1. Contoh ligan dalam sistem biologis : 1.

Asam Amino : glisin, sistein,

histamin dan As. Glutamat 2. Vitamin : riboflavin dan asam folat 3.
Basa purin : hipoxantin dan guanosin 4. Asam trikarboksilat : Asam
laktat dan Asam sitrat Ligan adalah senyawa yang dapat
membentuk struktur cincin dengan logam karena mengandung atom
yang bersifat elektron donor , seperti N, S, O. struktur cincin yang
umum terdapat dan cukup stabil adalah cincin dengan jumlah 5 dan
6 Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa
yang mengandung gugus elektron donor dengan ion logam,
membentuk suatu struktur cincin. Contoh gugus yang dapat
membentuk kelat : gugus amin primer,sekunder, dan tersier, oksim,
imin tersubstitusi dan lainnya.PEMBENTUKAN KELAT DAN
AKTIVITASBIOLOGIS
2. 11.  Contoh kelat dalam sistem biologis : 1. Kelat yang mengandung
Fe : a. E. forfirin : katalese, peroksidase, sitokrom b. E. non forfirin :
akonitase, aldolase, feritin c. molekul transfer oksigen : Hb dan
mioglobin 2. Kelat yang mengandung logam Cu : E. oksidase : asam
askorbat oksidase, tirosine, polifenol oksidase, laktase dan
sitokrom oksidase 3. Kelat yang mengandung logam Mg : bbrapa E.
proteolitik, fosfatase dan karboksilase 4. Kelat yang mengandung
lagam Mn : Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase 5.
Kelat mengandung logam Zn : Insulin, karbonik anhidrase, laktat
dehidrogenase 6. Kelat yang mengandung logam Co : Vitamin B12
dan E. karboksi peptidase
3. 12.  Contoh Ligan : 1. Dimerkapol ( BAL = british anti-lewisite ) 2. ( +
) Penisilamin 3. Oksin ( 8-hidroksikuinolin ) 4. Isoniazid, tiasetazon
dan etambutol 5. Tetrasiklin Penggunaan ligan dalam bidang
Farmakologi: a. Membunuh M.O. parasit, dengan cara membentuk
kelat dengan logam esensiel yang diperlukan untuk pertumbuhan
sel ( aksi bakterisida, fungisida, virisida ) b. Untuk menghilangkan
logam yag tidak diinginkan atau membahayaka dalam organisme
hidup ( antidotum ) c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim
pada media biologis  Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap
logam, sehingga dapat menurunkan kadar logam yang toksis dalam
jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian
diekskresikan melalui ginjal.
4. 13.  Beberapa kelat yang digunakan untuk pengobatan peyakit
tertentu : 1. Sisplatin 2. Kompleks tembaga contoh : kupralen,
alkuprin dan dikuprin.
5. 14.  Contoh : turunan Kuinon, Sb dan As, riboflavin Pada sistem
interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan faktor
sterik sangat kecil. Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati
 secara langsung karena hanya berlaku untuk sistem keseimbangan
ion tunggal yang bersifat reversibel. Reaksi redoks adalah
perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain.
Potensial Redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan
senyawa untuk memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar
oksidator da reduktor ditunjukkan oleh persamaan
Nernst.POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
6. 15. Penemuan ObatPenemuan obat adalah sebuah usaha
yangdiarahkan pada suatu target biologis, yangtelah diketahui
berperan penting dalamperkembangan penyakit atau dimulai
darisuatu molekul dengan aktivitas biologiyang menarik.
7. 16. •Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yangmempunyai
aktivitas biologis spesifik.•Lead optimization : Aktivitas dan sifat
suatusenyawa diuji, kemudian molekul baru dirancangdan disintesis
untuk mendapatkan aktivitas atausifat yang diinginkan
8. 17. Penemuan ObatPendekatan untuk lead discovery: •Serendipity
(luck) •Screening •Chemical Modification •Rational
9. 18. 1. Serendipity / ketidaksengajaan 1928 Fleming mempelajari
Staphylococcus, tapi terjadi kontaminasi di plate oleh jamur.
Diamati bahwa di area yang terkontaminasi jamur mengalami lisis.
