Anda di halaman 1dari 16

LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI DASAR

Indeks Terapi Obat

Disusun oleh :

Kelompok 4

Dewi Ratna Juita (P17355119009)


Elsa Dewita Sari (P17355119013)
FebryLianiHabbie (P17355119015)
Muhammad Dafa (P17355119020)
NidaPutri A (P17335119023)

Tanggal praktikum : Selasa, 25 Februari 2020

Tanggal pengumpulan : Selasa, 16 Maret 2020

Laboratorium Anatomi Fisiologi Manusia

Jurusan Farmasi

POLITEKNIK KESEHATAN KEMENTRIAN KESEHATAN

BANDUNG

2020
I. NAMA PERCOBAAN
“Indeks Terapi Obat”
II. PENDAHULUAN
A. Tujuan
1. Dapat mengetahui % ED50 obat kafein pada mencit.
2. Dapat mengetahui % LD50 obat kafein pada mencit.
B. Dasar Teori

Obat didefinisikan sebagai senyawa yang digunakan untuk mencegah,


mengobati, mendiagnosis penyakit/gangguan atau menimbulkan suatu kondisi
tertentu, misalnya membuat seseorang infertile atau melumpuhkan otot rangka
selama pembedahan. Dalam farmakologi terfokus pada dua subdisiplin, yaitu
farmakodinamik dan farmakokinetik. Farmakokinetik atau kinetika obat adalah
nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup
4 proses yakni absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi. Farmakodinamik
menyangkut pengaruh obat terhadap sel hidup, organ atau makhluk, secara
keseluruhan erat berhubungan dengan fisiologi, biokimia, dan patologi. Obat
farmakodinamik bekerja meningkatkan atau menghambat fungsi suatu organ
(Ganiswara dkk 2007).
Efek terapeutik obat dan efek toksik obat adalah hasil dari interaksi obat
tersebut dengan molekul di dalam tubuh pasien. Sebagian besar obat bekerja
melalui penggabungan dengan makromolekul khusus dengan cara
mengubah aktivitas biokimia dan biofisika makromolekul, hal ini dikenal
dengan istilah reseptor. (Katzung, 1989).
Hubungan dosis dan respons bertingkat

1. Efikasi (efficacy).
Efikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi
tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi
reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler
2. Potensi.
Potensi yang disebut juga kosentrasi dosis efektif, adalah suatu ukuran
berapa bannyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu.
Makin rendah dosis yang dibutuhkan untuk suatu respon yang diberikan, makin
poten obat tersebut. Potensi paling sering dinyatakan sebagai dosis obat yang
memberikan 50% dari respon maksimal (ED50). Obat dengan ED50 yang
rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar.
3. Slope kurva dosis-respons.
Slope kurva dosis-respons bervariasi dari suatu obat ke obat lainnya.
Suatu slope yang curam menunjukkan bahwa suatu peningkatan dosis yang
kecil menghasilkan suatu perubahan yang besar (Katzung, 1989). Dosis yang
menimbulkan efek terapi pada 50% individu (ED50) disebut juga dosis terapi
median. Dosis letal median adalah dosis yang menimbulkan kematian pada
50% individu , sedangkan TD50 adalah dosis toksik 50%. Penentuan DL50
merupakan tahap awal untuk mengetahui keamanan bahan yang akan
digunakan manusia dengan menentukan besarnya dosis yang menyebabkan
kematian 50% pada hewan uji setelah pemberian dosis tunggal. DL50 bahan
obat mutlak harus ditentukan karena nilai ini digunakan dalam penilaian rasio
manfaat (khasiat) dan daya racun yang dinyatakan sebagai indeks terapi obat
(DL50/ DE50). Makin besar indeks terapi, makin aman obat tersebut jika
digunakan (Ganiswara dkk, 2007).
Ada berbagai metode perhitungan DL50 yang umum digunakan antara
lain metode Miller-Tainter, metode Reed-Muench, dan metode Kärber. Dalam
metode Miller-Tainter digunakan kertas grafik khusus yaitu kertas logaritma-
probit yang memiliki skala logaritmik sebagai absis dan skala probit (skala ini
tidak linier) sebagai ordinat. Pada kertas ini dibuat grafik antara persen
mortalitas terhadap logaritma dosis. Metode Reed-Muench didasarkan pada
nilai kumulatif jumlah hewan yang hidup dan jumlah hewan yang mati.
Diasumsikan bahwa hewan yang mati dengan dosis tertentu akan mati dengan
dosis yang lebih besar, dan hewan yang hidup akan hidup dengan dosis yang
lebih kecil. Metode Kärber prinsipnya menggunakan rataan interval jumlah
kematian dalam masing-masing kelompok hewan dan selisih dosis pada
interval yang sama (Soemardji dkk, 2009).
Indeks terapeutik
Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang
menghasilkan toksisitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang
efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu. Indeks
terapeutik juga merupakan suatu ukuran keamanan obat, karena nilai yang besar
menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas/lebar diantara dosis-dosis
yang efektif dan dosis-dosis yang toksik. Indeks terapeutik ditentukan dengan
mengukur frekuensi respons yang diinginkan dan respons toksik ada berbagai
dosis obat. Pada gambar berikut diperlihatkan indeks terapeutik yang berbeda
dari dua jenis obat. Variasi respon penderita mudah terjadi dengan obat yang
mempunyai indeks terapeutik yang sempit, karena konsentrasi efektif hampir
sama dengan konsentrasi toksik. Suatu obat dengan indeks terapeutik yang besar
aman diberikan dalam dosis tinggi jauh melebihi dosis minimal yang
dibutuhkan untuk mendapatkan respon yang diinginkan (Katzung, 1989).
Kafein

