PRAKTEK PEDOMAN

Pedoman AASLD untuk Pengobatan kronis Hepatitis B

Norah A. Terrault, 1 Natalie H. Bzowej, 2 Kyong-Mi Chang, 3 Jessica P. Hwang, 4 Maureen M. Jonas, 5 dan

M. Hassan Murad 6

Tujuan dan Prinsip-prinsip 2. Harus dewasa dengan infeksi kekebalan toleran diobati dengan
terapi antivirus untuk mengurangi komplikasi liverrelated?
Prinsip-prinsip
Dokumen ini menyajikan dari fi rekomendasi resmi dari Asosiasi
3. Harus terapi antivirus dihentikan pada hepatitis B e antigen
Amerika untuk Studi Penyakit Hati (AASLD) pada pengobatan infeksi
(HBeAg) orang-positif yang telah mengembangkan HBeAg
hepatitis B kronis (CHB) virus (HBV) pada orang dewasa dan anak-anak.
serokonversi pada terapi?
Tidak seperti pedoman praktek AASLD sebelumnya, pedoman ini
4. Harus antivirus terapi dihentikan pada orang dengan infeksi
dikembangkan sesuai dengan Institute of Medicine standar untuk
HBeAg-negatif dengan penekanan HBV DNA
pedoman praktek yang dapat dipercaya dan menggunakan Grading
berkelanjutan pada terapi?
Penilaian Rekomendasi, Pengembangan dan (GRADE) pendekatan
5. Pada orang HBV-monoinfeksi, apakah terapi entecavir, bila dibandingkan
Evaluasi. 1 Beberapa tinjauan sistematis literatur dilakukan untuk
dengan terapi tenofovir, memiliki dampak yang berbeda pada kesehatan
mendukung rekomendasi dalam praktek pedoman ini. Pemahaman yang
ginjal dan tulang?
disempurnakan pedoman ini akan diperoleh dengan membaca bagian
6. Apakah ada manfaat untuk menambahkan agen antivirus kedua pada
yang berlaku dari tinjauan sistematis. pedoman ini memfokuskan pada
orang dengan tingkat rendah terus-menerus viremia saat dirawat
penggunaan terapi antiviral pada infeksi HBV kronis dan tidak membahas
dengan baik tenofovir atau entecavir?
isu-isu terkait dan penting lainnya, seperti pemeriksaan, pencegahan, dan
pengawasan. Untuk masalah yang lebih luas yang berkaitan dengan
7. Jika orang dengan sirosis kompensasi dan rendahnya tingkat
diagnosis, pengawasan, dan pencegahan serta pengobatan pada
viremia diobati dengan antivirus?
populasi khusus (misalnya, penerima transplantasi hati) yang tidak
8. wanita hamil Haruskah yang hepatitis antigen permukaan B
ditangani oleh pedoman ini, AASLD pedoman sebelumnya 2 dan
(HBsAg) positif dengan viral load yang tinggi menerima
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) pedoman 3 adalah sumber daya yang
pengobatan antivirus pada trimester ketiga untuk mencegah
sangat baik tambahan.
penularan perinatal dari HBV?
9. Haruskah anak-anak dengan CHB HBeAg-positif diobati dengan
terapi antivirus untuk mengurangi komplikasi liverrelated?

tujuan
Ditetapkan dalam pedoman pengembang dari AASLD dirumuskan daftar
pertanyaan diskrit bahwa dokter dihadapkan dengan dalam praktek sehari-hari.
Target Pemirsa
Pertanyaan-pertanyaan ini:
pedoman ini ditujukan terutama untuk profesional perawatan kesehatan
1. Harus dewasa dengan CHB aktif kekebalan diobati dengan merawat pasien dengan CHB. Selain itu, pedoman ini dapat membantu para
terapi antivirus untuk mengurangi komplikasi liverrelated? pembuat kebijakan dalam mengoptimalkan perawatan individu yang hidup
dengan CHB.

Singkatan: AASLD, Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati; ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibodi terhadap HBeAg; anti-HBs, antibodi terhadap HBsAg; APRI, AST-to-platelet indeks
rasio; AST, aminotransferase aspartat; cccDNA, kovalen tertutup DNA sirkular; CHB, hepatitis B kronis; CI, kepercayaan diri selang; GRADE, Grading Rekomendasi Pengkajian, Pengembangan dan
Evaluasi; HBV, virus hepatitis B; HCV, hepatitis C virus; HCC, karsinoma hepatoseluler; HIV, immunode manusia virus defisiensi; HDV, virus hepatitis delta; HBsAg, antigen permukaan hepatitis B;
HBeAg, hepatitis B e antigen; IFN, interferon; NA, nucleos (t) analog ide; Peg-IFN, pegylated interferon; RCT, acak, percobaan terkontrol; RR, risiko relatif; ULNs, batas atas normal; WHO, Organisasi
Kesehatan Dunia.
Dari 1 University of California San Francisco, San Francisco, CA; 2 Ochsner Medical Center, New Orleans, LA; 3 Kopral Michael J. Crescenz VA Medical Center & University of Pennsylvania
Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA; 4 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 5 Rumah Sakit Anak Boston, Harvard Medical School, Boston, MA; 6 Mayo Clinic,
Rochester, MN.
Menerima 24 Agustus 2015; diterima 25 Agustus 2015. Informasi Pendukung tambahan dapat ditemukan di onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.28156/suppinfo
. Pendanaan untuk pengembangan Pedoman Praktek ini diberikan oleh Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati. Pedoman Praktek ini telah disetujui oleh
AASLD pada 1 Agustus 2015. Pedoman Praktek ini diterbitkan disertai Ulasan oleh Lok et al. . Jonas et al. , dan Brown et al.

1
2 TERRAULT ET AL. Hepatologi, Bulan 2015

Tabel 1. Fase CHB Infeksi

ALT HBV DNA HBeAg Histologi hati

fase imun-toleran Normal Tinggi, biasanya Positif Minimal peradangan dan fibrosis
> 1 juta IU / mL
HBeAg-positif Tinggi Tinggi Positif Sedang sampai parah peradangan atau fibrosis

fase imun-aktif 20.000 IU / mL

fase CHB tidak aktif Normal Rendah atau tidak terdeteksi Negatif Minimal necroin peradangan tetapi variabel fibrosis
< 2.000 IU / mL
HBeAg-negatif kekebalan tubuh Tinggi Tinggi Negatif Sedang sampai parah peradangan atau fibrosis

fase reaktivasi 2.000 IU / mL

perlu pengobatan. Dari catatan, beberapa orang akan berada di “zona

Latar Belakang
abu-abu,” yang berarti bahwa tingkat HBV DNA dan ALT mereka tidak jatuh

Beban Penyakit ke dalam fase yang sama. Longitudinal tindak lanjut dari tingkat ALT dan

Secara global, diperkirakan 240 juta orang telah CHB dengan HBV DNA dan / atau penilaian dari histologi hati dapat berfungsi untuk

prevalensi yang bervariasi secara geografis, tertinggi di Afrika dan memperjelas fase infeksi.

Asia. 4 Di Amerika Serikat, Kesehatan Nasional dan Survei

Pemeriksaan Gizi (1999 ke
2008) identifikasi ed sekitar 704.000 orang dewasa dengan CHB, 5 tapi
dengan penyesuaian untuk infeksi hepatitis B antara orang asing
yang lahir, estimasi atas CHB di Amerika Serikat mungkin setinggi
2,2 juta. 6 Secara global, kematian akibat sirosis dan karsinoma
hepatoseluler (HCC) diperkirakan mencapai 310.000 dan
340.000 per tahun, masing-masing. 7 Untuk mengurangi morbiditas dan
mortalitas dari CHB di Amerika Serikat dan di seluruh dunia, ada kebutuhan
untuk upaya terus mengidentifikasi individu yang terinfeksi melalui
pemeriksaan yang ditargetkan, mencegah infeksi baru melalui vaksinasi, dan
memonitor dan mengobati mereka yang berisiko untuk komplikasi CHB
mereka, termasuk surveilans untuk HCC. 8,9
Natural History di Dewasa dan Anak-anak
CHB telah tradisional dicirikan menjadi empat fase (Tabel 1),
mencerminkan hubungan dinamis antara replikasi virus dan evolusi
dan respon imun host. fase ini adalah durasi variabel dan tidak
setiap orang yang terinfeksi dengan CHB akan berkembang melalui
semua tahapan. Mengingat sifat dinamis dari infeksi CHB,
pemantauan serial HBV DNA dan alanine aminotransferase (ALT)
tingkat penting untuk mencirikan fase infeksi. Sebuah ALT tunggal
dan tingkat DNA HBV yang tidak memadai untuk menetapkan fase
infeksi dan / atau
saya. fase imun-toleran: Pada fase inflamasi yang sangat
replikatif / rendah, tingkat HBV DNA ditinggikan, tingkat ALT
normal (<19 U / L untuk wanita dan <30 U / L untuk laki-laki),
dan biopsi tanpa tanda-tanda peradangan yang signifikan
atau fibrosis. Durasi fase ini sangat bervariasi, tetapi
terpanjang pada mereka yang terinfeksi dalam kandungan.
Dengan bertambahnya usia,
ada
kemungkinan peningkatan transisi dari
kekebalan tubuh-toleran terhadap fase immuneactive HBeAg-positif.
ii. fase imun-aktif HBeAg-positif: Peningkatan ALT dan HBV DNA
tingkat dalam hubungannya dengan cedera hati ciri fase ini.
Usia rata-rata onset adalah 30 tahun di antara mereka yang
terinfeksi pada usia muda. Ciri khas transisi dari HBeAgpositive
kekebalan aktif untuk -inactive fase adalah HBeAg
serokonversi. Tingkat serokonversi spontan dari HBeAg ke
antibodi terhadap HBeAg (anti-HBe) kurang dari 2% per tahun
pada anak-anak muda dari usia 3 tahun dan meningkat selama
masa pubertas dan di antara orang dewasa untuk 8% dan 12%
per tahun, masing-masing.
aku aku aku. fase CHB tidak aktif: Pada fase ini, tingkat HBV DNA
yang rendah atau tidak terdeteksi, kadar ALT normal, dan
anti-HBe hadir. histologi hati

Alamat permintaan cetak ulang ke: Norah Terrault, MD, MPH, Divisi Gastroenterologi, University of California San Francisco, 513 Parnassus Avenue, S357, San Francisco, CA 94.143-0.538.
E-mail: norah.terrault@ucsf.edu; fax: 1 1-415-502-6714.
hak cipta V C 2015 oleh Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati. Lihat artikel ini online di
wileyonlinelibrary.com. DOI 10,1002 / hep.28156

potensi konflik kepentingan: Dr. Jonas berkonsultasi dan menerima hibah dari Gilead. Dia menerima hibah dari Bristol-Myers Squibb dan Roche. Dr Chang menyarankan Genentech, Alnylam, dan Arbutus.
Dr. Terrault berkonsultasi untuk Bristol-Myers Squibb dan menerima hibah dari Gilead. Dr. Bzowej menerima hibah dari Gilead, Synageva, dan Ocera.
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015 TERRAULT ET AL. 3

Tabel 2. Tuan rumah, Viral / Penyakit, dan Faktor Lingkungan wilayah, dan histologi hati menunjukkan necroinflammation dan
Berhubungan Dengan Sirosis dan HCC fibrosis. Orang dengan CHB HBeAg-negatif cenderung memiliki
Sirosis HCC kadar serum rendah HBV DNA dibandingkan dengan CHB

Tuan rumah > 40 tahun Laki-laki > 40 tahun Laki-laki seks HBeAg-positif dan lebih mungkin untuk mengalami kursus
seks kekebalan dikompromikan Positif berfluktuasi.
kekebalan tubuh sejarah keluarga Lahir di
Sub-Sahara Afrika Infeksi CHB diselesaikan didefinisikan oleh clearance HBsAg dengan
perolehan antibodi terhadap HBsAg. Sekitar 0,5% dari orang dengan tidak
Virus/ Tinggi serum HBV DNA Kehadiran sirosis Tinggi
aktif CHB akan membersihkan HBsAg tahunan; sebagian besar akan
penyakit (> 2000 IU / mL) tingkat ALT serum DNA HBV
Peningkatan Berkepanjangan waktu (> 2000 IU / mL) Peningkatan ALT
mengembangkan antibodi terhadap HBsAg (anti-HBs). Rendahnya tingkat
untuk HBeAg waktu yang terlalu lama HBeAg HBV DNA yang transiently terdeteksi dalam serum dalam minoritas orang
serokonversi
mencapai seroclearance. 10,11 Clearance HBsAg, apakah spontan atau setelah
Pengembangan serokonversi
terapi antivirus, mengurangi risiko dekompensasi hati dan meningkatkan
HBeAg-negatif CHB Pengembangan
Genotipe C HBeAg-negatif CHB kelangsungan hidup. Risiko komplikasi terkait hati adalah variabel. Di antara
Genotipe C orang dewasa yang tidak diobati dengan CHB, kumulatif kejadian 5 tahun
lingkungan infeksi virus bersamaan infeksi virus bersamaan
sirosis adalah 8% -20%, dan di antara mereka dengan sirosis, 5 tahun resiko
(HCV, HIV, dan HDV) alkohol (HCV, HIV, dan HDV) alkohol

berat menggunakan Sindrom berat menggunakan Sindrom

kumulatif dekompensasi hati adalah 20%, dan risiko kanker hati adalah 2%
metabolik metabolik -5%. 12-14 Viral, host, dan faktor lingkungan di risiko memengaruhi sirosis dan
(Obesitas, diabetes) (Obesitas, diabetes) A ​fl
kanker hati 13
atoxin Merokok

menunjukkan necroinflammation minimal, tetapi variabel
fibrosis mencerminkan luka hati sebelumnya selama fase
kekebalan aktif HBeAg-positif. Di antara orang yang
menjalani spontan serokonversi HBeAg, 67% -80% akan
terus tetap dalam fase CHB tidak aktif. Sekitar 4% -20% dari
operator aktif memiliki satu atau lebih reversions kembali ke
(Meja 2). tingkat HBV DNA, tingkat ALT, dan status HBeAg adalah salah
satu faktor penentu yang paling penting dari risiko sirosis, 15,16 sedangkan
kadar HBV DNA (> 2000 IU / mL), HBeAg status, dan sirosis adalah
prediktor kunci dari resiko HCC. 15-18 Sebuah gradien biologis risiko telah
terbukti pada orang dewasa dengan tingkat HBV DNA di atas
2.000 IU / mL; tingkat DNA HBV yang lebih tinggi dikaitkan dengan tingkat
semakin tinggi sirosis dan kanker hati. 15

HBeAg positif.
iv. HBeAg-negatif kekebalan fase reaktivasi:
Di antara mereka yang serokonversi dari HBeAg ke antiHBe
positif, 10% -30% terus memiliki tinggi kadar HBV DNA tinggi
ALTand, dan kira-kira 10% 20% dari operator aktif mungkin
memiliki reaktivasi replikasi HBV dan eksaserbasi hepatitis
setelah bertahun-tahun ketenangan. Sebagian besar dari
orang-orang ini pelabuhan varian HBV di precore atau inti
promotor
Diagnosis, Staging dan Pengawasan Orang Dengan CHB
Evaluasi awal dari orang dengan CHB harus mencakup sejarah
menyeluruh dan pemeriksaan fisik, dengan penekanan khusus pada
faktor-faktor risiko untuk koinfeksi, penggunaan alkohol, dan riwayat
keluarga infeksi HBV dan kanker hati. Tes laboratorium harus
mencakup penilaian aktivitas penyakit hati dan fungsi, penanda
replikasi HBV, dan tes untuk koinfeksi dengan virus hepatitis C (HCV),

Tabel 3. Evaluasi Awal Pasien HBsAg-positif

Sejarah / Pemeriksaan Fisik Tes Laboratorium Rutin Serologi / Virologi Studi pencitraan / Staging

semua pasien Gejala / tanda-tanda sirosis alkohol dan CBC termasuk jumlah trombosit, HBeAg / anti-HBe HBV DNA kuantisasi Perut USG
risiko metabolik faktor Riwayat keluarga AST, ALT, bilirubin total, Anti-HAV untuk menentukan kebutuhan Getaran-dikendalikan transient
status HCC Vaksinasi alkali fosfatase, albumin, elastography atau panel fibrosis serum fi

INR untuk vaksinasi (APRI, FIB-4, atau FIbroTest)

Pilih pasien Tes untuk menyingkirkan penyebab lain dari HBV genotipe Anti-HDV Anti-HCV biopsi hati
penyakit hati kronis jika tes Anti-HIV pada mereka yang memiliki

ditinggikan liver (s) AFP, GGT

tidak mengalami skrining satu

kali (usia 13-64)

Singkatan: s INR, rasio normalisasi internasional; GGT, gamma-glutamil transpeptidase.

