Thalidomide as an anti-cancer agent

(Thalidomide sebagai agen anti-kanker)

Abstrak

Thalidomide adalah turunan asam glutamat yang awalnya diperkenalkan sebagai

hipnotik sedatif hampir empat puluh tahun yang lalu. Itu ditarik setelah banyak laporan
yang menghubungkannya dengan pola karakteristik kelainan bawaan pada bayi yang lahir
dari ibu yang menggunakan obat untuk mual di pagi hari. Secara bertahap telah
diperkenalkan kembali ke dalam praktik klinis selama dua dekade terakhir, meskipun di
bawah peraturan yang ketat, karena terbukti bermanfaat dalam pengelolaan eritema.
nodosum leprosum dan sindrom wasting HIV. Pengakuan efek anti-angiogenik
menyebabkan evaluasi dalam pengobatan berbagai keganasan, di mana angiogenesis telah
terbukti memainkan peran penting. Sejumlah uji klinis yang dilakukan selama empat tahun
terakhir telah mengkonfirmasi aktivitas anti-myeloma yang signifikan dari obat ini. Ini juga
menunjukkan janji dalam uji coba awal dalam pengobatan berbagai penyakit ganas yang
berbeda. Mekanisme efek antineoplastiknya terus menjadi fokus penelitian yang sedang
berlangsung. Telah menjadi jelas bahwa meskipun efek anti angiogeniknya memainkan
peran penting dalam aktivitas anti tumor, ada sifat lain dari obat ini yang juga bertanggung
jawab. Ini juga memiliki aktivitas alpha-TNF anti, yang telah menyebabkan evaluasi di
beberapa negara inflamasi. Dalam ulasan singkat ini, kami menjelaskan secara singkat latar
belakang historis dan aspek farmakologis dari obat ini. Kami telah secara ringkas meninjau
pengetahuan saat ini mengenai mekanisme aktivitas anti-neoplastik dan hasil dari berbagai
uji klinis dalam onkologi.

Latar belakang sejarah

Thalidomide diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada akhir tahun lima puluhan
di Jerman sebagai obat penenang-hipnotik non-barbiturat. Itu kemudian secara luas
dipasarkan di beberapa negara di Eropa, Asia dan Amerika kecuali Amerika Serikat. Ini
dengan cepat mendapatkan popularitas sebagai obat penenang karena kemanjurannya dan
risiko overdosis fatal yang luar biasa tidak seperti obat penenang lainnya pada waktu itu.
Sejumlah besar wanita hamil di negara-negara ini diresepkan obat ini untuk mual di pagi
hari, yang ternyata cukup efektif. Tidak sampai awal enam puluhan bahwa laporan yang
menghubungkan thalidomide dengan cacat lahir tertentu mulai muncul dalam literatur
medis [1]. Malformasi janin dengan thalidomide termasuk tidak ada telinga, tuli, tidak ada
atau hipoplasia lengan (phocomelia), lebih disukai mempengaruhi jari-jari dan ibu jari,
cacat tulang paha dan tibia dan malformasi jantung, usus, rahim, dan kantong empedu.
Pada saat obat itu ditarik akhir 1961, hampir 10.000 anak di seluruh dunia telah
terpengaruh. Mekanisme thalidomide telah menjadi subjek investigasi intensif selama
empat dekade terakhir dan beberapa hipotesis telah diajukan. Penelitian pada hewan telah
menunjukkan kelainan pada perkembangan krista neural [2] dan yang lain menunjukkan
perubahan pada mesonephros dari embrio yang sedang berkembang yang dapat
menyebabkan kelainan anggota gerak [3]. Kemampuannya untuk menghambat
angiogenesis dapat berperan dalam defek perkembangan.

Ironisnya, studi klinis paling awal menggunakan thalidomide untuk indikasi lain
dimulai segera setelah penarikan. Dokter Israel menggunakan thalidomide sebagai obat
penenang pada pasien kusta dengan eritema nodosum leprosum (ENL) mengamati
peningkatan yang mencolok pada gejala pasien. Berdasarkan hasil berbagai penelitian yang
dilakukan di seluruh dunia, FDA menyetujui obat ini pada tahun 1998 untuk pengobatan
ENL. Selama dekade terakhir banyak potensi penggunaan telah terungkap untuk obat yang
pernah dijauhi ini. Telah terbukti efektif dalam pengobatan sindrom wasting HIV, borok
aphthous pada pasien dengan penyakit Behçet dan dalam pengobatan cangkok kronis
versus penyakit inang. Identifikasi sifat anti angiogenik menyebabkan evaluasi dalam
terapi kondisi neoplastik, di mana peran angiogenesis semakin dihargai [4]. Belum sampai
beberapa tahun terakhir kami telah mulai memahami mekanisme di balik kemanjuran
terapeutiknya dalam kondisi yang berbeda.

Farmakologi

Thalidomide (α-N- [phthalimido] glutarimide, C13 H10 N2 O4), turunan asam

glutamat, yang ada dalam salah satu dari dua bentuk aktif optik yang ditunjuk S - (-) atau R
- (+). Enansiomer ini hadir dalam jumlah yang sama dan saling bertukar dengan cepat pada
pH fisiologis. Isomer S mungkin bertanggung jawab atas efek teratogeniknya, dan isomer R
untuk sifat sedatifnya.

Thalidomide hanya tersedia sebagai formulasi oral karena kelarutan airnya yang
buruk dan ini pada gilirannya telah menghalangi estimasi akurat ketersediaan hayati.
Waktu untuk mencapai puncak konsentrasi bervariasi dari 3 hingga 6 jam yang
mengindikasikan penyerapan yang lambat [5]. Tidak ada pengikatan yang signifikan oleh
protein plasma telah dijelaskan dan tampaknya memiliki volume distribusi yang besar [5,
6]. Sebagian besar thalidomide tampaknya mengalami pembelahan hidrolitik non
enzimatik spontan dalam sirkulasi menjadi beberapa metabolit, banyak di antaranya aktif.
Eliminasi thalidomide terutama oleh hidrolisis spontan, yang terjadi di semua
kompartemen tubuh [7]. Farmakokinetik thalidomide pada individu dengan disfungsi hati
dan ginjal masih kurang dipahami. Tidak ada induksi metabolisme sendiri yang telah
dicatat dengan penggunaan jangka panjang. Ada eliminasi cepat thalidomide dan
metabolitnya dalam urin, tanpa thalidomide terdeteksi dalam urin pada 48 jam setelah
dosis tunggal. Tidak ada efek jenis kelamin atau usia yang telah dicatat dalam studi yang
berbeda.
 Thalidomide biasanya ditoleransi dengan baik pada dosis di bawah 400mg / hari
dan sebagian besar efek samping dapat dikontrol dengan pengurangan dosis yang tepat.
Efek samping yang dilaporkan ditunjukkan pada Tabel 1. Efek samping yang umum
termasuk sedasi, kelelahan, sembelit, dan ruam kulit. Penggunaan obat pencahar
profilaksis sering mencegah atau meminimalkan sembelit dan direkomendasikan. Jika
ruam kulit terjadi, obat harus dihentikan, dan dimulai kembali dengan dosis yang lebih
rendah setelah ruam hilang. Penggunaan jangka panjang thalidomide selama berbulan-
bulan dapat menyebabkan neuropati perifer, meskipun jarang dilaporkan setelah
penggunaan jangka pendek. Sedikit yang diketahui tentang interaksi antara thalidomide
dan obat lain. Karena risiko teratogenisitas parah, penggunaan thalidomide pada wanita
hamil benar-benar dikontraindikasikan. Di bawah program Sistem untuk Pendidikan
Thalidomide dan Keselamatan Resep (STEPS), yang dilembagakan oleh produsen obat,
wanita dalam kelompok usia subur harus menjalani tes kehamilan sebelum memulai terapi,
dan setiap 2-4 minggu selama perawatan. Mereka harus menjauhkan diri dari hubungan
seksual, atau menggunakan dua metode kontrasepsi yang sangat efektif, selama perawatan.
Laki-laki harus menjauhkan diri dari hubungan seksual atau menggunakan kondom saat
menjalani perawatan walaupun mereka telah berhasil menjalani vasektomi. Semua pasien
harus melanjutkan tindakan di atas untuk setidaknya satu bulan setelah dosis obat
terakhir. Menyusui merupakan kontraindikasi. Di Amerika Serikat semua pasien
menandatangani persetujuan yang menjelaskan risiko dan tindakan pencegahan sebelum
memulai terapi.

Jadwal dosis optimal untuk thalidomide sebagai agen anti-neoplastik tidak jelas.
Dosis antara 200 dan 800 mg / hari, telah digunakan di sebagian besar uji klinis kanker.
Dosis terbaik mungkin adalah dosis tertinggi yang dapat ditoleransi pasien dengan efek
samping minimum, yang pada kebanyakan pasien adalah antara 200 dan 400 mg / hari.
Seperti disebutkan sebelumnya, tidak jelas apakah ada hubungan respons dosis, dan
apakah dosis yang lebih kecil dapat sama efektifnya dengan efek samping yang lebih
rendah.

