Karsinogenesis dan Kulit

Sekilas Pandang

 Perkiraan insidensi tahunan dari kanker kulit sekurang-kurangnya dua kali

lipat lebih banyak dibandingkan seluruh kanker, sehingga membuat kanker
ini menjadi beban besar bagi sistem pelayanan kesehatan AS dan menjadi
sumber morbiditas dan mortalitas yang signifikan.
 Sebagian besar kanker kulit meningkat karena mutasi yang disebabkan
radiasi ultraviolet dari cahaya matahari, melalui karsinogen bahan kimia,
virus onkogenik, dan faktor-faktor lain yang berkontribusi dalam
perkembangan tumor yang memiliki proporsi yang kecil
 Konvergensi bukti dari epidemiologi, sindrom predisposisi yang
diwariskan, genetika kanker, model hewan, dan genomik paling baru yang
telah secara kolektif mengungkapkan wawasan belum pernah terjadi
sebelumnya ke dalam peristiwa penyebab utama yang mendorong
perkembangan karsinoma sel basal (BCC) dan karsinoma sel skuamosa
(SCC).
 BCC dan SCC menunjukkan perbedaan yang bermakna berdasarkan jalur
spesifik: BCC merupakan tumor yang berasal dari jalur Hedgehog secara
hampir eksklusif, sedangkan SCC tampaknya bergantung pada mutasi
seperangkat gen yang bervariasi dan sinyak onkogeniik.
 Aksesibilitas kulit dan kemampuan kanker untuk berkembang pada hewan

sangat bermanfaat dalam mengidentifikasi komponen dan fungsi jalur

sinyal onkogenik penting, memfasilitasi perkembangan target terapi dan

membuka prinsip umum dalam biologi kanker.

I. PENDAHULUAN

Telah diperkirakan bahwa pada tahun 2017, terdapat 87.110 kasus baru
melanoma invasif dan 74680 kasus baru melanoma in situ. Data insidensi pasti
tidak tersedia pada kasus basal cell carcinoma (BCC) dan squamous cell
carcinoma (SCC) kulit karena tumor ini tidak dilaporkan secara khusus kepada
register kanker, tetapi berdasarkan seperangkat data Medicaree, jumlah total
kanker kulit non melanoma pada tahun 2006, diperkirakan sebanyak 4.013.890
kasus (2.463.567 individu) dan pada tahun 2012 sebanyak 5.434.193 kasus
(mengenai 3.315.554 orang). Penelitian lain, menggunakan data dari the Medical
Expenditure Panel Survey, diperkirakan jumlah orang yang diterapi per tahunnya
untuk kasus kanker kulit non melanoma sebesar 3.090.442 (berdasarkan data dari
tahun 2002-2006) dan 4.301.338 (berdasarkan data tahun 2007 sampai 2011),
dengan total biaya pengobatan per tahun sebesar masing-masing 2,7 juta dollar
dan 4,8 juta dollar. Kombinasi insidensi BCC dan SCC tampaknya mencapai
minimal 2 kali lebih tinggi dibandingkan insidensi seluruh kombinasi kanker lain,
dimana diperkirakan jumlahnya sebesar 1.688780 pada tahun 2017. Hanya pada
sebagian kecil pasien dengan BCC atau SCC akan meninggal karena kankernya,
tetapi frekuensi tinggi dari keganasan ini menghasilkan 2000 kematian per tahun,
berdasarkan the American Cancer Society, dan kasus paling banyak adalah SCC.
Walaupun jumlahnya lebih sedikit dibandingkan kanker kulit non
melanoma, melanoma memiliki laju kematian yang meningkat secara
berkelanjutan yang sekarang diperkirakan mencapai 9730 kasus per tahun.
walaupun mereka jarang mematikan, kanker kulit non melanoma menyebabkan
morbiditas kosmetik yang bermakna karena mereka sering berkembang pada area-
area yang terkena paparan sinar matahari seperti wajah. Pemahaman etiologi dan
patogenesis keganasan ini merupakan tujuan kesehatan masyarakat dan
perkembangan terapi berbasis mekanisme dan yang belum ada sangat diperlukan
segera. Prevalensi tumor kulit yang tinggi, lokasi eksternalnya dan yang dikenal
sebagai lesi preneoplastik (untuk scc dan melanoma) menyediakan kesempatan
yang sempurna untuk penelitian faktor-faktor yang meregulasi induksi kanker
kulit pada manusia. Kualitas penelitian yang memfasilitasi penelitian kanker kulit
pada manusia juga menggunakan hubungan yang relevan dengan model hewan.
Pengetahuan lebih lanjut dalam molekuler genetik, kultur sel keratin, dan
pengembangan tikus yang diubah secara genetik dan rekonstruksi model kulit
manusia telah memfasilitasi analisis mekanisme dasar karsinogenesis pada kulit.
Fokus utama pada bab ini adalah pada aspek umum karsinogenesis pada kulit
 dengan menggunakan kanker kulit non melanoma sebagai contoh ilustrasi, dengan
diskusi yang lebih detail tentang keganasan kulit spesifik ditampilkan dalam bab
lain.