Kafein atau 1,3,7-Trimetilxantin adalah senyawa alkaloid yang


ditemukan dalam teh, kopi, dan biji kola. Kafein meningkatkan kerja sistem
saraf pusat dan kekuatan jantung, khasiat lainnya sebagai diuretik (Sumardjo,
2006). Mekanisme kerja kafein adalah dengan menghambat kerja reseptor
adenosin. Kemudian menghambat enzim fosfodiesterase dan menginduksi
translokasi kalsium intraseluler. Adenosin merupakan neurotransmitter di otak
yang berperan dalam pengurangan aktivitas sel terutama sel saraf (neuro-
depresan). Adenosin juga berperan dalam pembentukan asam nukleat dan ATP.
Adenosin menyebabkan bronkokonstriksi, menghambat pelepasan renin, dan
mengurangi agregasi trombosit. Karena strukturnya mirip, maka kafein akan
menggantikan posisi adenosin untuk berikatan dengan reseptor di otak
(Arwangga,2016).

Kafein

menghambat

Adenilatsiklase Fosfodiesterase
ATP 3’,5’-cAMP AMP
menstimulasi

Fosforilase-kinase
Fosforilase-inaktif Fosforilase aktif
menstimulasi

Glikogen Glukosa-1-fosfat

Gambar 1. Skema Mekanisme Kerja Kafein

Kafein juga meningkatkan hormon adrenalin dalam darah yang


menyebabkan peningkatan aktivitas otot jantung dalam memompa darah dan
meningkatkan tekanan darah, sehingga aliran darah ke berbagai organ tubuh
meningkat. Hal inilah yang mendasari perasaan segar atau hilangnya rasa lelah
setelah mengkonsumsi kafein. Selain itu, senyawa tersebut juga menstimulasi
pelepasan norepinefrin, menghambat pemecahan cAMP, meningkatkan kerja
cGMP, dan meningkatkan efek dopamin postsinaps. Kafein diduga berpengaruh
terhadap reseptor GABA dan serotonin. (Nurdiana, 2013)
III. CARA KERJA
A. Alat dan Bahan
ALAT BAHAN

1. Spuit injeksi dan jarum (1-2 ml) 1. Coffein


2. Sarung tangan

3. Stopwatch

4. Platform

B. Cara Kerja
1. Masing-masing kelompok mendapat 5 ekor mencit, ditandai dan ditimbang
masing-masing mencit.
2. Obat depresan SSP diberikan secara intraperitoneal kepada setiap mencit dan
setiap kelompok diberikan dosis yang meningkat. Dosis yang diberikan
disesuaikan dengan jenis obat.
3. Jumlah mencit yang kehilangan “righting refleks” pada setiap kelompok
diamati dan dicatat dan dinyatakan angka ini dalam setiap presentasi serta
dicatat pula jumlah mencit yang mati pada setiap kelompok tersebut.
4. Grafik dosis respon digambarkan.
IV. PENGAMATAN
a. Perhitungan dosis
1. Untuk berat mencit 26 gram dengan dosis 0,42 mg/ 0,5 ml