Mekanisme aksi
Efek pada angiogenesis
Mekanisme aksi thalidomide terus dipahami. Secara farmakologis diklasifikasikan
sebagai agen imunomodulator. Sebagian besar pekerjaan awal tentang efek thalidomide
adalah memahami mekanisme di balik teratogenisitasnya. D'Amato dan rekannya ketika
mempelajari mekanisme teratogenisitas menemukan sifat anti angiogeniknya [4].
Berdasarkan studi awal mereka menggunakan uji kelinci saku kornea, mereka berhipotesis
bahwa efek ini mungkin terkait dengan penghambatan aktivitas bFGF dan VEGF. Penelitian
pada hewan menunjukkan bahwa pengobatan thalidomide dapat menurunkan kepadatan
vaskular dalam jaringan granulasi. Thalidomide menghambat pembentukan microvessel
pada uji cincin aorta tikus dan memperlambat proliferasi sel endotel aorta manusia di
hadapan mikrosom manusia atau kelinci, tetapi tidak di hadapan mikrosom tikus [8].
Dengan tidak adanya mikrosom, thalidomide tidak memiliki efek pada pembentukan
microvessel atau proliferasi sel. Studi-studi ini menunjukkan bahwa metabolit thalidomide
mungkin bertanggung jawab atas efek anti-angiogeniknya. Dalam penelitian tentang tumor
paru-paru murine Lewis, thalidomide mengurangi perkembangan metastasis, dan
meningkatkan sensitivitas terhadap kemoradioterapi [9].

Peran penting angiogenesis dalam patologi dan perkembangan keganasan telah

menjadi subjek penyelidikan yang intens sejak pengamatan awal oleh Folkman dan rekan
di awal tujuh puluhan [10]. Angiogenesis atau pembentukan pembuluh darah baru dari
pembuluh darah yang ada (berbeda dengan pembentukan pembuluh darah vaskulogenesis
atau de novo) terjadi secara fisiologis selama pertumbuhan normal, penyembuhan
jaringan, dan regenerasi. Peran abnormal, peningkatan angiogenesis dalam pengembangan
dan penyebaran tumor semakin diakui [11]. Peningkatan kadar tumor angiogenesis telah
dikorelasikan dengan prognosis buruk untuk berbagai tumor padat pada manusia [12-14].
Seperti pada tumor padat, pembentukan pembuluh darah baru (terjadi di sumsum tulang)
tampaknya memainkan peran integral dalam patofisiologi keganasan hematologis seperti
leukemia, mieloma [15] dan pada mielofibrosis dengan metaplasia mieloid. Peningkatan
angiogenesis sumsum tulang telah ditunjukkan dalam penelitian ini sebagai indikator
prognostik yang buruk pada leukemia akut dan juga pada multiple myeloma. Dalam kasus
multiple myeloma, sel-sel ganas diketahui mengeluarkan berbagai sitokin angiogenik yang
berbeda termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [16], faktor pertumbuhan
fibroblast dasar (bFGF) [17] dan faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) [ 18]. Faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) memainkan peran penting dalam angiogenesis
dengan bertindak sebagai penginduksi kuat permeabilitas vaskular serta berfungsi sebagai
mitogen sel endotel spesifik [16]. Stimulasi sel endotel mikrovaskuler manusia dan sel
stroma sumsum tulang dengan VEGF manusia rekombinan telah terbukti menginduksi
peningkatan yang signifikan dalam sekresi interleukin-6 (IL-6), yang merupakan faktor
pertumbuhan kuat untuk sel myeloma dan penghambat apoptosis sel plasma. . Sebaliknya,
rhIL-6 terbukti merangsang ekspresi dan sekresi VEGF dalam garis sel myeloma dan ke
tingkat variabel dalam sel plasma yang dimurnikan dari sumsum pasien dengan multiple
myeloma [19]. Terapi myeloma yang berhasil telah dikaitkan dengan penurunan kadar
VEGF, bFGF, dan HGF serum [20]. Awalnya dianggap untuk mengekspresikan efek
antineoplastiknya terutama melalui penghambatan angiogenesis. Dalam penelitian yang
melibatkan penggunaannya dalam multiple myeloma, salah satu kanker pertama yang
menunjukkan manfaat terapi, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara
kepadatan mikrovessel sebelum dan sesudah pengobatan (MVD) [21]. Kami juga telah
menunjukkan bahwa MVD sebelum perawatan bukan merupakan prediktor respon.
Namun, MVD hanya mengukur jarak antara pembuluh dan mungkin tidak berkurang
setelah segala bentuk terapi, termasuk transplantasi. Kurangnya penurunan yang konsisten
dalam MVD sumsum tulang setelah terapi tidak selalu mengecualikan mekanisme aksi anti-
angiogenik. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa sifat anti angiogenik
thalidomide paling sederhana dan mungkin mempengaruhi tumor melalui berbagai
mekanisme lain juga.

Efek pada tumor necrosis factor alpha (TNF-α)

Berdasarkan studi yang dilakukan dalam konteks ENL, telah terbukti memiliki
tindakan anti-TNF-α. Ini dapat menghambat produksi TNFα dengan meningkatkan
degradasi TNF-α mRNA dan juga dapat mengikat dan meningkatkan efek glikoprotein
asam-1, yang memiliki aktivitas anti-TNFα intrinsik. Mekanisme ini berbeda dari obat lain
yang menghambat TNF seperti pentoxifylline atau glukokortikoid. Demonstrasi anti TNF-α
juga menyebabkan eksplorasi penggunaannya di berbagai negara penyakit lain yang
diketahui dimediasi oleh TNF-α seperti infeksi mikobakteri, syok endotoksik, penyakit
graft versus host dan berbagai gangguan autoimun.

Efek pada limfosit T

Thalidomide adalah co-stimulator ampuh dari sel T manusia primer secara in vitro,
bersinergi dengan stimulasi melalui kompleks reseptor sel T untuk meningkatkan
proliferasi sel T 2-mediated interleukin dan produksi gamma interferon. Efek stimulasi co
lebih besar pada CD8 + daripada subset sel T CD4 +. Obat ini juga meningkatkan tanggapan
sel T CD8 + sitotoksik primer yang diinduksi oleh sel dendritik alogenik tanpa adanya sel T
CD4 +. Pada sukarelawan pria sehat yang diberi 200 mg / hari selama 4 hari, itu secara
signifikan menurunkan rasio T-penolong yang bersirkulasi ke sel T-penekan. Ini juga
menginduksi produksi sitokin tipe T helper cell 2 (Th2) dalam kultur sel mononuklear
darah perifer manusia, sementara secara bersamaan menghambat produksi sitokin sel T
helper type 1 (Th1).

Aksi lainnya

Thalidomide dapat memodulasi ekspresi molekul adhesi permukaan sel seperti

TNF-α, ICAM-1 (CD54), VCAM-1 (CD106), E-selectin dan Lselectin (CD62L). Gangguan
migrasi leukosit melalui modulasi molekul adhesi sel diyakini memainkan peran penting
dalam ENL. Thalidomide telah dilaporkan menghambat aktivitas NFkB melalui penekanan
aktivitas kinase IBB dan ini mungkin berperan dalam aktivitas antiinflamasi dan anti
neoplastiknya. Thalidomide dan beberapa analognya yang lebih kuat telah terbukti
menginduksi apoptosis pada garis sel myeloma yang refrakter terhadap agen konvensional.
Mekanisme ini dapat berperan dalam tumor lainnya juga. Selain itu thalidomide telah
terbukti mampu menghambat enzim siklooksigenase 1 dan 2. Tidak jelas apakah ini
berkontribusi terhadap aktivitas antineoplastiknya. Beberapa aktivitas anti myeloma
thalidomide dan turunannya dapat dimediasi oleh modulasi aktivitas sel pembunuh alami.
Efek thalidomide pada lingkungan mikro tumor, VEGF, apoptosis sel plasma, dan
angiogenesis semuanya sedang diselidiki secara aktif. Keuntungan yang signifikan dari obat
ini adalah kurangnya efek myelosupresi atau mutagenik.

Berperan dalam terapi kanker

Harapan awal bahwa efek penghambatan thalidomide pada jaringan yang tumbuh
dapat digunakan melawan kanker menyebabkan beberapa percobaan awal di tahun 60an.
Tidak ada manfaat signifikan yang diamati dan obat itu dilupakan oleh para ahli kanker.
Berkembangnya minat pada obat ini sebagai agen antineoplastik di tahun sembilan
puluhan bertepatan dengan apresiasi peran angiogenesis dalam biologi kanker dan
penemuan sifat anti angiogenik thalidomide. Angiogenesis atau pembentukan pembuluh
darah baru sangat penting untuk proliferasi dan metastasis sebagian besar neoplasma
ganas dan jika tidak ada, tumor tidak dapat tumbuh melebihi ukuran 1-2 mm. Peningkatan
angiogenesis secara seragam terbukti sebagai faktor prognostik yang merugikan pada
tumor padat serta keganasan hematologis seperti mieloma.