II. Karsinogenesis Kutaneus

A. Prinsip Umum

Sebagian besar tumor ganas muncul melalui proses bertahap yang ditandai
dengan perubahan fenotipik yang khas yang mencerminkan perolehan beberapa
perubahan genetik dan epigenetik yang diperlukan untuk mendorong
tumorigenesis dari awal hingga invasi dan metastasis. Prinsip dasar biologi kanker
ini berlaku untuk SCC (Gbr. 19-1), tetapi patogenesis BCC memberikan
pengecualian penting pada aturan ini: lesi prekursor belum teridentifikasi,
metastasis sangat jarang, dan aktivasi yang tidak terkontrol dari jalur onkogenik
tunggal mungkin cukup untuk tumorigenesis BCC. Kanker yang sudah terbentuk
menunjukkan perubahan mendasar dalam perilaku yang membedakan mereka dari
jaringan normal dimana mereka muncul. Perbedaan-perbedaan ini termasuk
berkurangnya persyaratan untuk rangsangan pertumbuhan, gangguan respons
terhadap hambatan sinyal pertumbuhan dan diferensiasi, perubahan dalam
apoptosis, penuaan yang terhambat, angiogenesis, kapasitas untuk invasi dan
metastasis, pemrograman ulang metabolik, dan kemampuan untuk menghindari
eliminasi oleh sistem kekebalan tubuh (Gbr. 19-2). Meskipun satu atau lebih dari
kelainan ini dapat dideteksi pada tahap perkembangan tumor yang berbeda-beda
dan dengan demikian dapat dilihat pada lesi premaligna, semuanya biasanya
ditemukan pada kanker stadium lanjut.
Kekuatan pendorong yang mendasari perkembangan neoplastik adalah
perbaikan DNA yang rusak, yang memungkinkan akumulasi mutasi yang
melibatkan onkogen dan gen penekan tumor yang berkontribusi pada
penyimpangan yang diamati pada fungsi sel tumor. Di masa lalu, mengungkap
dasar molekuler kanker bergantung pada studi keterkaitan genetik untuk
mengidentifikasi lokus kromosom yang terpisah dengan fenotip tumor dalam
sindrom kerentanan kanker atau menggunakan penapisan fungsional untuk
mengidentifikasi gen dari sel tumor yang dapat mendorong transformasi
neoplastik dalam kultur. Namun, perkembangan terbaru dari teknologi sequencing
generasi berikutnya yang cepat dan terjangkau, yang dapat digunakan untuk
menyaring mutasi pada bagian pengkodean gen (exome sequencing) atau seluruh
genom, telah merevolusi percobaan untuk mengidentifikasi mutasi yang dapat
mendorong kanker dan berfungsi sebagai target untuk intervensi terapeutik
melalui "onkologi yang dipersonalisasi." Meskipun beberapa perubahan dalam
fungsi sel bersifat otonom sel dan dapat dipelajari dalam populasi sel tumor yang
dimurnikan, perubahan yang lain bergantung pada berbagai jenis sel tambahan
dalam lingkungan mikro tumor yang berpartisipasi dalam pengembangan dan
progresivitas kanker dalam organisme utuh, termasuk sel-sel inflamasi, fibroblas
terkait kanker, saraf, pembuluh darah dan limfatik, dan komponen lainnya dari
stroma tumor.
Banyak tumor menunjukkan heterogenitas intratumor, 9 yang mungkin
terlihat pada berbagai tingkatan. Heterogenitas molekuler memberikan kekuatan
pendorong untuk perkembangan neoplastik, memilih untuk pertumbuhan sel yang
telah memperoleh mutasi yang memberikan keuntungan proliferasi atau
kelangsungan hidup dan kemampuan untuk menyerang dan bermetastasis.
Heterogenitas biokimia terjadi ketika subset sel tumor menunjukkan sifat dan
perilaku pensinyalan onkogenik yang berbeda, didorong oleh perbedaan regional
dalam mensekresikan faktor pertumbuhan atau faktor lingkungan mikro lainnya.
Mungkin contoh yang paling mencolok dari heterogenitas adalah adanya
subset kecil dari sel punca seperti sel tumor, yang disebut sel punca kanker, dalam
setidaknya beberapa jenis tumor. Menurut hipotesis sel punca kanker, tumor
mengandung sejumlah kecil sel punca yang memperbaharui diri yang
menghasilkan sel turunan yang amplifikasi sementara dan berdiferensiasi yang
merupakan mayoritas sel dalam tumor (ditinjau oleh Nassar dan rekan) (Gbr. 19-
3), yang mencerminkan organisasi hierarkis garis keturunan sel dalam jaringan
normal. Sel punca kanker juga disebut sel pemicu tumor karena secara fungsional
didefinisikan oleh kemampuannya, ketika dimurnikan dan diuji dalam jumlah
kecil atau bahkan sebagai sel tunggal, untuk mereformasi tumor dalam percobaan
transplantasi sel. Sel-sel tumor yang bukan sel-sel punca kanker, sebaliknya, gagal
menghasilkan tumor bahkan ketika diuji dalam jumlah yang relatif besar.
Karakterisasi fungsional ini biasanya mengharuskan sel-sel punca kanker
memiliki profil penanda unik yang memungkinkan mereka diisolasi dari populasi
heterogen sel tumor. Meskipun konsep sel induk kanker pada awalnya dibentuk
dalam penelitian yang berfokus pada leukemia myeloid akut, hasil dari banyak
penelitian selanjutnya mendukung keberadaan organisasi hierarkis sel-sel pemicu
tumor dan sel turunannya dalam banyak tumor padat, tetapi tidak semua. Populasi
sel punca kanker telah dijelaskan dalam SCC (ditinjau oleh Nassar dan rekan) dan
BCC.
Konsep sel induk kanker memiliki implikasi klinis yang penting karena
terapi yang secara efektif membunuh sel-sel induk kanker dapat mengarah pada
penyembuhan dengan menghilangkan populasi sel kunci dari mana semua sel
yang tersisa dalam tumor muncul. Sebaliknya, terapi yang menargetkan sel-sel
non-punca yang mewakili sebagian besar massa tumor dapat menyebabkan regresi
tumor yang mencolok, tetapi pada akhirnya hal ini dapat diikuti oleh kekambuhan
tumor karena pertumbuhan dari sisa sel punca kanker (lihat Gambar 19-3).
Meskipun ada keterbatasan teknis untuk beberapa tes yang digunakan untuk
memastikan "kebendaan" sel kanker yang terisolasi, konsep sel induk kanker telah
divalidasi dalam beberapa model tikus, dan penargetan sel sel kanker secara
selektif sedang dilakukan dalam upaya untuk mengobati kanker yang lebih efektif.
Keberhasilan percobaan ini sebagiannya akan tergantung pada apakah sel-sel
tumor yang mengalami amplifikasi sementara dan atau berdiferensiasi memiliki
plastisitas yang cukup untuk kembali ke populasi seperti sel induk setelah depleso
yang efektif dari kumpulan sel induk kanker yang asli.
Sifat umum tambahan kanker adalah heterogenitas intertumor. Ini termasuk
perbedaan fenotipik antara tumor dari jenis yang sama yang tidak selalu terkait
dengan perkembangan ganas tetapi cukup untuk membenarkan klasifikasi ke
dalam kategori morfologis yang berbeda, misalnya, subtipe superfisial, nodular,
dan morpheaform dari BCC. Satu penjelasan untuk heterogenitas intertumor
didasarkan pada gagasan bahwa transformasi populasi sel yang berbeda
menghasilkan subtipe tumor yang berbeda, sehingga sel asal tumor adalah penentu
utama fenotip utamanya. Sebagai contoh, pemodelan tikus menunjukkan bahwa
aktivasi onkogenik dari jalur Hedgehog dalam epidermal sel basal dapat
menghasilkan BCC superfisial, tetapi BCC nodular dapat timbul dari populasi sel
responsif dalam epitel folikel rambut. Bukti eksperimental dari jenis tumor lain
mendukung konsep bahwa sel-sel asal yang berbeda menimbulkan subtipe tumor
yang berbeda. Contoh lain dari heterogenitas intertumor adalah tingkat
pertumbuhan yang berbeda dari jenis tumor yang serupa secara histologis. Ini bisa
sangat jelas pada pasien BCC, misalnya, dimana beberapa tumor nodular lambat
tetapi yang lain tumbuh pada tingkat yang jauh lebih cepat. Heterogenitas
intertumor dalam pengaturan ini dapat dijelaskan oleh perubahan intrinsik
(genetik, epigenetik, atau pensinyalan) atau ekstrinsik (lingkungan mikro) yang
memberikan keuntungan pertumbuhan atau kelangsungan hidup untuk beberapa
tumor tetapi tidak untuk yang lain.

B. Genetik Kanker Kulit

1 Konsep Umum

Penelitian mengenai dasar molekuler perkembangan kanker telah

mengungkapkan dua kelas utama gen, onkogen dan gen penekan tumor, yang
memainkan peran kunci dalam patogenesis kanker. Onkogen adalah gen apa saja
yang dapat mengubah sel normal dalam kultur dan menginduksi kanker pada
hewan. Kebanyakan onkogen berasal dari proto-onkogen, yang umumnya
mengkode protein yang berfungsi sebagai regulator positif penting dari proliferasi
sel atau penghambat apoptosis. Konversi ke onkogen dapat terjadi melalui mutasi
titik yang menghasilkan protein aktif konstitutif, melalui amplifikasi DNA, atau
melalui translokasi kromosom yang menghubungkan pencetus yang sangat aktif
dengan proto-onkogen. Dua mekanisme terakhir menyebabkan peningkatan atau
ekspresi proto-onkogen yang tidak tepat dan dapat mengubah regulasi
pertumbuhan sel normal yang responsif. Mekanisme yang kurang umum terlibat
dalam kanker memerlukan penggabungan domain pengkodean dua gen,
menghasilkan molekul chimeric baru dengan sifat onkogenik atau mutasi pada
DNA non-coding yang mengendalikan ekspresi onkogen.
Gen penekan tumor biasanya berfungsi untuk mengatur proliferasi sel secara
negatif, menyebabkan apoptosis, memperbaiki DNA yang rusak, atau
menginduksi diferensiasi sel. Berbeda dengan onkogen, yang biasanya
mengharuskan hanya satu alel menjalani aktivasi melalui mutasi, kedua alel gen
penekan tumor harus dinonaktifkan untuk mendorong perkembangan tumor.
Seringnya, mutasi titik inaktivasi terjadi pada satu salinan gen penekan tumor, dan
salinan normal yang tersisa hilang melalui proses kesalahan kromosom selama
mitosis yang menyebabkan hilangnya heterozigositas. Namun, mutasi pada DNA
non-coding juga dapat menyebabkan penurunan signifikan secara fungsional
dalam ekspresi gen penekan tumor. Selain itu, perubahan ekspresi RNA non-
coding yang lama dapat mempengaruhi tumorigenesis dengan memengaruhi jalur
pensinyalan di berbagai tingkatan.
Onkogen dan penekan tumor mana yang berkontribusi pada perkembangan
neoplasma kulit? Wawasan yang cukup dalam mengenai dasar genetik kanker
kulit sporadis berasal dari identifikasi spesifik gen yang mendasari sindrom tumor
kulit herediter. Pentingnya DNA sebagai target untuk karsinogenesis sangat
didukung oleh penemuan cacat pada gen perbaikan DNA pada pasien kanker kulit
yang rentan dengan xeroderma pigmentosum (lihat nanti) dan beberapa
dermatosis lain yang ditandai dengan fotosensitifitas. Selain itu, analisis genomik
terperinci dari 500 tumor metastasis dari berbagai kanker primer telah
mengungkap mutasi germline yang tidak terduga dalam 12,2% kasus, dengan 75%
di antaranya mengenai gen perbaikan DNA. Secara keseluruhan, temuan ini
menggarisbawahi pentingnya mekanisme perbaikan DNA yang kuat untuk
mencegah akumulasi mutasi yang mendorong perkembangan dan progresi kanker.