4 TERRAULT ET AL. Hepatologi, Bulan 2015

virus hepatitis delta (HDV), atau immunode manusia virus defisiensi (HIV)
pada mereka yang berisiko (Tabel 3). Karena sifat fl uctuating dari CHB,
akurasi satu tingkat DNA HBV yang tinggi pada titik waktu tunggal dalam
memprediksi prognosis adalah pemantauan miskin dan teratur status penyakit
sangat penting untuk menentukan kebutuhan untuk terapi antiviral. Batas atas
normal (ULNs) untuk nilai-nilai ALT berdasarkan subyek sehat lebih rendah
dari nilai laboratorium berasal dari semua populasi, termasuk orang-orang
dengan penyakit hati subklinis. 19
Penentuan tahap penyakit hati adalah penting dalam membimbing
keputusan terapi antivirus dan kebutuhan untuk
pengawasan. biopsi hati memberikan penilaian terhadap keparahan
necroin peradangan dan fibrosis, aturan penyebab lain dari penyakit
hati, dan mungkin sangat berguna bagi orang-orang yang kekurangan
indikasi yang jelas untuk pengobatan. Sedangkan biopsi hati dianggap
sebagai metode terbaik untuk menilai keparahan inflamasi aktivitas dan
fibrosis, metode non-invasif untuk menilai fibrosis keparahan juga
berguna. eksaserbasi akut-on-kronis hepatitis B dapat menyebabkan
terlalu tinggi dari tahap fibrosis dengan tes non-invasif, dan celana yang
berbeda untuk signifikan dan maju fibrosis tergantung pada tingkat ALT
telah

Tabel 4. Disetujui Antiviral Terapi di Dewasa dan Anak-anak

kehamilan
Obat Dosis di Dewasa * Gunakan pada Anak * Kategori Efek Samping potensial † Pemantauan pada Pengobatan †

180 l g mingguan
Peg-IFN-2a (dewasa) IFN- Sebuah- 1 tahun Dosis: 6 juta IU / C Gejala seperti flu, kelelahan, CBC (bulanan untuk setiap 3 bulan) TSH
m2
2b gangguan suasana hati, cytopenias, (setiap 3 bulan) pemantauan klinis untuk
(Anak-anak) tiw ‡ gangguan autoimun pada orang dewasa autoimun,
Anoreksia dan penurunan berat badan di iskemik, neuropsikiatri, dan infeksi
komplikasi
anak-anak

lamivudine 100 mg sehari 2 tahun Dosis: 3 mg / kg sehari C Pankreatitis Amilase jika gejala kadar asam laktat jika
untuk Asidosis laktat perhatian klinis
max 100 mg
telbivudine 600 mg sehari - B Creatine kinase elevasi dan Creatine kinase jika gejala evaluasi Cinical
miopati Neuropati jika gejala kadar asam laktat jika perhatian
perifer laktat asidosis klinis

entecavir 0,5 atau 1,0 mg per hari § 2 tahun Dosis: berat badan berbasis ke C asidosis laktat kadar asam laktat jika perhatian klinis
10-

30 kg; di atas 30 kg 0,5 mg

sehari k

adefovir 10 mg sehari 12 tahun 10 mg sehari C Akut gagal ginjal Fanconi syndrome Kreatinin pada awal Jika pada risiko
Nephrogenic diabetes insipidus laktat gangguan ginjal, creati-
asidosis sembilan clearance, serum fosfat, glukosa urin, dan

protein setidaknya setiap tahun Pertimbangkan studi

kepadatan tulang pada dasar-

line dan selama pengobatan pada orang dengan

riwayat fraktur atau risiko untuk kadar asam laktat

osteopenia jika perhatian klinis

tenofovir 300 mg sehari 12 tahun 300 mg sehari B Nefropati, sindrom Fanconi Kreatinin pada awal Jika pada risiko
Osteomalasia laktat asidosis gangguan ginjal, creati-
sembilan clearance, serum fosfat, glukosa urin, dan

protein setidaknya setiap tahun Pertimbangkan studi

kepadatan tulang pada dasar-

line dan selama pengobatan pada orang dengan

riwayat fraktur atau risiko untuk kadar asam laktat

osteopenia jika perhatian klinis

* Dosis perlu disesuaikan pada orang dengan disfungsi ginjal.

† Per paket insert.
‡ Peg-IFN- Sebuah- 2a tidak disetujui untuk anak-anak dengan CHB, tapi telah disetujui untuk pengobatan hepatitis C. Penyedia kronis dapat mempertimbangkan untuk menggunakan obat ini untuk anak-anak dengan HBV kronis. Lamanya pengobatan

ditunjukkan pada orang dewasa adalah 48 minggu.

§ Entecavir dosis pada orang dewasa adalah 1 mg setiap hari jika lamivudine atau telbivudine berpengalaman atau sirosis dekompensasi.

k Entecavir dosis dalam pengobatan-na € anak ive lebih dari 2 dan setidaknya 10 kg adalah: 0,15 mg (10-11 kg), 0,2 mg (> 11-14 kg), 0,25 mg (> 14-17 kg), 0,3 mg (> 17-20 kg) , 0,35 mg (> 20-23 kg),
0,4 mg (> 23-26 kg), 0,45 mg (> 26-30 kg), dan 0,5 mg (> 30 kg). Untuk anak-anak mengalami perlakuan-yang lebih dari 2 dan setidaknya 10 kg, dosis entecavir adalah: 0,30 mg (10-11 kg), 0,4 mg (>
11-14 kg), 0,5 mg (> 14-17 kg), 0,6 mg (> 17-20 kg), 0,7 mg (> 20-23 kg), 0,8 mg (> 23-26 kg), 0,9 mg (> 26-30 kg), dan 1,0 mg (> 30 kg). Singkatan: CBC, jumlah darah lengkap; TSH,
thyroid-stimulating hormone.
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015 TERRAULT ET AL. 5

diusulkan. 20 penanda serum fibrosis, seperti aspartat aminotransferase (AST) sering dengan interferon (IFN) terapi dibandingkan dengan nucleos analog (t)
-untuk-platelet indeks rasio (APRI), FIB-4, FibroTest, dan getaran-dikendalikan ide (NAs) terapi. Secara keseluruhan, semua NAs memiliki keamanan yang

elastography sementara, memiliki akurasi hanya moderat dalam sangat baik pro fi le di spektrum yang luas dari orang dengan CHB, termasuk

mengidentifikasi orang dengan signifikan fibrosis (fibrosis stadium 2 atau lebih mereka yang dekompensasi sirosis dan transplantasi penerima. 25 Efek samping

besar pada skala Metavir), tapi akurasi diagnostik yang baik dalam tidak
termasuk canggih fibrosis 21,22 dan mungkin alat bantu yang berguna dalam
pengambilan keputusan.
yang tercantum pada Tabel 4 untuk NAs jarang terjadi. Untuk orang dengan
koinfeksi HDV, satu-satunya pengobatan yang efektif adalah pegylated
interferon (Peg-IFN). Untuk orang dengan koinfeksi HIV, pengobatan HBV perlu
dikoordinasikan dengan terapi HIV mengingat bahwa beberapa obat HBV
memiliki aktivitas anti-HIV (tenofovir, entecavir, lamivudine, dan telbivudine). 26

antiviral Therapy
Tujuan pengobatan antivirus yang menurunkan morbiditas dan
mortalitas yang terkait dengan CHB. Pencapaian mempertahankan
penekanan replikasi HBV telah dikaitkan dengan normalisasi ALT
serum, hilangnya HBeAg dengan atau tanpa deteksi (anti-HBe), dan
perbaikan histologi hati. Secara historis, istilah “obat” dihindari dalam
pengobatan CHB, mengingat bahwa kegigihan DNA sirkular kovalen
tertutup (cccDNA), template transkripsi HBV, 23,24 dalam inti hepatosit,
bahkan pada orang dengan penanda serologis infeksi teratasi,
menimbulkan risiko seumur hidup bagi reaktivasi infeksi. Namun, menyembuhkan
imunologi dapat didefinisikan oleh hilangnya HBsAg dan berkelanjutan
penekanan HBV DNA dan menyembuhkan virologi didefinisikan oleh
pemberantasan virus, termasuk bentuk cccDNA. Yang terakhir saat ini
tidak tujuan yang dapat dicapai.
Ada enam agen terapi yang disetujui untuk pengobatan orang
dewasa dengan CHB di Amerika Serikat dan fi ve agen terapi yang
disetujui untuk pengobatan anak-anak dengan CHB (Tabel 4). Efek
samping yang lebih
Biokimia, serologi, virologi, dan titik akhir histologis
digunakan untuk menilai keberhasilan terapi (Tabel 5).
Penilaian dilakukan pada terapi terus menerus (NAs) 27-30 dan
setelah terapi penghentian (PegIFN). 2,31,32 Prediktor terbaik dari
remisi berkelanjutan off-pengobatan HBsAg loss, tapi ini jarang
dicapai dengan terapi saat ini.
Metode Pengembangan Pedoman
The spesifik pertanyaan spesifik ed a priori untuk evaluasi oleh panitia
pedoman ditunjukkan pada Tabel 6. metodologi dimoderasi dan
memfasilitasi proses pembangunan pertanyaan. Sebuah kelompok yang
terpisah dari ahli konten AASLD berkolaborasi dengan kelompok riset
independen yang memiliki keahlian dalam melakukan tinjauan sistematis
untuk mensintesis bukti yang tersedia menginformasikan
pertanyaan-pertanyaan kunci. Oleh beberapa pertemuan tatap muka,
konferensi telepon, dan komunikasi elektronik, kelompok tinjauan
sistematis fi nalized bukti

Tabel 5. Khasiat Disetujui Preferred Antiviral Terapi di Dewasa Dengan Pengobatan-Na € Ive CHB dan Penyakit Active Immune
(Tidak Head-to-Kepala Perbandingan)

Peg-IFN * (%) entecavir † (%) tenofovir † (%)

HBeAg-positif
penekanan HBV DNA ‡ 30-42 (<2,000-40,000 IU / mL) 8-14 61 (<50-60 IU / mL) 76 (<60 IU / mL)
(<80 IU / mL)
hilangnya HBeAg 32-36 22-25 -
HBeAg serokonversi 29-36 21-22 21
normalisasi ALT k 34-52 68-81 68
hilangnya HBsAg 2-7 (6 mos pasca perawatan) 11 (di 3 2-3 (1 tahun) 3 (1 yr) 8
thn pasca perawatan) 4-5 (2 thn) (3 thn)
31,33-35 36-38 30,39
(Referensi)
HBeAg-negatif
penekanan HBV DNA § 43 (<4.000 IU / mL) 19 90-91 93
(<80 IU / mL)
normalisasi ALT k 59 78-88 76
loss HBsAg (%) 4 (6 mos pasca perawatan) 0-1 (1 yr) 0 (1 yr)
6 (di 3 thn pasca perawatan)
40,41 42 39
(Referensi)

* Dinilai 6 bulan setelah selesai 12 bulan terapi.

† Dinilai setelah 2-3 tahun terapi terus menerus.

‡ HBV DNA <2,000-40,000 IU / mL untuk Peg-IFN; <60 IU / mL untuk entecavir dan tenofovir.
§ HBV DNA <20.000 IU / mL untuk Peg-IFN; <60 IU / mL untuk entecavir dan tenofovir.
k ALT normalisasi didefinisikan oleh laboratorium normal.
6 TERRAULT ET AL. Hepatologi, Bulan 2015

Tabel 6. Pertanyaan Klinis Dievaluasi

Pertanyaan Populasi Intervensi Perbandingan Hasil (s)

1 Immune-aktif CHB terapi antivirus Tidak ada pengobatan Sirosis, dekompensasi, HCC, kematian,
hilangnya HBsAg

2 Immune-toleran CHB, dewasa terapi antivirus Tidak ada pengobatan Sirosis, dekompensasi, HCC, kematian,
hilangnya HBsAg

3 HBeAg-positif kekebalan kronis aktif terus antivirus menghentikan antivirus Sirosis, HCC, reaktivasi, seroreversi,
hepatitis, dengan HBeAg serokonversi pada terapi terapi dekompensasi, hilangnya HBsAg
terapi
4 HBeAg-negatif kekebalan kronis aktif terus antivirus menghentikan antivirus Reaktivasi, dekompensasi, hilangnya
hepatitis, dengan penekanan virus pada terapi terapi terapi HBsAg

antiviral
5 CHB pada pengobatan dengan terapi oral tenofovir entecavir Fungsi ginjal, hypophosphatemia, tulang
kesehatan

6 CHB pada pengobatan dengan terapi oral Lanjutkan terapi Perubahan atau switch resistensi HBV, fl klinis yang, decompen-
dengan viremia persisten terapi sation, hilangnya HBeAg

7 CHB dengan sirosis, dengan HBV DNA terapi antivirus Tidak ada pengobatan Dekompensasi, HCC, kematian
< 2.000 IU / mL
8 Wanita hamil dengan CHB terapi antivirus di Tidak ada pengobatan CHB pada bayi, keselamatan ibu, janin /
trimester ketiga keselamatan bayi

9 HBeAg-positif CHB, anak-anak / terapi antivirus Tidak ada pengobatan Sirosis, dekompensasi, HCC, kematian,
remaja HBeAg serokonversi, hilangnya HBsAg

ringkasan mengikuti pendekatan GRADE (Tabel 7). 1 pertanyaan kunci disajikan sebagai lampiran untuk artikel ini. Untuk
Dalam pendekatan ini, kualitas bukti (yaitu, kepastian bukti) dinilai pertanyaan yang tersisa dengan bukti jarang dan tidak langsung, studi
sebagai tinggi, sedang, rendah, atau sangat rendah berdasarkan yang relevan diringkas setelah setiap rekomendasi.
domain presisi, keterusterangan, konsistensi, dan risiko bias dan bias
publikasi. Kelompok pedoman-menulis berdasarkan rekomendasi
pada kualitas bukti, keseimbangan bene ts fi dan merugikan,
nilai-nilai dan preferensi pasien, dan konteks klinis. Rekomendasi Pengobatan Orang Dengan Immune-Active CHB
yang dinilai sebagai kuat (berlaku untuk sebagian besar pasien
dengan variasi minimal) atau bersyarat (berlaku untuk sebagian
rekomendasi
besar pasien yang nilai-nilai dan preferensi konsisten dengan
tindakan). Pernyataan teknis ditambahkan ke rekomendasi untuk 1A. The AASLD merekomendasikan terapi antiviral untuk orang
memfasilitasi pelaksanaan. Bukti pro fi les yang sesuai sampai lima dewasa dengan kekebalan aktif CHB (HBeAg negatif atau HBeAg
positif) untuk mengurangi risiko komplikasi terkait hati.

Tabel 7. GRADE Pendekatan

1. Penilaian Kualitas Bukti

Desain penelitian Peringkat awal kualitas bukti Beri turun ketika Tingkat ketika
RCT tinggi Risiko bias dampak yang besar (misalnya, RR: 0,5) efek yang

Sedang Inkonsistensi sangat besar (misalnya, RR: 0,2)

Ketidaktelitian respon gradien dosis

observasional Rendah indirectness Semua pembaur yang masuk akal akan meningkat

Sangat rendah bias publikasi asosiasi

2. Penentu Kekuatan sebuah Rekomendasi

Kualitas bukti
Neraca manfaat dan merugikan nilai-nilai
Pasien dan Sumber Daya preferensi dan
biaya

3. Implikasi Kekuatan Rekomendasi

Kuat Populasi: Kebanyakan orang dalam situasi ini ingin kursus direkomendasikan tindakan dan hanya sebagian kecil tidak. Petugas kesehatan: Kebanyakan orang
harus menerima saja dianjurkan tindakan. pembuat kebijakan: Rekomendasi dapat disesuaikan sebagai kebijakan dalam kebanyakan situasi.

