Editado por Vladimir Skulachev
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umDepartamento de Fisiologia, Faculdade de Medicina, Avenida Blasco Ibáñez, 17, 46010 Valencia,
Espanha
Recebido 31 de janeiro de 2005;
revistos 17 de marco de 2005;
Aceita 29 março de 2005.
Disponível on-line 14 de abril de 2005.
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As fêmeas vivem mais que os machos de muitas espécies de mamíferos, incluindo
humanos. Mitocôndrias de fêmeas produzem cerca de metade da quantidade de H2O2 do que os
machos. Nós descobrimos que as mulheres se comportam como transgênicos com superexpressão do
casal tanto superóxido dismutase e glutationa peroxidase. Isto é devido aos estrogénios que atuam pela
ligação aos receptores de estrogênio e, posteriormente, ativando a proteína ativada por mitógeno (MAP)
quinases e fator nuclear kappa B (NF-kB) vias de sinalização. Phytoestrogens imitar o efeito protetor do
estradiol usando o mesmo caminho de sinalização. A importância crítica de upregulating genes
antioxidantes, por manipulações hormonais e dietéticos, a fim de aumentar a longevidade é discutida.
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*MAP, proteína ativada por mitógeno; NF-kB, fator nuclear kappa B, 8-oxo-d, 8-oxo-
desoxiguanosina; Mn-SOD-manganês superóxido dismutase, Px, glutationa peroxidase rRNA 16S, 16S
RNA ribossômico; PDTC, pirrolidina ditiocarbamato
+ ,
1.
Introdução: As mulheres vivem mais que os machos em muitas espécies, incluindo seres humanos
2.
A teoria mitocondrial do envelhecimento: as mitocôndrias são organelas essenciais para a produção
celular de antioxidantes no envelhecimento
3.
H2O2 a produção de mitocôndrias de fêmeas é significativamente inferior ao dos machos
4.
O dano oxidativo às principais componentes mitocondrial é significativamente maior em homens que em
mulheres
5.
As fêmeas se comportam como transgênicos dupla overexpressing superóxido dismutase mitocondrial e
Px
6.
Expressão do gene 16S ribossômico (16S rRNA) e os níveis de glutationa, ambos os marcadores
biológicos do envelhecimento, mostram que as fêmeas são menores que os machos da mesma idade
cronológica
7.
Os estrogénios não agem como antioxidantes químicos in vivo: eles exercem o seu efeito antioxidante,
upregulation da expressão de genes antioxidantes
8.
Fitoestrogênios imitam os efeitos benéficos dos estrogénios na upregulation de antioxidantes, os genes
relacionados com a longevidade
9.
Observações finais
Agradecimentos
Referências
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*+
As fêmeas vivem mais que os machos de muitas espécies de mamíferos. Por exemplo, ratos Wistar
machos, em nosso laboratório, têm uma vida média de 24 meses, enquanto que as fêmeas esperança de
vida média é de 29 meses, ou seja, 14% a mais que no sexo masculino (Tabela 1). Da maior importância,
o mesmo acontece em seres humanos. Na Europa, a expectativa de vida média é de 73,7 anos para
homens e 83,8 anos para as mulheres [1]. O fato de que essa diferença ocorre em animais, bem como
em humanos, indica que a diferença não pode ser atribuída a diferenças sociológicas, mas sim
características biológicas de ambos os sexos.
A Tabela 1. relação inversa entre a longevidade eo estresse oxidativo e danos no sexo masculino e em
ratas
Os dados estão expressos como média ± SD para 8-10 experimentos. A significância estatística (ANOVA)
é expressa como *" <0,05; **" <0,01 fêmeas vs.
Os dados estão expressos como média ± SD para 8-10 experimentos. A significância estatística é
expressa como ** " <0,01 vs controle.
MAP quinases são conhecidas por ativar o fator nuclear kappa B (NF-kB). Assim, testamos se os actos de
estradiol por ativá-lo. NF-kB, então, ser capaz de upregulate a expressão de ambos e Px genes SOD,
cujos promotores conter supostos-kB vinculativo motivos NF. Este é realmente o caso: quando as células
foram incubadas com ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC), um inibidor da degradação do IKB, e,
portanto, um inibidor da translocação de NF-kB para o núcleo, o efeito do estradiol sobre a regulação alta
de expressão da enzima antioxidante foi impedido (Tabela 2). Usando esses inibidores farmacológicos
das vias de sinalização, demonstramos que o estradiol upregulates a expressão de Mn-SOD e Px é
mediada pela via seguintes: interação com a membrana ĺ ativação do receptor de estrogênio de MAP
quinases ĺ ativação do NF-kB upregulation ĺ da expressão gênica (Tabela 2).
