222 B A B 6 Penyakit Genetik dan Pediatrik

Sindrom Ehiers-Danlos ster kolesterol

Trigliserida -
• Terdapat enam varian sindrom Ehlers-Danlos, seriva ditandai
oleh cacat sintesis kolagen atau perakitannya. Masing-masing ApoC
varian disebabkan oleh mutasi ying berbeda.
Apo
• Perangai klinis mungkin meliputi kulit yang bersifat rapuh,
hiperekstensif dan peka terhadap ruda-paksa (trauma), sendi
bersifat hipermobil, dan ruptur yang mengenai kolon, kornea
atau arteri besar. Penyembuhan luka buruk. el
lemak
el ipolisis
ati dari
Penyakit Akibat Mutasi pada Gen Penyandi Protein
Reseptor atau Kanal-Kanal
eseptor

Hiperkolesterolemia amilial
Hiperkolesterolemia familial adalah termasuk di antara kelainan jenis
Mendel yang paling lazim; kekerapan kondisi heterozigot adalah 1
dalam 500 F ada populasi umum. Hal itu disebabkan oleh mutasi pada
gen LDLR yang menyandi reseptor lipoprotein jenis densitas rendah,
low-density lipoprotein (LDL), suatu bentuk yang menjadi wahana
transpor 70% kolesterol plasma. Tinjauan singkat dari sintesis dan
transpor kolesterol akan dibahas kemudian. Metabolisme Kolesterol
Normal. Kolesterol mungkin berasal dari makanan yang dikonsumsi
(diet) atau liari sintesis endogen. Trigliserida dan kolesterol yang berasal
dari makanan yang dikonsumsi tergabung ke dalam kilomikron pada
mukosa usus, yang bermuara ke dalam darah melalui saluran limfe
usus. Kilomikron dihidrolisa oleh lipase lipoprotein endotel pada
pembuluh kapiler dari otot dan lemak. Sisa kilomikron banyak
mengandungi kolesterol, kemuc ian dikirim ke hati. Sebagian kolesterol
memasuki penampungan metabolit (akan diuraikan), dan sebagian
diekskresikan sebagai kolesterol bebas atau asam empedu ke dalam
saluran empedu. Sintesis endoen dari kolesterol dan LDL mulai di hati
(Gambar 6-2). Tahap pertama pada sintesis LDL adalah sek resi
lipoprotein jenis densitas sangat rendah, very-low-density lipoprotein
(VLDL) yang banyak mengandungi trigliserida, oleh hati ke dalam aliran
darah. Pada pembuluh kapiler dari jaringan lemak dan otot, part kel
VLDL mengalami lipolisis dan diubah menjadi intermediate-density
lipoprotein (IDL). Dibandingkan dengan VLDL, kandungan trigliserida
lebih rendah dan ester kolesterol lebih tinggi pada IDL, tetapi IDL
mempertahankan dua dari tiga VLDL-associeted apolipoproteins B-100
dan E. Metabolisme selanjutnya terjadi pada dua jalur: sebagian besar
partikel IDL diambil oleh hati melalui reseptor LDL yang akan diuraikan
kemudian; yang lain diubah menjadi LDL yang kaya kolesterol oleh
kehilangan yang lebih lanjut dari trigliserida dan apolipoprotein E. Di
dalam sel hati IDL didaur ulang untuk menghasilkan VLDL.
Pembersihan
diperantarai reseptor -
Apo
IDL
Pembersihan
deperantarai reseptor o ersi
ke
-
Pembersihan lain
Gambar 6-2 Metabolisme low-density lipoprotein (LDL) dan peranan hati
pada sintesis dan pembersihan (clearance) nya. Lipolisis very-low-density
lipoprotein (VLDL) oleh lipase lipoprotein pada pembuluh kapiler
melepaskan trigliserida, yang kemudian disimpan di dalam sel lemak dan
digunakan sebagai sumber energi otot skelet. IDL (intermediate-density
lipoprotein) tetap berada di dalam darah dan diserap oleh hati.
diambil oleh hati melalui reseptor LDL yang akan diuraikan kemudian;
yang lain diubah menjadi LDL yang kaya kolesterol oleh kehilangan
yang lebih lanjut dari trigliserida dan apolipoprotein E. Di dalam sel
hati IDL didaur ulang untuk menghasilkan VLDL.
• Hal itu menekan sintesis kolesterol dengan menghambat aktivitas
enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA
reductase), yang merupakan enzim yang membatasi laju reaksi
(rate limiting enzyme) pada jalur sintesis.
• Hal itu merangsang pembentukan ester kolesterol untuk
penyimpanan kelebihan kolesterol.
• Hal itu mengatur penurunan sintesis reseptor LDL permukaan sel,
sehingga melindungi sel dari penimbunan kolesterol yang
berlebihan.