2. Untuk berat mencit 21 gram dengan dosis 0,84 mg/0,5 ml

3. Untuk berat mencit 24 gram dengan dosis 1,68 mg/0,5 ml

4. Untuk berat mencit 25 gram dengan dosis 3,36 mg / 0,5 ml

5. Untuk berat mencit 25 gram dengan dosis 5,04 mg / 0,5 ml


b. Letal Dose
Dosis Mati Hidup Akumulasi Akumulasi Total % Kematian (LD)
(mg) mati hidup
0 0 8 0 62 62 0
x 100 %=0 %
62
0,2 0 8 0 54 54 0
x 100 %=0 %
54
0,42 0 8 0 46 46 0
x 100 %=0 %
46
0,84 0 8 0 38 38 0
x 100 %=0 %
38
1,5 0 8 0 30 30 0
x 100 %=0 %
30
1,68 0 8 0 22 22 0
x 100 %=0 %
22
3,36 1 7 1 14 15 1
x 100 %=6,67 %
15
5,04 1 7 2 7 9 2
x 100 %=22,2%
9
6,75 8 0 10 0 10 10
x 100 %=100 %
10
7,2 8 0 18 0 18 18
x 100 %=100 %
18

c. Efektif Dose
Dosis Respon Akumulasi Tidak Respon Akumulasi Total %
(mg) Resepon Tidak Respon Efek (ED)
0 0 0 8 67 67 0
x 100 %=0 %
67
0,2 4 4 4 59 63 4
x 100 %=6,35 %
63
0,42 4 8 4 55 63 8
x 100 %=12,70
63
0,84 1 9 7 51 60 9
x 100 %=15 %
60
1,5 2 11 6 44 55 11
x 100 %=20 %
55
1,68 0 11 8 38 49 11
x 100 %=22,45
49
3,36 0 11 8 30 41 11
100 %=26,83 %
41
5,04 1 12 7 22 34 12
100 %=35,29 %
34
6,75 1 13 7 15 28 13
x 100 %=46,43
28
7,2 0 13 8 8 21 13
x 100 %=61,90
21

d. Grafik Letal Dose dan Efektif Dose Terhadap Dosis

GRAFIK % ED & LD TERHADAP DOSIS


180
160
140
120
% ED & LD

100
80
60
40
20
0
00:00 00:20 00:42 20:09 01:50 16:19 08:38 00:57 18:00 04:48

DOSIS

LD50 ED50

e. Rata-Rata Respon Mencit Berdasarkan Dosis Kelas 1A


Dosis
Kelompok 0,42 mg 0,84mg 1,68mg 3,36mg 5,04mg
GBB GM GBB GM GBB GM GBB GM GBB GM
1 5 17 8 15 1 6 12 0 2 2
2 14 5 2 2 1 4 0 0 5 6
3 0 6 0 2 2 0 1 1 2 5
4 1 9 1 4 2 4 0 0 1 1
5 12 27 2 3 0 1 0 0 0 0
6 8 15 2 8 0 1 1 2 1 3
7 3 2 2 1 2 11 2 1 1 1
8 2 7 3 6 1 2 2 1 1 1
*Keterangan : GBB = Gerakan Bolak-Balik : GM = Gerakan Menengok