Bersyarat Populasi: Mayoritas orang dalam situasi ini ingin kursus direkomendasikan tindakan, tetapi banyak tidak. Petugas kesehatan: Bersiaplah untuk membantu pasien membuat keputusan yang konsisten dengan

nilai-nilai mereka menggunakan alat bantu keputusan dan pengambilan keputusan bersama. pembuat kebijakan: Ada kebutuhan untuk perdebatan substansial dan keterlibatan pemangku kepentingan.
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Moderat
Rekomendasi: Kuat
1B. The AASLD merekomendasikan Peg-IFN, entecavir, atau tenofovir
sebagai terapi awal disukai untuk orang dewasa dengan kekebalan aktif
CHB.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan Rendah
Rekomendasi: Kuat
Keterangan teknis
1. Immune-aktif CHB didefinisikan oleh ketinggian ALT> 2
ULN atau bukti penyakit histologis signifikan plus DNA
HBV ditinggikan di atas
2.000 IU / mL (HBeAg negatif) atau di atas
20.000 IU / mL (HBeAg positif).
2. ULN untuk ALT pada orang dewasa yang sehat adalah 30 U / L untuk laki-laki
dan 19 U / L untuk wanita.
3. Ada cukup bukti untuk atau terhadap penggunaan kriteria ALT
selain ALT 2 ULN. Keputusan untuk mengobati orang dengan
ALT di atas ULNs, tetapi <2 ULN, memerlukan pertimbangan
dari keparahan penyakit hati (didefinisikan oleh biopsi atau
pengujian noninvasif). Terapi dianjurkan untuk orang dengan
CHB kekebalan aktif dan sirosis jika HBV DNA> 2000 IU / mL,
terlepas dari tingkat ALT.
4. Faktor-faktor tambahan termasuk dalam keputusan untuk mengobati
orang dengan CHB kekebalan aktif tetapi ALT
< 2 ULN dan HBV DNA di bawah ambang batas adalah: Umur: Usia yang
lebih tua (> 40 tahun) dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih tinggi
dari penyakit histologis signifikan.
Riwayat keluarga HCC Sebelumnya
sejarah pengobatan:
- manfaat serologis Peg-IFN (HBeAg dan HBsAg loss) dapat
terjadi bulan sampai tahun setelah penghentian
pengobatan (tertunda).
- Sebelumnya NA eksposur adalah risiko Kehadiran
resistensi obat manifestasi ekstrahepatik: Indikasi
independen pengobatan penyakit hati keparahan
5. Tingkat HBV DNA harus kompatibel dengan penyakit
kekebalan aktif dan celana direkomendasikan harus dilihat
sebagai cukup, namun tidak mutlak, kebutuhan untuk
pengobatan.
6. perbandingan Head-to-head dari terapi antivirus gagal untuk
menunjukkan keunggulan satu terapi atas yang lain dalam mencapai
pengurangan risiko komplikasi terkait hati. Namun, dalam
merekomendasikan Peg-IFN, tenofovir, dan entecavir sebagai terapi
disukai, faktor yang paling penting dipertimbangkan adalah
kurangnya resist-
TERRAULT ET AL. 7
Ance dengan penggunaan jangka panjang. faktor pasien-spesifik
yang perlu dipertimbangkan dalam memilih antara PegIFN,
entecavir, dan tenofovir meliputi: Keinginan untuk terapi terbatas
(lihat di bawah) Diduga tolerabilitas efek samping pengobatan
(Tabel 4).
Komorbiditas: Peg-IFN merupakan kontraindikasi pada orang
dengan penyakit autoimun, penyakit kejiwaan yang tidak
terkontrol, cytopenias, penyakit jantung yang parah, kejang
tidak terkontrol, dan sirosis dekompensasi. Sebelumnya
sejarah
resistensi lamivudine
(Entecavir tidak disukai dalam pengaturan ini). Keluarga berencana:
Sebuah terapi yang terbatas dengan PegIFN pra-kehamilan atau
penggunaan antiviral oral yang aman dalam kehamilan adalah yang
terbaik (Tabel 4). HBV genotipe: A dan genotipe B lebih mungkin
untuk mencapai berat HBeAg dan HBsAg dengan Peg-IFN
dibandingkan non-A genotipe / B. biaya pengobatan.
7. Peg-IFN lebih disukai daripada bentuk nonpegylated untuk
kesederhanaan.
8. Untuk orang diperlakukan dengan Peg-IFN, 48 minggu durasi
digunakan dalam kebanyakan studi dan lebih disukai. durasi
pengobatan ini menghasilkan tingkat serokonversi HBeAg dari 20%
-31% 31 dan berkelanjutan off-pengobatan penekanan HBV DNA
<2.000 IU / mL dalam 65% dari orang yang mencapai HBeAg ke
anti-HBe serokonversi. 32 Kombinasi Peg-IFN dan NAs belum
menghasilkan tingkat yang lebih tinggi dari serologis off-pengobatan
atau respon virologi dan tidak direkomendasikan. 43
9. Durasi terapi untuk terapi berbasis NA adalah variabel dan
dipengaruhi oleh status yang HBeAg, durasi penekanan
HBV DNA, dan kehadiran sirosis / dekompensasi. Semua
NAs membutuhkan penyesuaian dosis pada orang dengan
kreatinin
< 50 mL / menit.
10. Evaluasi untuk tahap penyakit menggunakan metode non-invasif atau
biopsi hati berguna dalam membimbing keputusan pengobatan
termasuk durasi
terapi.
11. Pengobatan dengan anti-virus tidak menghilangkan risiko
HCC, dan pengawasan untuk HCC harus terus pada orang
yang berisiko. Latar Belakang
CHB adalah penyakit yang dinamis ditandai dengan periode variabel
aktivitas kekebalan terhadap ketenangan yang memuncak dalam
perkembangan sirosis, kanker hati, dan kematian liverrelated dalam
proporsi orang. serum
8 TERRAULT ET AL.
ALT dan HBV DNA tingkat yang sangat prediksi risiko komplikasi
hati. 15,16 Faktor-faktor lain termasuk usia yang lebih tua, jenis kelamin
laki-laki, riwayat keluarga kanker hati, penggunaan alkohol, infeksi
HIV, diabetes, HBV genotipe C, dan HBV precore dan varian
promotor inti. Tujuan terapi HBV adalah untuk mencegah morbiditas
dan mortalitas terkait hati. Orang di fase imun-aktif infeksi (HBeAg
positif dan negatif) display ditinggikan ALT, bukti histologis luka hati
(signifikan peradangan dan / atau fibrosis), dan tingkat HBV DNA
tinggi dengan risiko yang lebih besar dari penyakit hati yang
progresif dan komplikasi yang terkait .
Bukti dan Rasional
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 1 . 44 Sebanyak 42 studi
dimasukkan membandingkan antiviral untuk tidak ada perawatan dan pelaporan
hasil sirosis, kanker hati, dekompensasi, atau kematian. Tujuh studi yang acak,
percobaan dikontrol (RCT) dan 35 studi yang observasional; total 13 studi yang
disediakan hasil pada orang dengan sirosis, dan dua studi yang disediakan hasil
pada orang dengan sirosis dekompensasi. Mengenai fi spesifik c terapi antiviral,
16 studi dibandingkan IFN tidak ada pengobatan dan 27 studi dibandingkan terapi
NA untuk pengobatan. Sebuah jaringan meta-analisis untuk membandingkan
terapi antivirus tidak layak karena jumlah kecil dari RCT per analisis. Kualitas bukti
umumnya lebih tinggi untuk RCT (rentang, sangat rendah ke tinggi; mayoritas,
rendah sampai sedang) dibandingkan studi observasional (sangat rendah).
Jumlah RCT (jangkauan, 1-6 per hasil) lebih rendah dari studi observasional (1-23
per outcome). Untuk spesifik NAs, jumlah studi terbatas dan kualitas sangat
bervariasi. Besarnya efek pengobatan (40% pengurangan -61% komplikasi terkait
hati: sirosis, dekompensasi, HCC, dan kematian) dan konsistensi dari
pengurangan risiko di seluruh studi dan di antara sub-sub kelompok berkontribusi
kekuatan rekomendasi meskipun kualitas yang lebih rendah dari studi . terapi
antivirus (dibandingkan dengan tidak ada perawatan) dikaitkan dengan penurunan
risiko signifikan fi di sirosis dalam studi observasional (risiko relatif [RR] dan
kematian) dan konsistensi dari pengurangan risiko di seluruh studi dan di antara
sub-sub kelompok berkontribusi kekuatan rekomendasi meskipun kualitas yang
lebih rendah dari studi. terapi antivirus (dibandingkan dengan tidak ada
perawatan) dikaitkan dengan penurunan risiko signifikan fi di sirosis dalam studi
observasional (risiko relatif [RR] dan kematian) dan konsistensi dari pengurangan
risiko di seluruh studi dan di antara sub-sub kelompok berkontribusi kekuatan
rekomendasi meskipun kualitas yang lebih rendah dari studi. terapi antivirus
(dibandingkan dengan tidak ada perawatan) dikaitkan dengan penurunan risiko
signifikan fi di sirosis dalam studi observasional (risiko relatif [RR] 5 0,39; 95% kepercayaan
0,55; 95% CI: 0,38-0,78). studi observasional (n 5
23) menunjukkan pengurangan risiko di HCC (RR 5 0,49; 95% CI:
0,35-0,70) dan kematian (RR 5 0,6; 95% CI: 0,5-0,8) dan RCT
menunjukkan pengurangan risiko di dekompensasi (RR 5 0,44; 95% CI:
0,29-0,68). Di antara subkelompok orang dengan sirosis, terapi antiviral
(vs tidak ada perawatan) menghasilkan pengurangan risiko HCC (RR 5 0,54;
95% CI: 0,41-0,72) dan penyakit hati dekompensasi (RR 5 0,45; 95% CI:
0,22-0,89), tetapi tidak di mortalitas (RR 5 0,68; 95% CI: 0,40-1,18).
Dalam penilaian oleh
Hepatologi, Bulan 2015
jenis terapi, IFN dan NAs dicapai jangka panjang manfaat mencegah
sirosis dan kanker hati, tetapi hanya NAs dikaitkan dengan kecepatan
penurunan dekompensasi dan kematian.
Indikasi utama untuk memulai pengobatan pada orang dengan penyakit
kekebalan aktif adalah kehadiran tidak bisa luka hati signi fi atau fibrosis,
seperti tercermin oleh tingkat ALT tinggi atau moderat sampai berat necroin
inflamasi aktivitas di histologi dan / atau fibrosis ditambah HBV viremia aktif.
uji klinis pengobatan pada orang dewasa digunakan ULNs laboratorium
untuk ALT untuk mendefinisikan ditinggikan ALT dan biasanya diperlukan
ALT elevasi 1,3-2,0 kali ULNs untuk dimasukkan. Hal ini diakui bahwa
tingkat ALT normal orang dewasa yang sehat adalah 30 U / L untuk laki-laki
dan 19 U / L untuk wanita. 19 Jadi, dengan menggunakan celana ALT ini
untuk normal, rekomendasi untuk mempertimbangkan pengobatan orang
dewasa dengan nilai-nilai ALT dari 2 kali ULN (> 60 U / L untuk pria dan> 38
U / L untuk wanita) lebih inklusif dari kriteria ALT digunakan dalam uji klinis.
tingkat HBV DNA digunakan untuk mendefinisikan penyakit kekebalan aktif
didasarkan pada celana sejarah uji klinis, dengan bukti yang mendukung
dari penelitian sejarah alam yang menunjukkan bahwa risiko relatif
komplikasi terkait hati meningkat dengan tingkat HBV DNA di atas 2.000 IU
/ mL. 15,16 Dalam review sistematis kami, tiga studi yang membandingkan
hasil terkait hati pada orang yang menerima terapi antiviral dibandingkan
kontrol strati fi kasi oleh tingkat DNA HBV (<2.000 vs
> 2.000 IU / mL) dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam hasil.
biopsi hati tidak diperlukan untuk membuat keputusan
pengobatan. Namun, penentuan kehadiran canggih fibrosis
sebelumnya untuk pengobatan penting dalam membimbing
pilihan pengobatan, durasi terapi, dan titik akhir terapi. bukti
yang tersedia tidak mendefinisikan yang spesifik ALT dan
ambang batas HBV DNA di mana pengobatan harus dimulai.
Sebuah dasar ALT yang tinggi, 2-5 kali ULN (berdasarkan
laboratorium ULN), dan moderat-ke-tinggi necroin inflamasi
aktivitas di biopsi terkait dengan kemungkinan yang lebih
tinggi untuk mencapai hasil menengah dengan pengobatan
(HBeAg serokonversi dan HBV DNA <2000 IU / mL pasca
perawatan). tes noninvasif, seperti elastography, mungkin
berguna
dalam
diri interval [CI]:mengesampingkan
0,20-0,75) dan RCT (RR sirosis
5 (yaitu, memiliki nilai
prediktif negatif yang tinggi), tetapi kurang akurat dalam
memprediksi kehadiran signifikan fibrosis (F2 atau lebih
tinggi). 45
Penemuan masa depan
Penelitian selanjutnya diperlukan untuk lebih de fi bene risiko ne fi t untuk
mengobati orang dengan peningkatan ALT ringan (misalnya 1-2 3
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015
ULN) dan tingkat rendah HBV DNA (misalnya, <20.000 IU / mL untuk HBeAg
positif dan <2.000 IU / mL untuk HBeAg negatif) yang saat ini berada di “zona
abu-abu” untuk ALT dan HBV DNA kriteria untuk pengobatan terhadap
observasi. Studi untuk mendefinisikan penggunaan tindakan-tindakan
non-invasif keparahan penyakit pada algoritma pengobatan yang penting. Ada
juga kebutuhan besar untuk pendekatan pengobatan baru yang menghilangkan
HBV cccDNA untuk mencapai kesembuhan virologi.
Pengobatan Dewasa Dengan
Immune-Toleran CHB
rekomendasi
2A. The AASLD merekomendasikan terhadap terapi antivirus untuk orang
dewasa dengan kekebalan tubuh yang toleran CHB.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan Moderat
Rekomendasi: Kuat
Catatan teknis
1. Status kekebalan toleran harus didefinisikan oleh tingkat ALT
memanfaatkan 30 U / L untuk pria dan 19 U / L untuk perempuan
sebagai ULNs daripada ULNs laboratorium lokal.
2B. The AASLD menunjukkan bahwa tingkat ALT diuji setidaknya
setiap 6 bulan untuk orang dewasa dengan immunetolerant CHB untuk
memantau potensi transisi ke CHB kekebalan tubuh-aktif atau -inactive.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan yang sangat
rendah Rekomendasi: Bersyarat
2C. The AASLD menyarankan terapi antivirus dalam kelompok
memilih orang dewasa> 40 tahun dengan ALT normal dan HBV DNA
tinggi ( 1.000.000 IU / mL) dan hati biopsi menunjukkan signifikan
necroin peradangan atau fibrosis.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan yang sangat
rendah Rekomendasi: Bersyarat
Catatan teknis
1. Sedang sampai berat necroinflammation atau fibrosis pada biopsi hati
adalah alasan untuk mempertimbangkan inisiasi terapi antivirus, jika
penyebab lain dari penyakit hati dikecualikan. Latar Belakang
Studi sejarah alam telah menemukan hubungan yang kuat antara
kadar HBV DNA serum dan pengembangan HCC dan sirosis,
independen dari tingkat serum ALT, HBV genotipe, dan status HBeAg
pada orang dewasa. 15,16
Hal ini menimbulkan masalah apakah orang dewasa di imun yang
TERRAULT ET AL. 9
tahap toleran infeksi akan manfaat dari terapi antivirus. Dari catatan, studi
sejarah alam ini digunakan ALT <45 U / L sebagai ULNs. Dalam studi
cross-sectional dengan menggunakan kriteria ALT lebih-ketat 30 U / L
untuk laki-laki dan 19 U / L untuk wanita, signi fi penyakit histologis tidak
bisa (fibrosis
2/4 dan necroin peradangan mencetak 2/4) ditemukan
dalam minoritas ( 20%) orang dewasa HBeAg-positif dengan DNA HBV
yang tinggi (> 10 6 IU / mL). 46,47 Pada orang yang memperoleh infeksi
mereka saat lahir atau pada anak usia dini, usia rata-rata transisi dari
kekebalan toleran terhadap fase kekebalan-clearance 30 tahun. 47 Usia di
atas 40 tahun dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih tinggi dari signi fi
penyakit histologis tidak bisa pada orang HBeAgpositive dengan tingkat
ALT normal. 46,48
Bukti dan Rasional
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 2 . Di antara 17 studi
intervensi pada orang dewasa immunetolerant, hanya dua diperiksa dewasa
dengan ALT kurang dari ULNs, sedangkan ALT paling banyak digunakan
kurang dari 2 kali ULNs untuk dimasukkan. Semua itu RCT dengan durasi
pengobatan 24-48 minggu untuk IFN atau 48 minggu untuk NAs dengan 612
bulan pasca perawatan tindak lanjut. Semua studi digunakan hilangnya
HBeAg dan serokonversi sebagai titik akhir primer, sedangkan hanya dua
studi dievaluasi HBsAg loss. Lima studi yang membandingkan terapi
antivirus untuk plasebo / tidak ada perlakuan studi utama menginformasikan
rekomendasi ini. Sisanya 12 studi yang perbandingan head-to-head dari
terapi antivirus yang berbeda. Dibandingkan dengan kontrol yang tidak
diobati / plasebo, terapi antiviral mengakibatkan signi fi tingkat jauh lebih
tinggi dari kerugian HBeAg (RR, 2,69; 95% CI: 1,19-6,09) dan serokonversi
(RR, 2.22; 95% CI: 1,2-4,09). Strati fi kasi hasil berdasarkan jenis
pengobatan (IFN dan NAs, semua lamivudine) menghasilkan RR yang
termasuk 1 (tidak secara signifikan berbeda dari kontrol yang tidak diobati).
Studi RCT yang rendah sampai sedang kualitas dan RCT terbatas pada
orang dengan nilai-nilai ALT dasar kurang dari ULNs yang sangat rendah
untuk kualitas rendah.
Tidak ada penelitian yang menunjukkan bahwa terapi antivirus adalah
manfaat resmi dalam mengurangi tingkat HCC, sirosis, dan kematian terkait
hati pada orang dengan kekebalan tubuh yang toleran CHB. durasi
pengobatan yang terbatas selama 24-48 bulan menghasilkan tingkat yang
lebih tinggi dari serokonversi HBeAg, tapi tidak HBsAg serokonversi, dan
hanya antara studi termasuk orang dengan ALT <2 ULN. Kelompok terakhir
mungkin termasuk orang dengan penyakit aktif kekebalan HBeAg-positif,
kelompok dianjurkan untuk terapi antiviral. Mengingat kurangnya bukti
manfaat bagi orang-orang dengan ALT
< ULN (indikasi kekebalan tubuh-toleran CHB), bahaya
potensi fi nite (atau lebih) terapi antivirus, termasuk biaya,
efek samping obat antivirus, dan
10 TERRAULT ET AL.
perkembangan resistensi (dengan NAs), lebih besar daripada manfaat ts.
Selain itu, tidak ada data untuk menginformasikan rekomendasi untuk
inisiasi pengobatan lebih dini dari orang immunetolerant dengan riwayat
keluarga kanker hati. Sedangkan minoritas orang dengan tingkat ALT
normal terus-menerus dan tingkat HBV DNA tinggi memiliki signifikan
fibrosis dan / atau necroin peradangan pada biopsi hati, kemungkinan
signifikan kelainan histologis meningkat dengan usia. 46 Jadi, untuk orang
dewasa dengan immunetolerant pro fi le tapi necroin sedang sampai
parah peradangan atau fibrosis, terapi antivirus disarankan, tetapi
kekuatan rekomendasi ini lemah.
Penemuan masa depan
Studi tambahan terapi jangka panjang dan tindak lanjut diperlukan untuk
lebih menilai keamanan dan manfaat ts terapi antiviral pada orang dewasa di
fase imun-toleran terhadap CHB, terutama pada orang dengan riwayat
keluarga kanker hati.
Pengobatan HBeAg positif Immune-Active Hepatitis
kronis Orang yang serokonversi untuk Anti-HBe pada
NA Terapi
rekomendasi
3A. The AASLD menunjukkan bahwa orang dewasa
HBeAg-positif tanpa sirosis dengan CHB yang serokonversi
anti-HBe terapi NAs menghentikan setelah periode konsolidasi
pengobatan.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Sangat
Rendah Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. Periode terapi konsolidasi umumnya melibatkan pengobatan
untuk setidaknya 12 bulan dari tingkat ALT normal
terus-menerus dan tidak terdeteksi kadar serum HBV DNA.
2. Saat ini tidak diketahui apakah durasi yang lebih lama dari konsolidasi lebih
lanjut akan mengurangi tingkat kekambuhan virologi. Dengan demikian,
pendekatan alternatif untuk mengobati sampai hilangnya HBsAg.
3. Keputusan mengenai durasi pengobatan dan panjang
konsolidasi sebelum penghentian pengobatan memerlukan
pertimbangan cermat risiko dan manfaat bagi hasil kesehatan
termasuk: (i) risiko kambuh virologi, dekompensasi hati, kanker
hati, dan kematian; (Ii) beban terapi antivirus melanjutkan,
kekhawatiran keuangan yang terkait dengan biaya pengobatan
dan pemantauan jangka panjang, kepatuhan, dan potensi
resistensi obat dengan penghentian pengobatan; dan (iii)
pasien dan preferensi penyedia. Pertimbangan ini berlaku
untuk kedua HBeAg-
Hepatologi, Bulan 2015
orang dewasa yang positif tanpa dan dengan sirosis yang
serokonversi anti-HBe terapi.
4. Orang yang menghentikan terapi antiviral harus dipantau
setiap 3 bulan selama minimal 1 tahun untuk viremia
berulang, flare ALT, seroreversi, dan dekompensasi klinis.
3B. The AASLD menunjukkan inde fi nite terapi antivirus untuk
orang dewasa HBeAg-positif dengan sirosis dengan CHB yang
serokonversi anti-HBe terapi NA, berdasarkan kekhawatiran
potensi dekompensasi klinis dan kematian, kecuali ada alasan
yang bersaing kuat untuk menghentikan pengobatan.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Sangat
Rendah Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. Orang dengan sirosis yang menghentikan terapi antiviral harus
dipantau secara ketat (misalnya, bulanan untuk 6 bulan
pertama, kemudian setiap 3 bulan) untuk viremia berulang, flare
ALT, seroreversi, dan dekompensasi klinis.
2. Penghentian pengobatan dapat dipertimbangkan pada orang yang telah
menunjukkan hilangnya HBsAg. Namun, ada bukti saat ini tidak cukup
untuk definitif menuntun keputusan pengobatan untuk orang-orang
tersebut. Latar Belakang
HBeAg serokonversi, kehilangan HBsAg, dan
berkelanjutan penekanan HBV DNA adalah tujuan yang
diinginkan dari terapi antiviral pada orang HBeAg-positif,
terutama yang tanpa bukti sirosis. Sedangkan kerugian
HBsAg atau serokonversi adalah penanda terbaik kontrol
kekebalan berpotensi memungkinkan penghentian terapi
antivirus, orang dengan penyakit aktif kekebalan
HBeAg-positif yang diobati dengan terapi antivirus mungkin
dapat menghentikan pengobatan setelah pencapaian titik
akhir menengah HBeAg serokonversi. Atau, pengobatan
dengan terapi antivirus sampai HBsAg serokonversi dicapai
dapat menjadi alternatif strategi, tetapi mungkin tidak layak
untuk semua orang karena biaya pengobatan dan kebutuhan
jangka panjang tindak lanjut. Tidak diketahui apakah hasil
kesehatan, seperti kanker hati, sirosis, atau dekompensasi,
Bukti dan Rasional
Tidak ada bukti berkualitas tinggi melaporkan hasil klinis
penting dari HCC, sirosis, atau dekompensasi antara
HBeAg-positif orang yang berhenti terapi antivirus NA
dibandingkan dengan mereka yang terus
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015
antivirus setelah serokonversi HBeAg. Dua, penelitian kohort retrospektif
kecil dibandingkan melanjutkan terapi untuk berhenti setelah periode fi nite
konsolidasi dan melaporkan hasil dari peningkatan ALT, terobosan virologi,
dan HBeAg seroreversi. Satu studi menunjukkan bahwa orang yang
menghentikan pengobatan memiliki tingkat 90% dari viremia dan tingkat 38%
dari ALT ares fl, sedangkan tidak ada orang-orang yang terus pengobatan
memiliki hasil baik. 49 Studi kedua melaporkan kejadian 5 tahun kumulatif ALT
ares fl dari 44% pada mereka yang berhenti dibandingkan 16% pada mereka
yang terus terapi antivirus. Insiden tidak terdeteksi HBV DNA adalah 0%
pada orang yang berhenti antiviral dibandingkan 78% pada mereka yang
melanjutkan, dan bahwa dari HBeAg seroreversi adalah 9% dibandingkan
0%, masing-masing. 50 Durasi rata-rata dari terapi konsolidasi fromHBeAg
serokonversi untuk penghentian pengobatan antiviral dilaporkan menjadi 12 49
dan 25 bulan. 50 Dalam penelitian lain, off-pengobatan daya tahan HBeAg
serokonversi untuk entecavir adalah 73% pada minggu 96, 38 dan untuk
telbivudine adalah 86% pada 52 minggu. 51
Alasan untuk menghentikan terapi antivirus didasarkan pada
kurangnya bukti tentang manfaat terapi seumur hidup dalam hal hasil
klinis (HCC, sirosis, dan dekompensasi) bersama dengan potensi efek
samping, beban, dan biaya yang terkait dengan inde fi terapi nite
antivirus. Sebaliknya, penghentian terapi antiviral dapat menyebabkan
penurunan daya tahan respon dan peningkatan risiko pengembangan
penyakit hati dalam hubungan dengan kambuh virologi. Selain itu,
risiko kanker hati lebih tinggi pada orang-orang yang HBsAg positif /
HBeAg positif dibanding mereka yang HBsAg positif / HBeAg negatif, 15,52,53
dan risiko sirosis lebih tinggi pada orang dengan gigih HBeAg positif. 54,55
Sebuah periode konsolidasi 6-12 bulan telah terbukti mengurangi risiko
kambuh setelah serokonversi HBeAg. 56,57 Namun, durasi optimal
konsolidasi setelah serokonversi HBeAg tidak diketahui.
Penemuan masa depan
Acak, percobaan klinis untuk orang HBeAg-positif yang
serokonversi anti-HBe harus fokus pada hasil kesehatan jangka
panjang, seperti HCC, sirosis, atau dekompensasi, untuk
menentukan (1) durasi optimal konsolidasi sebelum penghentian
terapi antiviral pada orang tanpa sirosis dan (2) dampak
menghentikan terapi antiviral pada orang dengan sirosis.
Durasi Pengobatan Orang Dengan
HBeAg-negatif Immune-Active CHB
rekomendasi
4. AASLD menunjukkan inde fi nite terapi antivirus untuk orang dewasa
dengan HBeAg-negatif kekebalan aktif CHB,
TERRAULT ET AL. 11
kecuali ada alasan yang bersaing untuk menghentikan
pengobatan.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan Rendah
Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. Keputusan untuk menghentikan terapi untuk orang dewasa
HBeAgnegative tanpa sirosis memerlukan pertimbangan
cermat risiko dan manfaat bagi hasil kesehatan termasuk: (i)
risiko kambuh virologi, dekompensasi hati, kanker hati, dan
kematian; (Ii) beban terapi antivirus melanjutkan, kekhawatiran
keuangan yang terkait dengan biaya pengobatan dan
pemantauan jangka panjang, kepatuhan, dan potensi
resistensi obat dengan penghentian pengobatan; dan (iii)
pasien dan preferensi penyedia.
2. Pengobatan penghentian pada orang dengan sirosis tidak
dianjurkan karena potensi dekompensasi dan kematian,
walaupun data terbatas.
3. Penghentian pengobatan dapat dipertimbangkan pada orang yang
telah menunjukkan hilangnya HBsAg. Namun, ada bukti saat ini
tidak cukup untuk definitif menuntun keputusan pengobatan untuk
orang-orang tersebut.
4. Orang yang menghentikan terapi antiviral harus dipantau
setiap 3 bulan selama minimal 1 tahun untuk viremia
berulang, flare ALT, dan dekompensasi klinis.
5. Terapi antivirus tidak disarankan untuk orang tanpa sirosis
yang HBeAg negatif dengan aktivitas ALT normal dan
tingkat rendah viremia (<2.000 U / mL; “tidak aktif kronis
hepatitis B”). Latar Belakang
The NAs tersedia sangat efektif dalam menekan replikasi HBV DNA.
Namun, mereka tidak menghilangkan cccDNA atau DNA virus
terintegrasi ke dalam genom inang. 58 Yang penting, HBV viremia
biasanya berulang pada penghentian pengobatan meskipun penekanan
virus sukses selama terapi, dalam beberapa dengan ares hepatitis fl
dan / atau dekompensasi. 59 Dalam konteks ini, terapi antivirus jangka
panjang dianggap. Sebuah sebelumnya AASLD praktek hepatitis B
pedoman (2009) 2 terapi antivirus yang direkomendasikan untuk orang
HBeAg-negatif sampai HBsAg izin dicapai.
Bukti dan Rasional
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 3 . Kami tidak
menemukan bukti berkualitas tinggi membandingkan hasil jangka
panjang klinis penting, seperti HCC,
12 TERRAULT ET AL.
sirosis, dekompensasi, dan kematian, antara orang HBeAgnegative yang
berhenti dibandingkan dengan mereka yang terus terapi antivirus. Ada
juga tidak ada data yang memeriksa durasi optimal terapi sebelum
berhenti terapi antiviral pada orang dewasa HBeAg-negatif. Meskipun RCT
dibandingkan melanjutkan vs menghentikan terapi adefovir, 60 durasi
pengobatan dan tindak lanjut yang pendek (hanya 1 tahun) dengan
kekambuhan viremia di sebagian besar orang pada penghentian
pengobatan. Demikian pula, viremia terulang di sebagian besar orang
dengan 1 tahun atau kurang dari terapi lamivudine. 61,62
Selanjutnya, empat penelitian kohort meneliti efek penghentian
pengobatan pada orang HBeAg-negatif dengan durasi yang lebih
lama terapi NA (median 2 tahun atau lebih) termasuk 27 orang
Kanada Cina, 63 61 Cina, 64 33 Yunani, 65 dan 95 orang Taiwan. 66 Studi dan tenofovir mengenai risiko jangka panjang potensi komplikasi
ini menunjukkan viremia berulang ke tingkat
2.000 IU /
mL di hampir setengah dan ALT elevasi pada sekitar sepertiga
sampai setengah dari orang-orang. hilangnya HBsAg diamati di 8 dari
61 (13%) orang yang berhenti terapi setelah setidaknya 24 bulan
(median, 27; kisaran, 24-66 bulan) terapi lamivudine dalam satu studi 64
dan di 13 dari 33 (39%) setelah 4-5 tahun terapi adefovir dalam studi
lain. 65 Meskipun tidak ada signifikan perbedaan fi kan di
dekompensasi klinis antara orang dewasa dengan dan tanpa sirosis,
dekompensasi terjadi pada 1 dari 39 (2,6%) dengan sirosis dalam
satu studi. 66 Dalam sebuah studi terpisah dari Taiwan 67 dari 263 orang
dengan CHB (termasuk 147 HBeAg negatif) yang menghentikan
terapi lamivudine setelah pemulihan dari hepatitis B fl adalah dengan
dekompensasi hati, kejadian kumulatif dekompensasi hati pada 1, 2,
dan 5 tahun adalah 8,2%,
12,5%, dan 19,8%, masing-masing. Meskipun tidak ada perbedaan dalam
kejadian dekompensasi hati antara orang dengan dan tanpa sirosis, 3
orang dengan sirosis meninggal karena dekompensasi hati. Secara
kolektif, studi-studi terdahulu menunjukkan bahwa virus penekanan
(<2.000 IU / mL) dan normalisasi ALT dapat dipertahankan di hampir
setengah dari orang HBeAg-negatif dengan durasi pengobatan yang lebih
lama dari 2 tahun atau lebih. Namun, efek penghentian pengobatan pada
morbiditas jangka panjang dan mortalitas masih belum jelas, dengan
