Anda di halaman 1dari 40

Tugas Interaksi Obat

Nama : Siti Mujayanah


NIM : 1061922079

Mekanisme metrotreksat
Artritis Reumatoid (AR) merupakan penyakit autoimun yang terjadi dalam jangka panjang dan
menyebabkan nyeri, kekakuan gerak, keterbatasan fungsi sendi, dan bengkak.1AR dapat
mempengaruhi banyak sendi, sendi-sendi kecil di tangan dan kaki cenderung paling sering terlibat.
Tujuan dari terapi AR tidak hanya mengontrol gejala penyakit, tetapi juga penekanan aktivitas
penyakit untuk mencegah kerusakan permanen.
Terapi farmakologi yang digunakan adalah DMARDs (Disease modifying antirheumatic
drugs). Golongan DMARDs yang paling banyak digunakan adalah metotreksat (MTX) karena
merupakan obat lini pertama untuk penyakit AR. Metotreksat memiliki onset yang cepat, hasilnya
dapat terlihat setelah 2-3 minggu terapi. Obat ini memasuki sel sebagai senyawa induk atau metabolit
7-hidroksi-MTX, melalu folat carrier. Kedua senyawa diubah secara intraselular menjadi bentuk
poligutamat oleh enzim folil poligutamat sintetase.3 Bentuk metotreksat poliglutamasi (MTX-PG)
dapat memiliki empat bagian asam glutamat baru, terakumulasi dalam sel dan dipertahankan dalam
jangka waktu lama. Pengobatan MTX dimulai dengan dosis 7,5 -15 mg/minggu dapat mengalami
peningkatan 5 mg setiap 2-4 minggu sampai dosis maksimum 20-30 mg/minggu, tergantung pada
respon klinis.4 Setelah pemberian oral, metotreksat secara cepat dan efisien diabsorbsi pada bagian
proksimal usus halus dengan bioavailabilitas sebesar 64 – 90% dan mencapai konsentrasi puncak
dalam waktu 1-2 jam kemudian menurun hingga tidak terdeteksi setelah 24 jam diberikan.
Mekanisme metotreksat yang masuk kedalam tubuh, kemudian akkan diserap ke dalam sel.
Metoktreksat kemudian akan dipecah menjadi adenosine. Dengan adanya penambahan jumlah
adenisin melalui pemecahan methptreksat akan terjadi peningkatan jumlah adnosine didalam sel.
Adenosine merukapan senyawa endogen yang diproduksi oleh sel dan jaringan yang
bertanggungjawab tehadap stress fisik ataupun diakibatkan oleh metabolit sehingga adenosine
merupakan senyawa endogen yang berperan sebagai ainti-inflamasi. Kemampuan metotreksat sebagai
anti-inflamasi ditunjukkan dengan adanya gugusan adenin yang dilepaskan dari metotreksat.
Metotreksat adalah antimetabolit dari jenis antifolat Diperkirakan mempengaruhi kanker dan
rheumatoid arthritis oleh dua jalur yang berbeda. Untuk kanker, metotreksat secara kompetitif
menghambat dihydrofolate reductase (DHFR), suatu enzim yang berpartisipasi dalam
sintesis tetrahidrofolat . Afinitas metotreksat untuk DHFR adalah sekitar 1.000 kali lipat dari
folat. DHFR mengkatalisis konversi dihydrofolate menjadi tetrahydrofolate aktif. Asam folat
diperlukan untuk sintesis de novo timid nukleosida , yang dibutuhkan untuk sintesis DNA .  Selain itu,
folat sangat penting untuk biosintesis dasar purin dan pirimidin , sehingga sintesis akan
terhambat. Metotreksat, oleh karena itu, menghambat sintesis DNA , RNA , timidilat , dan protein . 
Untuk pengobatan rheumatoid arthritis, penghambatan DHFR tidak dianggap sebagai mekanisme
utama, tetapi lebih dari beberapa mekanisme tampaknya terlibat, termasuk penghambatan enzim yang
terlibat dalam metabolisme purin , yang menyebabkan akumulasi adenosin ; penghambatan
aktivasi sel T dan penekanan ekspresi molekul adhesi antar sel oleh sel T ; pengaturan sel B
yang selektif; meningkatkan sensitivitas CD95 dari sel T yang diaktifkan; dan penghambatan aktivitas
metiltransferase, yang mengarah ke penonaktifan aktivitas enzim yang relevan dengan fungsi sistem
1
kekebalan tubuh.  Mekanisme lain MTX adalah penghambatan pengikatan interleukin 1-beta dengan
reseptor permukaan selnya. 

Interaksi Obat
Penisilin dapat mengurangi eliminasi metotreksat, sehingga meningkatkan risiko toksisitas.
Meskipun dapat digunakan bersama-sama, disarankan untuk meningkatkan pemantauan.
Aminoglikosida, neomisin, dan paromomisin, telah ditemukan mengurangi penyerapan
gastrointestinal (GI) metotreksat.  Probenecid menghambat ekskresi metotreksat, yang meningkatkan
risiko toksisitas metotreksat. Demikian juga, retinoid dan trimetoprim berinteraksi dengan metotreksat
untuk menghasilkan hepatotoksisitas aditif dan hematotoksisitas.  Imunosupresan lain
seperti siklosporin dapat mempotensiasi efek hematologis metotreksat, sehingga berpotensi
menyebabkan toksisitas.  NSAID  berinteraksi dengan metotreksat mengakibatkan interaksi
farmakikinetika dan selanjutnya meningkatkan kosentrasi metroteksat dalam darah serta
meningkatkan toksisitas gastrointestinal dan hematologic. Nitro oksida yang mempotensiasi toksisitas
hematologis. Metotreksat juga telah
didokumentasikan.  proton seperti omeprazole dan valproat antikonvulsan telah ditemukan
meningkatkan konsentrasi metotreksat plasma, seperti halnya agen nefrotoksik
seperti cisplatin , colestyramine obat GI, dan dantrolene 

2
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, September 2014 Tersedia online pada:
Vol. 3 No. 3, hlm 88–97 http://ijcp.or.id
ISSN: 2252–6218 DOI: 10.15416/ijcp.2014.3.3.88
Artikel Penelitian

Ketepatan Penggunaan Metotreksat pada Pasien Reumatoid Artritis di


Rumah Sakit Emanuel Klampok berdasarkan Kriteria Eksplisit

Rizki Puspitasari, Tunggul A. Purwonugroho, Hanif N. Baroroh


Jurusan Farmasi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu-ilmu Kesehatan,
Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto, Indonesia

Abstrak
Metotreksat (MTX) adalah agen antiinflamasi dan imunosupresan yang menjadi lini pertama terapi
reumatoid artritis (RA). Penelitian ini bertujuan mengevaluasi penggunaan MTX pada pasien RAdi
Rumah Sakit Emanuel Klampok berdasarkan kriteria indikasi, indikator proses, komplikasi, dan
indikator hasil. Analisis data dilakukan secara deskriptif evaluatif menggunakan data rekam medik13
pasien rawat inap dan 27 pasien rawat jalan. Hasil penelitian menunjukkan ketepatan indikasi 100%.
Pasien dengan faktor risiko gangguan GI, hepatotoksik, dan toksisitas bone marrow berturut-turut 35
pasien, 19 pasien, dan 15 pasien. Pemberian MTX dengan dosis tepat sejumlah 32 pasien, dosis tidak
tepat dengan ClCr 61–80 mL/menit sejumlah 3 pasien, ClCr 51–60 mL/menit sejumlah 2 pasien, ClCr
10–50 mL/menit sejumlah 1 pasien, dan SGPT >3 nilai normal sejumlah 2 pasien. Interaksi MTX
dengan NSAID sejumlah 35 pasien dan dengan agen hepatotoksik sejumlah 19 pasien. Komplikasi
terjadi pada 7 pasien berupa gangguan GI dan 1 pasien berupa sirosis. Indikator hasil berupa
berkurangnya keluhan klinis seperti nyeri dan kaku terjadi pada 10 pasien dan pasien yang membaik
sejumlah 2 pasien. Indikasi penggunaan MTX telah sesuai dengan kriteria sedangkan indikator proses,
komplikasi, dan indikator hasil masih belum sesuai.

Kata kunci: Metotreksat, reumatoid artritis, Rumah Sakit Emanuel Klampok

Accuracy of Methotrexate Use in Rheumatoid Arthritis Patients in


Emanuel Klampok Hospital based on Explicit Criteria
Abstract
Methotrexate (MTX) is the first line therapy for rheumatoid arthritis (RA) as an antiinflammatory and
immunosuppressant agent. The purpose of this study was to evaluate the use of MTX in patients with
RA at Emanuel Klampok Hospital based on criteria that include indication, process indicators,
complication, and outcome indicators. The medical record from 13 inpatients and 27 outpatients who
used MTX were compared with the criteria. The results of this study suggested that all of the patients
had appropriately indications to use MTX. Patients with risk factors that lead to GI disorders,
hepatotoxicity, and bone marrow toxicity were 35 patients, 19 patients, and 15 patients, respectively.
There were 32 patients used MTX with the correct dosage, meanwhile incorrect dosage was showed in
3 patients with ClCr 61–80 mL/minute, 2 patients with ClCr 51–60 mL/minute, 1 patient with ClCr
10–50 mL/minute, and 2 patients with SGPT >3 normal value. The interaction with NSAID was
detected in 35 patients and the interaction with hepatotoxicity agents in 19 patients. Complication
occurred in 7 patients with effects that occur were GI disorders and 1 patient with chirrosis. There
were 10 patients with clinical complaints reduced and 2 patients with the better condition. This study
suggested that in Emanuel Klampok Hospital, MTX was appropriately use regarding to indication,
however, it still not appropriate regarding to process indicators, complication, and outcome indicators.