Mieloma multipel dan keganasan hematologis lainnya

Myeloma adalah penyakit pertama di mana thalidomide menghasilkan tingkat

respons dramatis dan tetap yang paling banyak dipelajari. Sejumlah uji klinis telah
dilakukan melihat penggunaan thalidomide sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain
yang diketahui memiliki aktivitas antimyeloma, pada kelompok pasien yang berbeda
dengan myeloma.

Uji klinis pertama thalidomide untuk multiple myeloma dilakukan di University of

Arkansas, dan melibatkan 84 pasien dengan myeloma refrakter yang kambuh, kebanyakan
dari mereka yang memiliki transplantasi sel induk sebelumnya. Ada tingkat respons 32%
dengan penurunan kadar paraprotein dalam serum atau urin oleh setidaknya 90 persen
pada delapan pasien termasuk dua remisi lengkap dan oleh setidaknya 50 persen pada
tujuh pasien. Efek samping yang umum diamati adalah konstipasi ringan atau sedang,
lemah atau lelah, atau mengantuk. Prediktor terbaik dari respons adalah indeks pelabelan
sel plasma yang rendah. Mempertimbangkan sifat refrakter penyakit pada pasien dalam
penelitian ini, hasil yang mengesankan ini dengan kuat menempatkan thalidomide di
antara armamentarium untuk terapi mieloma. Pembaruan untuk penelitian ini
mengkonfirmasi aktivitas thalidomide pada 169 pasien dengan myeloma yang kambuh.
Kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 18 bulan adalah 55% dan kelangsungan
hidup bebas acara adalah 30%.

Tabel 2. Uji coba fase II mengevaluasi agen tunggal thalidomide untuk multiple / myeloma
refrakter.
 Beberapa kelompok lain juga menunjukkan aktivitas agen tunggal thalidomide pada
myeloma yang kambuh dan refrakter. Tabel 2 merangkum hasil uji klinis mengevaluasi
agen tunggal thalidomide pada myeloma yang kambuh / refrakter. Tingkat respons
berkisar antara 25-69%. Jelas dari beberapa penelitian ini bahwa thalidomide adalah agen
aktif pada pasien dengan myeloma yang kambuh.

Kemanjuran thalidomide dalam kombinasi dengan agen kemoterapi lainnya telah

dievaluasi dalam beberapa studi fase I / II kecil. Itu juga telah terbukti menjadi agen yang
efektif ketika digunakan dimuka untuk myeloma yang baru didiagnosis. Dalam studi fase II
thalidomide dan deksametason, yang dilakukan di Mayo Clinic, 50 pasien myeloma aktif
terdaftar. Pasien diobati dengan thalidomide dengan dosis tetap 200 mg / hari dan
deksametason diberikan secara oral dengan dosis 40 mg / hari secara oral pada hari 1-4, 9-
12, 17-20 (siklus ganjil) dan 40 mg / hari hari 1-4 (bahkan siklus) diulang setiap bulan.
Tingkat respons keseluruhan adalah 64%. Dalam uji coba yang lebih kecil, pasien dengan
myeloma yang membara / indolen dirawat dengan agen tunggal thalidomide (200 hingga
800 mg / hari); kami mengamati tanggapan pada 69% pasien termasuk enam pasien
dengan lebih dari 50% pengurangan protein M. Kelompok Onkologi Koperasi Timur saat
ini merencanakan uji coba acak fase III membandingkan kombinasi thalidomide dengan
deksametason terhadap deksametason saja.

Thalidomide telah dievaluasi untuk terapi kelainan proliferasi sel plasma lainnya
seperti Waldenströ m's Macroglobulinemia (WM) dan amiloidosis sistemik (Tabel 3). Ini
juga telah dievaluasi dalam terapi leukemia myelogenous akut (AML) di mana penulis juga
mengamati penurunan yang signifikan dalam kepadatan pembuluh mikro pada pasien yang
diobati dengan thalidomide, yang disertai dengan penurunan kadar plasma bFGF. Ini telah
menunjukkan beberapa tingkat kemanjuran dalam pengobatan sindrom myelodysplastic,
di mana sebagian besar membantu menstabilkan penyakit. Dalam sebuah studi 83 pasien
dengan MDS, Raza et al. mencatat peningkatan hematologis di antara 31% pasien yang
dapat dievaluasi termasuk independensi transfusi pada sembilan pasien yang sebelumnya
bergantung pada transfusi. Dalam penelitian lain, tiga puluh pasien dengan MDS diobati
dengan 100-400 mg / hari thalidomide yang menghasilkan peningkatan hematologis pada
sepertiga pasien. Dalam kedua studi ini, pasien dengan jumlah trombosit yang lebih tinggi
dan persentase ledakan yang lebih rendah pada awal terapi cenderung merespons. Barosi
et al mempelajari peran thalidomide pada 13 pasien dengan myeloid metaplasia dan
mencatat peningkatan anemia pada tiga dari tujuh (43%), peningkatan trombositopenia
pada dua dari tiga (66,6%) dan pengurangan splenomegali pada empat (30,8%) ). Dosis
serendah 50 mg / hari tampaknya efektif pada pasien ini. Peran angiogenesis semakin
diakui dalam patogenesis keganasan limfoid dan peningkatan kadar serum VEGF dan bFGF
telah berkorelasi dengan prognosis yang buruk pada pasien dengan NHL. Dalam studi fase
II oleh Pro et al, satu (8%) pasien dengan limfoma MALT refraktori lambung mencapai CR,
3 (25%) memiliki penyakit stabil dan 7 (63%) mengembangkan penyakit progresif.
Tabel 3. Uji klinis thalidomide pada keganasan hematologis.

Tabel 4. Uji klinis thalidomide pada tumor padat.

Berperan dalam tumor padat

Thalidomide telah dievaluasi dalam pengobatan berbagai tumor padat termasuk

kanker prostat, kanker payudara, kanker ginjal dan sarkoma Kaposi pada pasien HIV positif
dan negatif. Hasil berbagai percobaan telah dirangkum dalam Tabel 4.

Figg et al melakukan penelitian fase II mengevaluasi dua rejimen dosis thalidomide

(200 mg / hari vs 1.200 mg / hari) pada androgenindependent prostate cancer (AIPC) [53].
Enam puluh tiga pasien yang gagal dalam kombinasi androgen kekurangan terdaftar, 50
pada dosis yang lebih rendah dan 13 pada tingkat yang lebih tinggi. Penurunan serum
prostate-specific antigen (PSA) minimal 50% tercatat pada 18% pasien yang menggunakan
kelompok dosis rendah dan tidak ada pasien dengan kelompok dosis tinggi. Empat pasien
dirawat selama> 150 hari. Percobaan yang sedang berlangsung sedang mengevaluasi
kombinasi agen sitotoksik dengan thalidomide, studi awal yang tampak menjanjikan.

Tumor angiogenesis memiliki nilai prognostik pada kanker payudara invasif dan
telah terbukti berkorelasi dengan potensi metastasis. Itu hanya logis bahwa agen anti-
angiogenik akan dicoba dalam terapinya. Dalam studi acak fase II, Baidas dkk merawat dua
puluh delapan pasien dengan kanker payudara metastatik progresif baik 200 mg
thalidomide setiap hari atau 800 mg untuk ditingkatkan menjadi 1.200 mg. Setiap siklus
terdiri dari 8 minggu perawatan. Tidak ada pasien yang memiliki respon parsial atau
lengkap dalam penelitian ini pada tingkat dosis. Evaluasi faktor angiogenik yang
bersirkulasi dan studi farmakokinetik gagal memberikan wawasan tentang alasan
kurangnya kemanjuran.

Pengamatan lesi sarkoma Kaposi membaik pada beberapa individu yang menerima
terapi thalidomide untuk ulkus oral, dikombinasikan dengan sifat vaskular yang sangat
tinggi dari tumor ini membentuk alasan untuk mengevaluasi thalidomide dalam
pengobatan KS. Dalam penelitian fase II, tujuh belas pasien HIV-seropositif laki-laki dengan
KS yang didiagnosis secara histopatologis diobati dengan thalidomide 100mg per oral
sekali malam selama 8 minggu. Enam dari 17 pasien mencapai respons parsial terkait
dengan pengurangan beban DNA HHV8 ke tingkat yang tidak terdeteksi pada 3 responden.