kekhawatiran terus-menerus untuk dekompensasi hati dan kematian
(terutama pada orang dengan sirosis). Dengan demikian, pertimbangan
untuk penghentian pengobatan memerlukan hati-hati menimbang potensi
bahaya dan manfaat t.
Penemuan masa depan
Mengingat kesenjangan pengetahuan tentang hasil kesehatan jangka
panjang dengan dan tanpa terapi antivirus, lebih RCT dengan durasi yang
lebih lama dari tindak lanjut diperlukan untuk menentukan apakah terapi
antivirus dengan aman dapat
Hepatologi, Bulan 2015
berhenti di HBeAg-negatif, orang yang terinfeksi HBV dengan dan tanpa
sirosis. strategi pengobatan alternatif untuk pasien pada terapi NA jangka
panjang, seperti menambahkan atau beralih ke terapi Peg-IFN, menjamin
studi lebih lanjut. penelitian tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi
prediktor potensial untuk penghentian pengobatan yang aman, termasuk
tingkat HBsAg (tidak tersedia di Amerika Serikat) dan cccDNA.
Ginjal dan tulang Penyakit Manusia di NA Terapi
Rekomendasi
5. AASLD menunjukkan tidak ada preferensi antara entecavir
ginjal dan tulang.
Kualitas / Tentu Bukti: Sangat Rendah (tulang); Rendah (ginjal)
Kekuatan Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. Studi yang ada tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam
disfungsi, hypophosphatemia, atau kepadatan mineral tulang ginjal
antara orang yang terinfeksi HBV diobati dengan tenofovir atau
entecavir. Namun, peristiwa ginjal, seperti gagal ginjal akut atau
hipofosfatemia, telah dilaporkan pada orang tenofovir.
2. Dalam orang di tenofovir, pengukuran keamanan ginjal,
termasuk kreatinin serum, fosfor, glukosa urin, dan protein urin,
harus dinilai sebelum mulai pengobatan dan secara periodik
(misalnya, setidaknya setiap tahun dan lebih sering jika sudah
ada sebelumnya atau risiko tinggi untuk disfungsi ginjal) .
3. Dengan tidak adanya faktor risiko lain untuk osteoporosis /
osteomalacia, ada cukup bukti untuk atau terhadap pemantauan
kepadatan mineral tulang pada orang yang terinfeksi HBV di
tenofovir.
4. Dalam kasus disfungsi ginjal terkait tenofovir dicurigai dan /
atau osteoporosis / osteomalacia, tenofovir harus dihentikan
dan diganti dengan alternatif NA dengan pertimbangan untuk
resistensi obat sebelumnya.
5. Dosis NAs harus disesuaikan berdasarkan fungsi ginjal dan
kreatinin, seperti yang direkomendasikan oleh produsen.
Latar Belakang
Entecavir dan tenofovir keduanya disetujui sebagai pilihan terapi lini
pertama untuk CHB. Namun, terapi tenofovir telah dikaitkan dengan
penyakit ginjal akut dan kronis yang melibatkan disfungsi tubular proksimal
dengan Fanconi-seperti
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015
sindrom (asidosis metabolik, hypophosphatemia, dan glikosuria) dan
diabetes insipidus nefrogenik, sebagian besar didasarkan pada studi dari
orang yang terinfeksi HIV. 25,68,69
Terapi tenofovir jangka panjang pada orang yang terinfeksi HIV telah dikaitkan
dengan kepadatan tulang berkurang dan osteomalacia. 70 Namun, tidak ada
peningkatan risiko untuk proteinuria berat, hypophosphatemia, atau patah
tulang yang berhubungan dengan terapi tenofovir pada orang yang terinfeksi
HIV di review sistematis dan meta-analisis dari 17 RCT. 71
disfungsi ginjal, hypophosphatemia, dan sindrom Fanconilike juga telah
dilaporkan pada orang yang terinfeksi HBV di tenofovir. Meskipun infeksi
HBV dan penyakit hati juga dapat berkontribusi untuk penyakit ginjal,
percobaan pendaftaran awal dari tenofovir menunjukkan menguntungkan
sideeffect pro fi le dibandingkan dengan adefovir. 25 Hypophosphatemia
adalah mekanisme yang diusulkan untuk osteomalacia / osteoporosis.
Insiden ginjal dan tulang acara hingga 7 tahun pengobatan rendah dalam
studi baru-baru ini, dengan
1,7% menunjukkan peningkatan kreatinin serum dan tidak ada signifikan
perubahan fi kan dalam kepadatan mineral tulang antara tahun 4 dan 7. 72 Laporan Penemuan masa depan
lain dari “kehidupan nyata” kohort identifikasi ed kebutuhan untuk penyesuaian
dosis di 4% dari orang untuk penyebab ginjal selama periode 2 tahun sekitar. 73
Semua NAs membawa US Food and Drug Administration kotak hitam
peringatan bagi asidosis laktat. Satu-satunya laporan klinis asidosis laktat
dengan HBVantivirals saat ini disetujui dalam 5 dari 16 orang dengan
sirosis dekompensasi diobati dengan entecavir, dan risiko asidosis laktat
berkorelasi dengan masing-masing komponen Model Penyakit stadium
akhir Liver, termasuk kreatinin serum. 74,75
Bukti dan Rasional
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 4 . Penggunaan
tenofovir dan entecavir dibandingkan di 13 studi 76-87 dengan ukuran sampel
rata-rata 62 per kelompok perlakuan (kisaran, 22-148). Yang pertama RCT
orang dewasa yang terinfeksi HBV dengan sirosis dekompensasi
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kreatinin serum
atau kreatinin lebih dari 48 minggu tenofovir (n 5 45) atau entecavir (n 5 22). 76-87
Kedua RCT dari 200 orang dewasa yang terinfeksi HBV (100 pada
tenofovir, 100 pada entecavir) menunjukkan tidak ada penurunan yang
signifikan dalam fungsi ginjal dan tidak ada perbedaan dalam efek samping. 88 beralih ke monoterapi antivirus lain dengan penghalang tinggi untuk
Namun, durasi pengobatan relatif singkat dalam kedua studi (48 minggu).
Dalam 11 studi kohort yang tersisa, delapan menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam kreatinin serum dan / atau kreatinin antara dua pilihan
pengobatan. Hanya satu studi menunjukkan perbedaan dalam normal
proksimal tubulus penanganan fosfat untuk tenofovir dibandingkan
entecavir (48,5% vs 12,5%; P 5 0.005) tanpa perbedaan dalam kepadatan
mineral tulang pada 42 tenofovirand 44 orang dewasa entecavir-diobati
dengan memperlakukan rata-rata
TERRAULT ET AL. 13
durasi ment dari 29 6 19 bulan. 77 Dua studi tambahan dilaporkan
hypophosphatemia di 2 dari 90 86 dan dalam 1 dari 72 orang dewasa 82 diobati
dengan tenofovir, dengan kasus tambahan gagal ginjal akut dalam satu studi. 86
Sebuah studi baru-baru 53.500 orang yang terinfeksi HBV kronis dengan
median tindak lanjut dari 4,9 tahun menunjukkan risiko umumnya rendah efek
samping ginjal dan tulang (semua di bawah 2%). Ada risiko yang sedikit lebih
besar untuk orang di nukleotida dari terapi nucleoside untuk patah tulang
pinggul, meskipun risiko secara keseluruhan sangat rendah (0,21% vs 0,18%; P
5 0,001). 89
Durasi pendek tindak lanjut (<2 tahun di sebagian besar studi yang tersedia)
dengan rendah hingga sangat rendah kualitas data menunjukkan sedikit tidak
berpengaruh diferensial yang signifikan mengakibatkan rendah sampai sangat
rendah kepastian bukti dalam rekomendasi untuk jangka panjang terapi.
Meskipun demikian, laporan ini disfungsi ginjal pada orang tenofovir menunjukkan
bahwa orang yang terinfeksi HBV pada tenofovir harus memiliki status yang ginjal
dipantau setidaknya setiap tahun.
Besar, studi berbasis populasi dengan durasi pengobatan yang lebih lama
membandingkan nucleoside dan nukleotida analog diperlukan untuk
mengevaluasi potensi ginjal dan tulang efek terkait dengan terapi jangka
panjang, selain studi meneliti prediktor awal dan pendekatan potensi untuk
mencegah renal- dan tulang yang berhubungan dengan komplikasi .
Pengelolaan Orang Dengan Persistent Tingkat Rendah
Viremia pada NA Terapi
rekomendasi
6A. The AASLD menunjukkan bahwa orang dengan gigih
tingkat rendah viremia (<2.000 IU / mL) pada entecavir atau
tenofovir monoterapi terus monoterapi, terlepas dari ALT.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Sangat
Rendah Rekomendasi: Bersyarat
6B. The AASLD menunjukkan salah satu dari dua strategi pada orang
dengan terobosan virologi pada entecavir atau tenofovir monoterapi: baik
resistensi atau menambahkan obat antivirus kedua yang tidak memiliki
crossresistance.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Sangat
Rendah Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. pasien Konseling tentang kepatuhan pengobatan adalah penting,
terutama pada mereka dengan viremia persisten pada terapi
antiviral.
14 TERRAULT ET AL.
Tabel 8. Antiviral Pilihan untuk Manajemen Perlawanan Antiviral
Resistance antivirus beralih Strategi
Lamivudine-resistance tenofovir
Telbivudine-resistance tenofovir
Adefovir-resistance entecavir
Entecavir-resistance tenofovir
resistensi multi-obat tenofovir
2. viremia persisten secara tradisional didefinisikan sebagai DNA HBV
terdeteksi setelah 48 minggu pengobatan. titik waktu ini ditentukan
oleh hasil dari respon virologi dalam uji klinis dan mencerminkan
era terapi antivirus dengan obat potensi antivirus yang lebih rendah
dan tingkat yang lebih tinggi resistensi. Dengan terapi disukai saat
entecavir dan tenofovir, viremia persisten didefinisikan sebagai
dataran tinggi di penurunan HBV DNA dan / atau kegagalan untuk
mencapai tingkat DNA HBV tidak terdeteksi setelah 96 minggu
terapi. Ada bukti komparatif tidak cukup untuk melakukan advokasi
untuk menambahkan obat kedua atau beralih ke obat lain sebagai
pengganti monoterapi melanjutkan. tes resistansi dalam
pengaturan ini tidak mungkin secara teknis mungkin jika tingkat
virus yang rendah. penyedia medis harus memastikan kepatuhan
pasien terhadap terapi.
3. terobosan Viral didefinisikan oleh peningkatan DNA HBV oleh> 1
log dibandingkan dengan nadir atau HBV DNA 100 IU / mL pada
orang yang memakai NA dengan tingkat sebelumnya tidak
terdeteksi (<10 IU / mL). pengujian konfirmasi harus diperoleh
sebelum membuat perubahan terapi. tes resistansi dapat
membantu dengan keputusan mengenai terapi berikutnya.
Sebuah terobosan virologi yang dikonfirmasi merupakan alasan
untuk beralih ke monoterapi antivirus lain dengan penghalang
genetik tinggi untuk resistensi atau menambahkan antivirus
kedua dengan profil resistensi pelengkap (Tabel 8). Ada cukup
bukti komparatif jangka panjang untuk mengadvokasi satu
pendekatan di atas yang lain. Berdasarkan prinsip-prinsip virologi,
risiko resistensi virus diprediksi akan lebih rendah dengan terapi
kombinasi antivirus dibandingkan dengan monoterapi.
4. Meskipun frekuensi optimal pemantauan DNA HBV belum
sepenuhnya dievaluasi, pemantauan tingkat HBV DNA
setiap 3 bulan sampai HBV DNA tidak terdeteksi dan
kemudian setiap 3-6 bulan setelahnya memungkinkan
untuk mendeteksi viremia gigih dan terobosan virologi.
Hepatologi, Bulan 2015
Menambahkan Strategi: 2 Obat
Tanpa Cross-Resistance Ref (s)
90
Lanjutkan lamivudine; menambahkan tenofovir (atau
alternatif emtricitabine-tenofovir)
Lanjutkan telbivudine; menambahkan tenofovir -
91
Lanjutkan adefovir; menambahkan entecavir
92,93
Lanjutkan entecavir; menambahkan tenofovir (atau
alternatif emtricitabine-tenofovir)
92,94
Dikombinasikan tenofovir dan entecavir
5. Untuk orang di pengobatan dengan NAs selain tenofovir atau
entecavir, terobosan virus menjamin beralih ke monoterapi
antivirus lain dengan penghalang genetik tinggi untuk
resistensi atau penambahan antivirus kedua dengan profil
resistensi pelengkap (Tabel 8). Latar Belakang
Tidak semua orang mencapai penekanan virus pada entecavir
atau terapi tenofovir setelah 96 minggu terapi. Di antara mereka yang
diobati dengan entecavir, 70% -83% dari HBeAgpositive orang 37,95,96 dan
91% -98% dari HBeAgnegative orang 37,96 mencapai penekanan virus.
Bagi mereka yang diobati dengan tenofovir, tingkat penekanan virus
yang 76% untuk orang HBeAg-positif dan 90% untuk HBeAgnegative
orang. 97 Untuk orang pada terapi yang gagal mencapai tingkat HBV
DNA tidak terdeteksi setelah 96 minggu terapi, tetapi tidak memenuhi
kriteria untuk terobosan virologi, itu adalah kontroversial apakah
perubahan terapi yang dibutuhkan. Klinis efficacy menambahkan
pada terapi antiviral potensi tinggi tambahan ke monoterapi ada
versus beralih ke yang lain-potensi tinggi antivirus monoterapi
dibandingkan monoterapi terus belum ditetapkan. Sebaliknya,
terobosan virologi 98,99 pengobatan antivirus biasanya terkait dengan
resistensi virus dan menjamin perubahan terapi. 100
Bukti dan Rasional
Tidak ada bukti bahaya karena monoterapi terus antara orang
dengan viremia lowlevel gigih, meskipun kualitas bukti rendah
mengenai hasil klinis orang dengan viremia lowlevel persisten
yang terus entecavir atau tenofovir monoterapi dibandingkan
dengan orang yang beralih ke monoterapi lain dengan
penghalang genetik tinggi untuk resistensi atau menambahkan
antivirus kedua dengan resistensi pelengkap pro fi le untuk
mencapai penekanan virus. Antara studi terbatas orang di NAs
dengan viremia persisten ditambah resistensi virus atau
terobosan virologi pada monoterapi, ada dukungan mendukung
baik beralih ke monoterapi ampuh atau menambahkan
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015
antivirus kedua dengan resistensi pelengkap pro fi le. Dalam penelitian
secara acak dari 90 orang dengan resistensi entecavir diobati dengan
tenofovir sendiri atau tenofovir dan entecavir, tingkat penekanan virus pada
minggu ke 48 adalah 71% dan 73% ( P> 0.99) dalam dua kelompok,
masing-masing. 93 Dalam studi acak lain dari 102 orang dengan resistensi
adefovir diobati dengan tenofovir sendiri atau tenofovir dan entecavir
selama 48 minggu, tidak ada perbedaan dalam proporsi penekanan virus
antara kedua kelompok (62% vs 64%; P 5 0.88). 94 Studi adalah durasi fi
sien insufisiensi untuk sepenuhnya memastikan apakah terapi kombinasi
menawarkan bene ts fi dalam hal risiko yang lebih rendah untuk ketahanan
dengan kursus pengobatan jangka panjang.
Penemuan masa depan
RCT diperlukan untuk menentukan perawatan klinis yang optimal bagi
penyandang viremia persisten atau terobosan virologi pada monoterapi
antivirus. Penelitian di masa depan diperlukan untuk menentukan hasil
kesehatan jangka panjang dari terus, switching, dan menambahkan pada
terapi antivirus ampuh. Kami Speci Cally fi perlu kriteria yang harus memicu
perubahan dalam terapi antivirus, dan studi mengevaluasi efektivitas biaya
strategi yang berbeda.
Pengelolaan Dewasa Dengan Sirosis dan Tingkat Rendah
Viremia
rekomendasi
7A. The AASLD menunjukkan bahwa orang dewasa dengan sirosis
kompensasi dan rendahnya tingkat viremia (<2.000 IU /
mL) diobati dengan terapi antivirus untuk mengurangi risiko
dekompensasi, terlepas dari tingkat ALT.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan Sangat
Rendah Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. Tenofovir dan entecavir lebih disukai karena potensi mereka
dan risiko minimal perlawanan. Antivirus dengan hambatan
genetik rendah resistensi tidak boleh digunakan karena
munculnya resistensi dapat menyebabkan dekompensasi.
2. Peg-IFN tidak kontraindikasi pada orang dengan sirosis
kompensasi, tetapi NAs lebih aman.
3. Jika pengobatan tidak ditawarkan kepada orang-orang dengan sirosis
kompensasi dan rendahnya tingkat viremia, mereka harus diawasi
secara ketat (setiap 3-6 bulan) untuk kenaikan HBV DNA dan / atau
dekompensasi klinis. Pengobatan harus dimulai jika salah satu terjadi.
4. Tingkat ALT di orang-orang ini biasanya normal atau kurang dari 2
kali ULN. tingkat ALT lebih tinggi (> 2 kali ULN) pertimbangan
surat perintah dari lainnya
TERRAULT ET AL. 15
menyebabkan untuk peningkatan ALT dan, jika tidak ada yang ditemukan,
merupakan indikasi kuat untuk terapi antiviral.
5. Bukti saat ini tidak menyediakan panjang optimal pengobatan. Jika
terapi dihentikan, pemantauan ketat (setidaknya setiap 3 bulan
selama minimal 1 tahun) akan memungkinkan untuk deteksi dini
peningkatan viral load yang dapat menyebabkan dekompensasi.
6. Orang dengan sirosis kompensasi dan tingkat tinggi HBV DNA
(> 2000 U / mL) diperlakukan per rekomendasi
untuk HBeAg-positif dan negatif
kekebalan aktif CHB (Rekomendasi 1A / B).
7. Pengobatan dengan anti-virus tidak menghilangkan risiko
HCC dan pengawasan untuk HCC harus terus.
7B. The AASLD merekomendasikan bahwa orang dewasa
HBsAg-positif dengan sirosis dekompensasi diobati dengan antivirus
terapi inde fi nitely terlepas dari tingkat HBV DNA, status HBeAg, atau
tingkat ALT untuk mengurangi risiko memburuknya komplikasi terkait
hati.
Kualitas / Tentu Bukti: Kekuatan Moderat
Rekomendasi: Kuat
Keterangan teknis
1. entecavir dan tenofovir lebih disukai obat.
2. Peg-IFN merupakan kontraindikasi pada orang dengan sirosis
dekompensasi karena masalah keamanan.
3. pertimbangan serentak untuk transplantasi hati ditunjukkan pada
orang yang memenuhi syarat.
4. Asidosis laktat telah dilaporkan dengan beberapa NAs, dan orang
dengan canggih sirosis dekompensasi mungkin berada pada risiko
yang lebih tinggi. Tutup tindak lanjut dari laboratorium dan status
klinis diperlukan.
5. Pengobatan dengan anti-virus tidak menghilangkan risiko HCC
dan pengawasan untuk HCC harus terus. Latar Belakang
Tujuan pengobatan HBV adalah untuk mencegah fibrosis
perkembangan fi dan komplikasi terkait hati melalui pencapaian
mempertahankan penekanan viremia. 2 Pada mereka dengan signifikan
peradangan dan / atau fibrosis pada histologi dan / atau ALT meningkat
dalam kaitannya dengan kadar HBV DNA tinggi, risiko komplikasi terkait
hati adalah tertinggi dan alasan untuk pengobatan dapat dibuat. Apakah
orang dengan sirosis (penyakit histologis berat), tetapi tingkat ALT
normal dan rendahnya tingkat viremia (<2.000 IU / mL), berada pada
risiko kurang jelas.
Bukti dan Rasional
Studi telah melaporkan bahwa reaktivasi hepatitis B (naik viral load
ke> 2000 IU / mL dalam hubungannya dengan
16 TERRAULT ET AL.
peningkatan ALT) terjadi pada tingkat 1% -2% per tahun pada orang
dengan penyakit aktif. Orang dengan viral load antara 1.000 dan 2.000 IU /
mL tampak pada risiko tertinggi. 101-103 Meskipun tidak ada bukti berkualitas
tinggi untuk menggunakan terapi antiviral pada orang dengan sirosis dan
rendahnya tingkat HBV viremia, studi memberikan bukti tidak langsung
bahwa dekompensasi dan kematian terkait hati dapat terjadi jika reaktivasi
atau fl a yang terjadi. Dalam salah satu penelitian terhadap 55 orang
dengan sirosis memiliki HBV DNA
< 20.000 IU / mL dan HBeAg negatif pada awal, 4% dikembangkan
dekompensasi lebih dari 5 tahun. 104 Di sisi lain, tidak ada perbedaan
risiko HCC tampak jelas di antara pasien rendah viremia
membandingkan mereka dengan HBV DNA <2.000 vs <200 IU / ml. 107 Namun,
pengobatan dengan NAs aman dan telah dikaitkan dengan penurunan
risiko perkembangan penyakit pada orang dengan sirosis, termasuk
dekompensasi, HCC, dan kematian liverrelated, dan dapat
menyebabkan regresi fibrosis dan pembalikan sirosis dari waktu ke
waktu. 108-110
Hasil pada orang dengan sirosis dekompensasi dilaporkan di lima
studi. Sebuah meta-analisis dari 13 RCT membandingkan efek dari
entecavir dan lamivudine untuk pengobatan sirosis dekompensasi
melaporkan penurunan serupa dalam kematian dengan kedua obat
(6.37% vs
7.89%). 111 Sebuah studi kohort retrospektif-calon dari 253 orang dengan sirosis
dekompensasi, termasuk 102 orang yang tidak diobati, melaporkan bahwa
mortalitas 5 tahun adalah secara signifikan lebih rendah pada kelompok
perlakuan (22% vs 14% pada kelompok perlakuan) tanpa memandang status
HBeAg. Dalam studi lain dari 707 orang di pengobatan dengan terapi antivirus
setelah dekompensasi, 423 orang dirawat memiliki secara signifikan lebih baik 5
tahun kelangsungan hidup transplantasi bebas dari orang yang tidak diobati
(59,7% vs 46%). 112 Selain itu, 33,9% orang diobati yang kemudian delisting.
Dalam sebuah studi yang lebih kecil dari 30 orang dekompensasi dengan sirosis
diobati dengan lamivudine dan dibandingkan dengan kontrol sejarah tidak
diobati, seorang signi fi perbaikan klinis tidak bisa dengan pengurangan
Child-Pugh mencetak gol dan meningkatkan kelangsungan hidup diamati pada
orang yang dirawat. 113 Namun, kematian terkait hati terjadi pada 5 dari 8 yang
mengembangkan terobosan virologi. Dalam sebuah studi yang membandingkan
orang kompensasi dan dekompensasi dengan sirosis diobati dengan entecavir,
tidak ada respon virologi pada 12 bulan terapi merupakan faktor risiko untuk
mengembangkan kanker hati berikutnya. 114 Asidosis laktat telah dilaporkan
dengan beberapa NAs, dan orang dengan canggih sirosis dekompensasi
mungkin berada pada risiko yang lebih tinggi. 74
Penemuan masa depan
Penelitian lebih lanjut meneliti strategi pengobatan pada orang
HBeAg-negatif dengan sirosis kompensasi dan tingkat rendah viremia yang
diperlukan. INFORMATION tambahan
Hepatologi, Bulan 2015
tion pada efek jangka panjang dari terapi antivirus pada pembalikan
sirosis diperlukan sebelum rekomendasi pada frekuensi studi
monitoring dan pengawasan (untuk HCC dan varises) dapat diubah.
Pengobatan CHB di Kehamilan
rekomendasi
8A. The AASLD menyarankan terapi antivirus untuk
mengurangi risiko penularan perinatal dari hepatitis B pada wanita
hamil HBsAg positif dengan tingkat DNA HBV> 200.000 IU / mL.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Rendah
Rekomendasi: Bersyarat
Keterangan teknis
1. bayi dari semua wanita HBsAg-positif harus menerima
imunoprofilaksis (vaksinasi HBV 6
hepatitis B imunoglobulin, per WHO / Pusat untuk
Penyakit Kontrol dan Pencegahan
rekomendasi).
2. Satu-satunya antivirus dipelajari pada wanita hamil adalah
lamivudine, telbivudine, dan tenofovir.
3. Terapi antivirus dimulai pada 28-32 minggu kehamilan di
sebagian besar studi.
4. Terapi antivirus dihentikan saat lahir sampai 3 bulan setelah
melahirkan di sebagian besar studi. Dengan penghentian
pengobatan, wanita harus dipantau untuk flare ALT setiap 3
bulan selama 6 bulan.
5. Ada data terbatas pada tingkat DNA HBV yang terapi
antivirus secara rutin dianjurkan. Tingkat> 200.000 IU /
mL (1 juta kopi /
mL) adalah rekomendasi yang konservatif.
6. Bagi wanita hamil dengan kekebalan aktif hepatitis B,
pengobatan harus berdasarkan rekomendasi bagi
perempuan tidak hamil.
7. Menyusui tidak kontraindikasi. antivirus ini minimal
diekskresikan dalam ASI dan tidak menyebabkan toksisitas
yang signifikan. Risiko yang tidak diketahui dari paparan
tingkat rendah untuk bayi harus didiskusikan dengan ibu.
8. Ada data keamanan jangka panjang tidak cukup pada bayi yang
lahir dari ibu yang mengambil obat antivirus selama kehamilan
dan saat menyusui.
9. C-section tidak diindikasikan karena data yang cukup untuk
mendukung manfaat.
8B. The AASLD merekomendasikan terhadap penggunaan antivirus
terapi untuk mengurangi risiko perinatal
Hepatologi, Vol. 00, No. 00, 2015
penularan hepatitis B pada wanita hamil HBsAg-positif
dengan DNA HBV 200.000 IU / mL.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan
Rendah Rekomendasi: Kuat
Latar Belakang
Mayoritas penularan perinatal diduga terjadi pada saat persalinan,
mengingat bahwa kombinasi dari imunoglobulin hepatitis B dan
vaksinasi diberikan dalam waktu 12 jam setelah kelahiran telah
mengurangi tingkat penularan perinatal dari> 90% untuk <10%. 1-4 Vaksin
dan hepatitis B kegagalan immunoglobulin, hampir semua terjadi pada
wanita HBeAg-positif dengan viral load yang sangat tinggi, umumnya di
atas 2 3 10 5- 10 7 IU / mL. 115-118 Obat-obat antivirus oral kehamilan kelas
C kecuali untuk telbivudine (kelas B) dan tenofovir (kelas B).
Bukti dan Rasional
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 5 . 119 Dalam 11
studi terkontrol (1504 pasangan ibu-bayi) memeriksa penggunaan
terapi antiviral pada trimester ketiga, fi pengurangan signifikan
dalam transmisi perinatal dilaporkan (RR, 0,32; 95% CI: 0,23-0,46). 5,12 merugikan pada bayi yang lahir dari ibu yang telah diobati dengan lamivudine,
Antivirus dipelajari meliputi lamivudine,
telbivudine, dan
tenofovir. Tidak ada bukti berkualitas tinggi membandingkan agen-agen
antivirus. Namun, tenofovir dianggap sebagai pilihan yang lebih disukai,
karena potensi antivirus nya, data yang tersedia keamanan penggunaan
selama kehamilan, dan kekhawatiran untuk ketahanan dengan antivirus
lainnya. Sebuah studi baru-baru ini melaporkan bahwa seluruh tubuh
kandungan mineral tulang bayi tenofovirexposed yang lahir dari ibu yang
Penemuan masa depan
terinfeksi HIV adalah 12% lebih rendah daripada bayi yang tidak terpajan. 120 Jangka
panjang klinis signifikansi dari perubahan ini adalah tidak diketahui. Dalam
studi yang tersedia, terapi antivirus dimulai antara minggu 28 dan 32
kehamilan. Tidak ada studi telah membahas durasi terapi (berhenti di
pengiriman vs setelah melahirkan). Wanita perlu dipantau untuk ares fl jika
terapi antivirus dihentikan selama kehamilan atau awal setelah melahirkan.
Tingkat transmisi perinatal setinggi 9% pada bayi yang lahir dari ibu yang viral
load yang> 10 8 salinan / mL (> 2 3 10 7 IU / mL) telah dilaporkan. 115 Dalam
sebuah penelitian dari Cina, tingkat kegagalan imunoprofilaksis oleh
predelivery tingkat HBV DNA adalah 0% untuk tingkat <10 6 salinan / mL ( 200.000
IU / mL), 3,2% untuk tingkat 10 6-6,99 salinan / mL (2 3 10 5- 10 6 IU / mL), 6,7%
untuk tingkat antara 10 7-7,99
salinan / mL (2 3 10 6- 10 7 IU / mL), dan 7,6% untuk tingkat
> 10 8 salinan / mL (> 2 3 10 7 IU / mL). 117 Tidak ada transmisi perinatal
juga telah dilaporkan pada bayi yang lahir dari ibu dengan viral load <10 6
salinan / mL (<2 3 10 5
IU / mL) dalam penelitian lain. 115.121 Dengan demikian, DNA HBV
TERRAULT ET AL. 17
ambang batas untuk mempertimbangkan terapi antivirus untuk mencegah
penularan perinatal adalah> 2 3 10 5 IU / mL. 117
Keselamatan lamivudine dan tenofovir selama menyusui belum
diteliti dengan baik pada perempuan yang terinfeksi CHB.
Akibatnya, label obat merekomendasikan menghindari menyusui
ketika pada obat ini. Namun, data dari literatur HIV mendukung
keamanan obat ini selama menyusui. Beberapa studi telah
menyelidiki tingkat lamivudine pada bayi ASI. 122-124 Satu studi dari
30 pasangan motherinfant menunjukkan bahwa konsentrasi
lamivudine pada bayi yang disusui hanya 3,7% dari tingkat ibu. 122 Dalam
studi lain, itu dihitung bahwa lamivudine dosis harian untuk bayi
dengan ASI hanya 2% dari dosis yang dianjurkan untuk
pengobatan HIV pada bayi lebih dari 3 bulan. 123 Temuan serupa
telah dilaporkan dalam studi melihat tenofovir dan menyusui. 125.126 Dalam
sebuah penelitian kecil dari 5 wanita, jumlah rata-rata tenofovir
tertelan dari ASI hanya
0,03% dari dosis pediatrik yang dianjurkan. 125
Tarif dari C-section, perdarahan postpartum atau creatine kinase
elevationwere tidak increasedwith terapi antivirus. 127
Dari Antiretroviral Pregnancy Registry, tidak ada bukti dari hasil yang
tenofovir, atau telbivudine selama kehamilan. 128 Keamanan entecavir pada
kehamilan tidak diketahui dan terapi IFN merupakan kontraindikasi. Alasan
untuk rekomendasi yang kuat terhadap pengobatan pada wanita hamil yang
berisiko rendah penularan didasarkan pada menempatkan nilai yang lebih
tinggi untuk mencegah efek samping ibu dan janin tidak diketahui pengobatan
selama kehamilan.
Meskipun data yang berkumpul di ambang HBV yang sesuai dan
waktu di mana untuk memulai antiviral untuk mencegah penularan
perinatal, ambang beban yang sebenarnya virus dan minggu tepat
dalam trimester ketiga di mana untuk memulai terapi belum
sepenuhnya didirikan dan membutuhkan penelitian lebih lanjut. Selain
itu, data membujur tindak lanjut dari bayi terkena antivirus akhir
kehamilan dan keselamatan menyusui sementara wanita pada terapi
antiviral yang diperlukan.
Pengobatan CHB pada Anak
rekomendasi
9A. The AASLD menyarankan terapi antivirus pada anak
HBeAgpositive (usia 2 sampai <18 tahun) dengan kedua ALT tinggi
dan tingkat HBV DNA terukur, dengan tujuan mencapai berkelanjutan
HBeAg serokonversi.
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Moderat
Rekomendasi: Bersyarat
18 TERRAULT ET AL. Hepatologi, Bulan 2015