Jamur memproduksi senyawa yang menghambat pertumbuhan
bakteri : penicillin
10. 19. 2. ScreeningPengujian acak aktivitas biologi sejumlah
besarsenyawa menghasilkan lead. Saat ini sudahberkembang
inovasi untuk sintesis banyaksenyawa sekaligus (combinatorial
synthesis)dan pengujian terhadap banyak target (high-throughput
screening).Contoh : Prontosil berasal dari zat warna
yangmenunjukkan aktivitas antibakteri.
11. 20. 3. Chemical Modification Metode tradisional. Suatu senyawa
analog dari senyawa aktif yang sudah diketahui, disintesis dengan
modifikasi minor, menghasilkan peningkatan aktivitas biologi.
Keuntungan dan keterbatasan : Mendapatkan senyawa yang sangat
mirip dengan senyawa asal.
12. 21. 4. Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine (Tagamet)Dimulai dari
target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obatyang
secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu
aktivitasbiologis yang diinginkan.Masalah: histamin memicu sekresi
asam lambung. Diinginkan suatuantagonis histamin untuk
mencegah sekresi asam lambung.Analog Histamin disintesis dengan
variasi struktur (modifikasi kimiawi) dandiuji. N-guanyl-histamine
menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.
13. 22. a. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead = LEAD
OPTIMIZATION:
14. 23. b. Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik
diuji klinik.
15. 24. c. Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif
danditoleransi baik
16. 25. d. Dimodifikasi lagi oleh Zantac menghasilkan senyawa yang
lebihaman
17. 26. 4. Rational Drug Design -Memastikan hubungan struktural
antara aktivitas biologis dan struktur kul.Dasar interaksi obat-target
adalah molecular recognition: tarik-menarikspesifik antara gugus
kimia dalam target biologis (biasanya protein besar)dengan obat
(biasanya molekul kecil). Suatu molekul yang dapat berinteraksi
secara optimal dengan target biologis dapat dirancang untuk
menghambat atau memicu aktivitas biologis spesifik.
18. 27. 4. Rational Drug Design -Dimulai dengan merancang senyawa
yang memenuhi persyaratan spesifik.Senyawa kemudian disintesis
dan diuji. Selanjutnya molekul dirancangkembali, disintesis &
diuji ..... Dari mana persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:. 1.
Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design) 2.
Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-
based drug design)
19. 28. Rational Drug Design - Pharmacophore-based Drug Design •
Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2
kecil yang aktif. • Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa
pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus
fungsi apa yang menekan aktivitas biologis. • Menyusun ligan baru
dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil
3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active groups)
Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis
20. 29. Rational Drug Design - Typical Pharmacophore-based Project •
Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah
diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan
aktivitas biologis yang lebih tinggi. • Struktur umum dan khas dari
semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus
“pharmacophophore.” • Sebuah molekul dirancang untuk
menyerupai / mimic pharmacophore.
21. 30. Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design• Diuji
struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur
kristalsinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks
denganmolekul kecil (ligan) aktif.• Dicari gugus kimia spesifik yang
berperan dalam interaksi antaraprotein target dan obat.• Merancang
 kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yangsama
terhadap target biologis. Keuntungan : Visualisasi memungkinkan
rancangan langsung molekul
22. 31. Rational Drug Design - Typical Receptor-based Project•Struktur
protein yang berhubungan dengankanker dalam kompleks dengan
liganinhibitor non selektif telah diketahui. Inimerupakan langkah
awal untuk merancanginhibitor yang lebih selektif.•Suatu molekul
dapat dirancangmempunyai interaksi yang lebih optimalterhadap
protein target dibanding inhibitorasli.

Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat oleh karena dapat mempengaruhi
distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi obat-reseptor. Beberapa sifat kimia fisika penting yang
berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain adalah ionisasi, pembentukan kelat, potensial redoks
dan tegangan permukaan.
A.     Ionisasi Dan Aktivitas Biologis
       Ionisasi sangat penting dalam hubungannya dengan proses penembusan obat kedalam membran
biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, pada umumnya obat
dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya.
1.      Obat yang Aktif Dalam Bentuk Tidak terionisasi
         Sebagian obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya dapat memberikan
efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila kerja obat terjadi di membran sel atau di dalam sel.
Contoh: fenobarbital, turunan asam barbiturat yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasinya
dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekan fungsi sistem saraf pusat dan
pernafasan.
2.      Obat yang Aktif dalam Bentuk Ion
         Beberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang makin meningkat bila derajat
ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus
membran biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologisnya diluar sel.