Key words: Emanuel Klampok Hospital, methotrexate, rheumatoid arthritis


Korespondensi: Rizki Puspitasari., Jurusan Farmasi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu-ilmu Kesehatan, Universitas
Jenderal Soedirman, email: rizkipuspita92@gmail.com
Naskah diterima: 12 Juni 2014, Diterima untuk diterbitkan: 2 Agustus 2014, Diterbitkan: 1 September 2014

3
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 3, Nomor 3, September 2014

Emanuel Klampok. Penelitian ini


Pendahuluan merupakan

Reumatoid artritis (RA) merupakan penyakit


autoimun dengan sistem kekebalan tubuh
yang menyerang sinovium dan dapat
menyebabkan peradangan kronis.1 Obat
kortikosteroid dan Nonsteroidal
antiinflammatory drugs (NSAIDs)
digunakan untuk mengendalikan gejala RA
sedangkan pengendalian aktivitas penyakit
dilakukan dengan menggunakan disease-
modifying antirheumatic drugs (DMARDs)
seperti metotreksat dan agen biologis seperti
rituximab dan tocilizumab.2
Metotreksat (MTX) merupakan lini
pertama pada pengobatan RA.3 Keberhasilan
terapi MTX ditentukan oleh ketepatan dosis
dan monitoring.4 Penggunaan MTX dalam
jangka waktu panjang dapat mengakibatkan
gangguan berbagai organ bahkan kematian.5
MTX tidak boleh diberikan pada wanita
hamil dan menyusui, serta dilakukan
penyesuaian dosis pada pasien dengan
penurunan fungsi ginjal dan hepar.6
Berdasarkan hal tersebut, MTX merupakan
salah satu obat yang perlu dievaluasi
penggunaannya.
Rumah Sakit Emanuel Kecamatan
Purwareja Klampok Kabupaten
Banjarnegara adalah salah satu rumah sakit
di Jawa Tengah yang telah menggunakan
MTX. Dalam rangka mengoptimalkan terapi
yang dilakukan, maka perlu dilakukan
penelitian mengenai evaluasi penggunaan
MTX pada pasien RAdi Rumah Sakit
Emanuel Klampok. Penelitian ini bertujuan
untuk mengevaluasi penggunaan MTX pada
pasien RA di Rumah Sakit Emanuel
Klampok berdasarkan kriteria yang telah
dibuat meliputi indikasi, indikator proses,
komplikasi, dan indikator hasil.7

Metode

Penelitian dilakukan bulan Juni–September


2013 di bagian rekam medis rawat jalan,
rawat inap, serta laboratorium Rumah Sakit
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 3, Nomor 3, September 2014

penelitian observasional secara retrospektif


menggunakan data rekam medis dan data
laboratorium seluruh pasien RA yang
menerima MTX periode Januari–Desember
2012 sejumlah 40 pasien.
Data yang dikumpulkan adalah informasi
pasien (nomor rekam medis, usia, dan jenis
kelamin), keluhan masuk ke rumah sakit,
riwayat penyakit, riwayat pengobatan,
pengobatan yang diterima, riwayat konsumsi
alkohol, riwayat merokok, pemeriksaan fisik,
pemeriksaan laboratorium, diagnosis,
penggunaan MTX, komplikasi, dan outcome.
Data dianalisis secara deskriptif dan disajikan
dalam persentase yang dibandingkan dengan
kriteria yang telah dibuat berdasarkan studi
pustaka meliputi indikasi, indikator proses,
komplikasi, dan indikator hasil.
Studi pustaka baik text book dan jurnal
ilmiah digunakan dalam pembuatan kriteria.
Jurnal ilmiah yang digunakan adalah jurnal
tentang reumatologi, review jurnal, guideline,
dan diutamakan jurnal dengan metode
penelitian meta-analisis dan randomized
controll trial. Kata kunci yang digunakan di
antaranya metotreksat, reumatoid artritis,
efektivitas metotreksat, toksisitas metotreksat,
adverse event metotreksat, dosis metotreksat,
monitoring penggunaan metotreksat, dan
interaksi metotreksat. Kriteria yang dibuat
adalah:
1. Indikasi
Metotreksat digunakan sebagai terapi RA,
baik severe, active, classical, atau definite
RA yang tidak responsif atau intoleran
terhadap pengobatan konvensional.
Metotreksat menghasilkan remisi berupa
penurunan gejala seperti rasa nyeri dan
dapat menghambat aktivitas penyakit atau
mencegah kerusakan sendi.2, 4–6, 8–10
2. Indikator Proses
a. Faktor risiko yang merugikan pada
gastrointestinal yang meliputi penggunaan
bersama dengan NSAID, riwayat
gangguan gastrointestinal, mempunyai
Pada toksisitas bone marrow, asam folat
4
riwayat penggunaan NSAID.
b. Faktor risiko hepatotoksik yaitu meliputi
peningkatan kadar SGPT (ALT) dan
SGOT (AST), memiliki riwayat
alkoholik, geriatrik, memiliki riwayat
penyakit hepar, memiliki riwayat
diabetes, dan penggunaan bersama
dengan agen hepatotoksik lain. 4, 12
c. Faktor risiko toksisitas bone marrow
yaitu dosis tinggi metotreksat, penyakit
ginjal, infeksi, geriatrik,
hipoalbumin, dan
penggunaanbersamadengantrimetoprim.
4

d. Monitoring: terapi MTX dihentikan


apabila terjadi:4
1) Anemia: MCV >100 µm3/jumlah
sel yang mengindikasikan defisiensi
asam folat; Leukosit <3.500/mm3
dan terapi dimulai satu minggu
setelah normal; Platelet
3
<100.000/mm dan terapi dimulai
kembali setelah 3 minggu dengan
dosis 50–75% dari dosis normal.
2) Hepatotoksik: Nilai SGPT
mengalami peningkatan.
Pemeriksaan ALT dilakukan selama
1 minggu setelah dosis terakhir.
Apabila terjadi peningkatan secara
persisten, MTX digunakan kembali
setelah 1–2 minggu dan ALT
diperiksa kembali. Apabila ALT
meningkat maka selama 2–3 bulan
dilakukan biopsi hepar.
3) Nefrotoksisitas: Kontraindikasi pada
pasien dengan nilai ClCr < 10 mL/
menit.
4) Toksisitas paru: Batuk kering dan
sesak napas.
e. Penggunaan asam folat
Penggunaan asam folat dilakukan pada
hari ketiga setelah penggunaan MTX
dengan dosis minimal 5 mg per minggu.3
Gangguan GI dan hepatotoksisitas dapat
diatasi dengan asam folat 1 mg per
hari selama seminggu atau 7 mg 1 kali
seminggu, minimal 5 mg seminggu.3,4
90
<1.5 x 109/L; HIV/AIDS; penyakit
diberikan dengan dosis awal infeksi aktif (tuberkulosis dan
minimal 20 mg intravena, pielonefritis); pasien dengan ClCr <10
dilanjutkan dengan dosis mL/menit; pasien dengan nilai bilirubin
15 mg oral setiap 6 jam hingga data >5 mg/dL. 2, 4–6, 8– 10
hematologi meningkat.13 h. Interaksi obat
f. Rekomendasi dosis 1) NSAID dan salisilat.4
Metotreksat untuk dewasa adalah 2) Barbiturat, fenitoin, retinoid
7,5 mg satu kali seminggu atau (acitretin dan etretinat), sulfonilurea,
2,5 mg tiga kali seminggu dan dan
dapat diminum paling tidak 12
jam dari dosis sebelumnya. Dosis
MTX tidak diperbolehkan lebih
dari 20 mg seminggu. Dosis MTX
injeksi adalah 25 mg per 1 mL,
diinjeksikan di bawah kulit.
Pasien dengan ClCr 61–80
mL/menit sebanyak 75% dosis
dewasa normal; ClCr 51–60
mL/menit sebanyak 70% dosis
dewasa normal; dan ClCr 10–50
mL/menit sebanyak 30–50% dosis
dewasa normal. Apabila nilai
bilirubin 3,1–5 mg/dL atau
transaminase >3 kali ULN, dosis
MTX yaitu 75% dosis dewasa
normal.6 Perlu dilakukan konversi
nilai SCr menjadi ClCr
menggunakan rumus Cockroft-
Gault yaitu:
ClCr = (140-usia) x BM x GF
S
Cr
x
72
Keterangan:
BM: Body Mass
GF :Gender Factor
(perempuan=0,85; laki-laki=1)
g. Kontraindikasi: ibu hamil, ibu
menyusui, neonatus, riwayat
alkoholik, penyakit hepar
(hepatitis dan sirosis), penyakit
paru, diskriasias darah (anemia,
leukopenia, trombositopenia).
Pengobatan dihentikan jika WBC
<3.0x10 E/L; platelet <100 x 10
E/L; WCC <3.5 x 109; neutrofil
91
tetrasiklin.4 Di Rumah Sakit Emanuel
3) Antimetabolit yang meliputi Klampok, indikator hasil adalah
sitarabin, tegafur, floksuridin, remisi nyeri dan kaku
merkaptopurin, azatioprin, ioguanin,
aminopterin.14
4) Agen hepatotoksik yang meliputi
halotan, nitrofurantoin, sulindak,
amoksisilin – asam klavulanat,
asetaminofen, Isonicotinylhydrazine
(INH), salisilat, asam valproat,
niasin, tetrasiklin, allopurinol,
dapson, trimetoprim-
sulfametoksazol, ibuprofen,
ritonavir, azatioprin, retinoid,
14
sulfasalazin, dan flutamid.