Transpor LDL oleh reseptor scavenger, yang terjadi lebih dini,

Dua pertiga dari hasil akhir partikel LDL dicerna melalui jalur reseptor
LDL, dan sisanya dicerna oleh reseptor LDL yang teroksidasi (scavenger
reseptor), yang akan diuraikan kemudian. Reseptor LDL berikatan
dengan apolipoprotein B-100 dan E sehingga terlibat dalam transpor
baik LDL dan IDL. Walaupun reseptor LDL tersebar luas, sekitar
terletak pada hepatosit, sehingga hati memainkan peranan sangat
penting pada metabolisme LDL. Tahap pertama pada transpor LDL yang
diperantarai reseptor mencakup ikatan kepada reseptor permukaan sel,
diikuti oleh internalisasi endositotik di sebelah dalam yang disebut
"clathrin-coated pits" (Gambar 6-3). Di dalam sel, vesikel endositik
berfusi dengan lisosom, dan molekul LDL mengalami degradasi
enzimatik yang akhirnya diikuti pelepasan kolesterol bebas ke dalam
sitoplasma. Kolesterol tidak hanya digunakan untuk sintesis membran
tetapi juga berperan pada homeostasis kolesterol intrasel melalui
sistem pengelolaan umpan-balik yang rumit:
tampaknya berlangsung di dalam sel sistem fagosit-mononukleus dan
mungkin di dalam sel lain juga. Monosit dan makrofag mempunyai
reseptor untuk LDL yang mengalami modifikasi secara kimiawi
(contoh asetilasi atau oksidasi). Jumlah yang mengalami katabolisme
melalui jalur scavenger receptor berkaitan langsung dengan kadar
kolesterol.
PATOGENESIS HIPERKOLESTEROLEMIA FAMILIAL
Pada hiperkolesterolemia familial, mutasi pada protein
reseptor LDL memengaruhi transpor dan katabolisme LDL,
 Kelainan Berdasarkan Hukum Mendel: Penyakit yang Disebabkan oleh Cacat Gen-Tunggal
yang menyebabkan akumulasi kolesterol LDL di dalam plasma. Di
samping itu, tidak adanya reseptor LDL pada sel hati juga
memengaruhi transpor LDL ke dalam hati, sehingga lebih banyak
IDL plasma diubah menjadi LDL. Oleh karena itu,
penderita dengan hiperkolesterolemia familial mengalami
kelebihan kadar kolesterol serum sebagai akibat pengaruh
gabungan dari penurunan katabolisme dan biosintesis yang
berlebihan(Gambar 6-2). Dengan adanya hiperkolesterolemia
semacam itu,terdapat peningkatan mencolok dari lalulintas
kolesterol melalui dinding monosit-makrofag dan pembuluh
darah yang diperantarai scavenger reseptor. Hal ini menjadi
dasar timbulnya xantoma kulit dan aterosklerosis prematur.
Hiperkolesterol familial adalah penyakit dominan autosom.
Heterozigot menunjukkan peningkatan dua sampai tiga kali lipat
kadar kolesterol plasma, sedangkan homozigot mungkin
menunjukkan kelebihan kadar lima kali lipat. Walaupun kadar
kolesterolnya meningkat sejak lahir, heterozigot tetap
asimptomatik sampai masa dewasa, ketika mereka menderita
pengendapan kolesterol (xantoma) sepanjang simpai tendon dan
aterosklerosis prematur yang menyebabkan penyakit arteri
koronaria. Homozigot terkena lebih parah, mengalami
pembentukan xantoma pada masa anak-anak dan sering
meninggal karena infark miokardium sebelum usia 20 tahun.
Analisis gen reseptor LDL yang diklon menunjukkan bahwa
lebih dari 900 mutasi yang berbeda dapat menimbulkan
hiperkolesterolemia familial. Ini dapat dibagi ke dalam lima
kategori. Mutasi kelas I adalah yang tidak lazim, dan mereka
berhubungan dengan kehilangan lengkap dari sintesis reseptor.
Mutasi kelas II, bentuk mutasi yang paling prevalen, protein
reseptor diproduksi tetapi transpor dari retikulum endoplasmik
ke aparat Golgi mengalami kelainan karena cacat pada pelipatan
protein. Mutasi kelas III memproduksi reseptor dan dikirim
kepermukaan membran tetapi gagal untuk berikatan dengan LDL
secara normal. Mutasi kelas IV menghasilkan reseptor yang gagal
mengalami internalisasi ke dalam celah clathrin setelah berikatan
dengan LDL, sedangkan mutasi kelasV menyandi reseptor yang
dapat berikatan dengan LDL dan mengalami internalisasi tetapi
terperangkap di dalam endosom karena disosiasi reseptor dan
LDL yang terikat tidak terjadi.
Penemuan peranan khusus reseptor LDL di dalam homeostasis
kolesterol menghasilkan rancangan rasional dari obat golongan statin
yang sekarang digunakan secara luas untuk menurunkan kolesterol
plasma. Mereka menghambat aktivitas reduktase HMG-CoA dan
mendukung peningkatan sintesis reseptor LDL (Gambar 6-3).