f. Grafik gerakan bolak-balik


GERAKAN BOLAK-BALIK
14
12 Kelompok 1
Kelompok 2
JUMLAH GERAKAN

10
Kelompok 3
8
Kelompok 4
6 Kelompok 5
4 Kelompok 6
Kelompok 7
2
Kelompok 8
0
0,42mg 0,84mg 1,68mg 3,36mg 5,04 mg
DOSIS

g. Grafik gerakan menengok

GERAKAN MENENGOK
30

25
Kelompok 1
Kelompok 2
JUMLAH GERAKAN

20
Kelompok 3
15 Kelompok 4
Kelompok 5
10 Kelompok 6
Kelompok 7
Kelompok 8
5

0
0,42mg 0,84mg 1,68mg 3,36mg 5,04mg
DOSIS

V. PEMBAHASAN
Dosis adalah takaran yang diperlukan untuk mencapai efek terapeutik yang
cepat dan tepat. Dosis yang terlalu tinggi atau terlalu sering diberikan dapat
menimbulkan efek toksik, sedangkan dosis terlalu rendah tidak dapat menghasilkan
efek yang diinginkan (efek terapeutik) untuk itulah dalam pemberian obat diperlukan
perhitungan dosis yang tepat. Dosis obat yang harus diberikan pada pasien untuk
menghasilkan efek yang diharapkan tergantung dari banyak faktor, antara lain: usia,
bobot badan, jenis kelamin, besarnya permukaan badan, beratnya penyakit dan
keadaan pasien (Ganiswara, 2007).
Indeks terapi yaitu perbandingan antara dosis yang mematikan 50% hewan
percobaan (LD 50) dengan dosis yang menghasilkan efek pada 50% hewan percobaan
(ED 50). Indeks terapi merupakan ukuran keamanan obat. Pada percobaan ini kami
tidak mencari besar nilai efektif dose ataupun letal dose, akan tetapi kami mencari
persentasi dari nilai ED50 dan LD50. Persentasi letal dose dan efektif dose dapat
diperoleh dengan memberikan berbagai jumlah dosis kafein pada hewan coba. Hewan
coba yang digunakan adalah mencit dengan berbagai macam bobot. Pemilihan mencit
sebagai hewan coba didasarkan pada beberapa pertimbangan yaitu harga yang relative
murah, ukurannya yang kecil dan dasar fisiologinya yang dekat dengan manusia.
Percobaan dilakukan dengan memberikan dosis dengan cara intraperitoneal.
Intraperitoneal yaitu mencit disuntik dibagian abdomen bawah sebelah garis
midsagital dengan posisi abdomen lebih tinggi daripada kepala dan kemiringan jarum
suntik 10°. Pemberian intraperitoneal dimaksudkan agar absorbsi pada lambung, usus
dan proses bioinaktivasi dapat dihindarkan sehingga didapatkan kadar obat yang utuh
dalam darah karena sifatnya sistemik.
Mencit disiapkan sebanyak 5 ekor dengan berat masing-masing yaitu mencit I
26 gram untuk dosis 0.42mg/ml, mencit II 21 gram untuk dosis 0.84mg/ml, mencit III
24 gram untuk dosis 1.68mg/ml, mencit IV 25 gram untuk dosis 3.36mg/ml dan
mencit V 25 gram untuk dosis 5.04mg/ml secara intraperitoneal. Setelah pemberian
obat gerak bolak-balik, gerak menengok dan 'righting reflex' masing-masing mencit
dicatat pada waktu yang telah ditentukan. Righting reflex merupakan bermacam
gerakan refleks untuk mengembalikan posisi normal badan dari keadaan yang
dipaksakan atau melawan tenaga yang membuat badan bergerak ke arah yang tidak
normal. Mencit yang tidak diberikan obat kafein digunakan sebagai kontrol.
Dari hasil percobaan kami hanya menggunakan dosis tertentu yaitu pada dosis
0,42mg/0,65ml/26gBB efek obat belum terlihat pada menit ke 5, pada menit ke 15
efek obat mulai terlihat ditandai dengan semakin meningkatnya gerakan bolak balik
dan gerakan menengok ke bawah semakin sering. Hal ini menunjukkan kafein bekerja
pada mencit memberikan efek psikotonik yang dapat menghilangkan gejala
kelelahan dan menaikkan kemampuan berkonsentrasi dan kapasitas yang
bersangkutan. Selain itu mencit mengalami diuresis sebanyak 3 kali dikarenakan
kafein dapat mempercepat metabolisme dan ekornya naik , pada menit ke 70 efek obat
sudah mulai berkurang. Hal ini menunjukkan adanya perangsangan dari kafein
terhadap sistem saraf pusat. Apabila dibandingkan dengan hasil pengamatan dari
setiap kelompok, umumnya pada dosis 0.42mg/0.5ml menimbulkan aktivitas yang