3. Komplikasi
a. Efek toksik akibat penggunaan MTX
dapat dibedakan menjadi:4
1. Efek toksik mayor, yaitu
hepatotoksik, kerusakan paru,
gangguan renal, dan abnormalitas
bone marrow.
2. Efek toksik minor (20–30%), yaitu
stomatitis, malaise, nausea, diare,
sakit kepala, mild alopecia, mudah
lelah, perubahan mood, pusing,
demam, myalgia, dan poliatralgia.
b. Efek samping akibat penggunaan MTX
dapat dibedakan menjadi:8
1. Sangat biasa (10%): ulcer mulut,
nausea, diare, dan rambut rontok.
2. Tidak biasa (1%): sakit kepala, bone
marrow suppression, inflamasi paru
dan hepar, dan gangguan renal.
3. Sangat jarang (0,1%): kantuk dan
reaksi anafilaksis.

4. Indikator Hasil
a. Remisi gejala muncul 3–6 minggu
setelah pengobatan dan apabila dosis
terus ditingkatkan dapat mencapai 12
minggu.4
b. Berkurangnya keluhan klinis berupa
nyeri sendi dan udem.
c. Mengurangi kerusakan sendi.5
serta keadaan membaik yang menunjukkan
pasien sudah tidak mengalami keluhan klinis
saat itu.

Hasil

Data disajikan dalam tabel pengumpulan data


dan dibandingkan dengan kriteria yang telah
dibuat berdasarkan studi pustaka. Penelitian ini
tidak menggunakan kriteria dari Rumah Sakit
Emanuel Klampok karena rumah sakit belum
mempunyai kriteria penggunaan metroteksat
untuk pasien RA.

Pembahasan

Berdasarkan kriteria, metotreksat digunakan


sebagai terapi rheumatoid arthritis (RA), baik
severe, active, classical, atau definite RA yang
tidak responsif atau intoleran terhadap
pengobatan konvensional. Seluruh pasien
berjumlah 40 pasien terdiagnosa RA. Severe
RA merupakan RA dengan jumlah nyeri dan
bengkak yang berkorelasi dengan jumlah
kerusakan sendi pada pemeriksaan radiologis.15
Namun, pemeriksaan radiologis tidak
dilakukan, sehingga jumlah kerusakan sendi
tidak dapat diketahui. Oleh karena itu, tidak
dapat diketahui pasien yang termasuk severe
RA.
Active RA terbagi menjadi probable,
definite, dan classical RA. Probable RA
merupakan RA dengan 3–4 kriteria positif.
Definite RA merupakan RA dengan 5–6
kriteria positif. Classical RA merupakan RA
dengan 7–8 kriteria positif.16 Berdasarkan data
rekam medis, sejumlah 10 pasien (25%)
termasuk probable RA sedangkan definite dan
classical RA tidak ditemukan. Seluruh pasien
sebelumnya telah menggunakan pengobatan
konvensional (NSAID atau kortikosteroid).
Oleh karena itu, indikasi penggunaan MTX
tepat 100%.
Pemberian metotreksat bersamaan NSAID
mengakibatkan interaksi farmakokinetika
Tabel 1 Evaluasi MTX pada pasien RA di Rumah Sakit Emanuel Klampok Periode
Januari-Desember 2012
No. Kriteria Hasil Evaluasi
1 Indikasi
a. Diagnosis RA 40 pasien (100%)
b. Riwayat obat konvensional
NSAID 26 pasien (65%)
Kortikosteroid 6 pasien (15%)
NSAID dan kortikosteroid 8 pasien (20%)
c. Klasifikasi
RA Severe Tidak dapat diketahui
RA Probable 10 pasien (25%)
RA Definite Tidak dapat diketahui
RA Classical Tidak dapat diketahui
RA
2 Indikator Proses
Proses Indikator
A. Faktor risiko gangguan GI:
a. Penggunaan bersama NSAID 35 pasien (87,5%)
b. Riwayat gangguan GI gastritis 6 pasien (15%)
gastropati 5 pasien (12,5%).
c. Riwayat pengobatan NSAID 32 pasien (80%)
B. Faktor risiko hepatotoksik
a. Peningkatan SGPT 5 pasien (12,5%)
b. Geriatrik 7 pasien (17,5%)
c. Riwayat penyakit hepar Tidak ada
d. Penggunaan agen hepatotoksik 19 pasien (47,5%)
C. Faktor risiko toksisitas bone marrow
a. Dosis tinggi MTX 12 pasien (30%)
b. Penyakit ginjal 4 pasien (10%)
c. Geriatrik 7 pasien (17,5%)
d. Hipoalbumin 2 pasien (5%)
e. Penggunaan bersama TS Tidak ada
D. Monitoring Hematologi pada 3 pasien (7,5%)
SGPT pada 1 pasien (2,5%)
SCr pada 1 pasien (2,5%)
E. Pemberian asam folat 1 pasien (2,5%)
F. Rekomendasi dosis
a. Dosis tepat 32 pasien (80%)
b. Dosis tidak tepat 3 pasien (7,5%)
ClCr 61–80 mL/menit (75% dosis dewasa) 2 pasien (5%)
ClCr 51–60 mL/menit (70% dosis dewasa) 1 pasien (2,5%)
ClCr 10–50 mL/menit (30%-50% dosis dewasa 2 pasien (5%)
SGPT >3 nilai normal
G. Kontra indikasi
a. Ibu hamil, ibu menyusui, neonatus, alkohol, Tidak ada
HIV/AIDS, TB
b. Penyakit hepar 4 pasien (10%)
c. Penyakit paru 6 pasien (15%)
Lanjutan Tabel 1 Evaluasi MTX pada pasien RA di Rumah Sakit Emanuel Klampok
Periode Januari–Desember 2012
No. Kriteria Hasil Evaluasi
d. ClCr < 10 mL/menit Tidak ada
e. Anemia (Hb) 4 pasien (10%)
H. Interaksi obat
a. Dengan NSAID 35 pasien (87,5%)
b. Dengan agen hepatotoksik 19 pasien (47,5%)
c. Dengan antimetabolit Tidak ada
d. Lain-lain
Ciprofloxacin 7 pasien (17,5%)
PPI 19 pasien (47,5%)
3 Komplikasi
a. Gangguan GI 7 pasien (17,5%)
b. Gangguan ginjal Tidak ada
c. Gangguan hepar 1 pasien (2,5%)
d. Anemia Tidak ada
4 Indikator Hasil
a. Berkurang nyeri 4 pasien (10%)
b. Berkurang kaku 6 pasien (15%)
c. Masih nyeri 11 pasien (27,5%)
d. Membaik 2 pasien (5%)

dan selanjutnya meningkatkan konsentrasi klinis yang bervariasi seperti dispepsia,