Stebbing et al mengevaluasi penggunaan thalidomide oral dosis tinggi (600 mg

setiap hari) pada 25 pasien dengan karsinoma ginjal lanjut, yang mengalami kemajuan atau
tidak cocok untuk imunoterapi. Dari 22 pasien yang dapat dievaluasi, dua menunjukkan
respons parsial (9%), tujuh (32%) memiliki penyakit stabil selama lebih dari 6 bulan dan
lima lagi (23%) memiliki penyakit stabil selama antara 3 dan 6 bulan. Pada pasien dengan
SD> atau = 3 bulan atau respon objektif, terlihat penurunan kadar TNF-alpha serum. Uji
klinis yang sedang berlangsung sedang menguji nilai menggabungkan pengubah penyakit
biologis seperti interferon dan interleukin 2 dengan thalidomide.

Fine et al melaporkan uji klinis fase II thalidomide pada pasien dengan glioma
campuran anaplastik, astrositoma anaplastik, atau glioblastom multiforme yang mengalami
perkembangan tumor setelah radioterapi dengan atau tanpa kemoterapi. Pasien diobati
dengan dosis thalidomide yang meningkat mulai dari 800 mg / hari dengan peningkatan
dosis sebesar 200 mg / hari setiap 2 minggu hingga dosis harian akhir 1.200 mg. Di antara
39 pasien yang terkumpul, ada dua respons parsial radiografi objektif (6%), dua respons
minor (6%), dan 12 pasien dengan penyakit stabil (33%). Delapan pasien masih hidup
lebih dari 1 tahun setelah memulai thalidomide, meskipun hampir semua dengan
perkembangan tumor. Sekali lagi, thalidomide telah dikombinasikan dengan agen
kemoterapi lainnya dalam pengobatan tumor otak.

Thalidomide telah digunakan dalam kombinasi dengan DTIC atau temozolomide

dalam pengobatan melanoma metastasis. Hwu et al mempelajari thalidomide dalam
kombinasi dengan temozolomide pada pasien dengan stadium III atau melanoma stadium
IV yang tidak dapat dioperasi tanpa metastasis otak. TMZ 75 mg / m2 / hari selama 6
minggu diikuti oleh istirahat 2 minggu, dan thalidomide pada 200-400 mg / hari. Dari 38
poin yang diobati, 10 poin (26%) menunjukkan respons parsial, 4 poin menunjukkan
respons minor, 3 respons campuran, 8 penyakit stabil, dan 13 memiliki penyakit progresif.
Efek samping yang sering terjadi termasuk ruam, sembelit, muntah, pusing, dispnea,
kelelahan, sakit kepala, kantuk, hiperglikemia, dan peningkatan ALT / AST.

Thalidomide telah dipelajari dalam kombinasi dengan irinotecan pada kanker

kolorektal metastatik dengan beberapa tanggapan. Menariknya thalidomide memperbaiki
efek samping umum dari irinotecan, yaitu diare, memungkinkan sejumlah besar pasien
untuk menyelesaikan terapi yang direncanakan. Tanggapan telah diamati pada pasien
dengan karsinoma hepatoselular yang tidak dapat direseksi, dengan thalidomide saja atau
dalam kombinasi dengan inhibitor Cox-2. Studi fase II dengan thalidomide telah dilakukan
pada mesothelioma ganas, kanker paru-paru sel kecil dan tumor neuroendokrin
metastatik.

Berperan dalam perawatan suportif kanker

Anoreksia terkait kanker dan cachexia bisa sangat melumpuhkan dan berkontribusi
terhadap kualitas hidup yang buruk pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Banyak
agen farmakologis termasuk progestogen dan turunan ganja telah dipelajari dalam
pengaturan ini dengan berbagai manfaat. Sitokin inflamasi seperti TNF-alpha dianggap
memainkan peran kunci dalam etiologi kondisi ini. Thalidomide telah terbukti efektif
dalam sindrom wasting HIV. Penelitian yang sedang berlangsung menunjukkan bahwa
thalidomide mungkin memiliki peran dalam pengobatan anoreksia terkait kanker dan
cachexia. Selain itu, penelitian awal menunjukkan bahwa thalidomide mungkin efektif
dalam sindrom lain yang berhubungan dengan kanker stadium lanjut, seperti mual kronis,
insomnia, keringat yang banyak dan rasa sakit.

Berperan dalam perawatan suportif kanker

Anoreksia terkait kanker dan cachexia bisa sangat melumpuhkan dan berkontribusi
terhadap kualitas hidup yang buruk pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Banyak
agen farmakologis termasuk progestogen dan turunan ganja telah dipelajari dalam
pengaturan ini dengan berbagai manfaat. Sitokin inflamasi seperti TNF-alpha dianggap
memainkan peran kunci dalam etiologi kondisi ini. Thalidomide telah terbukti efektif
dalam sindrom wasting HIV. Penelitian yang sedang berlangsung menunjukkan bahwa
thalidomide mungkin memiliki peran dalam pengobatan anoreksia terkait kanker dan
cachexia. Selain itu, penelitian awal menunjukkan bahwa thalidomide mungkin efektif
dalam sindrom lain yang berhubungan dengan kanker stadium lanjut, seperti mual kronis,
insomnia, keringat yang banyak dan rasa sakit.

Arah masa depan

Sejumlah besar pekerjaan telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir dalam
mencoba memahami obat yang dulu dijauhi ini. Sejumlah besar uji klinis yang sedang
dilakukan saat ini sedang mengevaluasi peran obat ini dalam berbagai kondisi yang
berbeda dari kanker hingga gangguan autoimun. Akhirnya ketika bukti khasiat menumpuk,
kemungkinan untuk mendapatkan persetujuan untuk banyak indikasi ini. Namun, rasa
takut yang terkait dengan obat ini dan gambar anak-anak tanpa anggota tubuh tetap
terukir di benak banyak orang. Terlepas dari pedoman peresepan yang sangat ketat, selalu
ada bahaya terpaparnya wanita hamil terhadap obat ini, dan risikonya akan terus
meningkat dengan ketersediaan obat yang lebih luas dan indikasi yang berkembang. Ini
telah memberikan rasa urgensi untuk memahami dasar dari aktivitas anti neoplastik serta
teratogenisitasnya. Informasi ini akan memungkinkan kami untuk mengembangkan
turunan atau obat baru tanpa efek teratogenik. Thalidomide sekarang termasuk dalam
kelas baru obat imunomodulator yang dikenal sebagai IMiDs. Sejumlah besar obat ini
berada dalam berbagai tahap perkembangan, termasuk beberapa uji coba fase I seperti
CC5013 oral, turunan thalidomide imunomodulator yang telah dipelajari pada pasien
dengan mieloma multipel yang kambuh / refraktori.

Ucapan Terima Kasih

Didukung sebagian oleh Grants CA 93842, CA 85818 dan CA62242, National Cancer
Institute, Bethesda, MD, USA. Rajkumar adalah Penerima Penerjemahan Penerjemahan
Leukemia dan Limfoma dari Masyarakat Amerika dan juga didukung oleh Judith dan
Yayasan George Goldman Fighting Catastrophic Diseases, IL, USA dan oleh Multiple
Myeloma Research Foundation.
 Mechanisms of Action and Potential Therapeutic Uses of Thalidomide
(Mekanisme Aksi dan Potensi Penggunaan Terapi Thalidomide)

ABSTRAK
Thalidomide pertama kali diperkenalkan ke pasar di Jerman dengan nama merek
Contergan pada tahun 1956, sebagai "hipnotis non-barbiturat", menganjurkan untuk
memastikan tidur malam yang baik dan untuk mencegah mual di pagi hari dalam
kehamilan. Itu diiklankan untuk tindakan cepat, kurang mabuk, dan keamanan yang jelas.
Telah dilarang dari pasar sejak 1963 setelah menyebabkan bencana teratogenik di seluruh
dunia: bayi yang terpapar thalidomide in utero selama 34-50 hari pertama kehamilan lahir
dengan cacat lahir yang mengancam jiwa. Meskipun memiliki sejarah yang tidak
menguntungkan, thalidomide telah menarik minat ilmiah lagi karena tindakannya baru-
baru ini ditemukan terhadap penyakit radang dan kanker. Berbagai kegiatan biologisnya
berasal dari kemampuannya memoderasi aksi sitokin pada kanker dan penyakit radang.
Studi awal meneliti sifat analgesik anxiolytic, hipnotik ringan, antiemetik, dan ajuvan.
Selanjutnya, thalidomide ditemukan sangat efektif dalam mengelola manifestasi kulit kusta,
lebih unggul dari Aspirin dalam mengendalikan demam terkait kusta. Penelitian terbaru
menunjukkan hasil yang menjanjikan dengan thalidomide pada pasien dengan myeloma,
myelodysplastic syndrome, berbagai penyakit menular, penyakit autoimun, kanker, dan
penurunan berat badan progresif terkait kanker stadium lanjut dan AIDS. Berikut tinjauan
sejarah perkembangannya, farmakokinetik, metabolisme, efek biologis, dan hasil uji klinis
yang dilakukan sejauh ini. Penelitian lebih lanjut dalam bidang ini harus diarahkan pada
pemahaman yang lebih baik tentang metabolisme thalidomide, mekanisme kerjanya, dan
pengembangan analog yang kurang toksik dan lebih aktif.