paling tinggi pada mencit, dengan persentase efektif dose sebesar 12,70% dan letal
dose 0% yang berarti tidak ada kematian pada mencit.
Pada dosis 0,84mg/0,5ml/21gBB pada menit ke 5 efek obat sudah mulai
terlihat dan dari menit ke 25-45 hewan coba mengalami ptosis 25%,dan pada menit ke
50-90 hewan coba mengalami ptosis hingga 50%. Mencit tersebut memiliki bobot
badan 21 gram, dimana bobot badan dapat mempengaruhi absorbsi dari kafein
tersebut. Semakin besar berat badan seseorang, semakin besar pula dosis yang
diperlukan untuk mendapatkan daya kerja obat. Seharusnya mekanisme tubuh ketika
mengonsumsi kafein dalam jumlah yang cukup tidak mengalami ptosis, dikarenakan
kafein merupakan zat stimulan sistem saraf pusat dengan efek menghilangkan rasa
letih,lapar dan mengantuk. Namun hal ini terjadi pada mencit tersebut dikarenakan
tubuhnya sulit mencerna kafein karena dihambat oleh adenosine. Di dalam tubuh
terdapat neurotransmitter adenosine yang memiliki struktur mirip dengan kafein.
Ketika seseorang meminum kafein, system saraf pusat akan menangkap kafein bukan
adenosine. Namun apabila hal ini tidak terjadi, yaitu sistem saraf pusat menangkap
adenosine maka akan menyebabkan mengantuk. Ketika pada menit ke 30 diuresis
dan feses menjadi encer, hal ini menunjukkan bahwa kafein bersifat psikoaktif yang
dapat mempercepat metabolisme tubuh.Apabila dibandingkan dengan hasil
pengamatan dari setiap kelompok, umumnya pada dosis 0.84mg/0.5ml ini umumnya
aktivitas mencit konstan hingga menurun. Persentase letal dose pada dosis ini yaitu
0% yang menandakan tidak adanya kematian dan efektif dose sebesar 15% yang
memberikan pengaruh pada hewan coba.
Pada dosis 1,68mg/0,6ml/24gBB pada menit ke 10 mulai terlihat efek obat
yang ditandai dengan meningkatnya gerakan bolak balik dan gerakan menengok ke
bawah dari menit ke 35 efek obat sudah mulai berkurang. Aktivitas tersebut
menandakan adanya efek stimulant SSP pada mencit. Ekor melengkung ke atas atau
yang dikenal dengan nama straub effect terjadi pada menit ke 5-15. Hal ini
menandakan adanya rangsangan kafein terhadap system saraf pusat. Hewan coba
diuresis pada menit ke 10-20 dan feses menjadi encer pada menit ke 35-50. Ini terjadi
karena kafein mempercepat metabolisme dalam tubuh sehingga menyebabkan
diuresis. Sedangkan feses encer menandakan bahwa mencit tersebut mengalami diare,
hal ini terjadi karena kafein merangsang kontraksi otot di usus besar. Selain itu, kafein
merangsang pelepasan empedu ke dalam usus sehingga menyebabkan diare. Apabila
dibandingkan dengan hasil pengamatan setiap kelompok, umumnya pada dosis
1.68mg/0.5ml pola aktivitas mencit menurun atau cenderung diam. Pada dosis ini
persentase letal dose 0% yang berarti tidak adanya kematian pada mencit, dan efektif
dose sebesar 22,45% yang memberikan pengaruh pada hewan coba.
Pada dosis 3,36mg/0.6ml/25gBB dari menit ke 5-25 sudah menunjukan efek
obat ditandai dengan menurunnya aktivitas hewan coba, hal ini diduga karena dosis
yang diberikan pada mencit diluar dosis aman. Selain itu nafas dan denyut jantung
pada mencit menjadi cepat, hal ini dikarenakan zat adiktif dalam kafein memicu aliran
darah pada arteri yang akan berpengaruh pada tekanan darah, pengerasan pembuluh
darah terutama terhadap jantung. Mencit mengalami diuresis cenderung sering dan
pada menit ke 15 feses menjadi encer, dikarenakan metabolisme tubuh yang lebih
cepat.Apabila dibandingkan dengan hasil pengamatan pada setiap kelompok,
umumnya dosis tersebut menyebabkan aktivitas mencit semakin menurun. Pada dosis
ini persentase letal dose sebesar 6.67% dan efektif dose sebesar 26,83%. Artinya,
sebanyak 6,67% dari jumlah keseluruhan hewan coba yang mengalami kematian dan
sebesar 26,83% dari jumlah keseluruhan hewan coba yang memberikan efek pada