2 Dasar Molekular Basal Cell Carcinoma

Pasien dengan sindrom BCC nevoid (NBCCS) berada pada risiko tinggi
untuk mengalami perkembangkan BCC, yang timbul pada usia yang lebih muda
dan muncul dalam jumlah yang lebih besar daripada populasi umum. Pasien
dengan NBCCS juga cenderung mengalami perkembangan tumor otak pediatrik
yang timbul di otak kecil, medulloblastoma, serta berbagai cacat lain di seluruh
tubuh, termasuk iga bifid, kalsifikasi falx cerebri, keratokista odontogenik, frontal
bossing, palmar pits, dan tulang rusuk bifid. Beberapa kelainan struktural ini
terjadi selama perkembangan janin, menunjukkan bahwa perubahan genetik pada
NBCCS mempengaruhi pembentukan jaringan atau organ selama embriogenesis,
serta perkembangan kanker setelah kelahiran. Penemuan bahwa NBCCS
disebabkan oleh mutasi germline yang mengganggu gen PTCH1, yang mengkode
komponen kunci dari jalur pensinyalan Hedgehog, sesuai dengan gagasan ini.
Pensinyalan fisiologis Hedgehog memainkan peran penting dalam pola dan
morfogenesis berbagai organ dan jaringan selama perkembangan dan memberikan
kontribusi untuk homeostasis dan regenerasi jaringan postnatal; Sebaliknya,
aktivasi jalur Hedgehog yang tidak terkontrol (Gambar 114-1), disebabkan oleh
mutasi yang mempengaruhi PTCH1 atau komponen jalur Hedgehog lainnya
(Tabel 114-1), terkait erat dengan pengembangan BCC baik pada pasien NBCCS
maupun pada populasi umum (lihat Bab 111). Karena aktivasi deregulasi dari
jalur hedgehog terdeteksi pada semua BCC dan aktivasi jalur ini telah terbukti
cukup untuk mengembangkan BCC dan diperlukan untuk pemeliharaan tumor,
diyakini bahwa farmakologis inhibitor jalur ini mungkin berguna dalam
manajemen medis BCC. Hal ini telah terbukti menjadi kasus dalam proporsi yang
signifikan dari pasien dengan BCC lanjut atau metastasis yang diobati dengan
Hedgehog pathway inhibitor, seperti yang dibahas kemudian dan dalam Bab. 111.
Meskipun peran penting dari deregulasi pensinyalan Hedgehog dalam
pengembangan BCC, studi sequensing generasi berikutnya telah mengungkap
mutasi pendorong potensial tambahan dalam gen yang mengkode MYCN, PPP6C,
STK19, LATS1, PIK3CA, protein RAS, dengan mutasi kehilangan fungsi dan
mutasi missense pada PTPN14, RB1, dan FBXW. Studi tambahan akan
diperlukan untuk menentukan signifikansi fungsional dari perubahan genetik ini
dan lainnya pada biologi BCC dan respons pengobatan.

3 Mutasi dan Pendorong Molekuler pada Squamous Cell Carcinoma

Berbeda dengan BCC, identifikasi proses genetik utama yang mendorong

perkembangan SCC kulit agak rumit karena fakta bahwa tidak ada sindrom
kanker yang diturunkan secara eksklusif yang mempengaruhi SCC kulit, dan tidak
ada pendorong onkogenik frekuensi tinggi yang dianalogikan seperti BRAF
mutan pada melanoma. Akibatnya, bukti kunci yang melibatkan perubahan
genetik spesifik dalam perkembangan SCC telah disatukan melalui karakterisasi
skenario klinis risiko tinggi, analisis molekuler model hewan, genomik, dan
proteomic.
Tiga sindrom turunan (inherited syndrome) yang langka telah disorot
perannya pentingnya dalam mempengaruhi lingkungan, mempengaruhi skenario
klinis yang spesifik, dan jalur yang mendorong pengembangan SCC. Xeroderma
pigmentosum, ditandai oleh fotosensitifitas ekstrim dan akselerasi onset
timbulnya kanker kulit, dikaitkan dengan hampir 10.000 kali lipat peningkatan
risiko kanker kulit sebelum usia 20 tahun. the Key Unifying Defect, yang
disebabkan oleh resesif inaktivasi gen resesif yang didistribusikan di delapan
kelompok komplemen, menghasilkan kurangnya eksisi perbaikan nukleotida,
yang diperlukan untuk menghilangkan Fotoproduk DNA yang mutagenik yang
disebabkan oleh radiasi ultraviolet (UV). Epidermolisis bulosa distrofi resesif
adalah gangguan kerapuhan kulit yang disebabkan oleh hilangnya fungsi mutasi
pada COL7A1, yang menghasilkan luka melepuh subepidermal, tidak sembuh-
sembuh, dan kecenderungan tinggi ke SCC. Parut kronis yang menyebabkan
predisposisi ke SCC, yang secara klinis sulit untuk dikelola dan sering berakibat
fatal. Akhirnya, inaktivasi germline heterozigot transforming growth factor (TGF)
- βR1 mengakibatkan kerentanan terhadap keratoacanthomas sebagai bagian dari
sindrom Smith-Ferguson dan memang, inaktivasi pensinyalan TGF-βR yang lebih
global dikaitkan dengan perkembangan SCC khas. Genodermatosis tambahan dan
gen yang terkait dengan pengembangan SCC tercantum dalam Tabel 112-1.
Dengan menggunakan percobaan karsinogenesis kimia dua tahap pada tikus
(lihat nanti), Balmain dan rekannya mempelopori analisis genetik molekuler dari
perkembangan tumor dalam model kanker kulit klasik ini dan mengidentifikasi
Hras yang bermutasi sebagai pendorong tumor onkogenik utama dalam model ini
1 tahun setelah isolasi sebagai onkogen manusia pertama. Pada tahun 1991,
mutasi TP53 rekuren telah diidentifikasi dalam SCC manusia yang berhubungan
dengan situs hotspot dalam domain pengikatan DNA dan membawa karakteristik
transisi CT yang dikaitkan dengan paparan UV.
Sequencing DNA generasi berikutnya kini telah memberikan wawasan luas
tentang lesi genetik yang dapat mendorong perkembangan SCC kulit. Meskipun
banyak dari laporan ini berasal dari tumor primer, beberapa seri lesi metastasis
saat ini telah dilaporkan juga. Spektrum mutasi di seluruh eksom, seperti yang
diharapkan, sangat didominasi oleh transisi CT dan mutasi akibat UV dan
sangat diwakili oleh inaktivasi gen penekan tumor, dengan sangat sedikit mutasi
yang berulang. Diambil dari exome and targeted sequencing effort yang
dipublikasi, gen penekan tumor yang paling sering bermutasi adalah TP53,
CDKN2A, anggota keluarga NOTCH, cadherin atipikal anggota keluarga FAT,
histone methyltransferases KMT2C dan KMT2D, dan KNSTRN. Kelengkapan
sumber sampel, metodologi sequencing dan analysis pipeline membuat
perbandingan langsung menjadi sulit, tetapi potensi penekan tumor tambahan
termasuk CASP8, CREBBP, dan CARD11. HRA mutan diamati hingga 20% dari
SCC dalam satu seri. Amplifikasi di MYC dan EGFR serta hilangnya CKS1B dan
INPP5A juga telah dilaporkan dalam SCC kulit.
Yang penting, data ini juga menunjukkan kesamaan yang mencolok dengan
SCC yang timbul di area lain. Karena epitel skuamosa bertingkat yang berhadapan
dengan lingkungan, jaringan-jaringan ini sering menjadi tempat interaksi dengan
karsinogen. Mutasi TP53 terjadi dengan frekuensi lebih dari 70% di semua SCC;
Gen family NOTCH mengalami mutasi pada lebih dari 70% SCC kulit (cuSCC),
20% SCC kepala dan leher oral (HNSCC), 13% SCC paru, dan 10% SCC
esofagus, dan amplifikasi SOX2 adalah garis keturunan yang umum - penggerak
spesifik SCC. Ditambah dengan hasil sebelumnya, ini menunjukkan bahwa SCC
dari berbagai area berbagi kesamaan molekul yang dalam, termasuk perubahan
dalam ekspresi gen global dan dalam TP53, TP63, keluarga NOTCH, dan
pensinyalan SOX2. Ada sedikit data transkriptomik dan proteomik yang
dipublikasikan, meskipun korespondensi dengan SCC yang diinduksi
karsinogenik berlaku jelas untuk HNSCC dan SCC paru. Pembuatan profil
transkripsi melibatkan faktor transkripsi di bagian hilir dari wingless-related
integration site (WNT), β-catenin, dan pensinyalan ERK (extracellular signal-
regulated kinase). Literatur yang muncul juga melibatkan banyak mikro RNA
dalam pengembangan SCC (ditinjau oleh Konicke dan rekan). Beberapa telah
terlibat dalam berbagai konteks dengan fungsi peningkat tumor dan penekan
tumor dalam proliferasi, apoptosis, dan migrasi.
Interogasi reverse protein array-based dari jalur kanker canonical
menunjukkan peningkatan jalur ERK dan mTOR (mammalian target of
rapamycin) di seluruh urutan perkembangan SCC. Pentingnya pensinyalan jalur
ERK juga telah tercermin dalam dua skenario klinis yang melibatkan SCC yang
diinduksi obat: penghambatan BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene
homolog B) yang digunakan untuk melanoma dan penghambatan smoothened
 (SMO) yang digunakan untuk BCC. Telah diamati dalam uji klinis awal dengan
inhibitor BRAF pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration,
vemurafenib, bahwa sekitar 22% pasien melanoma yang diobati berkembang
menjadi SCC atau lesi mirip keratoacanthoma; efek samping ini lebih jarang
diamati dengan inhibitor BRAF yang lebih kuat, dabrafenib dan encorafenib.
Secara mekanis, ini telah dikaitkan dengan kedua pensinyalan ERK yang paradoks
yang dihasilkan dari hiperaktivasi yang diinduksi obat oleh MEK (mitogen
activated protein / extracellular signal-related kinase kinase) / pensinyalan ERK
dalam konteks tipe liar BRAF, sering dalam konteks HRA mutan onkogenik, dan
pada penekanan apoptosis yang terjadi sebagai hasil penekanan pensinyalan c-
Jun-N-terminal kinase (JNK). Dengan demikian, penggunaan MEK secara
bersamaan dengan penghambat BRAF hampir sepenuhnya menekan kemunculan
SCCs. Menariknya, pengobatan jangka panjang BCC dengan inhibitor SMO
vismodegib kadang-kadang dikaitkan dengan evolusi tumor yang diobati menjadi
morfologi SCC yang dikaitkan dengan resistensi obat dan aktivasi pensinyalan
ERK. Secara kolektif, data ini sangat melibatkan pensinyalan ERK sebagai jalur
penting dalam SCC. Ini juga telah divalidasi dalam model praklinis berbasis UV
di mana penghambatan MEK memiliki efek terapi dan kemopreventatif yang kuat.