Keterangan teknis dimasukkan ke dalam uji klinis. Faktor-faktor ini mungkin agak
membatasi generalisasi dan adalah alasan untuk kekuatan
1. Kebanyakan penelitian diperlukan peningkatan ALT (> 1,3 kali ULN)
bersyarat dari rekomendasi.
selama minimal 6 bulan dengan ketinggian HBV DNA untuk
dimasukkan. Mengingat bahwa tingkat HBV DNA biasanya sangat
Bukti dan Rasional
tinggi selama masa kanak-kanak (> 10 6 IU / mL), tidak ada dasar untuk
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 6 . 130 Selain itu, dalam RCT
rekomendasi untuk nilai LOWERLIMIT sehubungan dengan
multinasional baru-baru ini pada anak-anak usia 2-18, tingkat yang secara
pengobatan. Namun, jika tingkat <10 4 IU / mL diamati, terapi mungkin
signifikan lebih tinggi dari HBeAg serokonversi ditambah HBV DNA <50 IU /
ditangguhkan sampai penyebab lain dari penyakit hati dan spontan
mL dicapai dengan entecavir dibandingkan dengan plasebo (24,4% vs 2,4%; P
serokonversi HBeAg dikecualikan.
5
0,005). 131 Tidak semua studi ditinjau memiliki titik akhir primer yang sama.
2. interferon Sebuah- 2b disetujui untuk anak-anak 1 tahun
Tanggapan termasuk normalisasi ALT, penindasan HBVDNA atau clearance,
dan lebih tua, sedangkan lamivudine dan entecavir disetujui untuk
hilangnya HBeAg dan serokonversi, dan kombinasi dari hasil ini. Namun demikian,
anak-anak usia 2 tahun dan lebih tua. Peg-IFN- Sebuah- 2a (180 l g / 1,73
pada anak-anak hati-hati dipilih untuk memiliki nilai-nilai ALT abnormal yang terus
m 2 luas permukaan tubuh secara maksimal 180 l g seminggu sekali) tidak
menerus dan bukti replikasi HBV aktif, tingkat respon lebih tinggi pada kelompok
disetujui untuk anak-anak dengan CHB, tapi telah disetujui untuk
yang diobati dengan antiviral dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan
pengobatan hepatitis C kronis untuk anak-anak usia 5 tahun atau lebih
plasebo atau kontrol yang tidak diobati. Meskipun ini adalah hasil pengganti untuk
tua. Penyedia dapat mempertimbangkan untuk menggunakan obat ini
peristiwa klinis yang signifikan, seperti sirosis dan kanker hati, agen terapeutik
untuk anak-anak dengan HBV kronis.
yang terbukti aman dan ditoleransi dengan baik pada anak-anak dan remaja. Oleh

