofasa. Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan
obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal
adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing
fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut
molekul obat
aktivitas termodinamik.

cairan ekstra sel

(fasa eksternal)
cairan dalam sel
(biofasa)
inti sel

dinding sel
Model kerja obat  Senyawa
berstruktur tidak spesifik dan
Senyawa berstruktur spesifik.
1.Senyawa Berstruktur Tidak
Spesifik
 Struktur kimia bervariasi
 Tidak berinteraksi dengan reseptor
spesifik
 Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi
oleh sifat‑sifat kimia fisika, seperti
derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas
termodinamik, tegangan permukaan dan
redoks potensial
 Efek biologis terjadi karena akumulasi
Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik

1. Efek biologis berhubungan langsung dengan

aktivitas termodinamik ( a = 0,01-1)  dosis
relatif besar.
2. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal
aktivitas termodinamik hampir sama akan
memberikan efek yang sama.
3. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa
dan fasa eksternal  aktivitas termodinamik
masing‑masing fasa harus sama.
Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik

4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada

fasa eksternal
mencerminkan aktivitas termodinamik
biofasa.

5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama,

mempunyai
aktivitas termodinamik sama sehingga
derajat efek biologis
sama pula  larutan jenuh senyawa dengan
struktur berbeda
Penentuan Aktivitas
Termodinamik

Aktivitas termodinamik (a) obat yang berupa

gas atau uap :
  a = Pt/Ps
  Pt : tekanan parsial senyawa untuk
menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan :

  a = St/So

  St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan

Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau
gas) dengan aktivitas termodinamik (a), pada manusia (37oC)
Hubungan kadar bakterisid insektisida yang
mudah menguap terhadap Salmonella typhosa
dengan aktivitas termodinamik (a)
 Senyawa Berstruktur
Spesifik
 Senyawa yang memberikan efek dengan
mengikat reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas
termodinamik (a < 0,01)  lebih
tergantung pada struktur kimia yang
spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan
pengaturan stereokimia molekul, distribusi
gugus fungsional, efek induksi dan
resonansi, distribusi elektronik dan
interaksi dengan reseptor  berperan
menentukan untuk terjadinya aktivitas
 Senyawa Berstruktur
Spesifik
Karakteristik :
1.Efektif pada kadar rendah.

2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam

biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini
 aktivitas biologis maksimal.

3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat

dibanding senyawa berstruktur tidak
spesifik.

4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam

menentukan efek biologis.

5. Mempunyai struktur dasar karakteristik

yang bertanggung jawab terhadap efek
 Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi
aktivitas biologis obat
O
+
R C O CH2 CH2N (CH3)3
Senyawa kolinergik R
CH3 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
NH2 : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

HO CH CH2NH R
OH
Turunan feniletilamin HO
R
CH3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH R
R
N
Turunan pirimidin CH3 : Timin
F
- metabolit norma
HO : 5-Fluorourasil - antimetabolit
 Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton)  masing-
masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda 
mekanisme aksi diuretiknya berbeda.
H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
N N

Klormerodrin Asetazolamid

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase

O

CH3 O
H
Cl N
CH3
NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) (Aldosteron antagonis)