dosis tersebut.
Pada dosis 5,04mg/0.6ml/25gBB efek obat pada menit pertama sudah mulai
terlihat ditandai dengan menurunnya aktivitas hewan coba, hal ini diduga karena
overdosis kafein pada mencit. Dalam jumlah besar kafein dapat menyebabkan kondisi
yang dikenal sebagai “caffeinism” ditandai dengan gejala gelisah, insomnia, alkalosis
pernapasan dan jantung berdebar-debar. Mencit juga sering mengalami defekasi dan
feses menjadi encer pada menit ke 15-30, dikarenakan overdosis kafein secara akut
dapat menyebabkan gelisah, insomnia, meningkatnya frekuensi buang air kecil,
gangguan pencernaan dan denyut jantung tidak teratur. Apabila dibandingkan dengan
hasil pengamatan pada setiap kelompok, pada dosis ini aktivitas mencit semakin
menurun dan metabolisme tubuh terganggu dikarenakan overdosis kafein dengan
persentase letal dose sebesar 22.22% dan efektif dose sebesar 35,29%. Dalam kasus
overdosis ekstrim dapat mengakibatkan kejang-kejang hingga kematian, tergantung
pada berat badan dan tingkat toleransi kafein pada setiap tubuh seseorang. Pada dosis
ini persentase letal dose sebesar 22.22% yang artinya sebanyak jumlah tersebut dapat
memberikan kematian dari keseluruhan hewan coba, dan efektif dose sebesar 35,29%
yang artinya sebanyak jumlah tersebut dapat memberikan efek dari keseluruhan
hewan coba.
Grafik letal dose dan efektif dose menggambarkan hubungan dosis-respon,
yaitu persentase hewan yang memberikan efek pada dosis yang digunakan. Grafik
tersebut membentuk kurva dosis respon yang landai, sehingga dosis yang diperlukan
relative lebih besar untuk mendapatkan respon yang lebih cepat. Berdasarkan hasil
pengamatan dosis kecil yaitu 0.2mg/0.5ml; 0.42mg/0.5ml; 0.84mg/0.5ml;
1.5mg/0.5ml dan 1.68mg/0.5ml tidak menyebabkan kematian pada keseluruhan
hewan coba. Sedangkan pada dosis 3.36mg menyebabkan kematian sebesar 6.67%
dan dosis 5.04mg/0.5ml menyebabkan kematian sebesar 22.22%. pada dosis
6.75mg/0.5ml dan 7.20mg/0.5ml menyebabkan kematian sebesar 100% pada
keseluruhan hewan coba. Semakin besar dosis kafein yang diberikan kepada mencit
maka semakin besar persentase letal dose dan efektif dose pada mencit.
VI. KESIMPULAN
Kafein merupakanzat psikoaktif yang memiliki efek pada sistem saraf pusat dan
stimulan metabolik dan digunakan untuk mengurangi rasa letih, kantuk dan
mengembalikan kewaspadaan mental. Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50%
individu (ED50) disebut juga dosis terapi median. Dosis letal median adalah dosis
yang menimbulkan kematian pada 50% individu. Persentase LD50 dan ED50 dapat
diketahui dengan cara memberikan kadar dosis yang berbeda-beda pada hewan coba
dengan rute yang sama yaitu intraperitoneal. Berdasarkan hasil pengamatan
persentase ED50 dan LD50 semakin meningkat apabila kadar dosis yang diberikan
semakin besar.

DAFTAR PUSTAKA
Aulia. 2009. Pengantar Farmakologi. Jakarta: Erlangga
Departemen Farmakopogi dan Terapi. 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta:
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Ganiswara dkk. 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: FK UI
Goodman, Gilman. 2008. Manual of Pharmacology and Therapeutics. USA: The Mc
Graw Hill
Katzung, B. 1989. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 3. Jakarta: EGC
Rahayu, Monita. 2019. Analisis Pengaruh Konsumsi Kopi Terhadap Denyut Jantung
Pada Pemuda. Jurnal Keilmuan dan Aplikasi Teknik. 6(2): 7.
Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal edisi 2. Surabaya:
Airlangga University Press.
Soemardji dkk. 2009. Toksisitas Akut dan Penentuan DL50 Oral. Jakrta: EGC
Tjay, T.H., dan Rahardja. 2002. Obat-obat Penting: Khasiat Penggunaan dan Efek
Sampingnya. Edisi VI. Jakarta: PT Alex Media Komputindo
LAMPIRAN
LAMPIRAN