III. Etiologi Kanker Kulit pada Manusia

A. Fotokarsinogenesis

Radiasi ultraviolet (UVR) di bawah sinar matahari adalah agen etiologi

utama untuk semua kanker kulit, dan karenanya UVR adalah karsinogen utama di
lingkungan manusia. Aktivitas karsinogenik yang kuat dari UVR disebabkan oleh
kemampuannya untuk merusak DNA dan menyebabkan mutasi, kapasitasnya
untuk secara klonal memperluas sel-sel neoplastik yang baru mulai yang
mengubah jalur pensinyalannya memberikan keuntungan bertahan hidup dalam
menghadapi sitotoksisitas yang diinduksi oleh UV, kemampuannya untuk
menginduksi spesies oksigen reaktif (ROS), dan aktivitasnya sebagai penekan
kekebalan tubuh. Hubungan UVR dengan kanker kulit sangat kuat didukung oleh
data klinis, epidemiologis, dan eksperimental yang mewakili mungkin faktor
etiologi yang paling jelas dalam keganasan manusia.
 Sinar UV adalah karsinogen komplit dan paparan kronis saja sudah cukup
untuk memicu kanker kulit. Prosesnya dimulai dengan paparan karsinogen,
kerusakan DNA, dan mutasi progresif. Ekspansi klonal terjadi setidaknya
sebagian karena seleksi untuk mutasi ini, meningkatkan ukuran target untuk
kerusakan lebih lanjut. Kombinasi dari perubahan ini dengan konsekuensi
lingkungan mikro dan imunologis utama dari paparan UV secara kolektif
mendorong pengembangan tumor. Selain paparan lingkungan atau pekerjaan, juga
pada pasien dengan berbagai dermatosis yang diobati dengan UVR. Sebagian
besar pengalaman dalam menilai risiko yang dihasilkan untuk kanker kulit telah
dijumpai dalam fototerapi psoriasis. Risiko ini paling baik untuk terapi psoralen
dan sinar ultraviolet (PUVA) dalam studi prospektif dengan 20 tahun masa tindak
lanjut yang diprakarsai oleh Stern dan rekan, dimana risiko SCC lebih dari 100
kali lipat lebih tinggi dan risiko BCC lebih dari 11 kali lipat lebih tinggi. Data
UVB narrow band sebagian besar terbatas pada analisis retrospektif, yang
menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko kanker kulit; Namun, studi ini
juga dibatasi oleh tindak lanjut yang lebih singkat.

1 Kerusakan DNA yang diinduksi oleh Radiasi Ultraviolet dan Perbaikannya

Fotoproduk DNA: Langkah molekuler pertama dalam karsinogenesis yang

diinduksi sinar matahari terjadi ketika foton UVB menginduksi fotoproduk DNA
(lihat Gambar 19-4). UVB dan UVC cenderung diserap pada ikatan rangkap
pirimidin 5-6 (timin dan sitosin). Jika dua pirimidin yang berdekatan diaktifkan,
ikatan terbuka yang dihasilkan bereaksi silang, menciptakan pirimidin siklobutane
dimer (CPD). Yang paling sering adalah TT, tetapi TC, CT, dan CC cyclobutane
dimer juga dibuat. Ikatan tunggal antara posisi 6 dari satu pirimidin dan kelompok
eksosiklik yang lain sebagai gantinya menciptakan pyrimidine (6-4) pyrimidone
photoproduct [(6-4) PP] paling sering TC. Kedua fotoproduk mendistorsi heliks
DNA dan dikenali oleh enzim perbaikan DNA. Meskipun UVA lebih banyak 20
kali lipat dibandingkan UVB pada sinar matahari, UVA membutuhkan hingga
1000 kali lipat dosis lebih besar untuk beberapa efek biologisnya seperti
kerusakan DNA dan dosis eritemal minimal 300 nm (UVB) dan 360 nm (UVA)
untuk kulit tipe II masing-masing 25 mJ/cm2 dan 32.000 mJ/cm2. UVB
menginduksi 500 foto per 106 basis normal per J/cm2 di kulit manusia.
 Mutasi yang diinduksi Radiasi Ultraviolet:
Cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) memicu mutasi dari dua jalan. Pada
saat lesi digandakan saat replikasi DNA, DNA polymerase mungkin salah
membaca cytosine sebagai thymine dan menyisipkan adenine diseberangnya. Pada
replikasi selanjutnya, polymerase menyisipkan thymine dengan benar diseberang
adenine, menghasilkan substitusi CT. secara alternatif, CPD mempercepat
deaminasi spontan cytosine ke uracil, menghasilkan perubahan yang sama.
Walaupun TT CPD merupakan sebagian besar fotoproduk, tambahan A
diseberang T yang rusak oleh polymerase DNA tidak menyebabkan mutasi. Jika
dua cytosine berdekatan mengalami mutasi, CT dimana C terletak setelah
pyrimidine lain, termasuk CCTT, merupakan hal yang unik pada radiasi
ultraviolet, dan disebut dengan UV signature mutation.
Signature mutation menyediakan penanda untuk menyimpulkan karsinogen
asli dari mutasi yang ditemukan pada tumor. Hampir semua yang secara
eksperimental membuat mutasi dengan UVB dan UVC berlokasi di pyrimidine
yang berdekatan, dan dua per tiga adalah signature mutation. Sepertiga sisanya,
secara khusus substitusi GT dan TC atau penyisipan sedikit atau
penghapusan, disebabkan oleh UV tetapi bias juga disebabkan oleh ROS secara
tidak langsung. Pergantian GT dapat menyebabkan penggabungan adenine yang
berlawanan 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (lihat gambar 19-5). Sebuah lesi
oksidatif DNA yang umum. Karena level perusakan oksidatif ini dapat
menyebabkan banyak karsinogen, mutasi ini tidak menyatakan apakah sumber
mereka berasal dari UVA, UVB, asap rokok atau fosforilasi oksidatif intraseluler.
UVA secara lemah menginduksi signature mutation UVB dengan fotosensitisasi
kecuali mutasi seperti-oksidasi dan perubahan TG yang umumnya merupakan
bekas dari UVA.
Baru-baru ini, jalur yang berbeda secara kimiawi dari generasi CPD yang
diinduksi UV telah ditemukan. Dalam mekanisme ini, generasi peroksinitrit ROS
yang diinduksi-UV ditemukan berinteraksi dengan melanin, menghasilkan eksitasi
kimia elektron dalam melanin menuju keadaan energi sangat tinggi, analog
dengan reaksi yang berujung pada bioluminescence. Namun, alih-alih
menghasilkan cahaya, elektron tereksitasi ini dapat langsung berinteraksi dengan
DNA, menghasilkan pembentukan CPD terus menerus setelah paparan UVA atau
UVB telah berhenti, yang disebut "CPD gelap." Yang penting, CPD gelap ini
menyumbang lebih dari setengah CPDs dalam melanosit setelah paparan UV.
Penemuan ini menunjukkan bahwa setiap sumber ROS berpotensi menghasilkan
CPD dan bahwa kinetika generasi CPD dengan mekanisme ini dapat menawarkan
peluang untuk strategi pencegahan kemopreventif baru selain menghalangi
paparan UV.