PENDAHULUAN

Di antara penemuan baru-baru ini dalam terapi kanker, kebangkitan thalidomide

peringkat sebagai salah satu yang paling mengejutkan dan menarik. Obat penenang ini
dengan sejarah tragis yang menyebabkan kelainan perkembangan tungkai janin telah
menjadi subjek minat ilmiah yang kuat karena aktivitasnya yang baru ditemukan dalam
mengobati penyakit menular (1-5), penyakit autoimun (6-9), dan kanker (9, 10). Obat ini
disintesis dan dipasarkan pertama kali di Jerman dengan nama merek Contergan pada
tahun 1956 sebagai "hipnotis non-barbiturat" dengan tindakan cepat yang penting,
kurangnya mabuk, dan tampaknya profil keamanan yang menguntungkan. Itu dilarang dari
penggunaan komersial pada tahun 1963, setelah telah ditemukan bahwa itu memberikan
efek teratogenik jika diambil antara 34 dan 50 hari kehamilan (10,11). Lebih dari 12.000
anak-anak yang terkena dampak dilahirkan dengan kelainan kerangka, suatu peristiwa
yang menyebabkan reformasi besar prosedur persetujuan obat di Amerika Serikat dan di
tempat lain. Dasar dari kelainan janin ini tidak diketahui, meskipun obat kemudian
ditemukan memiliki berbagai efek biologis pada sekresi sitokin, fungsi kekebalan tubuh,
angiogenesis, adhesi sel, dan proliferasi sel (12-17). Yang mana dari mekanisme ini yang
menjelaskan aktivitas klinis dan efek teratogeniknya tetap merupakan masalah yang belum
terselesaikan. Namun, nilainya sebagai terapi baru tidak perlu dipertanyakan lagi (18-22).

Rentang efektifitasnya pada penyakit menular dan autoimun meluas dari nilainya
yang mapan dalam pengelolaan kusta kulit (3) dan penindasan demam terkait kusta (11)
hingga pembalikan penurunan berat badan terkait dengan didapatnya sindrom defisiensi
imun (AIDS) ( 23) dan kanker (24,25), dan mendorong uji coba awal dalam pengobatan
tukak lambung dan penyakit Behcet, tuberkulosis, penyakit radang usus, sindrom Sjö gren,
rheumatoid arthritis, dan penyakit kolagen dan vaskular lainnya (26). Studi terbaru telah
menunjukkan tanggapan yang konsisten pada penyakit graft-versus-host (GVHD) dan
kanker, termasuk multiple myeloma, myelodysplasia, sarkoma Kaposi, dan beberapa tumor
padat lainnya (27). Riwayat singkat thalidomide diberikan pada Tabel 1.

Meskipun pengalaman awal yang tragis, thalidomide telah menjadi subjek minat
utama karena nilai klinis yang baru ditunjukkan dalam penyakit menular dan kanker
(2,6,12,25). Thalidomide telah menarik perhatian para penyelidik karena berbagai
tindakan biologisnya. Ini menghambat angiogenesis (36-38), dan sebagai agen
imunomodulator itu menghambat sintesis dan aksi tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa),
sebuah limfokin yang terlibat dalam adhesi sel, angiogenesis, dan cachexia (16,38).

Thalidomide berbeda dari kebanyakan agen anti-kanker karena tingkat

toksisitasnya yang rendah (kecuali teratogenisitas). Empat dekade data toksisitas pada
dokumen obat ini beberapa efek samping serius lainnya (1,6,7,26). Kemungkinan besar,
dapat dikombinasikan dengan aman dengan obat anti-kanker lainnya (39-41).

Terlepas dari meningkatnya minat terhadap obat ini dan analognya, kami hanya
memiliki data yang terbatas tentang metabolisme, farmakologi, farmakokinetik, dan
mekanisme kerjanya.

Tabel 1. Penemuan (kembali) thalidomide

Struktur dan Sifat Kimia

Secara kimia, thalidomide adalah alfa-N-phthalimidoglutarimide (C13H10N2) 4

dengan berat molekul 258,2 (Gbr. 1). Ini adalah turunan dari asam glutamat dan secara
struktural terkait dengan dua neurofarmasi lainnya, obat analitik bemegride (alfa-etil-alfa-
metilglutarimide, C18H13NO2) dan obat penenang dan obat antiepileptik glutethimide
(beta-etil-beta-fenil-glutariid) ). Ini berbeda dari dua senyawa terkait karena menyebabkan
berbagai efek imunomodulator imunomodulator dan antitumor, selain sedasi (8,9,15-
17,22,42,43). Ini memiliki dua sistem cincin: phthalimide sisi kiri dan glutarimide sisi
kanan dengan atom karbon asimetris pada posisi 3 'dari cincin glutarimide. Itu ada dalam
bentuk L- dan R-isomer, mewakili turunan dari asam L- dan R-glutamat. Meskipun
beberapa laporan menyarankan bahwa L-isomer dikaitkan dengan teratogenisitas dan R-
isomer tampaknya bertanggung jawab untuk tujuan obat penenang (10), data ini tidak
konklusif karena enansiomer belum diuji secara klinis. Selain itu, isomer dengan cepat
dapat ditukar dalam larutan. Ikatan imida dalam sistem dua cincin dari kedua enansiomer
rentan terhadap pembelahan hidrolitik in vitro pada nilai pH lebih besar dari 6.

Gambar 1. Struktur kimia thalidomide dan metabolism utama.

Aktivitas Thalidomide dalam Berbagai Penyakit

Studi awal yang dilakukan pada tahun 1953 menetapkan sifat analgesik anxiolytic,
hipnotik, antiemetik, dan ajuvan thalidomide (44,45). Selanjutnya, thalidomide ditemukan
sangat efektif dalam menekan eritema nodosum leprosum (manifestasi kulit kusta) (3,5).
Berdasarkan efeknya yang menguntungkan dalam pengobatan dermatosis inflamasi terkait
dengan kondisi spesifik ini, obat telah digunakan untuk pengobatan gangguan inflamasi,
autoimun, dan / atau dermatologis lainnya, seperti rheumatoid arthritis, penyakit radang
usus, lupus erythematosus, pyoderma gangrenosum, TBC, sarkoidosis, penyakit Behcet,
GVHD kronis, dan sindrom Sjö gren (6). Penelitian terbaru menunjukkan hasil yang
menjanjikan dengan thalidomide pada pasien dengan penurunan berat badan progresif dan
keringat malam yang berhubungan dengan kanker atau AIDS (7,23,25). Baru-baru ini,
thalidomide telah terbukti memiliki aktivitas antitumor rawat inap dengan multiple
myeloma (19) dan myelodysplasia. Juga, ada petunjuk awal aktivitasnya terhadap tumor
padat manusia termasuk kanker sel ginjal (21), kanker prostat dan melanoma (22), kanker
hepatoselular (46), dan berbagai keganasan tumor padat lainnya, termasuk sarkoma
Kaposi dalam HIV- pasien yang terinfeksi (47,48).

Aktivitas Anti-myeloma

Beberapa penelitian fase I / II pada pasien dengan pretreasi berat menunjukkan

bahwa thalidomide memiliki aktivitas substansial dan, pada beberapa pasien, yang luar
biasa terhadap myeloma (Tabel 2). Percobaan terbesar dan paling teliti dianalisis, studi
fase I dilakukan di University of Arkansas Cancer Research Center, di mana dosis
ditingkatkan hingga maksimum 800 mg / hari, melaporkan 32% dari pasien myeloma
refrakter yang sangat tidak diobati dengan obat menanggapi thalidomide ( 18). Respon
dinilai berdasarkan pengurangan protein myeloma dalam serum atau protein Bence-Jones
dalam urin, yang berlangsung selama setidaknya 6 minggu. Kadar paraprotein serum atau
urin menurun setidaknya 90% pada 8 pasien, dan antara 50% dan 90% pada 13 pasien,
sedangkan tambahan 6 pasien memiliki respons kecil. Durasi rata-rata pengobatan adalah
2,7 bulan, tingkat kelangsungan hidup rata-rata adalah 4,8 bulan, dan banyak pasien
melanjutkan tindak lanjut. Penyakit berkembang pada 68% pasien. Hasil dalam penelitian
lain bervariasi sehubungan dengan tingkat respons dan durasi respons, tetapi
mengkonfirmasi bahwa setidaknya sepertiga pasien yang resistan terhadap obat
memperoleh manfaat dari obat (49-55) Thalidomide dan glukokortikoid tampaknya
sinergis dalam kultur sel, meningkatkan kemungkinan. penggunaan gabungan mereka pada
tahap awal penyakit (51).

