PENGEMBANGAN OBAT

(DRUG DEVELOPMENT)
 PENDAHULUAN

• Pada awal perkembangan obat, usaha penemuan

obat baru bersifat coba-coba (trial and error)
• Tahapan :
1. Pengenalan penyakit
2. Mencari senyawa aktif, dengan cara isolasi atau
ekstraksi
• Kelemahan : mahal dan lama
• Sehingga dilakukan pendekatan dengan melalui
rancangan obat (rasional)
 RANCANGAN OBAT

• Adalah usaha untuk mengembangkan obat yang

telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul
dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran
yang sistemik dan rasional
• Langkah-langkah nya :
1. Mencari senyawa penuntun (lead compound)
2. Manipulasi molekul/struktur
3. Merumuskan hubungan kuantitatif antara struktur-
aktivitas biologis
4. Evaluasi
SENYAWA PENUNTUN
 SENYAWA PENUNTUN
(LEAD COMPOUND)
• Pendekatan-pendekatan dalam pencarian
senyawa penuntun
1. Penapisan acak senyawa produk alam
2. Penemuan secara kebetulan
3. Hasil uji metabolit obat
4. Studi biomolekul dan endokrinologi
5. Studi perbandingan biokimia
6. Analisis aktivitas senyawa multipoten
7. Efek samping obat
8. Hasil antara proses sintesis obat
9. Penapisan hasil sintesis kimia
 PENAPISAN ACAK
SENYAWA PRODUK ALAM
• Sumber tanaman atau organ binatang yang
digunakan secara empiris
• Contoh : hewan sapi yang makan tanaman sweet
clover hay, apabila mengalami pendarahan akan
mati.
• Tanaman tersebut kemudian diisolasi senyawa
aktifnya dan diidentifikasi struktur molekulnya,
ternyata mengandung dikumarol, yang dapat
menghambat sintesis protrombin dan proses
pembekuan darah
PENEMUAN SECARA KEBETULAN

• Fleming (1929) menemukan efek antibakteri dari

penisilin secara kebetulan karena adanya
pengotoran jamur pada media bakteri
• Alopurinol, penghambat enzim xantin oxidase,
digunakan pada pengobatan leukemia. Alopurinol
juga dapat menghambat perubahan xantin dan
hipoxantin menjadi asam urat → antigout
 HASIL UJI METABOLIT OBAT

• Kadang-kadang ada obat yang baru menimbulkan

aktivitas setelah mengalami proses metabolisme
• Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan
langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa
penuntun
• Contoh : Prontosil rubrum, direduksi menjadi
sulfanilamid.
• Sulfanilamid kemudian dijadikan senyawa
penuntun →sulfadiazin, sulfaguanidin,
sulfametoksazol
 O
invitro inaktif
H2N N N S NH2 invivo aktif
O

NH2
Prontosil merah
O

H2N S NH2 invitro aktif

H2N NH2
O
invivo aktif
Sulfanilamide

NH2
 STUDI BIOMOLEKUL DAN
ENDOKRINOLOGI
• Replikasi DNA, transkripsi informasi genetik, dan
translasi protein → banyak senyawa aktif yang
dapat mempengaruhi tahap-tahap proses
biosintesis protein tersebut
• Contoh : Antibiotik mitomisin C, bekerja sebagai
antikanker dengan menghambat sintesis DNA
melalui reaksi alkilasi
 STUDI PERBANDINGAN BIOKIMIA

• Turunan penisilin, dapat mempengaruhi sintesis

mukopolipeptida yang diperlukan untuk sintesis
dinding sel bakteri, dan hal tersebut tidak terjadi
pada hewan atau manusia
 ANALISIS AKTIVITAS
SENYAWA MULTIPOTEN
• Senyawa multipoten → senyawa yang memiliki
kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih
tipe aktivitas yang berbeda
• Contoh : aktivitas  dan -adrenergik dari turunan
katekolamin
• Substitusi gugus yang terikat pada atom N →  -adrenergik
• Inti katekol → -adrenergik
 EFEK SAMPING OBAT