metotreksat dalam darah serta meningkatkan ulkus, erosi, hingga perforasi. Gastritis atau
toksisitas gastrointestinal dan hematologi.18 dispepsia adalah iritasi pada lambung akibat
Penggunaan NSAID dan MTX secara tingginya asam lambung.17 Pasien dengan
bersama bertujuan sebagai terapi riwayat gangguan gastrointestinal sebaiknya
simptomatik karena onset MTX dicapai menghindari penggunaan MTX karena
setelah 3–6 minggu pengobatan.6 Efek dapat memperburuk kondisi gastrointestinal.
samping pada gastrointestinal diatasi dengan Apabila pasien tetap menggunakan MTX,
pemberian gastroprotektor. Pemberian asam maka harus diberikan gastroprotektor untuk
folat minima l 5 mg per minggu harus mengurangi risiko gangguan gastrointestinal
dilakukan. Namun, pemberian asam folat yang lebih buruk.
tidak dilakukan. Pasien dengan riwayat penyakit hepar
Selain itu, riwayat gastropati dan gastritis sebaiknya menghindari penggunaan MTX
dapat menjadi faktor risiko gangguan GI. karena MTX bersifat hepatotoksik sehingga
Gastropati merupakan kelainan pada mukosa akan memperparah kerusakan hepar. Pasien
lambung dengan karakteristik perdarahan geriatrik berisiko memiliki peningkatan
subepitelial dan erosi. Salah satu penyebab hepatotoksisitas karena terjadi penurunan
dari gastropati adalah efek dari NSAID clearance yang mengakibatkan obat lama
(nonsteroidal antiinflammatory drugs) serta tertinggal dalam hepar.14 MTX
beberapa faktor lain seperti alkohol, stres, dimetabolisme sedikit di hepar, tetapi MTX
atau faktor kimiawi. Gastropati akibat terikat kuat oleh sel-sel hepatosit sehingga
NSAID dapat memberikan keluhan dan memperlama
gambaran
kontak yang akan meningkatkan risiko folat selama penggunaan MTX dengan dosis
toksik.4 Berdasarkan hasil penelitian ini,
tidak ditemukan pasien dengan riwayat
diabetes dan penyakit hepar. Risiko
hepatotoksik meningkat pada pasien yang
menggunakan agen hepatotoksik lain seperti
asetaminofen. Risiko pasien terkena RA
dapat dikurangi dengan membudayakan
perilaku hidup sehat
meskipun RA merupakan penyakit
autoimunitas. Kebiasaan hidup yang tidak
sehat seperti mengonsumsi alkohol dan
merokok dapat meningkatkan risiko RA,
meningkatkan keparahan penyakit, dan
mengurangi efektivitas pengobatan.11
Pemberian asam folat pada pasien
merupakan hal yang penting untuk
mengatasi defisiensi asam folat akibat
penggunaan MTX yang dapat menyebabkan
gangguan regenerasi sel hingga
menyebabkan gangguan organ. Pemberian
asam folat terbukti dapat memperbaiki
kondisi hepar karena dapat menurunkan
kadar enzim yang mengalami peningkatan
akibat penggunaan MTX.12,20
Monitoring SGPT(ALT)
pentingdilakukan karena penggunaan MTX
dihentikan apabila terjadi peningkatan nilai
SGPT (ALT) yang mengindikasikan
terjadinya hepatotoksisitas.4 Pada pasien
dengan kondisi hipoalbumin sebaiknya
menghindari penggunaan MTX. Hal ini
disebabkan toksisitas MTX dapat meningkat
dikarenakan ikatan MTX dengan protein
albumin yang semakin berkurang.
Penggunaan MTX dengan dosis tinggi dapat
meningkatkan toksisitas sehingga pasien
sebaiknya menggunakan MTX pada dosis
lazim, yaitu 7,5 miligram.
Pasien dengan faktor risiko yang dapat
menyebabkan toksisitas bone marrow perlu
dilakukan monitoring terhadap komponen
hematologi. Hal ini dikarenakan toksisitas
bone marrow dapat menyebabkan gangguan
hematologi seperti anemia, leukopenia,
trombositopenia, dan pansitopenia.11 Selain
itu, pasien juga harus mendapatkan asam
minimal 5 miligram per minggu. seminggu.6 Pendosisan yang disesuaikan
Dosis tinggi MTX pada pasien RA dengan fungsi ginjal tidak diterapkan. Hal
dapat menyebabkan berbagai macam ini dapat memperburuk kondisi ginjal. Data
gangguan organ seperti hepar, paru, yang tidak diketahui serum kreatininnya
dan ginjal. Oleh karena itu, terdapat pada sejumlah 30 pasien (75%)
monitoring terhadap keluhan klinis yang menyebabkan dosis MTX tidak dapat
dan data laboratorium pasien sangat
diperlukan. Sebagai hasil toksisitas
hepar, MTX dapat meningkatkan nilai
SGPT (ALT) yang merupakan
parameter spesifik kerusakan hepar
berupa sirosis dengan peningkatan 2–
4 kali lebih besar dari nilai normal.19
Pemeriksaan darah lengkap sangat
penting dilakukan karena gangguan
hematologi seperti anemia,
leukopenia, trombositopenia, dan
pansitopenia dapat terjadi pada pasien
sebagai manifestasi klinis dari
toksisitas bone marrow. MTX juga
bersifat nefrotoksisitas sehingga
memerlukan penyesuaian dosis ketika
digunakan pada pasien dengan
penurunan fungsi ginjal yang
diindikasikan oleh nilai ClCr.
Penggunaan MTX yang tidak
disertai asam folat dapat
menyebabkan pasien mengalami
defisiensi asam folat yang parah.
Defisiensi asam folat dapat
menyebabkan gangguan regenerasi
sel sehingga terjadi gangguan di
berbagai organ serta dapat
menyebabkan anemia yang semakin
menurunkan kualitas hidup pasien.20
Berdasarkan data penelitian, terdapat 7
pasien (17,5%) yang mengalami
gangguan gastrointestinal dan
diketahui tidak mendapatkan asam
folat selama penggunaan MTX.
Sejumlah 28 pasien (70%)
menggunakan metotreksat dengan
dosis 7,5 mg. Terdapat 12 pasien
(30%) menggunakan metotreksat
dosis 10 mg dan 12,5 mg. Hal tersebut
masih dalam penyesuaian dosis yang
diperbolehkan karena MTX tidak
boleh diberikan lebih dari 20 mg
dioptimalkan. Sejumlah 2 pasien (5%) MTX.6 Dosis MTX perlu diturunkan atau
terindikasi sirosis dengan nilai SGPT >3 penggantian antibiotik.23
kali dari nilai normal. Pada pasien tersebut Komplikasi penggunaan metotreksat yang
tidak dilakukan penyesuaian dosis MTX. dapat diamati pada pasien adalah toksisitas
Tidak terdapat pasien yang hamil, menyusui, minor saja. Hal ini dikarenakan untuk
neonatus, riwayat alkoholik, menderita HIV/ mengetahui toksisitas mayor perlu dilakukan
AIDS, tuberkulosis, dan pielonefritis. MTX pemeriksaan seperti biopsi organ ataupun
memiliki kontra indikasi terhadap pasien rontgen yang tidak dilakukan oleh rumah
yang menderita penyakit paru. Namun, sakit, sehingga untuk memastikan terjadinya
terdapat 6 pasien (15%) dengan gangguan toksisitas tersebut tidak kuat apabila hanya
pernapasan. Terdapat 4 pasien (12,5%) dengan mempertimbangkan data
sirosis, sehingga penggunaan MTX tidak pemeriksaan laboratorium yang juga tidak
sesuai. Pasien dengan hasil tes fungsi hepar lengkap.
yang abnormal juga tidak diperbolehkan Pasien yang telah mengalami anemia dan
mendapat terapi MTX. Parameter fungsi tidak mengalami perburukan tidak termasuk
hepar yang dapat diamati dari data rekam adverse event. Apabila kondisi anemia
medis adalah nilai SGPT (ALT) dan SGOT bertambah buruk yang ditandai dengan
(AST). penurunan nilai hemoglobin (Hb),
Pasien dengan nilai ClCr <10 mL/menit hematokrit (Hct), eritrosit, maka dapat
sama sekali tidak diperbolehkan dikatakan pasien mengalami adverse event.
mendapatkan terapi metotreksat. Hal ini dikarenakan salah satu efek toksik
Berdasarkan data dari rekam medis, tidak dari metotreksat adalah abnormalitas bone
terdapat pasien dengan nilai ClCr <10 marrow yang dapat mengakibatkan
mL/menit. Apabila tetap diberikan, maka gangguan hematologi seperti anemia karena
fungsi ginjal akan menurun dan dapat proses pembentukan sel darah merah atau
memperburuk kondisi ginjal. Penggunaan hemapoietik yang terganggu.4
MTX bersamaan dengan NSAID dapat Keluhan klinis yang dapat diamati
menginduksi peningkatan konsentrasi MTX sebagai outcome adalah nyeri dan kaku pada
dalam darah yang disebabkan oleh sendi. Pengurangan kerusakan sendi yang
penurunan filtrasi glomerolus metotreksat. dilihat dari foto rontgen tidak dapat diamati
Hal ini disebabkan pengurangan aliran darah karena tidak dilakukan pemeriksaan. Kondisi
menuju ginjal dengan penghambatan sintesis nyeri yang masih dirasakan sejumlah 6
prostaglandin; penghambatan sekresi tubular pasien (15%) bukan disebabkan MTX tidak
metotreksat; dan persaingan pada ikatan berefek, namun karena pasien tersebut
protein.18 menggunakan MTX kurang dari 3 minggu.
Interaksi MTX dengan agen hepatotoksik Pada 5 pasien (12,5%) yang telah
terjadi pada 19 pasien (47,5%). Penggunaan menggunakan MTX selama 3 minggu
bersama MTX dengan asetaminofen pada seharusnya telah merasakan efek terapi dari
dosis berapa pun sebaiknya dihindari. MTX, namun mungkin belum terlalu
Peningkatan potensi hepatotoksisitas terjadi optimal sehingga masih merasakan nyeri.
ketika MTX diberikan bersamaan dengan
agen hepatotoksik lainnya. Interaksi obat Simpulan
antara MTX dengan PPI dapat menyebabkan
penundaan eliminasi MTX.21,22 Sebanyak 19 Penggunaan MTX telah dievaluasi
orang pasien (47,5%) menggunakan MTX berdasarkan kriteria. Indikasi penggunaan
bersama PPI. Penggunaan MTX bersama MTX telah sesuai dengan kriteria sedangkan
ciprofloxacin dapat meningkatkan kadar
indikator proses, komplikasi, dan indikator
hasil masih belum sesuai dengan kriteria. 7. Moore T, Alexander B, Tony S, Andrei
Penelitian dapat menjadi bahan masukan Z. Guidelines for implementing drug
bagi Rumah Sakit Emanuel Klampok utilization review programs in hospitals.
terutama pemberian asam folat, monitoring, Rational Pharmaceutical Management
dan dosis MTX. Project; 1997.
8. Averns H. Guideline for the prescription
Ucapan Terima Kasih and monitoring of methotrexate for the
rheumatic diseases; 2003.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada 9. Sotoudehmanesh R, Anvari B, Akhlaghi
Dr. Warsinah, M.Si., Apt., Dhadhang Wahyu M, Shahraeeni S, Kolahdoozan S.
Kurniawan, M.Sc., Apt., Tunggul Adi Methotrexate hepatotoxicity in patients
Purwonugroho, M.Sc., Apt., Hanif Nasiatul with rheumatoid arthritis. Middle East J
Baroroh, M.Sc., Apt., direktur bagian Dig Dis. 2010;2(2).
pendidikan dan pelatihan, bagian rekam 10. Verstappen SMM, Hyrich KL.
medik, dan bagian laboratorium Rumah Methotrexate for rheumatoid arthritis:
Sakit Emanuel Klampok, serta keluarga A Guide from Canada. J Rheumatol.
besar Jurusan Farmasi Fakultas Kedokteran 2010;37(7):1374–6. doi:10.3899/jrheum.
dan Ilmu-Ilmu Kesehatan Universitas 100187
Jenderal Soedirman yang telah memberikan 11. Arthritis Foundation. Rheumatoid
bantuan selama penyusunan penelitian ini. arthritis [diunduh 13 September 2013].
Tersedia dari: http://www.arthritis.org/
Daftar Pustaka conditions-treatments/disease-center/
rheumatoid-arthritis/.
1. Ehrlich SD. Rheumatoid arthritis 12. National Institute of Health.
[diunduh 4 Mei 2013]. Tersedia dari: Methotrexate [diunduh 4 Februari 2013].
http://www.umm.edu/altmed/articles/ Tersedia dari:
rheumatoid-arthritis-000142.htm. http://livertox.nih.gov/Methotrexate.htm.
2. Colmegna I, Brent RO, Henri AM. 13. British Society of Gastroenterology.
Current understanding of rheumatoid Methotrexate [diunduh 1 Oktober 2013].
arthritis therapy. Clin Pharmacol Ther. Tersedia dari: http://www.bsg.org.uk/
2011;91(4):607–20. doi:10.1038/clpt. pdf_word_docs/meth_ibd_dr.doc
2011.325 14. Mehta N. Drug-induced hepatotoxicity
3. Kaltsonoudis E, Charalampos P, [diunduh 4 Februari 2013]. Tersedia
Alexandros AD. Current and future dari: http://emedicine.medscape.com/
role of methotrexate in the therapeutic article/169814-overview.
armamentarium for rheumatoid arthritis. 15. Borigini M. What is the difference
Int J Rheum. 2012;7(2):179–89. between mild, moderate, and severe
4. Jones KW, Supen RP. A family rheumatoid arthritis? [diunduh 2 Januari
physician’s guide to monitoring 2014]. Tersedia dari:
methotrexate. Am Fam Physician. http://www.healthcentral.
2000;62(7):1607–12. com/rheumatoid-arthritis/c/53/112480/
5. Cannon M. Methotrexate. Amer Coll severe/.
Rheum. 2012:1–4. 16. Symmons D, Mathers C, Pfleger B. The
6. Lacy CF, Lora LA, Goldman P, global burden of rheumtaoid arthritis
Leonardo LL. Drug information [diunduh 17 September 2013]. Tersedia
handbook. Book 1 18th Edition. Lexi- dari: http://www.who.int/healthinfo/
comp; 2006: 965–68. statistics/bod_rheumatoidarthritis.pdf.
17. TugushiM.Nonsteroidalantiinflammatory 20. Vega KC. Folic acid deficiency
drug (NSAID) associated gatropathies [diunduh 14 Oktober 2013]. Tersedia
[diunduh 13 September 2013]. Tersedia dari:http://emedicine.medscape.com/
dari: http://www.worldmedicine.ge/?la article/200184-overview.
ng=2&level1=5&event=publication& 21. Bezabeh S, Ann CM, Paul K, Dilara
id=39. J, Joyce K. Accumulating evidence
18. Pinjon E. Interactions of methotrexate for a drug-drug interaction between
and non-steroidal anti-inflammatory methotrexate and proton pump
drugs [diunduh 14 September 2013]. inhibitors. Oncologist. 2012;17:550–4.
Tersedia dari: doi:10.1634/ theoncologist.2011-0431
http://www.imt.ie/mims/2010/08/ 22. Tatro DS. Drug interaction facts. Wolters
interactions-of-methotrexate-and-non- Kluwer, San Fransisco; 2011.
steroidal-anti-inflammatory-drugs.html. 23. Dalle JH, Auvrignon A, Vassal G,
19. Jaeger JJ, Hanne H. About blood test Leverger G. Interaction between
[diunduh 18 September 2013]. Tersedia methotrexate and ciprofloxacin. J Pediatr
dari: http://www.stat.unc.edu/visitors/ Hematol Oncol. 2002;24(4):321–2.
temp/Health/Thyroid/alttest.htm.
Allopurinol (Zyloprim)