karena itu, rasio fi t risiko-bene pada populasi ini dipilih dari anak-anak nikmat
3. Pengobatan dengan entecavir dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari
resistensi virus dibandingkan dengan lamivudine. terapi. Studi pediatrik dari agen antivirus untuk CHB dimanfaatkan berbagai tes

4. Tenofovir disetujui untuk anak-anak usia 12 tahun dan lebih DNA HBV, tapi semua yang diperlukan HBeAg positif. Kebanyakan anak-anak

tua. dengan CHB yang HBeAg positif, dan tingkat viremia biasanya tinggi. Untuk

5. Lama pengobatan dengan interferon Sebuah- 2b adalah 24 alasan ini, tidak mungkin untuk menunjukkan tingkat DNA HBV yang merupakan

minggu. indikasi untuk pengobatan pada anak-anak dengan ALT terus-menerus

6. Lama pengobatan dengan antiviral oral yang telah dipelajari adalah meningkat. Tidak ada studi terapi dari CHB HBeAg-negatif pada anak-anak. Untuk

1-4 tahun. Ini mungkin bijaksana untuk menggunakan HBeAg anak-anak dengan tingkat ALT terus-menerus meningkat, penyebab potensial lain

serokonversi sebagai titik akhir terapi ketika antivirus oral dari penyakit hati harus dikecualikan. Seringkali, ini memerlukan biopsi hati.