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O efeito do estradiol como upregulator de antioxidante, relacionada com genes da longevidade indica que
sua administração pode ser benéfico para aumentar a longevidade, sobretudo dos homens, para alcançar
uma vida semelhante à do sexo feminino. No entanto, evidências consideráveis têm mostrado que a
terapia de reposição de estrogênio após a menopausa pode ter definido costas [25]. Phytoestrogens
constituem uma alternativa interessante. Seus efeitos benéficos têm sido relatadas repetidamente [26] e,
a nosso conhecimento muito poucos, se houver, informações sérias têm mostrado efeitos
prejudiciais. Assim, testamos o efeito de 0,5 mM genisteína, um dos principais fitoestrógenos na
soja [27] sobre a H2O2 em níveis de 7 células MCF. Esta pode ser considerada como nutricionalmente
relevantes, uma vez que é a concentração normalmente encontrados no sangue de pessoas no Extremo
Oriente que comem grandes quantidades relativamente de soja em sua dieta normal. Esta concentração
é, porém, significativamente maior que a encontrada em pessoas que vivem no mundo
ocidental. Descobrimos que a genisteína diminui significativamente o H2O2 níveis nas células e que,
assim como com o estradiol, o efeito é mediado por receptores de estrógeno.
Estudamos então, se a via de sinalização que nós tínhamos encontrado para explicar o efeito antioxidante
de estradiol também agiu para a genisteína e descobriu que na verdade, este é o caso e que aumenta a
genisteína MAP quinases e ativa NF-kB, resultando em um upregulation do gene antioxidante superóxido
dismutase.
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Em uma série de estudos, temos procurado esclarecer as razões da esperança de vida diferente entre
machos e fêmeas. Em experimentos in vivo mostraram que o estrogênio é responsável pela maior
produção de radicais livres mitocondrial nos machos que nas fêmeas.
Estradiol não atua como um antioxidante químico, mas sim que modula positivamente a expressão dos
genes que codificam enzimas antioxidantes tais como Mn-SOD e Px, ambas as enzimas mitocondriais.
Em experimentos in vitro (utilizando principalmente uma glândula mamária de linha celular humana) têm
demonstrado que o estradiol age através da interação com receptores de estrogênio. A via de sinalização
celular envolvida é obrigatório ĺ estrogênio receptor de estrogênio ĺ MAPK fosforilação ĺ NF-kB
upregulation ĺ ativação de genes antioxidantes. fig. 1 resume esses achados.
Fig. 1. Mecanismo proposto para a ação do estradiol sobre a expressão de antioxidantes, os genes
relacionados com a longevidade.
Fitoestrógenos são uma alternativa interessante ao estradiol para diminuir a produção de radicais livres
pela mitocôndria e, assim, para aumentar a expectativa de vida dos homens. Nós temos mostrado
recentemente que, pelo menos, in vitro este for o caso e que se ligam a receptores de estrógeno e ativar
a mesma via de sinalização como o estradiol faz. O efeito da suplementação dietética com fitoestrógenos
sobre a longevidade, especialmente para esclarecer se eles podem aumentar a vida útil dos machos de
uma longevidade semelhante à das fêmeas, continua a ser estudado no futuro próximo.
A possível importância destes estudos reside no fato de que metade da população (homens) vivem § 10%
menos do que a outra metade (fêmeas). A compreensão das razões para esta diferença de longevidade
pode nos ajudar a aumentar a longevidade de machos e de compreender o fenômeno de base do
envelhecimento, e buscar formas seguras para aumentar a expectativa de vida dos homens.
+
O trabalho relatado a este laboratório foi apoiado por CICYT (BFI-2001-2849-03755 e SAF2004 para JV),
a partir CICYT (SAF2002/00885 a FVP) e do Instituto de Salud Carlos III, RCMN (C03/08), Madrid,
Espanha . Somos gratos a Dolores Royo por sua assistência técnica hábil.
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