Allopurinol diperkenalkan oleh Hitchings dan Elion. Pada mulanya, allopurinol


dibuat sebagai obat antineoplastik. Dalam perkembangannya, allopurinol mempunyai
kemampuan antimetabolisme yang rendah untuk mengobati kanker, namun ternyata justru
allopurinol ini mampu menjadi substrat dan inhibitor bagi enzim xanthin oksidase.(Ellion,
1978)

Mekanisme kerja

Allopurinol merupakan obat yang efektif untuk terapi hiperurikemia primer maupun
hiperurikemia sekunder yang diakibatkan kelainan hematologis maupun terapi
antineoplastik. Allopurinol menghambat tahap terminal dari biosintesis asam urat. Sejak
produksi asam urat berlebih memberikan kontribusi pada sebagian besar pasien gout,
allopurinol mampu memberi pendekatan rasional dalam terapi. (Insel, 1992). Allopurinol
merupakan analog purin yang mampu mengurangi produksi asam urat dengan
menghambat secara kompetitif dua tahap terakhir proses biosintesis asam urat yang
dikatalisasi oleh enzim xantine oksidase (Mycek, 2000). Berikut gambaran struktur
kimiawinya :
Gambar 2.9 Pengahmbatan sintesis asam urat oleh allopurinol

Diet purin sebetulnya bukan merupakan sumber utama asam urat. Sumber
utamanya adalah hasil degradasi asam nukleat yang diubah menjadi hipoxantin
atau xantin yang mengalami pengoksidasian menjadi asam urat. Allopurin
merupakan analog (isomer) hipoxantin, keduanya mampu menjadi substrat
enzim xantin oksidase. Begitu juga dengan metabolit allopurin yaitu alloxanthin
(oxypurinol). Ketika tahap ini dihambat, terjadi penurunan kadar urat dalam
plasma dan penurunan penyimpanan urat disertai peningkatan kadar xantin dan
hipoxantin yang lebih terlarut dalam plasma.

Farmakokinetik

Allopurinol dapat diabsorbsi sekitar 80% setelah pemberian per oral.


Allopurinol dimetabolisme oleh enzim xantin oksidase. Metabolit yang
dighasilkan, oxypurinol juga mempunyai kemampuan untuk menghambat enzim
xantin oksidase. Sehingga, pemberian terapi allopurinol mempunyai DOA
(Duration of Action) yang cukup panjang dan cukup diberikan sekali dalam
sehari.(Wagner, 2004)

Penggunaan Terapi

Terapi gout dengan allopurinol seperti halnya obat urikosurik, diawali


dengan harapan bahwa terapi ini akan berlangsung sementara, tidak seumur
hidup. Meskipun allopurinol merupakan pilihan pertama obat penurun kadar
urat, terdapat urutan indikasi penggunaannya secara rasional sebagai berikut :

1. Pada kasus gout kronis bertophi.


2. Pada pasien gout yang kadar asam urat dalam urin 24 jamnya mencapai 600-
700mg (dengan diet bebas purin)
3. Pada pasien dengan reaksi hipersensitifitas terhadap probenecid dan
sulfinpirazon.
4. Untuk terapi batu ginjal rekuren.
5. Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal.
6. Pada pasien dengan kadar urat dalam serum yang sangat tinggi. Dalam terapi,
kita harus dapat menurunkan kadar urat dalam serum hinggga mencapai
angka kurang dar 6,5mg/dl.

Disamping penggunaannya dalam gout, allopurinol juga digunakan sebagai


antiprotozoa dan diindikasikan untuk mencegah urikosuria masiv yang dapat
menimbulkan efek pembentukan batu ginjal. (Wagner, 2004)

Interaksi Obat

Kemoterapeutik (antikanker) mercaptopurin yang diberikan bersamaan


dengan allopurinol, dosisnya harus dikurangi sekitar 75%. Allopurinol juga
mampu meningkatkan efek siklofosfamid dan azahioprine. Allopurinol
menghambat metabolisme probenecid , oral antikoagulan dan dapat
meningkatkan konsentrasi Fe pada liver. Kemanan penggunaannya pada anak
dan wanita hamil belum diteliti. (Mycek,2000;Wagner, 2004)

Efek Samping

Serangan gout akut dapat terjadi pada terapi awal menggunakan allopurinol.
Untuk mencegah terjadinya serangan akut ini, kolkisin ataupun indometasin
harus diberikan pada periode awal terapi denagn menggunakan allopurinol.
Kecuali, jika allopurinol diberikan bersama-sama dengan probenecid maupun
sulfinpirazon. (Mycek,2000;Wagner, 2004)

Intoleransi gastrointestinal dapat terjadi, seperti mual, muntah dan diare.


Reaksi hipersensitivitas seperti kemerahan pada kulit adalah gejala yang sering
dan muncul pada sekitar 3% pengguna allopurinol. Terdapat neuritis perifer,
vaskulitis nekrotik, depresi sumsum tulang, dan juga anemia aplastik.Pada kasus
yang sangat jarang, allopurinol dapat berikatan dengan lensa mata dan
menyebabkan katarak. (Mycek,2000;Wagner, 2004)
Regimen Dosis

Dosis awal allopurinol adalah 100mg per hari. Bisa diingkatkan sampai
300mg per hari, tergantung kadar asam urat dalam serum. Kolkisin atau
NSAIDs sebaiknya diberikan pada minggu-minggu awal pemberian allopurinol
untuk mencegah serangan gout akut yang terkadang dapat terjadi. (Wagner,
2004)

Obat-obat Urikosurik
Probenecid dan sulfinpyrazone adalah obat urikosurik yang dipakai untuk
mengurangi timbunan urat tubuh pada pasien dengan pirai tofus atau pada mereka
dengan serangan pirai yang terus meningkat. (Wagner, 2004)

Susunan kimia
Obat-obat urikosurik adalah asam organik dan dengan demikian bekerja
pada tempat pengangkutan anionik dari tubulus ginjal. Sulfinpyrazone adalah
metabolik dari analog phenylbutasone.