• Efek samping dipandang sebagai efek yang tidak

diinginkan
• Namun efek samping dapat dikembangkan
menjadi obat (seny penuntun) dengan efek yang
diinginkan dan dapat berguna secara terapetik
• Contoh : Antihistamin, menimbulkan efek samping
sedatif kuat, seperti prometazin, dapat
dikembangkan lebih lanjut menjadi senyawa
tranquilizer yang poten, seperti klorpromazin
 HASIL ANTARA PROSES
SINTESIS OBAT
• Senyawa antara (intermediate) adalah senyawa
lain di samping produk yang terjadi pada reaksi
sintesis
• Senyawa antara dapat dikembangkan sebagai
senyawa penuntun
• Contoh : Pada sintesis sulfametizol, ditemukan
senyawa antara turunan tiosemikarbazon, yang
ternyata berkhasiat sebagai anti-TB
PENAPISAN HASIL SINTESIS KIMIA

• Dasar pengembangan ini adalah melakukan

sintesis senyawa murni, kemudian dilakukan
penapisan aktivitas biologisnya.
• Bersifat trial and error
• Contoh : asetaminofen
 PENGEMBANGAN
SENYAWA PENUNTUN
• Senyawa penuntun yang memiliki aktivitas biologis
digunakan sebagai bahan awal pengembangan
obat baru
• Tujuan nya :
1. untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,
spesifik, aman dan efek samping minimal →
substitusi gugus
2. Perubahan spektrum aktivitas
3. Modulasi farmakokinetik
 SUBSTITUSI

• untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,

spesifik, aman dan efek samping minimal
• Contoh : pengembangan amfetamin menjadi
metafetamin (penambahan gugus metil) yang
berkhasiat sebagai perangsang SSP lebih poten
PENGUBAHAN SPEKTRUM AKTIVITAS

• Contoh : kombinasi anestesi lokal lidokain dengan

adrenalin (vasokonstriktor) dengan tujuan agar
lidokain bertahan lama pada reseptor shg aktivitas
obat menjadi lebih baik → long acting
 MODULASI FARMAKOKINETIK

• Tujuan : mengatur ketersediaan biologis dan

fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan
modifikasi molekul
• Contoh : pengembangan turunan benzilpenisilin
sehingga tahan terhadap asam lambung dan
dapat diberikan p.o, seperti ampisilin
• Contoh : ester dari hormon steroid yang sangat
lipofilik, seperti hidroksi progesteron kaproat dan
medroksi progesteron asetat, obat kontrasepsi yang
diberikan i.m, efektif selama 3 bulan
PROSEDUR PENGEMBANGAN
OBAT
 PEMBUATAN SERI HOMOLOG

• Dibuat dengan memperpanjang rantai hidrokarbon

• Perpanjangan rantai atom C → mengubah sifat
kimia fisika → mempengaruhi aktivitas biologisnya
• Contoh : seri homolog n-alifatik alkohol sebagai
antibakteri
 MENGUBAH SUBSTITUEN

• Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada

rantai samping → perubahan aktivitas
• Contoh : tranil sipromin, diubah menjadi
amfetamin, yang memilki aktivitas penghambat
monoamin osidase (MAO) 1/5000 dari tranil sipromin
 MENGGANTI BAGIAN YANG KURANG PENTING
MEMPERTAHANKAN GUGUS FUNGSI YANG ADA

• Contoh : turunan penisilin

 PENYEDERHANAAN STRUKTUR

• Contoh : penyederhanaan struktur kokain →

benzokain dan prokain
 KONVERSI PRODUK ALAMI

• Agonis diubah menjadi antagonis kompetitif

• Contoh : aktivitas  dan -adrenergik dari turunan
katekolamin
 MODIFIKASI
BERDASARKAN TETAPAN KIMIA-FISIK

• Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol

 PRINSIP ISOSTERIK

• Modifikasi isosterik adalah penggantian gugus atau

substituen ttt tanpa mengubah sifat kimia fisika
• Gugus-gugus pengganti pada umumnya memiliki
sifat sterik atau elektronik yang sama
• Contoh : penggantian gugus ester (COO) pada
molekul prokain, menjadi gugus amida (CONH)
akan menghasilkan prokainamida yang berkhasiat
antiaritmia
 PEMISAHAN CAMPURAN ISOMER

• Bertujuan untuk mendapatkan senyawa dengaan

aktivitas yang lebih tinggi atau lebih selektif
• Contoh : dari empat bentuk isomer kloramfenikol,
hanya bentuk D(-) treo-kloramfenikol yang
berkhasiat
PEMBENTUKAN SENYAWA KEMBAR
 MODIFIKASI MOLEKUL
SECARA ALAMI
• Contoh : 8-Azaguanin, disintesis tahun 1949,
memiliki struktur yang identik dengan antibiotik
patosidin, yang diisolasi dari streptomyces albus
pada tahun 1961
O O