RINGKASAN
Hiperkolesterolemia Familial
• Hiperkolesterolemia familial adalah kelainan dominan autosom
yang menyebabkan mutasi pada gen yang menyandi reseptor
LDL.
• Penderita mengalami hiperkolesterolemia sebagai akibat
gangguan transpor LDL ke dalam sel.
• Pada heterozigot, peningkatan kolesterol serum sangat
meningkatkan risiko aterosklerosis dan hasil akhir penyakit arteri
koronaria; homozigot bahkan mengalami peningkatan kolesterol
yang lebih tinggi dan mempunyai kekerapan lebih tinggi untuk
penyakit jantung iskemik. Kolesterol juga mengendap sepanjang
sarung tendon untuk menimbulkan
xantoma.
223
ibrosis Kistik
Dengan angka kejadian 1 di antara 3200 kelahiran hidup di Amerika
Serikat, fibrosis kistik/ cystic fibrosis (CF) merupakan penyakit genetik
letal yang paling lazim mengenai populasi berkulit putih. Penyakit
tersebut tidak lazim pada penduduk Asia (1 di antara 31.000 kelahiran
hidup) dan penduduk Amerika asal Afrika (1 di antara 15.000 kelahiran
hidup). CF mengikuti pewarisan resesif autosom yang sederhana, dan
tidak mengenai karier heterozigot. Walaupun demikian, terdapat
kumpulan yang mengherankan dari variasi fenotipe yang merupakan
akibat mutasi yang beragam dari gen yang terkait dengan CF, yang
akibatnya khas pada jaringan yang kehilangan fungsi gennya, dan
berkembangnya pengaruh zat yang dapat mengubah penyakit yang
baru dikenal. Pada dasarnya, hal ini merupakan kelainan transpor
epitel yang memengaruhi sekresi cairan pada kelenjar eksokrin dan
lapisan epitel dari saluran pernapasan, gastrointestinal dan
reproduktif. Sesungguhnya, sekresi abnormal berupa mukus yang
kental yang menyumbat saluran udara dan saluran pankreas
merupakan penyebab dua manifestasi klinis yang paling penting:
infeksi paru yang kronik dan berulang dan insufisiensi pankreas. Di
samping itu, walaupun kelenjar keringat eksokrin strukturnya normal
(dan tetap demikian sepanjang perjalanan penyakit ini), kadar natrium
klorida yang tinggi di dalam cairan keringat adalah abnormalitas
biokimiawi yang konsisten dan khas pada C .
PATOGENESIS
Cacat primer pada CF adalah fungsi protein kanal klorida yang
abnormal pada epitel yang disandi oleh gen CF transmembran
conductance regulator (CFTR) pada lokus kromosom 7 3.I .2.
Perubahan pada mukus dianggap terjadi sekunder terhadap
gangguan transpor ion klorida. Pada epitel normal, transpor ion
klorida melewati membran sel melalui protein
transmembran,seperti CFTR, yang membentuk kanal klorida.
Mutasi pada gen CFTR menyebabkan membran epitel bersifat
relatif impermeabel terhadap ion klorida (Gambar 6-4).
Walaupun demikian, dampak dari cacat ini pada fungsi transpor
bersifat khas jaringan. Fungsi utama protein CFTR pada saluran
kelenjar keringat adalah reabsorbsi ion klorida di dalam lumen
dan meningkatkan reabsorpsi natrium melalui kanal natrium
epitel/epithelial sodium channel (ENaC). Oleh karena itu, pada
saluran kelenjar keringat, kehilangan fungsi CFTR menyebabkan
penurunan reabsorpsi natrium klorida dan produksi keringat yang
hipertonik ("asin") (Gambar 6-4, atas). Hal sebaliknya dari yang
terjadi pada kelenjar keringat ialah CFTR pada epitel saluran
pernapasan dan intestinal yang berfungsi paling penting berupa
sekresi klorida akif di dalam lumen. Pada tempat ini, mutasi CFTR
menyebabkan kehilangan atau reduksi sekresi aktif klorida ke
dalam lumen (Gambar 6-4, bawah). Absorpsi aktif natrium di
dalam lumen melalui ENaC juga meningkat, dan kedua jenis ion
ini mengubah peningkatan reabsorpsi pasif air dari lumen, yang
menurunkan kadar air dari lapisan permukaan cairan yang
melapisi sel mukosa. Jadi, tidak seperti saluran kelenjar keringat,
tidak terdapat perbedaan kadar garam pada lapisan cairan
permukaan yang melapisi sel mukosa saluran pernapasan dan
intestinal pada individu normal dan pacia penderita CF.Sebagai
penjelasan lain,patogenesis komplikasi pernapasan dan intestinal
pada CF tampaknya sebagai akibat dari lapisan cairan permukaan
yang isotonik tetapi volumenya rendah. Pada paru, dehidrasi ini
menyebabkan cacat pergerakan mukosiliar dan penumpukan
sekresi yang pekat dan kental, yang menyumbat aliran udara dan
menjadi predisposisi infeksi berulang.