2 Beban Mutasi dan Dinamika Klonal pada Kulit

Paparan berulang kulit pada UVR seumur hidup merupakan beban

kerusakan DNA kolektif yang sangat besar. Memang, laporan awal yang berasal
dari tahun 1996 menunjukkan bahwa klon keratinosit secara menyimpang tampak
stabil (dan karena itu kemungkinan bermutasi) p53 dapat dideteksi pada seluruh
kulit. Klon mutan TP53 ini juga telah diidentifikasi dalam kulit tikus yang
terpapar UV.
Baru-baru ini, pengurutan target dan keseluruhan exome telah menunjukkan
bahwa epidermis yang terpapar UV kronis secara klinis dan histologis muncul
sekitar lima mutasi per megabase DNA (Gbr. 19-6), beban mutasi sangat tinggi
yang melebihi dari banyak kanker pada manusia. Memang, kanker kulit memiliki
beban mutasi tertinggi dari setiap kanker manusia yang dilaporkan dengan
kemungkinan pengecualian karsinoma usus besar yang mengalami perbaikan yang
tidak cocok. Untuk dapat diidentifikasi sama sekali dengan metodologi
sekuensing DNA yang ada, harus ada klon sel yang mengandung mutasi identik
dengan jumlah yang cukup untuk menjadi mutagenesis radiasi Ultraviolet yang
dapat dideteksi dengan andal pada kedalaman urutan yang diberikan. Oleh karena
itu, tingkat mosaikisme imbas UV pada epidermis cenderung lebih besar dari yang
dilaporkan.
Meskipun keberadaan klon diinterpretasikan sebagai bukti seleksi positif
untuk mutasi spesifik, distribusi frekuensi ukuran klon menunjukkan bahwa klon
juga dapat secara spontan muncul tanpa perlu seleksi seperti itu. Dalam kasus
TP53, jelas bahwa meskipun mutasi TP53 mengganggu apoptosis, paparan sinar
UV yang berkelanjutan diperlukan untuk keuntungan selektif untuk mutasi ini
untuk memanifestasikan diri dalam bentuk klon yang meluas, mungkin melalui
penghambatan atau pembunuhan keratinosit normal di sekitarnya. Sekuensing
dalam klon mutan TP53 dalam sampel arsip kulit manusia yang terpajan UV
menunjukkan bahwa banyak mutasi subklonal dalam gen yang terkait dengan
SCCs, menunjukkan luasnya tambalan keratinosit yang sangat rentan terhadap
transformasi.

3 Evolusi Actinic Keratoses (AK) menjadi Karsinoma Sel Skuamosa (SCC)

Estimasi laju progresi dari AK menjadi SCC berkisar 0,6% dalam setahun
sampai 2,6% dalam 4 tahun. pada level genom, banyak dari gen yang mengalami
mutasi yang terlihat pada SCC dan kulit yang tidak terkena radiasi juga ditemukan
pada AK. Tidak terdapat perbedaan transkripsi yang konsisten antara AK dan
SCC. Sebagai gantnya, profil molekuler pada kebanyakan AK tidak bisa
dibedakan dari SCC invasif, yang menunjukkan bahwa kemopreventif yang
menargetkan kulit yang bermutasi parah akibat paparan matahari mungkin lebih
parah.

B. Karsinogenesis Virus
1. Gambaran Umum
Kanker yang berasal dari virus meliputi 10% dari seluruh kasus malignansi
pada manusia termasuk beberapa diantaranya pada kulit: Kaposi sarcoma; SCC
(yang muncul pada pasien epidermo-dysplasia verruciformis dan sebagian kecil
individu imunosupresif); dan karsinoma sel merkel (lihat tabel 19-1). Virus DNA
telah mengembangkan mekanisme yang sangat efektif, dalam sel inang permisif,
untuk mereplikasi genomnya, mensintesis protein kapsid, dan mengumpulkan
partikel virus yang menular selama siklus hidup vegetatif yang normal. Karena
ukurannya yang kecil, virus tidak dapat menghasilkan protein lengkap yang
dibutuhkan untuk replikasi DNA; sebagai gantinya, “protein awal” virus
diperlukan selama tahap awal siklus hidup virus membajak mesin siklus sel inang
untuk mereplikasi genom virus. Setelah infeksi primer, sebagian besar virus dijaga
oleh sistem imun inang dengan bukti infeksi produktif yang minimal.
Imunosupresi dapat menyebabkan reaktivasi virus dan penyakit, yang mungkin
mencerminkan lisis sel inang yang mengakumulasi sejumlah besar partikel virus.
Infeksi virus biasanya mendahului perkembangan kanker selama bertahun-
tahun, dan hanya sebagian kecil individu yang terinfeksi berkembang menjadi
kanker, sering dalam kondisi imunosupresi sistemik atau gangguan.pengawasan
kekebalan tubuh. Transformasi virus adalah jalan buntu untuk virus karena
biasanya dikaitkan dengan integrasi DNA virus ke dalam genom sel inang dengan
cara yang menghalangi replikasi genom virus dan penyelesaian siklus hidup virus
tetapi memungkinkan untuk ekspresi protein virus awal yang terus-menerus yang
mendorong transformasi seluler dengan menargetkan protein pensinyalan sel
inang kunci.74 Dengan demikian, oncoprotein virus berkontribusi pada kanker
dengan cara menghilangkan banyak protein yang sama dan jalur yang diubah oleh
paparan sinar UV atau mutagen lain pada kanker sporadis.

1. Human Papillomavirus

Lebih dari 200 jenis human papillomaviruses (HPVs) telah diidentifikasi

dan dikelompokkan menjadi lima genera, dengan tipe HPV alfa dan beta yang
paling terkait dengan kanker.75 Beberapa HPV alfa menginfeksi kulit dan
menyebabkan kutil, tetapi yang lain menginfeksi permukaan mukosa, dengan
rendah HPV berisiko tinggi yang menghasilkan lesi jinak (condylomata) dan HPV
risiko tinggi, biasanya HPV16 atau 18, terkait dengan keganasan (kanker serviks,
sebagian besar kanker anorektal, dan sebagian kecil kanker genital dan
orofaringeal). Infeksi oleh HPV alfa berisiko tinggi relatif umum terjadi pada
orang muda, individu yang aktif secara seksual, tetapi infeksi dibersihkan melalui
sistem kekebalan pada sebagian besar individu. Beta HPV telah dikaitkan dengan
pengembangan kutil kulit dan SCC pada individu dengan epidermodysplasia
verruciformis dan mungkin memainkan peran dalam patogenesis SCC kulit pada
beberapa orang yang secara imunosupresi kronis. 76 Namun demikian, tidak
seperti alfa HPV, tidak ada bukti untuk transkrip virus pada kanker kulit, 37,77
menunjukkan bahwa HPV beta tidak diperlukan untuk pemeliharaan tumor.
Mekanisme tabrak lari yang menempatkan sementara dan persyaratan yang
dibatasi secara fungsional untuk transkripsi gen HPV masih kompatibel dengan
peran kausal tetapi sulit untuk ditunjukkan secara definitif. Gen awal E6 dan E7
dari HPV alfa berisiko tinggi menggerakkan tumorigenesis dengan mengikat dan
merendahkan penekan tumor masing-masing TP53 dan RB1. Sebaliknya, HPV
beta memengaruhi efektor dan proses onkogenik lainnya untuk mendorong
kanker, yang menyebabkan perbaikan DNA untai ganda, gangguan apoptosis,
gangguan diferensiasi epitel, dan mengubah pensinyalan NOTCH dan TGF.78