Aktivitas Thalidomide terhadap Myelodysplasia

Ada bukti untuk keterlibatan sitokin dalam pengembangan sindrom

myelodysplastic (56-58). Beberapa sifat imunomodulator thalidomide dapat dikaitkan
dengan penghambatan sekresi sitokin monosit / makrofag, yang memberikan alasan untuk
penggunaannya pada penyakit yang digerakkan oleh sitokin. Data dari uji klinis
menggunakan thalidomide pada sindrom myelodysplastic terbatas, tetapi hasil positif telah
diperhatikan di antara populasi tertentu dari pasien ini (Tabel 3). Tanggapan sebagian
besar parsial, tetapi dalam dua penelitian yang dilakukan dengan kisaran dosis oral 200-
800 mg thalidomide harian, 17-22% dari tanggapan lengkap dilaporkan (59-61). Pasien
dengan anemia refrakter atau anemia refrakter dengan cincin sideroblas pada fase awal
penyakit menunjukkan respons yang lebih baik daripada pasien dengan penyakit yang
lebih lanjut (20). Tanggapan termasuk koreksi anemia dan / atau peningkatan jumlah
trombosit dan neutrofil. Pasien dengan tingkat sitokin dan apoptosis yang rendah
tampaknya mendapat manfaat dari pengobatan dengan thalidomide. Durasi rata-rata
pengobatan adalah 14 minggu, tetapi dari pengalaman multiple myeloma tampaknya terapi
harus dilanjutkan hingga 25 minggu. Di antara responden, waktu rata-rata untuk mencapai
respons adalah 29 hari (kisaran, 4 hari hingga 6 bulan). Efek samping yang paling sering
adalah sembelit, kelelahan, dan retensi cairan, sedangkan neurotoksisitas dihindari
sebagian besar oleh profilaksis piridoksin.

Aktivitas Thalidomide terhadap Tumor Padat

Karena thalidomide terbukti sebagai penghambat angiogenesis dalam percobaan in

vitro model menggunakan sel endotel (15), ia memasuki beberapa percobaan fase I / II
terhadap kanker lain dan saat ini sedang dievaluasi untuk pengobatan berbagai keganasan.
Hasil yang dilaporkan sejauh ini dirangkum dalam Tabel 4.

Studi onkologis pertama dengan thalidomide dilaporkan pada tahun 1965,

menggunakan dosis harian antara 300 mg dan 2 g (67). Tujuh puluh satu pasien dengan
berbagai keganasan dirawat dan seorang pasien kanker ginjal dengan metastasis paru
merespons (25). Sejak percobaan awal itu, beberapa lainnya telah diprakarsai dan
menghasilkan tanggapan pada pasien dengan kanker prostat (36-68%) (21), sarkoma
Kaposi (17-37%) (68), kanker sel ginjal (8-17%) ( 22), glioma derajat tinggi berulang (6-
15%) (62), kanker hepatoselular (5%) (46), kanker payudara (53%) (63), dan berbagai
tumor padat lainnya (36-62%) (28) ). Tidak ada respon objektif pada kanker sel skuamosa
kepala dan leher (64) dan kanker paru-paru non-sel kecil (69) (Tabel 4). Kombinasi obat
thalidomide dan sitotoksik diuji, tetapi tingkat responsnya sulit dievaluasi. Tidak jelas
apakah thalidomide memberikan kontribusi positif.

Aktivitas Thalidomide terhadap Penyakit Graft-Versus-Host

Karena sifat imunosupresifnya thalidomide telah dipelajari pada pasien

allotransplant sumsum tulang untuk penekanan GVHD kronis yang tidak responsif
terhadap terapi lain (Tabel 5). Ada 150 pasien yang dilaporkan, dan dosis thalidomide
berkisar antara 100 mg hingga 600 mg. Respons lengkap diperoleh pada 32% dan respons
parsial pada 27% pasien. Sebagian besar studi termasuk pasien yang sebelumnya gagal
dalam pengobatan dengan siklosporin, azathioprine, dan / atau kortikosteroid
(30,31,70,71).

Aktivitas Thalidomide melawan Sarkoma Kaposi

Studi laboratorium awal menunjukkan bahwa thalidomide mungkin memiliki

potensi dalam pengobatan pasien AIDS (4,15). Ini secara signifikan mengurangi replikasi
human immunodeficiency virus (HIV-1) baik dalam sel mononuklear dari darah perifer
manusia dan dalam garis sel laboratorium (4), dan menghambat proliferasi sel endotel in
vitro (15). Karena sarkoma Kaposi adalah tumor yang berasal dari sel endotel, beberapa
percobaan fase I atau fase I / II telah dilakukan pada pasien dengan sarkoma Kaposi terkait
AIDS (Tabel 6). Secara keseluruhan 62 pasien telah dirawat dan usia rata-rata mereka
adalah 39 tahun. Dosis thalidomide berkisar 100-1000 mg / hari, diberikan sebagian besar
sebelum tidur. Ada 34% tanggapan parsial, dan penyakit ini stabil pada 38% pasien
tambahan. Durasi rata-rata pengobatan adalah 4,2 bulan, dan durasi respon 4,8 bulan.
Dalam sebuah penelitian, 8 pasien keluar karena toksisitas. Efek toksik utama adalah
kantuk dan neuropati perifer (47,48,74,75).

Tabel 2. Hasil saat ini dari percobaan thalidomide pada pasien dengan myeloma

Tabel 3. Aktivitas thalidomide terhadap myelodysplasia

Tabel 4. Penggunaan thalidomide pada keganasan tumor padat

Aktivitas dalam Penyakit Lainnya

Thalidomide telah ditunjuk sebagai obat yatim oleh Food and Drug Administration
(FDA) untuk pengobatan eritema nodosum leprosum dan kusta lepromatosa reaksional. Ini
juga telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan sindrom wasting terkait HIV, pencegahan
dan pengobatan stomatitis aphtous rekuren yang parah pada pasien immunocompromised,
pengobatan manifestasi klinis infeksi mikobakteri yang disebabkan oleh Mycobacterium
tuberculosis dan mikobakteri non-TB, pengobatan Crohn's penyakit, dan pengobatan
tumor otak primer (26). Pada penyakit yang tidak ganas, thalidomide diberikan dalam
kisaran dosis 100-400 mg / hari, dan menghasilkan 66-75% tanggapan pada pasien dengan
eritema nodosum leprosum, 16% pada pasien dengan penyakit Behcet, 55% pada pasien
dengan diare terkait HIV , dan 9% pada pasien dengan stomatitis aphtous terkait HIV (77).
Ada juga bukti aktivitas melawan spondilitis ankylosing, rheumatoid arthritis refrakter,
dan sarkoidosis (78).

Mekanisme aksi

Meskipun kompleksitas metabolisme thalidomide dan kontribusi potensial dari

banyak metabolitnya, pemahaman kita saat ini tentang mekanisme aksi terbatas pada studi
senyawa induk (79). Setidaknya dua sifat, anti-angiogenesis dan modulasi imun
(8,9,16,17), mewakili hipotesis terkemuka mengenai aktivitas anti tumornya. Faktanya,
dua efek ini mungkin terkait erat melalui efek thalidomide pada sekresi sitokin.

Aktivitas Antiangiogenik

Thalidomide menghambat angiogenesis dalam beberapa sistem uji eksperimental,

seperti penindasan in vivo proliferasi pembuluh darah pada uji micropocket kelinci (13),
dan in vitro terhadap tikus dan sel-sel endotel pembuluh darah manusia dalam kultur
(15,80). Ini menekan sekresi TNF-alfa dan interferon gamma (IFN-gamma), yang keduanya
mengatur ekspresi integrin sel endotel, yang merupakan proses penting untuk
pembentukan pembuluh baru (9). Ini menghambat sekresi faktor pertumbuhan fibroblast
dasar (bFGF), faktor angiogenik yang dikeluarkan oleh tumor manusia (62,81,82). Apakah
ada atau semua efek ini bertanggung jawab atas aktivitas antitumornya tidak diketahui.

Modulasi Kekebalan Tubuh

Thalidomide memiliki berbagai efek penghambatan dan stimulasi pada sistem

kekebalan tubuh. Ini menghambat migrasi sel imun dan fagosit dalam sistem
eksperimental. Sebagai contoh, ia memblokir kemotaksis leukosit dan fagositosis, efek yang
terkait dengan penurunan produksi rantai beta integrin (9,42,43,82). Ini mengurangi
infiltrasi makrofag terkait tumor mungkin melalui penekanan ekspresi molekul adhesi sel
endotel (7). Pada hewan percobaan, ini mempromosikan peralihan ke respon imun Th2,
meningkatkan produksi interleukin (IL) 4 dan 5, dan mengurangi produksi sel T helper.
Pada manusia, pengobatan thalidomide dikaitkan dengan beberapa perubahan dalam
tingkat sitokin dan sekresi sitokin seluler. Ini merangsang produksi IL-2 dan IL-12 pada
pasien yang terinfeksi HIV (83,84), menekan produksi IFN-gamma di makrofag (85), tetapi
merangsang produksi IFN-gamma dalam sel polimorfonuklear yang diprediksi
lipopolisachari pada individu sehat (86) dan blok. Produksi TNF-alfa pada pasien dengan
eritema nodosum leprosum (5). Selain itu, dua efek anti-tumor tidak langsung dari
thalidomide telah diakui: penghambatan sekresi IL-6, sebuah sitokin yang disekresikan
oleh stroma sumsum tulang yang penting untuk bertahan hidup dan proliferasi sel-sel
myeloma, dan stimulasi sekresi IL-12, suatu inhibitor kuat angiogenesis dan stimulator
sintesis IFN-gamma. Sifat luas dari aksinya meningkatkan kemungkinan bahwa setidaknya
sebagian dari efek anti-tumornya dapat bergantung pada efek ini atau lainnya yang belum
diakui pada sitokin atau subpopulasi sel imun spesifik.