digunakan, melanjutkan perawatan selama 12 bulan konsolidasi, Durasi optimal antiviral oral pada anak-anak tidak pasti. Namun, data yang

seperti yang direkomendasikan pada orang dewasa. Saat ini berasal dari orang dewasa diobati dengan antivirus lisan menunjukkan bahwa

diketahui apakah durasi yang lebih lama dari konsolidasi akan pengobatan harus dilanjutkan selama minimal 1 tahun setelah serokonversi

mengurangi tingkat kekambuhan virologi. HBeAg. Meskipun data terbatas, belum ada yang diamati manfaat dari terapi

kombinasi dengan antivirus lisan dan IFN. Untuk alasan ini, tidak mungkin untuk

7. Anak-anak yang menghentikan terapi antiviral harus dipantau setiap 3 menunjukkan tingkat DNA HBV yang merupakan indikasi untuk pengobatan pada

bulan selama minimal 1 tahun untuk viremia berulang, flare ALT, dan anak-anak dengan ALT terus-menerus meningkat. Tidak ada studi terapi dari CHB

HBeAg-negatif pada anak-anak. Untuk anak-anak dengan tingkat ALT

dekompensasi klinis. Latar Belakang
terus-menerus meningkat, penyebab potensial lain dari penyakit hati harus