Gambar. 2.10 Strutkur Kimia Probenecid dan Sulfinpyrazone (Wagner, 2004)


Farmakokinetik
Probenecid diserap kembali seluruhnya oleh tubulus ginjal dan
dimetabolisme dengan sangat lambat. Sulfinpyrazone diekresikan dengan cepat oleh
ginjal.Sekalipun demikian, durasi efeknya setelah pemakaian oral hampir sama
panjangnya seperti durasi probenecid. (Wagner, 2004)

Farmakodinamik
Asam urat difiltrasi dengan bebas pada glomerulus. Seperti banyak asam
lemah lainya, ia juga diserap kembali dan disekresi dibagian tengah dari tubulus
proksimal. Obat-obat urikosuruk yaitu probenecid dan sulfinpyrazone
mempengaruhi tempat-tempat pengangkutan aktif ini sehingga reabsorbsi bersih
dari asam urat dalam tubulus proksimal dikurangi. Karena ekskresi asam urat
meningkat maka timbunan uratpun menurun. Dengan bertambahnya ekresi asam
urat maka predisposisi pembentukan batu ginjal lebih besar sehingga volume urin
harus dipertahankan pada tingkat tinggi dan paling tidak pada awal pengobatan pH
urin dipertahankan diatas 6,0 dengan pemberian alkali. (Wagner, 2004)

Indikasi
Terapi urikosurik harus dimulai jika terjadi beberapa serangan arthritis pirai
akut, bilamana bukti tofus tampak, atau bilamana kadar plasma asam urat pada
pasien dengan pirai begitu tinggi sehingga kerusakan jaringan hampir tidak bisa
dihindari. Terapi sebaiknya tidak dimulai sebelum 2-3 minggu sesudah serangan
akut. (Wagner, 2004)

Efek-efek yang tidak diinginkan


Efak-efak yang tidak diinginkan tidak memberi dasar untuk menyukai suatu
agen urikosurik atau yang lainnya saja. Kedua asam organik ini menyebabakan
iritasi gastrointestinal, tetapi sulfinpyrazone lebih aktif dalam hal ini. Probenacid
lebih mungkin menyebabkan dermatitis alergika, tetapi ruam bias nampak sesudah

penggunan salah satu dari keduanya. Sindrom nerfotik telah terjadi akibat
pemakaian probenezid. Sulfinpyrazone dan probenecid sekalipun jarang bisa
menyebabkan anemia aplastik. (Wagner, 2004)
Kontraindikasi dan kewaspadaan
Sangat penting sekali untuk mempertahankan volume air seni yang besar
untuk mengurangi pembentukan batu. (Wagner, 2004)

Dosis
Probenecid biasanya dimulai pada dosis 0,5 mg secara oral setiap hari dalam
dosis terbagi, meningkat sampai 1 gram sehari setelah satu minggu Sulfinpyrazone.
dimulai pada dosis oral 200 mg sehari, meningkat sampai 400-800 mgsehari. Harus
diberikan dalam dosis terbagi bersama makanan untuk mengurangi efak
gastrointestinal yang tidak diinginkan. (Wagner, 2004)

PENGARUH PEMBERIAN ALOPURINOL TABLET DAN


PROBENESID TABLET TERHADAP KADAR ASAM URAT DARAH
KELINCI
YANG DIINDUKSI KALIUM OKSONAT

Fardin1, Desi1, Rosdiana Onsi2


1) Fakultas Farmasi Universitas Indonesia Timur Makassar
2) DIII Farmasi STIKES Pelamonia

ABSTRAK
Setiap manusia memiliki asam urat, karena asam urat merupakan substansi yang normal
berada di dalam tubuh. Apabila kadarnya melebihi nilai batas normal dinamakan
hiperurisemia. Hiperurisemia yang dibiarkan terus-menerus tanpa pengobatan akan
menjadi gout. Penelitian ini bertujuan untuk untuk mengetahui pengaruh pemberian obat
Allopurinol tablet dan Probenesid tablet terhadap penurunan kadar asam urat hewan uji
kelinci yang di induksi dengan kalium oksonat secara intra peritoneal dan jus hati ayam
secara peroral dengan menggunakan metode Fotometer. Penelitian dilakukan dengan
menggunakan 12 ekor kelinci jantan yang terbagi dalam 4 kelompok: (1) kontrol negatif
yang hanya diberi Na.CMC 1% b/v;
(2) Alopurinol kontrol positif (100 mg/1,5 kg bb); (3) Probenesid (500 mg/1,5 kg bb);
(4) kombinasi Probenesid 500 mg/1,5 kg bb dan Alopurinol 100 mg/1,5 kg bb. Semua
larutan uji diberikan secara per oral. Kadar asam urat darah diukur setiap interval waktu
30 menit selama 2 jam. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian kombinasi lebih
berpengaruh bila dibandingkan pemberian tunggal dalam menurunkan kadar asam urat
pada kelinci jantan. Berdasarkan hasil statistik uji anova desain blok sangat signifikan
yaitu Fh 53,61 > 3,86 (α=0,05) dan Fh 53,61> 6,99 (α=0,01).

Kata Kunci : Asam Urat, Allopurinol, Probenesid, Hewan Uji Kelinci (Oryctolagus
cuniculus)