2. Human Polyomavirus

Infeksi human polyomavirus (PyV) ada di mana-mana. Sebagian besar orang

dewasa memiliki bukti serologis infeksi oleh banyak PyV manusia yang terjadi
pada usia dini diikuti oleh pembentukan infeksi subklinis dan persisten karena
adanya episomal DNA virus dalam nukleus sel inang. Reaktivasi virus dan infeksi
produktif, yang membutuhkan replikasi dan pengemasan genom ke dalam virion
infeksi, dapat terjadi pada individu imunosupresif dan menyebabkan penyakit
yang terbukti secara klinis. Sebagai contoh, BKPyV dikaitkan dengan
pengembangan nefropati posttransplantasi dan sistitis hemoragik, dan JCPyV
menyebabkan leukukoensefalopati multifokal progresif.
Beberapa PyV telah diisolasi dari kulit manusia, dan beberapa berhubungan
dengan kelainan kulit yang khas, termasuk pruritus dan dermatosis diskeratosis
(HPyV6 dan HPyV7) dan kelainan folikel rambut trichodysplasia spinulosa
(TSPyV).80 Pada hampir semua kasus, kondisi ini muncul pada host yang
mengalami imunosupresi dan dikaitkan dengan infeksi produktif, yang mengarah
ke akumulasi sejumlah virion pada sel yang terkena. Sel Merkel PyV (MCPyV)
juga ada pada kulit manusia normal tetapi tidak terkait dengan kelainan kulit yang
diketahui yang terkait dengan infeksi virus produktif. MCPyV, bagaimanapun,
terdeteksi pada sekitar 80% karsinoma sel Merkel yang jarang terjadi tetapi
merupakan keganasan neuroendokrin agresif yang timbul pada kulit (lihat Bab
113). DNA virus MCPyV ditemukan terintegrasi secara kloning dalam MCCs,81
sangat menunjukkan bahwa virus ini memainkan peran penting pada tahap awal
perkembangan MCC pada tumor positif virus.
Berdasarkan bukti kuat tentang peran penyebab pada MCPyV di MCC, banyak
upaya telah dilakukan untuk menilai potensi transformasi dari produk gen awal
MCPyV antigen T besar dan T kecil (LTAg, sTAg). Secara historis, LTAg dari
simian polyomavirus, SV40, telah digunakan secara luas untuk mempelajari
aspek-aspek dasar kanker karena kemampuannya untuk mengubah sel dalam
kultur sel dan menghasilkan tumor pada hewan percobaan.82 Sifat transformasi
dari SV40 LTAg dikaitkan secara luas karena kemampuannya untuk mengganggu
fungsi TP53 dan RB1, dan mengidentifikasi dua penekan tumor ini sebagai target
utama untuk onkogenesis virus. Berbeda dengan LTAg, SV40 sTAg saja bukanlah
onkogen yang kuat, meskipun dapat berkontribusi pada transformasi akibat LTAg.
Menariknya, kontribusi MCPyV TAgs terhadap transformasi yang tampak relatif
terbalik terhadap SV40 dalam sTAg dan tampaknya menjadi pendorong
onkogenik utama baik in vitro dan in vivo. 83,84 Studi saat ini di bidang ini
mencakup pekerjaan yang bertujuan untuk lebih menentukan kontribusi dari sTAg
dan LTAg terhadap perkembangan MCC, dan mengidentifikasi perubahan kunci
yang diakibatkan oleh TAg dalam sel inang dan protein yang berinteraksi serta
jalur yang berkontribusi pada tumorigenesis, dan mengungkap sel asal MCC.

C. Karsinogenesis kimia
Hal lain yang juga terlibat dalam perkembangan dari kanker kulit manusia dalam
proporsi relatif kecil adalah berbagai bahan kimia, akibat dari paparan lingkungan,
pekerjaan, atau pengobatan (Tabel 19-2). Pada tahun 1775, Sir Percivall Pott 85
mengaitkan peningkatan insiden kanker skrotum pada pembersih cerobong asap
akibat paparan berulang terhadap jelaga. Laporan ini memberikan hubungan
pertama antara paparan pekerjaan dan perkembangan kanker serta contoh pertama
karsinogenesis kimia. Laporan National Toxicology Program ke-14 tentang
Karsinogen (http://ntp.niehs.nih.gov/go/roc14), yang dirilis pada tahun 2016,
mendaftarkan 248 zat yang diketahui (62 zat) atau cukup diantisipasi (186 zat)
sebagai penyebab karsinogenesis pada manusia. Meskipun sebagian besar adalah
bahan kimia, daftar ini juga termasuk benda fisik (misalnya, pengion dan UVR)
dan agen penyebab infeksi (misalnya, herpesvirus dan MCPyV akibat sarkoma
Kaposi), yang dibahas sebelumnya. Meskipun belum terdaftar, anti-jamur
vorikonazol telah dikaitkan dengan peningkatan insiden SCC pada pasien dengan
gangguan imun.86 Mekanisme bahan kimia menyebabkan kanker mengungkapkan
kesamaan mencolok dengan yang ditemukan pada kanker yang diinduksi UVR,
termasuk kerusakan DNA, sitotoksisitas selektif, dan imunosupresi.
 D. Stimulan karsinogenik lainnya

Radiasi pengion (IR) telah digunakan untuk mengobati berbagai gangguan kulit,
termasuk jerawat dan tinea capitis serta tumor ganas. Menariknya, risiko kanker
kulit terkait dengan paparan IR secara eksklusif terbatas pada BCC dan telah
didokumentasikan pada orang yang selamat dari bom atom, ahli radiologi,
penambang, dan anak-anak yang dirawat karena tinea kapitis. 87 Paparan masa
kecil dikaitkan dengan peningkatan risiko BCC yang signifikan dengan latensi
lebih dari 20 tahun, menunjukkan interaksi yang kuat antara UV dan paparan IR. 88
Secara epidemiologis, pilot sangat terpapar dengan kosmik IR, yang dikaitkan
dengan peningkatan risiko BCC 3 kali lipat dan risiko melanoma 3,5 kali lipat.89
Luka kronis telah diakui secara klinis sebagai faktor risiko kanker kulit,
khususnya SCC. Ulkus marjolin merujuk pada kanker kulit yang timbul di lokasi
ulkus kronis atau bekas luka, paling sering disebabkan oleh luka bakar90 dan
paling sering terjadi pada ekstremitas bawah dan kulit kepala. Beberapa studi
follow-up jangka panjang menyimpulkan bahwa lebih dari 77% dari kanker
tersebut berhubungan dengan luka bakar, hampir 90% dari tumor adalah SCC, dan
interval rata-rata dari cedera awal ke perkembangan tumor adalah 37 tahun. 91,92
SCC sangat agresif, menghasilkan nodul pada lebih dari 30% kasus dan metastasis
jauh lebih dari 11%.93

IV. Penggunaan model binatang pada kanker kulit manusia

A. Modifikasi genetik kanker kulit pada tikus
1. Karsinoma Sel Skuamosa pada model tikus

Model-model tikus yang direkayasa secara genetika memungkinkan fokus

lebih dekat pada kejadian spesifik genetik yang sekarang diketahui sangat penting
pada SCC. Mengingat identifikasi aktivasi mutasi Hras di hampir semua
papilloma skuamosa dan karsinoma yang timbul selama karsinogenesis kimiawi
pada kulit tikus, studi tikus transgenik awal menggunakan bentuk onkogenik Hras
untuk menetapkan peran sentral dari pensinyalan yang didorong oleh sinyal Hras
dalam inisiasi dan perkembangan neoplasia skuamosa. Ekspresi onkogen Hras
pada kulit menyebabkan perkembangan papilloma skuamosa jinak atau SCC
invasif, tergantung pada populasi sel mana yang direkayasa untuk
mengekspresikan transgen. Hanya papiloma jinak yang berkembang pada tikus
dengan ekspresi Hras yang ditargetkan pada epidermis interfolikuler, dan ini
membutuhkan luka atau perawatan dengan pencetus tumor, tetapi ekspresi
onkogen yang sama pada epitel folikel rambut yang termasuk stem cell
menyebabkan perkembangan SCC spontan.94,95 Jenis studi ini membuktikan
kegunaan model tikus yang direkayasa secara genetika untuk mempelajari dasar
genetik dan seluler tumor kulit.
Dengan model-model awal tersebut yang berfungsi sebagai dasar penilaian,
banyak penelitian selanjutnya mengeksplorasi kontribusi berbagai gen dan jalur
lain terhadap perkembangan tumor skuamosa.96-99 Ekspresi TGF-α pada kulit yang
ditargetkan atau faktor pertumbuhan atau reseptor lain yang mengaktifkan jalur
Ras juga mengarah pada tumor skuamosa. Ekspresi komponen cell cycle
machinery, termasuk E2F1, cyclin D1, dan Cdk4, juga dapat berkontribusi pada
perkembangan, progresivitas SCC, atau keduanya. Ekspresi berlebihan isozim
protein kinase C (PKC) transgenik, yang merupakan pengatur utama diferensiasi
epidermis dan proses seluler lainnya, memicu perkembangan papilloma dan
karsinoma skuamosa (PKC-α) atau SCC yang kurang terdiferensiasi yang dengan
cepat bermetastasis ke kelenjar getah bening regional (PKC-ε). Pembentukan
tumor secara spontan atau diinduksi karsinogen pada tikus yang dimodifikasi
secara genetik telah mengungkapkan gen dan jalur yang tampaknya penting pada
induksi kanker kulit tetapi tidak akan terlihat dari sindrom kanker herediter atau
analisis kanker kulit manusia. Penargetan Myc untuk membedakan sel-sel pada
tikus transgenik memungkinkan proliferasi dalam kompartemen postmitotik dan
menghasilkan fenotipe seperti keratosis aktinik, dan penargetan sel basal Myc
menggunakan pencetus Keratin 5 yang menghasilkan tumor spontan. Tikus yang
membawa penghapusan pada c-fos mengembangkan papiloma yang digerakkan
oleh v-rasHa, tetapi perkembangan menjadi SCC ganas terhambat. Beberapa
molekul dan jalur tambahan terlibat dalam perkembangan SCC melalui
pemodelan tikus transgenik atau studi kulit manusia rekombinan, termasuk
Smad2, Smad4, Stat3, delta PKC, eta PKC, Rac1, Pak1, Atf3, Sos, mTOR, TGF-,
Akt, Src, Fyn, dan NF-κB (faktor nuklir kappa B).96-100
Inaktivasi simultan Rb1 dan Trp53 pada epidermis cukup untuk
menginduksi SCC pada tikus,101 sesuai dengan kemampuan ekspresi HPV E6 dan
E7 yang berisiko tinggi menyebabkan SCC pada kulit. 102 Eksperimen yang
menggunakan ablasi genetik dari dua gen yang paling sering bermutasi di SCC,
Notch1 dan Trp53, melibatkan jalur penting dalam penekanan tumor, diferensiasi,
proliferasi, dan interaksi stroma. Penghilangan Trp53 pada tikus secara dramatis
mempercepat induksi tumor di kedua model kimia dan UV karsinogenesis.96
Penghilangan epidermis spesifik Notch1 secara dramatis meningkatkan
karsinogenesis dalam DMBA (7,12-dimethylbenz[a]-antracracene)/TPA(12-O-
tetradecanoylphorbol-13-asetat) yang menghasilkan induksi BCC dan SCC.103
Ketika dihilangkan dengan cara mosaic, kemudian ditunjukkan bahwa inaktivasi
Notch1 pada kulit menghasilkan efek non-sel-otonom, menghasilkan fenotip
seperti peradangan luka, khususnya yang bekerja pada pencetus tumor. 104 Contoh
paling dramatis ini terlihat pada tikus yang kekurangan gen CSL, komponen vital
Notch signaling, hanya pada sel mesenkimal, termasuk fibroblas kulit. Hebatnya,
tikus-tikus ini secara spontan mengembangkan SCC multifokal tanpa memerlukan
agen pencetus atau pemicu,105 menunjukkan betapa hanya dengan mengganggu
Notch signaling antara mesenkim dan epitel di atasnya sudah cukup pada
tumorigenesis.