Akhirnya, thalidomide atau metabolitnya mungkin memiliki efek anti tumor

langsung. Dalam kultur sel, thalidomide menekan proliferasi sel myeloma manusia, tetapi
hanya pada konsentrasi yang sangat tinggi dan mungkin tidak relevan secara farmakologis
(100 mikromol / L) (50). Analog thalidomide memiliki potensi 100 kali lipat lebih besar
dalam menghambat pertumbuhan sel tumor secara langsung, tetapi metabolit thalidomide
belum diuji secara klinis. Sampai metabolismenya dipahami dengan lebih baik,
kemungkinan aksi sitotoksik langsung tidak dapat dikesampingkan.

Tabel 5. Aktivitas thalidomide terhadap penyakit graft-versus host (GVHD) kronis

Tabel 6. Efek thalidomide pada pasien dengan sarkoma Kaposi

Mekanisme Aksi Antitumor

Mekanisme biologis yang tepat di mana thalidomide memberikan efek

antineoplastiknya masih harus ditentukan. Mungkin sifatnya yang paling menarik adalah
kemampuan untuk memblokir pertumbuhan pembuluh darah. Angiogenesis adalah
properti sentral dari tumor dan faktor prognostik untuk bertahan hidup dalam karsinoma
payudara (87,88), esofagus (89), paru-paru (90), dan prostat (91). Kepadatan pembuluh
darah tumor juga berkorelasi dengan peningkatan metastasis, rekurensi, dan prognosis
yang lebih buruk secara keseluruhan untuk karsinoma kandung kemih (32,92), usus besar
(93), perut (94), dan melanoma (95).

Kepadatan pembuluh darah sumsum tulang pada keganasan hematologis membuat

korelasi dengan vaskularisasi tumor. Dalam beberapa penelitian, peningkatan kepadatan
pembuluh mikro sumsum tulang pada anak-anak leukemia limfositik akut (96), multiple
myeloma (49,50), dan myeloid metaplasia (51,52) berkorelasi dengan prognosis buruk.

Dalam uji kelinci kornea micropocket in vivo (13) dan dalam sel aorta tikus dan
kultur sel endotel manusia in vitro (15,81) thalidomide menghambat pertumbuhan
pembuluh yang distimulasi oleh bFGF. Ini juga menghambat aktivitas faktor pertumbuhan
endotel vaskular (VEGF) dalam model vaskularisasi kornea tikus dan kelinci (37,97).
Thalidomide juga dapat secara tidak langsung menghambat angiogenesis melalui
penghambatan fungsi makrofag / monosit karena sel-sel ini merupakan penginduksi kuat
dari pertumbuhan sel endotel (38,98). Apakah thalidomide, atau metabolitnya,
bertanggung jawab untuk aktivitas anti-angiogenik tidak jelas. Satu percobaan di mana
obat diinkubasi dengan mikrosom menunjukkan bahwa efek anti-angiogenik thalidomide
mungkin merupakan hasil dari aktivasi metaboliknya oleh sitokrom P450 (99). Karena
sebagian besar tumor ganas bergantung pada angiogenesis untuk berproliferasi dan
bermetastasis, ini bisa menjadi mekanisme utama dari tindakan menguntungkannya pada
pasien dengan mieloma dan tumor padat.

Efek thalidomide pada myeloma dapat dihasilkan dari penghambatan jalur sitokin
yang mengontrol pertumbuhan dan viabilitas sel myeloma. IL-6 disekresikan oleh stroma
sumsum tulang dan makrofag, serta oleh beberapa sel myeloma. Ini mendukung
pertumbuhan myeloma in vitro dan memfasilitasi kontak yang dimediasi CD-44 melalui
beta-integrin dan fibronektin ke stroma sumsum tulang. Keterikatan pada stroma oleh sel-
sel myeloma menstimulasi produksi VEGF dan bFGF, keduanya merupakan faktor-faktor
angiogenik yang poten, serta sejumlah sitokin lain (TNF-alfa, IL-1 beta, dan IL-10), yang
selanjutnya mendorong proliferasi sel-sel myeloma. Thalidomide memblokir sekresi IL-6
oleh sel-sel myeloma, sehingga mengganggu kaskade sekresi dan proliferasi sitokin.

Farmakokinetik

Farmakokinetik thalidomide telah dipelajari pada sukarelawan dewasa yang sehat,

pasien kanker prostat yang lebih tua, pasien dengan kusta, dan sampai batas tertentu pada
pasien yang terinfeksi HIV (Tabel 7).

Ketersediaan hayati absolut thalidomide diberikan sebagai campuran rasemat yang

tersedia secara komersial setelah asupan oral terbatas karena obat secara perlahan diserap
dari saluran pencernaan. Total penyerapan thalidomide meningkat secara proporsional
dengan peningkatan dosis dari 200 mg menjadi 1.200 mg yang diberikan sekali atau dua
kali sehari. Namun, konsentrasi plasma puncak meningkat dalam cara yang kurang
proporsional dan waktu untuk memuncak konsentrasi plasma tertunda, menunjukkan
bahwa kelarutan berair thalidomide yang buruk mempengaruhi tingkat disolusi dan
penyerapan setelah asupan oral. Pada pria sehat, kadar plasma puncak 0,8-1,4 mikro g /
mL diperoleh dalam rata-rata 4,4 jam (kisaran, 1,9-6,2 jam) setelah dosis oral tunggal 200
mg. Kadar plasma puncak 3,6 mikro g / mL akan dicapai pada kondisi tunak dengan
pemberian thalidomide pada dosis di atas setiap 6 jam (99). Volume distribusi untuk
thalidomide adalah 120,69 ± 45,36 L. Konsentrasi plasma vs kurva waktu cocok dengan
model satu kompartemen dengan penyerapan dan eliminasi tingkat pertama; waktu paruh
penyerapan adalah 1,7 ± 1,05 jam, dan waktu paruh eliminasi senyawa induk adalah 8,7 ±
4,11 jam, sekitar tiga kali lebih lama dari yang diamati pada hewan (100). Total laju
pembersihan tubuh relatif lambat: 10,41 ± 2,04 L / jam. Informasi tentang distribusi
thalidomide pada manusia tidak tersedia. Pemberian obat radiolabel ke hewan
menghasilkan distribusi radioaktivitas yang merata kecuali sedikit peningkatan pada ginjal,
hati, jaringan empedu, materi putih SSP, dan batang saraf perifer. Rute yang tepat dari
eliminasi pada manusia tidak diketahui tetapi kurang dari 0,6 ± 0,22% obat diekskresikan
dalam urin sebagai obat yang tidak berubah dalam 24 jam pertama, menunjukkan rute
ekskresi non-ginjal yang dominan (100).

Tabel 7. Nilai parameter farmakokinetik untuk thalidomide (33,99,100)

Metabolisme

Dua rute degradasi thalidomide tampaknya mungkin. Salah satunya adalah

hidrolisis dari empat ikatan amida, yang labil dalam larutan berair. Yang lainnya adalah
enzim P450 yang dimediasi hidroksilasi phthalimide dan mungkin cincin glutaramide. Pola
metabolit yang tepat dan potensi kontribusi terhadap aksi biologis thalidomide tidak pasti.
Penelitian dengan mikrosom hati anjing dengan adanya
nicotinamidadenindinucleotidephosphate (NADPH) menunjukkan bahwa metabolit
terbentuk melalui degradasi hati (99). Setelah pemberian oral tunggal kepada manusia, dua
metabolit diisolasi dari urin: asam 3-hidroksiftalatim dan asam 4-phthalimidoglutarimic
(101). Thalidomide tidak menginduksi atau menghambat metabolisme sendiri. Ketika obat
ini diberikan kepada wanita sehat dengan dosis 200 mg / hari selama 18 hari,
farmakokinetik serupa diamati pada hari pertama dan terakhir dosis (27).