PENDAHULUAN JF FIK Vol.7 No.1


Gaya hidup menentukan kesehatan kegiatan sehari-hari, pada persendian
seseorang, kesehatan jiwa, dan terutama pergelangan kaki, pinggang,
kesehatan fisik itu sendiri. Gaya hidup atau lutut, terasa seperti ditusuk jarum.
yang tidak sehat akan menyebabkan Kelebihannya dalam darah akan
gangguan pada tubuh kita. Banyak gaya menyebabkan pengkristalan pada
hidup tidak sehat yang dapat persendian dan pembuluh kapiler darah,
mengundang penyakit datang lebih terutama yang dekat dengan persendian.
awal, seperti merokok, alkohol, dan Akibatnya, apabila persendian digerakan
manajemen waktu yang tidak baik. akan terjadi gesekan kristal-kristal
Penyakit bukan hanya karena masalah mengendap di pembuluh kapiler darah.
makanan saja, tetapi juga faktor Bila bergerak, kristal-kristal asam urat
lingkungan dan gaya hidup. Salah satu akan tertekan kedalam dinding pembuluh
penyakit yang dapat muncul jika kita darah kapiler. Akibatnya timbul rasa
terus memiliki pola hidup tidak sehat nyeri. Penumpukan kristal asam urat
adalah asam urat (Aminah, 2013) yang kronis pada persendian
Pengalaman mempunyai kelebihan menyebabkan cairan getah bening yang
asam urat dalam darah tidaklah berfungsi sebagai pelincir tidak
menyenangkan. Selain mengganggu berfungsi. (Damayanti, 2013)41
asam urat. (Kemila, 2016).
Selain yang terjadi secara alami, asam
Terapi obat untuk mengatasi asam
urat dalam darah juga dapat meningkat
urat adalah obat urikosurik dan
disebabkan faktor dari luar terutama dari
makanan dan minuman yang dapat
merangsang pembentukan asam urat
(Soeria, 2013). Makanan tersebut
menghambat kerja enzim yang mengubah
purin menjadi nukleotida purin sehingga
purin yang seharusnya bisa menjadi
sumber protein bagi tubuh malah
menimbulkan sisa dan menghasilkan asam
urat berlebih (Aminah, 2012)
Jumlah asam urat dalam tubuh
tergantung pada asupan makan, sintesis
dan ekskresi. Hasil asam urat dari
kelebihan produksi urat (10%) dan
underekskresi urat (90%) atau kombinasi
keduanya. Oleh karena itu, secara teoritis
keseimbangan urat dalam hal rasio
overproduksi dan underekskresi urat,
secara klinis sangat penting untuk pilhan
obat urikostatik, obat urikosurik atau
kombinasi keduanya.
Salah satu obat yang masih digunakan
dalam pengobatan asam urat adalah
allopurinol. Allopurinol masih banyak
digunakan dibeberapa negara termasuk
Indonesia. Allopurinol adalah salah satu
obat yang di gunakan untuk menurunkan
kadar asam urat dengan mempengaruhi
pembentukan purin menjadi asam urat di
hambat sehingga tidak terbentuk kristal
asam target (Russel dkk, 2013).
penghambat xantin oksidase. Obat
Sedangkan pada penelitian percobaan
urikosurik seperti probenesid dan
terapeutik yang membandingkan efek
sulfinpirazon memiliki mekanisme kerja
jangka panjang allopurinol dengan
menigkatkan klirens ginjal untuk asam
pengobatan dimana kedua obat
urat dengan cara mengurangi reabsorbsi
urikosuric ini memberikan
dari asam urat pada tubulus piroksimal,
konvensional pada efek tambahan,
sedangkan obat penghambat xantin
pasien dengan sehingga mencapai
oksidase seperti allopurinol bekerja
asam urat. Dimana target untuk pasien
dengan cara menghambat perubahan
pada pengobatan gout. Dengan
hipoxantin menjadi xantin dan xantin
ini pasien demikian, dalam
menjadi asam urat. Dilihat dari
mengeluh kesulitan menemukan terapi
mekanisme kerjanya obat allopurinol dan
menelan tablet alternatif maka
obat probenesid sering dipakai untuk
probenesid, salah ditambahkan
menurunkan kadar asam urat darah,
satu pasien lain probenesid ke
dimana obat allopurinol menurunkan
mengalami perut allopurinol terbukti
produksi asam urat dan obat probenesd
kembung. menjadi strategi
meningkatkan ekskresi asam urat melalui
Pengobatan pada yang efektif.
urin (Putra, 2015)
pada pasien Interaksi antara
Menurut hasil penelitian pemberian probenesid ini allopurinol dan
obat allopurinol dalam dosis tunggal diubah menjadi probenesid
kurang efektif sehingga banyak dokter sulfinpirazon menghasilkan
merekomendasikan dengan obat lain (Anturan) dimana peningkatan
seperti obat urikosurik. Berdasarkan pasien klirens oksipurinol,
penelitian yang telah dilakukan bahwa mengonsumsinya metabolit aktif
kemanjuran terapi kombinasi allopurinol tanpa ada kesulitan allopurinol.
dan probenesid, lebih banyak pasien (Scott, 2013). (Rainders dkk,
yang dapat mencapai target serum urat Pada 2016)
asam pada pasien dengan gout yang observasi studi Berdasarkan
tidak merespon allopurinol monoterapi, perbandingan uraian diatas maka
kombinasi allopurinol dengan kombinasi permasalahannya
probenesid merupakan strategi yang probenesid dan yang timbul adalah
efektif untuk mencapai kadar serum urat allopurinol bagaimana
43
JF FIK Vol.7
No.1
pengaruh Allopurinol tablet kadar asam urat Biofarmaseutika
pemberian obat dan Probenesid pada hewan uji Fakultas Farmasi
allopurinol tablet terhadap kelinci Universias Indonesia
tablet dan penurunan kadar (Oryctolagus Timur pada bulan
probenesid asam urat hewan cuniculus). Januari 2017 -
tablet terhadap uji kelinci yang di Populasi dan November 2017.
Sampel Penelitian
penurunan induksi dengan Alat-Alat Yang
Populasi Digunakan
kadar asam urat kalium oksonat.
dalam penelitian Alat-alat yang
hewan uji Manfaat
adalah antipirai digunakan adalah
kelinci dari penelitian
ini adalah dengan obat Batang pengaduk,
(Oryctolagus untuk
urokostatik oral Corong, Erlenmeyer
cuniculus) yang memperoleh data
(Alopurinol 100 100 ml, Fotometer,
di induksi tentang pengaruh
mg) dan obat Gelas ukur, Kamera,
dengan kalium pemberian obat
urikosurik oral Kapas, Keteter, Labu
oksonat. allopurinol tablet
(probenesid 500 ukur 100 mL,
Adapun dan Probenesid
mg) yang beredar Lumpang, Rak tabung,
tujuan dari tablet terhadap
di kota Makassar. Spoit injeksi, Spoit
penelitian ini penurunan kadar
Sedangkan sampel oral, Sudip, Stamper,
adalah untuk asam urat hewan
penelitian adalah Tabung vancutainer,
mengetahui uji kelinci yang
suspensi obat Timbangan analitik,
pengaruh di induksi dengan
alopurinol Timbangan kasar.
pemberian obat kalium oksonat.
100 mg dan Bahan-Bahan Yang
METODE dengan Digunakan
probenesid 500 mg
PENELITIAN Bahan-bahan
menggunakan yang diambil
Jenis Penelitian yang
rancangan secara acak disalah digunakan
Jenis
eksperimental satu apotik di Kota
penelitian ini
sederhana, yaitu Makassar.
adalah penelitian
untuk mengetahui Waktu dan Tempat
eksperimental
pengaruh pemberian Penelitian
yang merupakan
obat alopurinol tablet Penelitian
penelitian
dan probenesid tablet ini dilakukan di
laboratorium
terhadap penurunan Laboratorium
adalah Air pengaduk dengan serbuk tablet
suling, Alkohol hingga Na.CMC untuk dosis
70 %, kalium terbentuk 1%b/v hingga hewan uji
oksonat, Hewan larutan 100 ml dalam kelinci,
Uji kelinci koloidal. labu ukur. disuspensikan
(Oryctolagus Volumenya 3. Pembuatan dengan
cuniculus), dicukupkan Larutan Na.CMC 1%b/v
Probenesid
Na.CMC, dengan air hingga 100 ml
Larutan
Alopurinol tablet suling hingga dalam labu
probenesid
100 mg, dan 100 ml dalam ukur.
dibuat
Probenesid 500 labu ukur. 4. Pembuatan
dengan cara
mg. 2. Pembuatan larutan Kalium
Suspensi ditimbang Oksonat 250
Prosedur Alopurinol
Penelitian masing- mg/KgBB
Larutan
1. Pembuatan masing Kalium oksonat
Alopurinol
Suspensi sebanyak 20 sebagai
Na.CMC 1%
dibuat dengan
tablet, penginduksi di
b/v Larutan cara ditimbang
buat dengan
Na.CMC 1% masing-masing hitung
menimbang
b/v buat sebanyak 20 berat
3,12 g
dengan cara tablet, hitung
rata-ratanya atausetara
50 ml air berat rata-
digerus 0,312% untuk
suling panas ratanya lalu
dosis hewan
lalu digerus
hingga kelinci
dimasukkan hingga
kemudian
Na.CMC halus. halus.
dicukupkan
sebanyak 1
Kemudian Kemudian volumenya
gram sedikit
ditimbang ditimbang dengan
demi sedikit
sambil serbuk tablet aquadest diambil secara
untuk dosis hingga 100
diaduk acak dari
ml.
dengan hewan uji kandang
5. Penyiapan
batang kelinci, hewan uji hewan
disuspensikan Kelinci
45
JF FIK Vol.7
No.1
sebanyak vena penelitian Kelinci yang
12 ekor, marginalis
telah
lalu kemudian Pembuata dikelompokk
disentrifug
ditimbang, n an yaitu
e. Tabung
dipuasakan. hiperurise kelompok I
plasma
Kemudian mia 1 jam diberi
kemudian
dikelompok sebelum perlakuan
disimpan
kan pada gelas
pemberia Na.CMC 1%
menjadi 4 kimia. n sediaan b/v.
kelompok, b. Induksi uji Kelompok II
Hewan Uji
dimana tiap dengan Alopurinol,
Hewan
kelompok menginje kelompok III
uji
terdiri atas ksikan probenesid,
diadaptasi
3 hewan secara dan
kan
uji. intraperit kelompok IV
terlebih
6. Perlakuan oneal kombinasi
terhadap dahulu
hewan uji potasium Alopurinol
pada
a. Pengamb oksonat dan
lingkunga
ilan 250 probenesid.
Darah n
mg/kgBB Semuanya
Sebelum penelitian
dan jus diberikan
Induksi selama
hati ayam secara oral
Semua satu
secara per dengan
kelinci minggu
oral. volume
pada tiap pada suhu
c. Pemberian pemberian 20
kelompo kandang. Suspensi
k diukur Obat ml/1,5 kg bb.
Hewan uji
kadar d. Pengambilan
tidak
asam urat Darah Setelah
diberi
awalnya. Perlakuan
makan
Dimana Setiap
diambil 1 selama 8
kelompok
ml darah jam hewan uji
pada sebelum
diambil tabung ditabulasi
darahnya setelah menggunakan
sebanyak 1 perlakuan uji Anova
ml pada vena
dengan 4 Desain Blok.
marginalis
interval
dengan
waktu. lalu
interval
disentrifuge
waktu 30
menit, 60
selama 15

menit, 90 menit dengan


menit dan kecepatan
120 menit. 3000 rpm.
e. Pengukuran Setelah itu
Plasma diambil 20
Darah unit plasma
dengan
darah,
Fotometer
ditambahkan
Semua
1 ml reagen
tabung
uric acid
plasma
dibiarkan
yang
selama 10
diambil
menit.
berdasarkan
Setelah itu
semua
dimasukkan
perlakuan
ke dalam alat
dari tiap
fotometer
kelompok
Human
yang terdiri
Prymuz.
atas tabung
Analisis Data
plasma
Data yang telah
sebelum
dikumpulkan
dan sesudah
dari hasil
induksi,
pengamatan
kemudian
47
JF FIK Vol.7
No.1
HASIL PENELITIAN

Tabel 1. Penurunan Rata-Rata Kadar Asam urat Darah Kelinci Jantan (Oryctolagus
cuniculus)
No Perlakuan Kadar asam urat darah Penurunan kadar
Jumlah kelinci (mg/dL) asam urat darah
Kelinc Rata-rata (mg/dL)
i
Awal
selama 2 jam
1 Na.CMC 1 % b/v 3 4,37 4,16 0,2175
2 Probenesid 3 3,53 3,02 0,515
3 Alopurinol 3 4,10 2,23 1,5925
Kombinasi 3 4,00 3,32 1,89
4 Alopurinol dan
probenesid

Tabel 2. Nilai Penurunan Rata-Rata Kadar Asam Urat Darah Kelinci mg/dl

Blok A Perlakuan (P)


waktu Kombinasi ∑x X
Na.CMC
(menit 1 % Proben Alopurin Alopurinol
) esid ol +Probenesid
30’ 0 0,1 0,87 1,1 2,07 0,62
60’ 0,07 0,4 1,27 1,73 3,47 1,02
90’ 0,3 0,66 1,83 2,2 4,99 1,35
120’ 0,5 0,9 2,4 2,53 6,33 1,75
∑x 0,87 2.06 6,37 7,56 16,86
X 0,2175 0,515 1,5925 1,89 4,215

46
JF FIK Vol.7 No.1
pengukuran kadar asam urat darah awal,
PEMBAHASAN
kadar asam urat darah setelah induksi,
Peningkatan kadar asam urat
dan kadar asam urat darah
dapat mengakibatkan gangguan pada
tubuh manusia seperti perasaan nyeri
didaerah persendian dan disertai
timbulnya rasa nyeri yang teramat
sangat bagi penderitanya. Penyebab
penumpukan kristal di daerah tersebut
diakibatkan tingginya kadar asam urat
dalam darah melewati batas normal
yang disebut hiperurisemia.