2. Karsinoma Sel Basal pada model tikus

Penemuan mutasi PTCH1 pada pasien NBCCS dan juga mutasi PTCH1 atau
SMO pada BCC sporadis membuat peneliti melakukan studi yang secara langsung
menguji keterlibatan jalur hedgehog dalam tumorigenesis BCC. Model tikus
dengan target kulit dikembangkan untuk mengekspresikan aktivator pensinyalan
Hedgehog (SHH, SMO, GLI1, GLI2), atau menghapus penekan hedgehog
signaling (PTCH1, SUFU) dipercaya memicu BCC atau tumor mirip BCC pada
4.106
tikus rekayasa genetika (diulas pada ) ( lihat Bab 111). Selain bukti in vivo
yang sangat mendukung peran sentral untuk deregulasi hedgehog signaling dalam
pengembangan BCC, model ini juga telah menghasilkan wawasan berharga
tentang persyaratan untuk mempertahankan hedgehog signaling yang
berkelanjutan dalam pemeliharaan tumor; menetapkan pentingnya konteks
jaringan dan seluler, serta level hedgehog signaling, selama tumorigenesis BCC;
mengungkap interaksi fungsional secara signifikan dengan jalur pensinyalan
lainnya; dan telah memberikan model yang kuat untuk studi preklinis.

Asal Seluler dari Kanker Kulit:

Secara historis, sel asal tumor kulit manusia disimpulkan dari histopatologi
dan karakteristik fenotip sel tumor. Tampilan sel-sel tumor BCC yang tidak
terdiferensiasi menunjukkan asal potensial dari lapisan basal epidermis atau
selubung luar folikel rambut. Selain itu, kemiripan BCC tahap awal dengan
kuman rambut embrionik dan ekspresi yang sesuai dari penanda luar akar
selubung keratin 17, ditambah dengan tidak adanya BCC khas pada kulit palmar
dan plantar yang tanpa unit pilosebaseous, dianggap sebagai bukti yang
mendukung asal folikel rambut untuk BCC. Sebaliknya pada SCC, harbor cells
yang mengalami diferensiasi terminal untuk membentuk skuamosa menyerupai
sel-sel di lapisan bertanduk pada epidermis, yang mengarah pada pernyataan
bahwa SCCs lebih cenderung berasal dari epidermis daripada folikel rambut.
Meskipun pengamatan tersebut menunjukkan titik awal yang bermanfaat, peneliti
mengasumsikan bahwa fenotip sel tumor tetap mencerminkan asal jenis sel.
Studi eksperimental pada tikus telah menghasilkan wawasan tentang
populasi sel dalam kulit yang dapat menimbulkan kanker kulit non-melanoma.
Studi-studi ini sering dilakukan dengan mengaktifkan ekspresi onkogen atau
menghilangkan gen supresor tumor dalam populasi sel tertentu dan menilai
perkembangan tumor dari waktu ke waktu. Percobaan ini biasanya memerlukan
pengembangbiakan setidaknya dua model tikus rekayasa genetika yang berbeda
untuk menghasilkan tikus bitransgenik yang membawa (1) onkogen yang
diinduksi oleh Cre rekombinase atau gen penekan tumor Cre-excisable dan (2)
bentuk hormon yang dapat diaktivasi dari Cre recombinase yang diekspresikan
dalam jenis sel tertentu. 107 Memperlakukan model-model tikus bitransgenik
dengan hormon akan mengaktifkan Cre recombinase dalam tipe-tipe sel yang
ditentukan pada waktu tertentu, yang memicu aktivasi onkogen dorman atau
mengeksisi gen supresor tumor. Untuk pemodelan SCC, ekspresi yang diinduksi
oleh Hras atau Kras onkogenik sering dikombinasikan dengan penghapusan gen
supresor tumor Trp53; untuk pemodelan BCC, onkogen jalur Hedgehog
diaktifkan atau gen penekan tumor dihapus. Dengan menggabungkan model tikus
yang berbeda untuk menargetkan jenis sel tertentu, para peneliti telah memeriksa
potensi tumorigenik dari pemicu onkogenik dalam sel batang folikel rambut,
folikel rambut yang mengalami transient-amplifying dan sel progenitor lainnya,
atau sel basal epidermis interfolikuler.106-108
Dari eksperimen tersebut, beberapa kesimpulan umum dapat disimpulkan
mengenai sel-sel potensial asal SCC dan BCC dan pentingnya konteks seluler dan
jaringan dalam tumorigenesis. Stem cell folikel rambut tampaknya sangat sensitif
terhadap perkembangan SCC invasif yang didorong oleh onkogenik Kras yang
dikombinasikan dengan penghapusan Trp53, dimana tumor berkembang ke tahap
lanjut dengan morfologi sel pusat. Dengan menggunakan alat pemicu onkogenik
yang sama, sel-sel yang menguatkan matriks rambut secara sementara benar-benar
resisten terhadap perkembangan tumor, dan sel-sel epidermis interfolikuler
membentuk papilloma skuamosa jinak atau SCC, tergantung pada strategi
penargetan.107.108 Studi-studi ini juga menunjukkan bahwa meskipun SCC mudah
berkembang dari folikel sel punca selama transisi dari fase istirahat pada siklus
rambut (telogen) ke pertumbuhan aktif (anagen), sebagian besarnya resisten
terhadap pengembangan SCC ketika diam, di telogen.
Model genetik juga memberikan wawasan tentang sel potensial asal BCC
tetapi menghasilkan beberapa hasil yang bertentangan.106,107,109 Studi awal
menunjukkan bahwa BCC muncul dari epidermis interfolikuler atau dari sel
batang folikel rambut yang bermigrasi ke epidermis setelah terluka, tetapi studi
selanjutnya menggunakan pemicu onkogenik yang berbeda menunjukkan bahwa
BCC dapat timbul dari sel batang folikel serta beberapa populasi progenitor,
dengan BCC superfisial yang timbul dari epidermis interfolikuler dan tumor
nodular dari epitel folikel rambut. Mirip dengan SCC akibat defisiensi
Kras+/Trp53, perkembangan BCC nodular diperkuat oleh aktivasi siklus rambut,
yang menentukan pentingnya konteks jaringan dalam memunculkan
tumorigenesis. Selain itu, besarnya aktivitas Hedgehog signaling merupakan
penentu penting fenotipe tumor, dimana pensinyalan tingkat rendah menghasilkan
hamartoma basaloid dan pensinyalan tingkat tinggi akan menghasilkan tumor
nodular. Secara keseluruhan, studi-studi ini menggarisbawahi pentingnya sel asal
tumor dalam menentukan apakah tumor akan berkembang atau tidak, dan jika
memang demikian, maka spesifik terhadap fenotip.