dikecualikan. Seringkali, ini memerlukan biopsi hati. Durasi optimal antiviral oral
Kebanyakan anak dengan CHB memiliki nilai ALT normal terus-menerus,
pada anak-anak tidak pasti. Namun, data yang berasal dari orang dewasa diobati
dengan HBeAg dan tingkat tinggi HBV DNA dalam serum, konsisten dengan
dengan antivirus lisan menunjukkan bahwa pengobatan harus dilanjutkan selama minimal 1 tahun sete
fase imun-toleran terhadap infeksi. Namun, aktivasi kekebalan tidak terjadi
pada sebagian kecil anak-anak, dan anak-anak ini mungkin manfaat dari 9B. The AASLD merekomendasikan terhadap penggunaan terapi
pengobatan untuk menghentikan perkembangan penyakit dan mengurangi antiviral pada HBeAg-positif anak-anak (usia 2 sampai <18 tahun) dengan
kemungkinan penyakit hati lanjut dan komplikasinya baik kemudian di masa ALT normal terus-menerus, terlepas dari tingkat HBV DNA.
kanak-kanak atau saat dewasa muda. Studi terapi pada anak-anak biasanya
mencakup anak-anak hanya HBeAg-positif, dan sebagian besar telah
Kualitas / Kepastian Bukti: Kekuatan Sangat
diperlukan setidaknya sedikit nilai-nilai ALT meningkat (> 1,3 kali ULNs,
Rendah Rekomendasi: Kuat
dengan 30 / U / L digunakan sebagai ULN). 129 endpoint pengganti telah
digunakan, karena endpoint keras sirosis, kanker hati, dan kematian sangat
Keterangan teknis
jarang dalam beberapa tahun tindak lanjut
1. ALT normal pada anak-anak belum jelas, tetapi nilai
konservatif berdasarkan
HEPATOLOGY, Vol. 00, No. 00, 2015
definisi uji klinis dan sastra terbatas adalah 30 U / L.
2. Meskipun beberapa studi dari IFN termasuk anak-anak dengan
nilai-nilai ALT normal, studi antivirus lisan tidak termasuk anak-anak
dengan nilai-nilai ALT normal. Latar Belakang
Immune-toleran anak yang terinfeksi HBV memiliki kadar ALT normal atau
minimal meningkat. Temuan histologis yang minimal pada anak-anak tersebut,
seperti pada orang dewasa muda. 47 nilai-nilai ALT biasanya normal setelah
spontan serokonversi HBeAg, mendefinisikan “pembawa aktif” negara, dan
dalam tahap infeksi kronis, penyakit hati tidak berkembang. Belum ada bukti
yang jelas bahwa mengobati kekebalan toleran atau
- anak pembawa aktif mengubah sejarah alam atau frekuensi hasil
klinis yang penting. anak Immunetolerant biasanya memiliki tingkat
yang sangat highHBVDNA, sering> 8 log 10 salinan / mL (2 3 10 7 IU /
mL).
Bukti dan Rasional
Bukti pro fi le diringkas dalam Mendukung Tabel 6 . Satu studi pada
anak-anak yang sehat dengan berat badan normal menunjukkan bahwa
persentil ke-95 untuk nilai-nilai ALT adalah 25,8 U / L pada anak laki dan
22 U / L pada anak perempuan. 132 Uji klinis antiviral HBV telah
menggunakan ULN untuk nilai ALT mulai dari 30 sampai 45 U / L.
Meskipun terapi antiviral mengurangi tingkat HBVDNA dari waktu ke
waktu, waktu untuk HBVDNA tidak terdeteksi lebih lama pada anak-anak
dengan tingkat HBV DNA awal yang tinggi daripada yang diamati dengan
nilai-nilai dasar yang lebih rendah, mungkin meningkatkan kemungkinan
munculnya varian virus yang resistan terhadap obat. Selain itu, anak-anak
dengan nilai-nilai ALT normal dan tingkat HBV DNA yang tinggi memiliki
tingkat respon termiskin untuk terapi IFN. Dalam uji coba pediatrik dari
IFN, lamivudine, dan adefovir, tingkat respons meningkat sebagai
nilai-nilai ALT dasar meningkat. Sejauh ini, tidak ada studi banding yang
menunjukkan manfaat t pengobatan anak-anak dengan ALT konsisten
normal. Mengingat kurangnya bukti manfaat t pada anak-anak imun
toleran, bahaya potensial,
Penemuan masa depan
studi banding dari entecavir, tenofovir, dan peginterferon pada anak-anak
akan membantu dalam mengoptimalkan algoritma pengobatan. Baik
melakukan studi untuk menilai manfaat t dibandingkan bahaya pengobatan
selama fase imun-toleran adalah prioritas lain. jangka panjang tindak lanjut
dari anak-anak diperlakukan diperlukan untuk memvalidasi penggunaan hasil
biokimia dan virologi perantara untuk hasil klinis penting.
Pengakuan: Pedoman Praktek ini diproduksi bekerja sama
dengan Hepatitis B sistematis
TERRAULT ET AL. 19
tematik Review Group terdiri dari Anna SF Lok,
MD, Brian J. McMahon, MD, Robert S. Brown, Jr, MD, MPH,
John B. Wong, MD, dan M. Hassan Murad, MD, MPH, yang
berpartisipasi dalam pemilihan pertanyaan klinis dan menulis
tiga de novo tinjauan sistematis yang memberikan bukti di
mana rekomendasi pedoman didasarkan. pedoman ini
dikembangkan di bawah arahan dari AASLD Pedoman
Praktek Komite, yang menyetujui lingkup pedoman dan
memberikan peer review. Anggota komite
termasuk Raphael B. Merriman, MD,
FACP, FRCPI (Ketua), Tram T. Tran, MD (Wakil Ketua),
Michael W. Fried, MD, FAASLD (Badan Penghubung), Jawad
Ahmad, MD, FAASLD, Joseph Ahn, MD,
Fredric Gordon, MD,
FAASLD, Julie Heimbach, MD, Simon P. Horslen, MD,
Christine Hsu, MD, Fasiha Kanwal,
MD, MSHS, Michael D. LEISE, MD, Marlyn J. Mayo, MD,
FAASLD, Jacqueline G. O'Leary,
MD, Alexander Monto, MD, Michael L. Schilsky,
MD, FAASLD, Amit Singal, MD, R. Todd Stravitz, MD, Jayant
A. Talwalkar, MD, MPH, Helen S. Te, MD, FAASLD, Michael
Volk,
MD, dan Helen S. Yee, Pharm.D.
Referensi
1. Atkins D, terbaik D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. Kualitas Grading
bukti dan kekuatan rekomendasi. BMJ 2004; 328: 1490.
2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatitis B kronis: Pembaruan 2009. H EPATO-
dungu 2009; 50: 661-662.
3. WHO. Pedoman untuk pencegahan, perawatan dan pengobatan orang dengan infeksi
hepatitis B kronis. Jenewa Swiss: Organisasi Kesehatan Dunia; 12 Mei 2015.
4. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. epidemiologi global infeksi virus hepatitis B:
perkiraan baru usia-spesifik HBsAg prevalensi dan endemisitas. Vaksin 2012; 30:
2212-2219.
5. Ioannou GN. Virus hepatitis B di Amerika Serikat: infeksi, paparan, dan tingkat kekebalan
dalam survei nasional yang representatif. Ann Intern Med 2011; 154: 319-28.
6. Kowdley KV, Wang CC, Welch S, Roberts H, Brosgart CL. Prevalensi hepatitis B kronis di
antara orang asing kelahiran hidup di Amerika Serikat oleh negara asal. H EPATOLOGY 2012;
56: 422-433.
7. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global dan regional
kematian dari 235 penyebab kematian selama 20 kelompok umur pada tahun 1990 dan
2010: analisis sistematis untuk Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380:
2095-2128.
8. Weinbaum C, Williams I, Mast E, Wang SA, Finelli L, Wasley A, et al. Rekomendasi untuk
identifikasi dan manajemen kesehatan umum orang dengan infeksi virus hepatitis B
kronis. MMWR recomm Rep 2008; 57: 1-20.
9. Chou R, Dana T, Bougatsos C, Blazina I, Khangura J, Zakher B. Screening for hepatitis B
virus infection in adolescents and adults: a systematic review to update the U.S.
Preventive Services Task Force recommendation. Ann Intern Med 2014;161:31-45.
10. Seto WK, Wong DK, Fung J, Huang FY, Liu KS, Lai CL, et al. Linearized hepatitis B surface
antigen and hepatitis B core-related antigen in the natural history of chronic hepatitis B.
Clin Microbiol Infect 2014;20:1173-1180.
20 TERRAULT ET AL.
11. Kim GA, Lee HC, Kim MJ, Ha Y, Park EJ, An J, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma
after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients: a need for surveillance. J
Hepatol 2015;62:1092-1099.
12. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Sem Liver Dis 2003;23:47-58.
13. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981
and what we know in 2005. H EPATOLOGY
2006;43(2 Suppl 1):S173-S181.
14. McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. H EPATOLOGY 2009;49(5
Suppl):S45-S55.
15. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of hepatocellular carcinoma
across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
16. Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the
level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130:678-686.
17. Yang H, Lu S, Liaw Y, You SL, Sun CA, Wang LY, et al. Hepatitis B e antigen and the risk
of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347:168-174.
18. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence
and risk factors. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35-S50.
19. Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, et al. Updated
definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med
2002;137:1-10.
20. Vigano M, Paggi S, Lampertico P, Fraquelli M, Massironi S, Ronchi
G, et al. Dual cut-off transient elastography to assess liver fibrosis in chronic hepatitis B: a
cohort study with internal validation. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:353-362.
21. WHO. Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis
B Infection. Geneva Switzerland: World Health Organization; 2015.
22. Chon YE, Choi EH, Song KJ, Park JY, Kim do Y, Han KH, et al. Performance of transient
elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: a
meta-analysis. PLoS One 2012; 7:e44930.
23. Moraleda G, Saputelli J, Aldrich CE, Averett D, Condreay L, Mason WS. Lack of effect of
antiviral therapy in nondividing hepatocyte cultures on the closed circular DNA of
woodchuck hepatitis virus. J Virol 1997;71:9392-9399.
24. Wong DK, Seto WK, Fung J, Ip P, Huang FY, Lai CL, et al. Reduction of hepatitis B surface
antigen and covalently closed circular DNA by nucleos(t)ide analogues of different
potency. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1004-1010.e1.
25. Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. H EPATOLOGY 2009;49(5
Suppl):S185-S195.
26. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults
and Adolescents. Accessed April 30,
2015.
27. Yao GB, Ren H, Xu DZ, Zhou XQ, Jia JD, Wang YM, et al. Virological, serological and
biochemical outcomes through 3 years of entecavir treatment in nucleoside-naive Chinese
chronic hepatitis B patients. J Viral Hepat 2010;17(Suppl 1):51-58.
28. Liu A, Ha NB, Lin B, Yip B, Trinh HN, Nguyen HA, et al. Low hepatitis B envelope antigen
seroconversion rate in chronic hepatitis B patients on long-term entecavir 0.5 mg daily in
routine clinical practice. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:338-343.
29. Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, Zoulim F, Mutimer D, Deterding
K, et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the
majority of naive patients with a partial virological response. H EPATOLOGY 2011;54:443-451.
30. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, De Man RA, Krastev Z, et al. Three-year
efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2011;140:132-
143.
31. Liaw YF, Jia JD, Chan HL, Han KH, Tanwandee T, Chuang WL, et al. Shorter durations and
lower doses of peginterferon alfa-2a are
HEPATOLOGY, Month 2015
associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus
genotypes B or C. H EPATOLOGY 2011;54:1591-1599.
32. Buster EH, Hansen BE, Lau GK, Piratvisuth T, Zeuzem S, Steyerberg EW, et al. Factors
that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to
peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009;137:2002-2009.
33. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon
Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J
Med 2005; 352:2682-2695.
34. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al.
Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive
chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129.
35. Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, Simon K, Trojan J, Tabak F, et al. Sustained HBeAg and
HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAgpositive patients treated with peginterferon
alpha-2b. Gastroenterology 2008;135:459-467.
36. Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, et al. A comparison of
entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med
2006;354:1001-1010.
37. Lok AS, Trinh H, Carosi G, Akarca US, Gadano A, Habersetzer F, et al. Efficacy of
entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos(t)ide-naive patients with
chronic hepatitis B. Gastroenterology 2012;143:619-628.e1.
38. Gish RG, Lok AS, Chang TT, de Man RA, Gadano A, Sollano J, et al. Entecavir therapy for
up to 96 weeks in patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B. Gastroenterology
2007;133:1437-1444.
39. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. Tenofovir
disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med
2008;359:2442-2455.
40. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a
alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206-17.
41. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, Piratvisuth T, et al. Sustained
response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with
peginterferon alpha-2a. Gastroenterology 2009;136:2169-2179.e1-4.
42. Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, et al. Entecavir versus
lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med
2006;354:1011-1020.
43. Wong GL, Wong VW, Chan HL. Combination therapy of interferon and
nucleotide/nucleoside analogues for chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2014;21:825-834.
44. Lok A, McMahon B, Brown R, Wong JB, Ahmed HT, Wigdan F, et al. Antiviral therapy for
chronic hepatitis B virus infection in adults: a systematic review and meta-analysis. H EPATOLOGY
2015; doi: 10.1002/ hep.28280. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.28280/full .
45. Kemp W, Levy M, Weltman M, Lubel J, Australian Liver A. Australian Liver Association
(ALA) expert consensus recommendations for the use of
transient elastography in chronic viral hepatitis.
J Gastroenterol Hepatol 2015;30:453-462.
46. Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, Curry M, Afdhal NH. The clinical significance of persistently
normal ALT in chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2007;47:760-767.
47. Andreani T, Serfaty L, Mohand D, Dernaika S, Wendum D, Chazouille`res O, et al. Chronic
hepatitis B virus carriers in the immunotolerant phase of infection: histologic findings and
outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:636-641.
48. Hui CK, Leung N, Yuen ST, Zhang HY, Leung KW, Lu L, et al. Natural history and disease
progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. H EPATOLOGY 2007;46:395-401.
49. Chaung KT, Ha NB, Trinh HN, Garcia RT, Nguyen HA, Nguyen KK, et al. High frequency of
recurrent viremia after hepatitis B e antigen seroconversion and consolidation therapy. J
Clin Gastroenterol 2012;46:865-870.
HEPATOLOGY, Vol. 00, No. 00, 2015
50. Fung J, Lai CL, Tanaka Y, Mizokami M, Yuen J, Wong DK, et al. The duration of lamivudine
therapy for chronic hepatitis B: cessation vs. continuation of treatment after HBeAg
seroconversion. Am J Gastroenterol 2009;104:1940-1946.
51. Liaw YF. HBeAg seroconversion as an important end point in the treatment of chronic
hepatitis B. Hepatol Int 2009;3:425-433.
52. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, et al. Hepatitis B e antigen and the
risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347:168-174.
53. You SL, Yang HI, Chen CJ. Seropositivity of hepatitis B e antigen and hepatocellular
carcinoma. Ann Med 2004;36:215-224.
54. Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody
seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med
2004;116:829-834.
55. Lin SM, Yu ML, Lee CM, Chien RN, Sheen IS, Chu CM, et al. Interferon therapy in HBeAg
positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2007;46: 45-52.
56. Chien RN, Yeh CT, Tsai SL, Chu CM, Liaw YF. Determinants for sustained HBeAg
response to lamivudine therapy. H EPATOLOGY 2003; 38:1267-1273.
57. Yoon SK, Jang JW, Kim CW, Bae SH, Choi JY, Choi SW, et al. Long-term results of
lamivudine monotherapy in Korean patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B:
response and relapse rates, and factors related to durability of HBeAg seroconversion.
Intervirology 2005;48:341-349.
58. Summers J, Mason WS. Residual integrated viral DNA after hepadnavirus clearance by
nucleoside analog therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:638-640.
59. Vigano M, Mangia G, Lampertico P. HBeAg-negative chronic hepatitis B: why do I treat my
patients with nucleos(t)ide analogues? Liver Int 2014;349Suppl 1):120-126.
60. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al.
Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J
Med 2005;352:2673-
2681.
61. Huang YH, Wu JC, Chang TT, Sheen IJ, Lee PC, Huo TI, et al. Analysis of clinical,
biochemical and viral factors associated with early relapse after lamivudine treatment for
hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients in Taiwan. J Viral Hepat
2003;10:277-
284.
62. Santantonio T, Mazzola M, Iacovazzi T, Miglietta A, Guastadisegni A, Pastore G. Long-term
follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12
months with lamivudine. J Hepatol 2000;32:300-306.
63. Fung SK, Wong F, Hussain M, Lok AS. Sustained response after a 2year course of
lamivudine treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat
2004;11:432-438.
64. Liu F, Wang L, Li XY, Wang JB, Zhang ZH, Wang YZ. Poor durability of lamivudine
effectiveness despite stringent cessation criteria: a prospective clinical study in hepatitis B
e antigen-negative chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:456-460.
65. Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti I, Vassilopoulos D, Hadziyannis
E. Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic
hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir. Gastroenterology
2012;143:629-636.e1.
66. Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, Hsu CW, Chien RN, Chu CM, et al. Off-therapy durability of
response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B
patients. H EPATOLOGY 2013;58: 1888-1896.
67. Chang ML, Jeng WJ, Liaw YF. Clinical events after cessation of lamivudine therapy in
patients recovered from hepatitis B flare with hepatic decompensation. Clin Gastroenterol
Hepatol 2015;13:979-986.
68. Laprise C, Baril JG, Dufresne S, Trottier H. Association between tenofovir exposure and
reduced kidney function in a cohort of HIVpositive patients: results from 10 years of
follow-up. Clin Infect Dis 2013;56:567-575.
TERRAULT ET AL. 21
69. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, Connolly JO. Tenofovir-associated kidney toxicity in
HIV-infected patients: a review of the evidence. Am J Kidney Dis 2011;57:773-780.
70. Parsonage MJ, Wilkins EG, Snowden N, Issa BG, Savage MW. The development of
hypophosphataemic osteomalacia with myopathy in two patients with HIV infection
receiving tenofovir therapy. HIV Med 2005;6:341-346.
71. Cooper RD, Wiebe N, Smith N, Keiser P, Naicker S, Tonelli M. Systematic review and
meta-analysis: renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Clin
Infect Dis 2010;51:496-505.
72. Buti M, Tsai N, Petersen J, Flisiak R, Gurel S, Krastev Z, et al. Seven-year efficacy and
safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection.
Dig Dis Sci 2015;60: 1457-1464.
73. Lampertico P, Soffredini R, Yurdaydin C, Idilman R, Papatheodoridis GV, Margariti A, et al.
Four years of tenofovir monotherapy for NUC na € ıve field practice European patients
suppresses HBV replication in most patients with a favorable renal safety profile but does
not prevent HCC in patients with or without cirrhosis. Digestive and Liver Disease, Vol. 46,
e14.
74. Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, Sarin SK, Tanwandee
T, Leung N, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B
patients with hepatic decompensation: a randomized open-label study. H EPATOLOGY 2011;54:91-100.
75. Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, Wunder K, Mihm U, Zeuzem
S, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in
patients with impaired liver function. H EPATOLOGY
2009;50:2001-2006.
76. Mauss S, Berger F, Filmann N, Hueppe D, Henke J, Hegener P, et al. Effect of HBV
polymerase inhibitors on renal function in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol
2011;55:1235-1240.
77. Tien C, Xu JJ, Chan LS, Chang M, Lim C, Lee S, et al. Long-term treatment with tenofovir in
Asian-American chronic hepatitis B patients is associated with abnormal renal phosphate
handling. Dig Dis Sci 2015;60:566-572.
78. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Goulis J, Vlachogiannakos J, Karatapanis S,
Ketikoglou J, et al. The impact of newer nucleos(t)ide analogues on patients with hepatitis
B decompensated cirrhosis. Ann Gastroenterol 2015;28:109-117.
79. Mallet V, Schwarzinger M, Vallet-Pichard A, Fontaine H, Corouge
M, Sogni P, et al. Effect of nucleoside and nucleotide analogues on renal function in
patients with chronic hepatitis B virus monoinfection. Clin Gastroenterol Hepatol
2015;13:1181-1188.e1.
80. Hung CH, Hu TH, Lu SN, Lee CM, Chen CH, Kee KM, et al. Tenofovir versus entecavir in
the treatment of chronic hepatitis B with severe acute exacerbation. Antimicrob Agents
Chemother 2015;59: 3168-3173.
81. Huang X, Xu Y, Yang Q, Chen J, Zhang T, Li Z, et al. Efficacy and biological safety of
lopinavir/ritonavir based anti-retroviral therapy in HIV1-infected patients: a meta-analysis
of randomized controlled trials. Sci Rep 2015;5:8528.
82. Batirel A, Guclu E, Arslan F, Kocak F, Karabay O, Ozer S, et al. Comparable efficacy of
tenofovir versus entecavir and predictors of response in treatment-naive patients with
chronic hepatitis B: a multicenter real-life study. Int J Infect Dis 2014;28:153-159.
83. Ceylan B, Yardimci C, Fincanci M, Eren G, Tozalgan U, Muderrisoglu C, et al. Comparison
of tenofovir and entecavir in patients with chronic HBV infection. Eur Rev Med Pharmacol
Sci 2013;17:2467-2473.
84. Do gan € UB, Kara B, G € um € urd € ul € u Y, Soylu A, Akin MS. Comparison
of the efficacy of tenofovir and entecavir for the treatment of nucleos(t)ide-naive patients
with chronic hepatitis B. Turk J Gastroenterol 2012;23:247-252.
85. Gish RG, Clark MD, Kane SD, Shaw RE, Mangahas MF, Baqai S. Similar risk of renal
events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B. Clin
Gastroenterol Hepatol 2012; 10:941-946; quiz, e68.
22 TERRAULT ET AL.
86. Koklu S, Tuna Y, Gulsen MT, Demir M, K € oksal AS¸, Koc¸kar MC,
et al. Long-term efficacy and safety of lamivudine, entecavir, and tenofovir for treatment of
hepatitis B virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:88-94.
87. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, Akarca US, Papatheodoridis GV, SuetHing Wong F, et al.
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/TDF, and entecavir in patients with
decompensated chronic hepatitis B liver disease. H EPATOLOGY 2011;53:62-72.
88. Sriprayoon T, Lueangarun S, Suwanwela C, Pattaranutaporn P, Tanwandee T. Efficacy and
safety of entecavir versus tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients: a randomized
controlled trial. Gastroenterology 2012;142(Suppl 1):S695.
89. Wong GL, Tse YK, Wong VW, Fung TY, Choi KK, Chan HL. Long-term safety of oral
nucleos(t)ide analogues for patients with chronic hepatitis B— a cohort study of 53,500
subjects. H EPATOLOGY 2015;62:684-693.
90. Fung S, Kwan P, Fabri M, Horban A, Pelemis M, Hann HW, et al. Randomized comparison
of tenofovir disoproxil fumarate vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in
patients with lamivudineresistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2014;146:980-988.
91. Berg T, Zoulim F, Moeller B, Trinh H, Marcellin P, Chan S, et al. Longterm efficacy and
safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs. tenofovir DF monotherapy in
adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2014;60:715-722.
92. Lee YB, Lee JH, Lee DH, Cho H, Ahn H, Choi WM, et al. Efficacy of entecavir-tenofovir
combination therapy for chronic hepatitis B patients with multidrug-resistant strains.
Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6710-6716.
93. Lim YS, Byun KS, Yoo BC, Kwon SY, Kim YJ, An J, et al. Tenofovir monotherapy versus
tenofovir and entecavir combination therapy in patients with entecavir-resistant chronic
hepatitis B with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut 2015 Jan 16. pii:
gutjnl-2014-308353. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308353. [Epub ahead of print]
94. Lim YS, Yoo BC, Byun KS, Kwon SY, Kim YJ, An J, et al. Tenofovir monotherapy versus
tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B
patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut 2015 Mar 23. pii:
gutjnl-2014-
308435. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308435. [Epub ahead of print]
95. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, Lee SS, Coelho HS, Carrilho FJ, et al. Entecavir treatment
for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. H EPATOLOGY
2010;51:422-
430.
96. Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, Zoulim F, Mutimer D, Deterding
K, et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the
majority of naive patients with a partial virological response. H EPATOLOGY 2011;54:443-451.
97. Perry CM, Simpson D. Tenofovir disoproxil fumarate: in chronic hepatitis B. Drugs
2009;69:2245-2256.
98. Thabut D, Thibault V, Bernard-Chabert B, Mouquet C, Di Martino
V, Le Calvez S, et al. Long-term therapy with lamivudine in renal transplant recipients with
chronic hepatitis B. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1367-1373.
99. Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papadimitropoulos V, Hadziyannis SJ. Course of
virologic breakthroughs under long-term lamivudine in HBeAg-negative precore mutant
HBV liver disease. H EPATOLOGY 2002;36:219-226.
100. Salpini R, Alteri C, Cento V, Pollicita M, Micheli V, Gubertini G, et al. Snapshot on
drug-resistance rate and profiles in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide
analogues in clinical practice. J Med Virol 2013;85:996-1004.
101. Tohme RA, Bulkow L, Homan CE, Negus S, McMahon BJ. Rates and risk factors for
hepatitis B reactivation in a cohort of persons in the inactive phase of chronic hepatitis
B-Alaska, 2001-2010. J Clin Virol 2013;58:396-400.
102. Chu CM, Liaw YF. Incidence and risk factors of progression to cirrhosis in inactive carriers of
hepatitis B virus. Am J Gastroenterol 2009;104:1693-1699.
HEPATOLOGY, Month 2015
103. Zacharakis GH, Koskinas J, Kotsiou S, Papoutselis M, Tzara F, Vafeiadis N, et al. Natural
history of chronic HBV infection: a cohort study with up to 12 years follow-up in North
Greece (part of the Interreg I-II/EC-project). JMedVirol 2005;77:173-179.
104. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW, Christensen E. Effect of hepatitis
B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of
297 patients. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-2895.
105. Chang ML, Jeng WJ, Liaw YF. Clinical events after cessation of lamivudine therapy in
patients recovered from hepatitis B flare with hepatic decompensation. Clin Gastroenterol
Hepatol 2015;13:979-986.
106. Manolakopoulos S, Karatapanis S, Elefsiniotis J, Mathou N, Vlachogiannakos J, Iliadou E, et
al. Clinical course of lamivudine monotherapy in patients with decompensated cirrhosis
due to HBeAg negative chronic HBV infection. Am J Gastroenterol 2004;99:57-63.
107. Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, Su TH, Wang CC, Chen CL, et al. High levels of hepatitis B
surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with lowHBV load.
Gastroenterology 2012;142:1140-1149.
108. Schiff ER, Lee SS, Chao YC, Kew Yoon S, Bessone F, Wu SS, et al. Long-term treatment
with entecavir induces reversal of advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic
hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276.
109. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, et al. Longterm entecavir therapy
results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in
patients with chronic hepatitis B. H EPATOLOGY 2010;52:886-893.
110. Marcellin P, Gane E, Buti M, Afdhal N, Sievert W, Jacobson IM, et al. Regression of
cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a
5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381:468-475.
111. Ye XG, Su QM. Effects of entecavir and lamivudine for hepatitis B decompensated cirrhosis:
meta-analysis. World J Gastroenterol 2013; 19:6665-6678.
112. Jang JW, Choi JY, Kim YS, Woo HY, Choi SK, Lee CH, et al. Longterm effect of antiviral
therapy on disease course after decompensation in patients with hepatitis B virus-related
cirrhosis. H EPATOLOGY 2015; 61:1809-1820.
113. Manolakopoulos S, Karatapanis S, Elefsiniotis J, Mathou N, Vlachogiannakos J, Iliadou E, et
al. Clinical course of lamivudine monotherapy in patients with decompensated cirrhosis
due to HBeAg negative chronic HBV infection. Am J Gastroenterol 2004;99:57-63.
114. Kim SS, Hwang JC, Lim SG, Ahn SJ, Cheong JY, Cho SW. Effect of virological response to
entecavir on the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis B viral cirrhotic
patients: comparison between compensated and decompensated cirrhosis. Am J
Gastroenterol 2014;109: 1223-1233.
115. Wiseman E, Fraser M, Holden S, Glass A, Kidson BL, Heron LG, et al. Perinatal
transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust 2009;190:489-492.
116. Sun KX, Li J, Zhu FC, Liu JX, Li RC, Zhai XJ, et al. A predictive value of quantitative HBsAg
for serum HBV DNA level among HBeAg-positive pregnant women. Vaccine
2012;30:5335-40.
117. Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H, Pan C. Virologic factors associated with failure to
passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers. J Viral
Hepat 2012;19:e18-25.
118. Kubo A, Shlager L, Marks AR, Lakritz D, Beaumont C, Gabellini K, et al. Prevention of
vertical transmission of hepatitis B: an observational study. Ann Intern Med
2014;160:828-835.
119. Brown RS, McMahon BJ, Lok A, Wong JB, Ahmed AT, Mouchli MA, et al. Antiviral therapy in
chronic hepatitis B virus infection during pregnancy: a systematic review and
meta-analysis. H EPATOLOGY
2015; doi: 10.1002/hep.28302. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10. 1002/hep.28302/full .
120. Siberry GK, Jacobson DL, Kalkwarf HJ, Wu JW, DiMeglio LA, Yogev R, et al. Lower
newborn bone mineral content associated with maternal use of tenofovir disoproxil
fumarate during pregnancy. Clin Infect Dis 2015;61:996-1003.
HEPATOLOGY, Vol. 00, No. 00, 2015
121. Han L, Zhang HW, Xie JX, Zhang Q, Wang HY, Cao GW. A metaanalysis of lamivudine for
interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol
2011;17:4321-4333.
122. Shapiro RL, Holland DT, Capparelli E, Lockman S, Thior I, Wester
C, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of women in Botswana
receiving antiretroviral treatment. J Infect Dis 2005;192:720-727.
123. Corbett AH, Kayira D, White NR, Davis NL, Kourtis AP, Chasela C, et al. Antiretroviral
pharmacokinetics in mothers and breastfeeding infants from 6 to 24 weeks post-partum:
results of the BAN Study. Antivir Ther 2014;19:587-595.
124. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, Zeh C, Holland D, Masaba R, et al. Antiretroviral
concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral
therapy. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1170-1176.
125. Benaboud S, Pruvost A, Coffie PA, Ekou evi DK, Urien S, Arriv e E, et al.
Concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk of HIV-1infected women in
Abidjan, Cote d’Ivoire, in the ANRS 12109 TEmAA Study, Step 2. Antimicrob Agents
Chemother 2011;55:1315-1317.
126. Mirochnick M, Taha T, Kreitchmann R, Nielsen-Saines K, Kumwenda N, Joao E, et al.
Pharmacokinetics and safety of tenofovir in HIV-infected women during labor and their
infants during the first week of life. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;65:33-41.
127. Hu Y, Chen J, Wen J, Xu C, Zhang S, Xu B, et al. Effect of elective cesarean section on the
risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. BMC Pregnancy Childbirth
2013;13:119.
TERRAULT ET AL. 23
128. The Antiretroviral Pregnancy Registry Interim Report for 1 January 1989 through 31 January
2015. http://apregistry.com/forms/exec-summary.pdf . Accessed August 1, 2015.
129. Jonas MM, Block JM, Haber BA, Karpen SJ, London WT, Murray KF, et al. Treatment of
children with chronic hepatitis B virus infection in the United States: patient selection and
therapeutic options. H EPATOLOGY 2010;52:2192-2205.
130. Jonas M, Lok A, McMahon BJ, Brown RS, Wong JB, Ahmed AT, et al. Antiviral therapy in
management of chronic hepatitis B virus infection in children: a systematic review and
meta-analysis. H EPATOLOGY 2015; doi: 10.1002/hep.28278. http://onlinelibrary.wiley.com/
doi/10.1002/hep.28278/full
131. Jonas M, Chang MH, Sokal E, Schwarz KB, Kelly D, Kim KM, et al. Randomized controlled
trial of entecavir versus placebo in children with HBeAg-positive chronic hepatitis B. H EPATOLOGY
2015 Jul
29. doi: 10.1002/hep.28015. [Epub ahead of print]
132. Schwimmer JB, Dunn W, Norman GJ, Pardee PE, Middleton MS, Kerkar N, et al. SAFETY
study: alanine aminotransferase cutoff values are set too high for reliable detection of
pediatric chronic liver disease. Gastroenterology 2010;138:1357-1364.e2.
Supporting Information
Additional Supporting Information may be found at
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.28156/suppinfo .