Pada hiperurisemia akan dapat


terjadi akumulasi kristal asam urat
pada persendian sehingga
menimbulkan peradangan dan rasa
sakit atau nyeri. Hiperurisemia
terjadi salah satu faktornya adalah
adanya pola makan atau gaya hidup
yang tidak seimbang seperti pola
makan yang terlalu berlebihan yang
tak diimbangi dengan aktivitas fisik,
obesitas dan juga meningkatnya
jumlah orang lanjut usia.
Pengujian antihiperurisemia
kombinasi obat allopurinol dan
probenesid dengan mengamati
adanya peningkatan eksresi asam
urat yang mengunakan kelinci
(Oryctolagud cuniculus) sebanyak 12
ekor yang dibagi dalam 4 kelompok
perlakuan dimana masing-masing
kelompok terdiri dari 3 ekor kelinci.
Pengukuran kadar asam urat
darah dilakukan sebanyak 6 kali yaitu

47
JF FIK Vol.7.
No.1
setelah diberikan perlakuan yaitu mg/dl dengan persen penurunan kadar

masing-masing 30 menit selama 2 27,11%. Pada pemberian kombinasi

jam dimana kelompok I diberikan alopurinol dan probenesid rata-rata

Na.CMC 1% b/v sebagai kontrol (-), penurunan kadarnya adalah

kelompok II diberi alopurinol 100 1,89 mg/dl berpengaruh


mg sebagai kontrol (+), kelompok III dengan dalam
diberi probenesid 500 mg dan persen menurunkan
kelompok IV diberi kombinasi penurunan kadar asam
alopurinol dan probenesid. kadarnya urat darah, tapi
Terlebih dahulu diukur kadar sebesar adanya proses
asam urat kelinci jantan, lalu di 27,83%. Hasil metabolisme
induksi dengan kalium oskonat ini dalam tubuh
secara intraperitoneal dan jus hati menunjukkan kelinci dan
ayam secara per oral 1 jam sebelum potensi diuresis
pemberiaan sediaan uji sesuai dengan Na.CMC 1% sehingga kadar
berat badan masing-masing kelinci. b/v asam urat
Tujuannya adalah untuk menaikkan menurunkan darah dalam
kadar asam urat kelinci kemudian kadar asam tubuh kelinci
dilakukan pengukuran kadar asam urat darah dapat
urat pasca induksi. relatif kecil berkurang.
Berdasarkan hasil penelitian dibandingkan Pember
yang telah dilakukan, pengukuran pemberian ian
kadar asam urat darah memiliki nilai obat probenesid
penurunan yang berbeda-beda. Pada alopurinol yang
tabel (1) terlihat bahwa pemberian dan merupakan
suspensi Na.CMC 1% b/v rata-rata probenesid. obat
penurunan kadarnya adalah 0,2175 Dalam hal ini urikosurik
mg/dl dengan persen penurunan Na.CMC 1% memiliki
kadar sebesar 7,11%. Pada b/v hanya manfaat pada
pemberian Alopurinol rata-rata merupakan hiperurisemia
penurunan kadarnya adalah 1,5925 pembawa , dimana
mg/dl dengan persen penurunan yang tidak dapat dilihat
kadar sebesar 75,54%. Pada memiliki efek pada tabel (I)
pemberian Probenesid rata-rata farmakologis hasil
penurunan kadarnya adalah 0,515 atau tidak pengamatan
yaitu urikosurik urat. Dari pemberian
adanya bekerja tabel (1) obat terjadi
penurunan meningkatka hasil pada menit
kadar asam n ekskresi penelitian ke 4, dimana
urat kelinci asam urat dapat kadar asam
jantan dengan dilihat urat darah
setiap menghambat adanya rata- rata
interval reabsorbsi penurunan probenesid
waktu 30’’, ditubulus asam urat sebesar 0,9
60’’, 90’’, ginjal. setiap mg/dl,
dan 120 Allopu interval alopurinol
menit rinol waktu. sebesar 2,4
meskipun merupakan Walau pun mg/dl, dan
efek obat asam efek kombinasi
penurunan urat penurunann alopurinol
nya belum golongan ya belum dengan
mencapai urikostatik maksimal probenesid
target yang dapat seperti sebesar 2,53
normal menurunkan yang mg/dl.
asam urat kadar asam diharapkan Berdasarkan
kelinci. urat dengan namun hasil
Penurunan menginhibis penggunaa pengukuran
kadar asam i aktivitas nnya jauh kadar asam
urat oleh xantin lebih urat darah
obat oksidase. berefek yang telah
probenesid Xantin dibandingk dilakukan,
sesuai oksidase an disebutkan
dengan mengkatalis probenesid. dalam jurnal
literatur xantin Hasil penelitian
Gilman, menjadi penelitian asam urat
2012 dan asam menunjukk oleh
Katzung an bahwa Hamsidar
2012 efek (2012)
dimana maksimum bahwa kadar
obat setelah normal asam
49
JF FIK Vol.7.
No.1
urat pada berbeda perbedaan (signifikan)
kelinci nyata atau bermakna antara
yaitu sangat kelompok kontrol (berbeda nyata)
kurang signifikan Na.CMC 1% b/v yaitu Fh 53,61 >
dari 2 antara dengan kelompok 3,86 (α = 0,05) dan
mg/dL. pemberian obat probenesid Fh 53,61 > 6,99 (α
Dari hasil Na.CMC1 dan kelompok = 0,01).
pengukura % b/v pembanding Disarankan kepada
n yang dengan suspensi peneliti selanjutnya
telah perlakuan alopurinol. agar melakukan
dilakukan (pemberian penelitian
nilai obat). Hal KESIMPULAN kombinasi obat lain
tersebut ini DAN SARAN
dengan alopurinol
telah berdasarka Berdasark
yang dapat
sesuai n nilai Fh an hasil penelitian
menurunkan kadar
dengan dan pembahasan
53,61** > asam urat darah.
nilai yang yang telah
3,86 (α =
diperoleh dilakukan, maka KEPUSTAKAAN
0,05) dan
selama dapat disimpulkan Aminah, S., 2013.
Fh Khasiat
perlakuan. bahwa pemberian
Sakti
53,61** > kombinasi obat Tanaman
Dat
Obat Untuk
6,99 (α = alopurinol dan
a Asam Urat.
0,01). Pada probenesid lebih Dunia
pengukura Sehat :
analisa berpengaruh, bila Jakarta
n yang
data dibandingkan
diperoleh Anjdati Soeria, 2013.
lanjutan pemberian secara 101 Resep
kemudian
Ampuh
menggunak tunggal dalam
diuji Sembuhkan
an uji menurunkan Asam urat,
dengan Hipertensi,
rentang kadar asam urat dan
statistik
Obesitas.
Newman - darah kelinci.
metode Araska:Yo
Keuls, Hasil statistik uji gyakarta
ANOVA
diperoleh ANOVA desain Angayomi Hega,
desain
hasil blok memberikan 2014.
blok Farmasi
bahwa efek yang sangat Medis dan
menunjuk
Kesehatan.
terdapat signifikan
kan hasil Nuansa
Cendeki Hamsidar, 2012. g arkan
a: Efek Diagnoa
Bandung Mia Siti Aminah, Medis
Antiuris
. 2012. dan
emia NANDA
Ajaibn
Bertram G. Ekstrak ya ”
Katzun Teripan Terapi Mediacti
g dkk, g Pasir Herbal on
2015. Pada Tumpa Publishi
Farmak Kelinci s ng
Jantan. Penyak Jogjakart
ologi a
Univers it Asam
Dasar Urat.
dan itas
Goronta Dunia Priyanto. 2009.
Klinik. Sehat: Farmak
Buku lo :
Jakarta oterapi
Kedokt Goronta
dan
eran lo Termino
Mira Kemila,
EGC:Ja 2016. logi
Lidinilla, 2014. Medis.
karta Asam
Uji Penerbit
Urat
Efektivit Leskonfi
Gilman dan dan
as : Depok.
Goodma Cara
Ekstrak
n, 2012. Bijak
Etanol
Dasar Minum Putra Raka
70%
Farmak Allopur Tjokorda
Daun
ologi inol. , 2014.
Binahon
Terapi. Klinik Ilmu
g
Buku Fakulta penyakit
Terhada
Kedokter s Dalam.
p
an EGC : UGM:Yo Interna
Penurun
Bandung gyakarta Publishi
an
. ng :
Kadar
Nugroho Agung, Jakarta.
Asam
2014. Siswono R, 2013.
Urat
Prinsip Tumpas
Dalam
Aksi Penyakit
Darah
dan Dengan
Tikus
Nasib Buah
Putih
Obat Dan
Jantan
Dalam Sayuran
Yang Di
tubuh. Warna
induksi
Pustaka Ungu.
Kafeina.
Pelajar: Sakti :
UIN :
Yogyak Yogyaka
Jakarta
arta rta
Mengko Richard.
Nurarif dan Sharaf Razak
2013.
Kusum Ahmad,
Instru
a, 2015 2012.
mentas
“Asuha Penyakit
i
n dan
Labora
Kepera Terapi
torium
watan Bekamn
Klinik .
ya.
ITB:
Berdas Cetakan
Bandun
51
JF FIK Vol.7.
No.1
ketiga Sigit I 0
, Joseph 1
Makta Adnya 3
bah na .
Aulad Ketut
u
I, O
Syaik
h lit Stiadi b
Turats Prayitn a
: o t
Sema A.Adji -
nggi, &
Surak Kusna O
arta. ndar, b
2008. a
Sukandar ISO t
Yulin Farma
ah kotera P
Elin, pi. e
Andr PT.ISF n
ajati I : t
Retno Jakarta i
sari, . n
Tjay g
H
o .
a P
n T
.
T
a E
n l
e
& x

R M
a e
h d
a i
r a
d
j K
a o
m
K p
i u
r t
a i
n n
a d
, o

2 K
e n
l
o A
m l
a
p
m
o i
k
D
K a
o n
m
p R
a a
s d
- i
k
a
G l
r
a B
m e
e b
d a
i s
a .
:
K
a
J
n
a i
k s
a i
r u
t s
a :
.
Y
Winarsi, o
H g
. y
2 a
0 k
1 a
0 r
. t
a
A .
n
t H
i a
o l
k :
s
i 1
d 3
a 7
53
JF FIK Vol.7.
No.1
-
1
4
4
.

Beri Nilai