B. Kanker kulit akibat induksi kimia pada tikus

Model klasik karsinogenesis kimia dalam kulit telah dipelajari selama lebih
dari 70 tahun dan telah terbukti menjadi model yang sangat berguna untuk
mempelajari langkah-langkah inisiasi, progresi, dan metastasis tumor.97 Pada
perwujudan model yang paling umum digunakan, karsinogen DMBA diterapkan
pada awalnya, dimetabolisme menjadi mutagen yang kuat, dan menyebabkan
aktivasi mutasi Hras, paling sering pada Q61 dengan frekuensi lebih dari 90%.
Paparan pencetus tumor yang berulang, paling sering TPA phorbol ester,
menghasilkan induksi tumor yang mudah mengalami reproduksi pada bagian
latensi, keberagaman, insidensi, dan perkembangan. Pencetus tumor lainnya yang
dapat digunakan seperti UVR, okadaic acid, dan luka fisik.97 Pencetus tumor yang
dominan adalah Hras mutan, yang dapat menjalani peningkatan berikutnya.
Dalam hal ini, satu hal yang kontras dengan SCC manusia adalah adanya
kebutuhan awal untuk mutasi ras yang ditegakkan dengan paparan DMBA, dan
munculnya mutasi Trp53 nantinya.110 Pada manusia, mutasi TP53 terjadi sangat
awal dan mutasi RAS jarang terdeteksi. 37-41 Namun demikian, literatur yang terkait
dengan model ini mencerminkan munculnya paradigma genetik kanker karena
hampir setiap jalur utama kanker yang terkait telah diselidiki menggunakan
rekayasa tersebut, terutama terkait hubungannya dengan model tikus yang
direkayasa secara genetika. Hal ini termasuk jalur TP53, INK4A-RB1-E2F, TGF-,
PI3K / AKT, STAT3, mTOR, dan COX2, serta beberapa reseptor tirosin kinase,
termasuk anggota keluarga EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal)
reseptor.96,97 Selain itu, model tersebut sangat penting dalam menjelaskan
downstream effector RAS pada kanker.96

C. Kanker kulit pada tikus akibat diinduksi sinar UV

Model hewan pengerat yang paling sering digunakan untuk kanker kulit
yang diinduksi-UV adalah tikus tidak berambut yang imunokompeten, suatu
keturunan yang tidak memiliki gen berambut (Hr) yang fungsional. Tikus-tikus ini
menjalani satu putaran anagen segera setelah lahir, setelah itu titik folikel
berdegenerasi menjadi struktur kistik.111 Kurangnya rambut sehingga tidak perlu
mencukur tikus berulang kali dan memungkinkan paparan UV yang konsisten dari
waktu ke waktu. Meskipun fungsi gen Hr terlibat dalam NF-κB signaling112 dan
adipogenesis,113 fungsi gen Hr pada kanker tidak sepenuhnya dipahami. Dalam hal
mutasi yang didapat pada tumor, model ini secara signifikan lebih sering muncul
pada manusia daripada model DMBA/TPA. Paparan sinar UV juga telah
digunakan dalam jenis yang lebih umum seperti C57BL/6 dengan berbagai tingkat
kerentanan terhadap karsinoma, dan jenis SENCAR termasuk yang paling sensitif.
Meskipun sangat informatif, model-model tikus dengan paparan sinar UV agak
menderita karena kurangnya keseragaman dalam spektrum, dosis, dan radiasi
yang digunakan lintas kelompok dan golongan. Beberapa di antaranya tidak dapat
dihindari dan disebabkan oleh keterbatasan teknis dalam mereproduksi spektrum
di berbagai sumber cahaya.
Namun demikian, banyak kesimpulan penting telah diambil dari percobaan
dengan model yang dipaparkan dengan sinar UV. Mutasi Trp53 terjadi lebih awal,
dan seperti pada kulit manusia yang diradiasi secara kronis, klon mutan Trp53
juga terjadi.115 Tumor menunjukkan beban mutasi yang sangat tinggi dengan
median 155 mutasi per megabase pada 18 kasus SCC.114 Mutasi lain yang diamati
pada tumor termasuk anggota golongan Notch, Ink4a, dan mutasi yang relatif
jarang pada ras serta perubahan kromosom berulang terlihat dimana peta ke
daerah sintenik sesuai pada manusia 3p, 11p, dan 9q.114,116-121
Seperti pada percobaan dengan karsinogenesis kimia, banyak penelitian
telah berfokus pada jalur tertentu, menggabungkan paparan sinar UV dengan
model tikus transgenik. Memotong apoptosis imbas UV, seperti yang diatur oleh
Trp53, Survivin, Bcl2, dan E2f-1, terbukti diperlukan pada full tumor
susceptibility.122-126 Beberapa regulator yang sama yang terlibat dalam
karsinogenesis kimia yang diketahui penting dalam Model berbasis UV, termasuk
jalur COX-2, mTOR, AKT, dan ERK. 127-131 Analisis lintas spesies dengan SCC
manusia juga telah dilakukan dengan menggunakan model berbasis UV yang
 melibatkan jalur WNT, β-catenin, dan ERK, seperti pada beberapa microRNA,
termasuk miR-21 dan miR-31.37

V. Tatalaksana dan Pencegahan Kanker Kulit

Pendekatan paling efektif untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas

terkait kanker adalah dengan pencegahan, dan apabila mengingat peran sentral
mutagenesis berbasis UV dalam pengembangan kanker kulit, upaya bertujuan
untuk membatasi paparan sinar matahari secara efektif dan sumber UV lainnya,
seperti tanning bed, kemungkinan besar memiliki dampak besar pada
perkembangan tumor kulit secara keseluruhan. Undang-undang federal yang
membatasi penggunaan tanning bed pada anak di bawah umur di hampir semua
negara bagian AS dianggap memiliki efek sangat menguntungkan dalam
mengurangi kejadian kanker kulit di masa depan.132 Berbagai pendekatan untuk
chemoprevention juga dapat berperan penting dalam mengurangi jumlah
SCC,133,134 dengan hasil yang menggembirakan pada nikotinamid dalam uji coba
fase randomized 3 percobaan pada pasien berisiko tinggi, yang masing-masing
menunjukkan pengurangan BCC dan SCC masing-masing 30%, pada 3 bulan, dan
11% mengalami penurunan keratosis aktinik.135
Meskipun sebagian besar kanker kulit dapat diobati secara efektif dengan
pembedahan, pemahaman yang lebih dalam tentang dasar molekuler dari kanker
ini dapat memberikan peluang untuk menargetkan pencetus onkogenik utama
untuk pencegahan atau pengobatan tanpa pembedahan. Sebagai contoh, karena
hampir semua BCC tampaknya disebabkan oleh Hedgehog signaling yang tidak
terkendali, penghambatan jalur hedgehog secara sistemik sangat efektif dalam
merawat pasien dengan BCC lanjut atau metastasis lokal, walaupun efek
sampingnya sering terjadi, seperti resistensi obat yang muncul, dan tumor dapat
berulang setelah berhenti terapi.136 Selain menyebabkan regresi tumor yang sudah
ada sebelumnya, inhibitor jalur hedgehog secara sistemik secara efektif
memblokir perkembangan BCC baru pada pasien dengan sindrom Gorlin. 137
temuan ini berguna untuk pencegahan BCC pada pasien dengan risiko tinggi.
Meskipun hal tersebut merupakan suatu kemungkinan yang menarik pada pasien
BCC, tampaknya terapi tunggal yang ditargetkan tidak mungkin dapat berguna
untuk pencegahan tumor SCC karena beberapa perubahan onkogenik terkait
dengan derajat variabel dalam pengembangan SCC.

Kesimpulan

Studi klinis dan eksperimental yang luas tentang kanker kulit telah
menghasilkan pengetahuan penting terhadap dasar molekuler dan seluler BCC dan
SCC; mengarah pada perkembangan atau berdasarkan mekanismenya, target
terapi untuk BCC; mengungkap kesamaan molekul kunci antara SCC yang timbul
di kulit dan beberapa organ lainnya; menyediakan platform yang kuat untuk
mempelajari pengembangan kanker secara bertahap menggunakan model tikus
yang sangat mudah ditelusuri dari bahan kimia dan karsinogenesis yang
disebabkan oleh UV, serta model rekayasa genetika; dan menjelaskan aspek
fundamental genetika tumor dan biologi kanker yang relevan untuk memahami
tumorigenesis di organ lain. Kemajuan yang berkelanjutan dalam memahami
patogenesis BCC dan SCC cenderung mengarah pada pendekatan baru untuk
mencegah dan mengobati keganasan ekstrem yang sangat umum ini.