N N
N N
N N

N N
H 2N N H H 2N N H
H H
8 -A z a g u a n in P a to s id in
 TRANSFORMASI MIKROBA

• Biosintesis antibiotik oleh mikroba dipengaruhi oleh

zat-zat yang ditambahkan dalam media
• Contoh : penambahan asam fenilasetat pada
kultur jamur Penicillium sp. Menghasilkan
benzilpenisilin (Penisilin G), sedangkan
penambahan asam fenoksiasetat akan
menghasilkan fenoksimetil penisilin (Penisilin V)
DRUG DEVELOPMENT
PROCESS
 STEP 1 :
DISCOVERY AND DEVELOPMENT
DISCOVERY
Typically, researchers discover new drugs through:
• New insights into a disease process that allow researchers to
design a product to stop or reverse the effects of the
disease.
• Many tests of molecular compounds to find possible
beneficial effects against any of a large number of diseases.
• Existing treatments that have unanticipated effects.
• New technologies, such as those that provide new ways to
target medical products to specific sites within the body or
to manipulate genetic material.
At this stage in the process, thousands of compounds may be
potential candidates for development as a medical
treatment. After early testing, however, only a small number of
compounds look promising and call for further study.
 STEP 1 :
DISCOVERY AND DEVELOPMENT
DEVELOPMENT
Once researchers identify a promising compound for
development, they conduct experiments to gather information
on:
• How it is absorbed, distributed, metabolized, and excreted.
• Its potential benefits and mechanisms of action.
• The best dosage.
• The best way to give the drug (such as by mouth or injection).
• Side effects or adverse events that can often be referred to as
toxicity.
• How it affects different groups of people (such as by gender,
race, or ethnicity) differently.
• How it interacts with other drugs and treatments.
• Its effectiveness as compared with similar drugs.
 STEP 2 :
PRECLINICAL RESEARCH
Before testing a drug in people, researchers must find out
whether it has the potential to cause serious harm, also
called toxicity. The two types of preclinical research are:
• In Vitro
• In Vivo

Usually, preclinical studies are not very large. However,

these studies must provide detailed information on dosing
and toxicity levels. After preclinical testing, researchers
review their findings and decide whether the drug should
be tested in people.
 STEP 3 :
CLINICAL RESEARCH
• While preclinical research answers basic questions
about a drug’s safety, it is not a substitute for studies
of ways the drug will interact with the human body.
“Clinical research” refers to studies, or trials, that are
done in people.
 STEP 3 :
CLINICAL RESEARCH
Researchers design clinical trials to answer specific research
questions related to a medical product. These trials follow a
specific study plan, called a protocol, that is developed by the
researcher or manufacturer. Before a clinical trial begins,
researchers review prior information about the drug to develop
research questions and objectives. Then, they decide:
• Who qualifies to participate (selection criteria)
• How many people will be part of the study
• How long the study will last
• Whether there will be a control group and other ways to limit
research bias
• How the drug will be given to patients and at what dosage
• What assessments will be conducted, when, and what data
will be collected
• How the data will be reviewed and analyzed

Clinical trials follow a typical series from early, small-scale, Phase

1 studies to late-stage, large scale, Phase 3 studies.
PHASE 1
PHASE 2
PHASE 3
PHASE 4
 STEP 4 :
REVIEW
• If a drug developer has evidence from its early tests
and preclinical and clinical research that a drug is
safe and effective for its intended use, the
company can file an application to market the
drug. The FDA review team thoroughly examines all
submitted data on the drug and makes a decision
to approve or not to approve it.
 STEP 5 :
POST-MARKET DRUG SAFETY MONITORING

• Even though clinical trials provide important

information on a drug’s efficacy and safety, it is
impossible to have complete information about the
safety of a drug at the time of approval. Despite
the rigorous steps in the process of drug
development, limitations exist. Therefore, the true
picture of a product’s safety actually evolves over
the months and even years that make up a
product’s lifetime in the marketplace.
• FDA reviews reports of problems with prescription
and over-the-counter drugs, and can decide to
add cautions to the dosage or usage information,
as well as other measures for more serious issues.