Thalidomide mengalami hidrolisis spontan cepat dalam larutan air in vitro pada pH
6,0 atau lebih besar untuk membentuk tiga produk utama: asam 4-phthalimidoglutarimic,
asam 2-phthalimidoglutarimic, dan alfa- (o-carboxylbenzamido) -glutarimide. Ketika
thalidomide diberikan secara oral kepada hewan, hanya sejumlah kecil obat yang tidak
berubah diekskresikan dalam urin (102). Bagian utama dari senyawa dipecah dan
diekskresikan sebagai produk transformasi. Setelah pemberian obat pada tikus dan kelinci
dimungkinkan untuk mengisolasi asam 4-phthalimidoglutarimic dari urin mereka. Setelah
obat diberikan kepada manusia, 3-hydroxyphthalimic acid dan 4-phthalimidoglutarimic
acid diisolasi dari urin. Juga, senyawa fluoresen, yang dianggap sebagai asam 3-
hidroksifftalatim, terdeteksi (33). Mempertimbangkan lima posisi untuk hidroksilasi
thalidomide, lima metabolit primer dapat diharapkan pada manusia (4-OH-thalidomide, 3-
OH-thalidomide, 3'-OH-thalidomide, 4'-OH-thalidomide, dan 5'-OH-thalidomide, Gambar 1),
dan sebuah riam dapat mengikuti mereka masing-masing.

Kurang dari 15% thalidomide hadir dalam plasma 24 jam setelah dosis oral. Atas
dasar data ini dan sifat-sifat non-polar obat, telah berspekulasi bahwa pengikatan protein
obat dalam plasma tinggi.

Penting untuk menyebutkan bahwa aktivitas antiangiogenik tidak dimungkinkan

secara in vitro tanpa penambahan mikrosom hati. Oleh karena itu, senyawa induk tidak
memiliki aktivitas ini. Ini dikaitkan dengan satu atau lebih metabolitnya dan bahkan lebih
mungkin, ke salah satu metabolit perantara epoksida (33).
 Penelitian in vitro menunjukkan bahwa metabolit terbentuk melalui metabolisme
hati (70) yang melibatkan keluarga sitokrom P450, dan hanya senyawa induk yang
dimodifikasi secara enzimatik. Namun, hidroksilasi aromatik merupakan reaksi enzimatik
dan, karenanya, spesifik spesies.

Toksisitas

Efek samping utama thalidomide adalah rasa kantuk dan sembelit. Overdosis dapat
menyebabkan tidur yang lama. Thalidomide telah dilaporkan meningkatkan efek sedatif
dari barbiturat, klorpromazin, dan reserpin, dan dapat mempotensiasi somnolence yang
disebabkan oleh alkohol (103). Obat yang diketahui berhubungan dengan neuropati
perifer, seperti agen antiretroviral (ddI, zalcitabine) dan penghambat sitoskeleton
mikrotubular (paclitaxel, vinca alkaloid), harus digunakan dengan hati-hati pada pasien
yang menerima thalidomide (104). Efek samping lain dari thalidomide adalah somnolen,
mual, neuropati perifer, ruam kulit, dan neutropenia (Tabel 8). Dengan penggunaan jangka
panjang, neuropati perifer dapat menjadi sangat mengganggu. Sedasi dapat diperbaiki
dengan minum obat di malam hari sebelum tidur, tetapi dapat membatasi peningkatan
dosis pada beberapa pasien. Konstipasi pada dosis yang lebih tinggi (di atas 200 mg / hari)
juga dapat membatasi peningkatan dosis dan membutuhkan penggunaan pelunak feses dan
pencahar tinja pada banyak pasien.

Tabel 8. Efek samping utama thalidomide (105-108)

Efek samping yang paling umum pada pasien dengan HIV dan eritema nodosum
leprosum (38%) tampaknya merupakan ruam kulit, yang dilaporkan sebagai efek samping
paling sering ketiga (Tabel 8). Neutropenia yang sering dilaporkan lebih umum pada
pasien AIDS dan transplantasi sumsum tulang dibandingkan pada pasien lain, dan tidak
memerlukan pengobatan lebih lanjut setelah penghentian thalidomide. Neuropati perifer
adalah komplikasi paling serius dari pengobatan thalidomide; itu dilaporkan pada 1-30%
pasien dengan myeloma. Insiden ini mungkin tergantung pada sifat populasi pasien yang
diamati dan riwayat perawatan mereka sebelumnya. Biasanya dikaitkan dengan
penggunaan thalidomide dalam waktu lama (lebih dari 6 bulan) dan dengan dosis
kumulatif lebih dari 50 g. Sebagian besar pasien pulih secara spontan setelah penghentian
thalidomide, tetapi neuropati dapat menjadi ireversibel jika obat tidak dihentikan.
Beberapa efek samping diamati baik secara eksklusif atau lebih sering pada pasien dengan
sarkoma Kaposi terkait AIDS dibandingkan pada populasi sabar lainnya. Misalnya, demam
dilaporkan hanya pada kelompok itu. Meskipun secara sporadis diamati pada kelompok
lain, depresi paling sering terlihat pada kelompok AIDS. Masalah muskuloskeletal telah
dilaporkan pada 14% pasien. Masalah pernapasan dilaporkan hanya dengan erythema
nodosum leprosum, dan pasien HIV. Secara umum, thalidomide menawarkan kemungkinan
terapi jangka panjang dengan toksisitas yang relatif rendah (Tabel 9).
Tabel 9. Gambaran umum indikasi dan kontraindikasi untuk thalidomide

Kesimpulan

Thalidomide telah menjadi salah satu subjek utama yang menarik secara ilmiah
karena aktivitasnya yang baru ditemukan terhadap penyakit menular dan jenis tumor
tertentu. Ini memiliki berbagai indikasi, termasuk nilainya yang mapan dalam pengelolaan
komplikasi inflamasi kulit kusta (erythema nodosum leprosum), aktivitas melawan
penyakit inflamasi lainnya, dan pembalikan penurunan berat badan yang terkait dengan
AIDS dan kanker. Selain itu, thalidomide menunjukkan aktivitas terhadap myeloma,
myelodysplastic syndrome, glioma, dan kanker prostat (Tabel 9), tetapi temuan ini
memerlukan konfirmasi, mengingat kesulitan yang besar dalam menilai respon klinis pada
kedua jenis tumor padat.

Meskipun ada banyak uji coba fase I / II saat ini sedang berlangsung dan beberapa
hasil yang luar biasa dalam penyakit yang dilaporkan (myeloma dan myelodysplastic
syndrome), masih ada kebutuhan besar untuk rangkaian pasien yang lebih besar dan lebih
banyak penelitian yang dilaporkan dengan lebih baik karena beberapa dari mereka tidak
menggunakan kriteria yang jelas untuk menilai respon terapeutik.

Metabolisme thalidomide dan metabolitnya dan produk pembelahan hidrolitik

kurang dipahami. Ada beberapa rute potensial degradasi dan salah satu dari metabolit ini
dapat menyebabkan berbagai efek biologisnya. Karena kerumitan metabolisme,
pemahaman kita saat ini tentang mekanisme aksi terbatas pada studi senyawa induk.

Thalidomide memiliki berbagai efek penghambatan dan stimulasi pada sistem

kekebalan tubuh. Ini menekan fungsi monosit / makrofag dan dengan demikian sekresi
TNF- dan IFN-, yang keduanya mengatur ekspresi integrin sel endotel, suatu proses yang
penting untuk pembentukan pembuluh baru, tetapi ini serta efek imunologis lainnya dan
hubungannya perlu diklarifikasi. Bunga onkologis utama terkonsentrasi pada multiple
myeloma. Setidaknya dua sifat thalidomide, anti-angiogenesis dan modulasi imun,
mewakili hipotesis terkemuka mengenai aksi anti-tumornya dan terutama terhadap
myeloma.

Studi farmakologis yang terperinci akan sangat membantu pemahaman kita tentang
mekanisme kerja obat, dan peran produk degradasinya, seperti halnya studi tentang
mekanisme kerjanya pada model hewan. Kemungkinan bahwa itu mungkin merupakan
obat angiogenik aktif pertama yang memberikan kepentingan tambahan pada studi
farmakologis ini. Pengujian klinis yang lebih luas dari thalidomide dibenarkan hanya
setelah farmakokinetik dan metabolisme lebih dipahami. Percobaan mungkin harus
mencakup decadron dan mungkin kemoterapi, selain thalidomide pada pasien myeloma.
Inisiasi uji klinis analog dengan potensi anti-angiogenik dan sitotoksik yang lebih besar
telah merangsang minat lebih lanjut pada kelas obat yang tidak biasa ini.

Sebagai obat penenang dengan profil efek samping yang tidak dapat diterima dalam
populasi yang dipilih (wanita dalam trimester ketiga kehamilan), thalidomide ditolak
lisensi di banyak negara. Hampir 50 tahun kemudian, telah diberikan lisensi terbatas,
memungkinkan penggunaannya dalam kondisi yang mengancam jiwa di mana obat lain
gagal. Dengan demikian, thalidomide adalah masalah rasio risiko / manfaat, dan masa
depannya sebagai obat yatim, atau kemungkinan terapi dan keberhasilan pasar, meskipun
hasilnya menjanjikan, cukup tidak pasti.