Contoh: aktivitas sulfonamida mencapai maksimum bila mempunyai nilai pKa 6-8. Pada pKa tersebut
sulfonamida terionisasi ±50%. Pada pKa 3-5, sulfonamida terionisasi sempurna dan bentuk ionisasi ini
tidak dapat menembus membran sehingga aktivitas antibakterinya rendah.  Bila kadar bentuk ion kurang
lebih sama dengan kadar bentuk molekul pKa 6-8, aktivitas antibakterinya akan maksimal.
Menurut Cowles (1942), sulfonamida menembus membran sel bakteri dalam bentuk tidak terionisasinya,
dan sesudah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion.
B.     Pembentukan Kelat Dan Aktivitas Biologis
        Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron
donor dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Gugus-gugus kimia yang dapat membentuk
kelat antara lain adalah gugus amin primer, sekunder dan tersier, oksim, imin, imin tersebstitusi, tioter,
keto, tioketo, hidroksil, tioalkohol, karboksilat, fosfonat, dan sulfonat. Sebagai contohh adalah
pembentukan kelat antara etilendiamin tetraasetat (EDTA) dengan ion Ca.
        Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan ion logam karena mengandung
atom yang bersifat elektron donor, sperti N, S, dan O. Struktur cincin yang umum terdapat dan cukup
stabil adalah struktur cincin dengan jumlah atom 5 dan 6. Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap
ion logam, sehingga dapat menurunkan kadar ion logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk
 kelat yang mudah larut dan kemudian diekresikan melalui ginjal. Penggunaan ligan dalam bidang
farmakologi antara lain adalah :
1.      Membunuh mikroorganisme parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensial yang
diperlikan untuk pertumbuhan sel (aksi bakterisida, fungisida, dan virisida).
2.      Untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan atau yang membahayakan organisme hidup
(antidotum keracunan logam).
3.      Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis.
Contoh Ligan :
1.      Dimerkaprol ( British Anti-Lewisite=BAL)
2.      (+) Penisilamin
3.      Oksin (8-hidroksikuinolin)
4.      Isoniazid, tiasetazon, dan etambutol.
5.      Tetrasiklin
C.     Potensial Redoks dan Aktivitas Biologis
          Potensial redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima
elektron. Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain. Tiap
reaksi pada organisme hidup terjadi pada potensial redoks optimum, dengan kisaran yang bervariasi,
sehingga diperkirakan bahwa potensial redoks senyawa tertentu berhubungan dengan aktivitas
biologisnya.pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku untuk
sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel, sedang reaksi pada sel hidup merupakan reaksi
yang serentak, termasuk oksidasi ion tunggal yang bersifat reversibel adapula yang ireversibel. Hubungan
potensial redoks dengan aktivitas biologis secara umum hanya terjadi pada senyawa dengan struktur dan
sifat fisik yang hampir sama. Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan
faktor sterik sangat kecil. Contoh:
1.      Turunan kuinon
2.      Sb dan As
3.      Riboflavin
D.     Aktivitas Permukaan dan Aktivitas Biologis
           Surfaktan adalah suatu senyawa yang karena orientasi dan pengaturan molekul pada permukaan
larutan, dapat menurunkan tegangan permukaan. Strukur surfaktan terdiri dari dua bagian yang berbeda,
yitu bagian yang bersifat hidrofilik atau polar dan bagian lipofilik atau non polar, sehingga dikatakan
surfaktan bersifat ampifilik.bila surfaktan dimasukkan kedalam air maka pada permukaan akan teratur
sedemikian rupa sehingga bagian non polar, ,isal rantai hidrokarbon,, berorientasi ke fasa uap, sedang
bagian polar, misal gugus-gugus COOH, OH, NH2, dan NO2 berorientasi ke fasa air. Bila surfaktan
dimasukkan kedalam campuran pelarut polar dan non polar, maka pada batas cairan polar dan non polar,
bagian non polar berorientasi ke pelarut non polar, sedang gugus polar berorientasi ke pelarut polar. Pada
orientasi ini terlibat ikatan van der waal’s, ikatan hidrogen dan ikatan ion-dipol.berdasarkan sifat gugus
yang dikandungnya, surfaktan dibagi menjadi empat kelompok, yaitu:
1.      Surfaktan anionik
2.      Surfaktan kationik
3.      Surfaktan non ionik
4.      Surfaktan amfoterik.