BAB 1

PENDAHULUAN

Hiperplasia Adrenal Kongenital (HAK) merupakan suatu kelainan

autosomal resesif dimana terjadi gangguan pembentukan kortisol akibat hambatan
dari salah satu tahap enzimatik yang dibutuhkan untuk biosintesis kortisol dan
aldosteron.1,2 Tipe HAK terbanyak adalah defisiensi 21-hydroxylase yang
merupakan 95% kasus dan merupakan penyebab terbanyak kelainan autosomal
resesif.3,4 Tipe HAK lainnya adalah 11β-hydroxylase deficiency, 17α-
hydroxylase/17,20 lyase deficiency, 3β steroid dehydrogenase deficiency, P450
and Oxidoreductase (POR) deficiency.5
Prevalensi HAK tipe klasik diperkirakan 1 : 10.000–20.000 kelahiran,
meskipun didapatkan peningkatan prevalensi pada beberapa etnik tertentu. 2,3,6
Frekuensi pembawa/karier defisiensi 21- hydroxylase tipe klasik atau berat
diperkirakan 1 diantara 60 orang. Frekuensi karier defisiensi 21- hydroxylase tipe
nonklasik atau bentuk ringan berkisar 1–5 diantara 50 orang, tergantung etniknya.4
Derajat berat kelainan ini bervariasi, tergantung pada aktivitas enzim
residual.Secara umum HAK dibagi menjadi tipe klasik dan non klasik. Tipe klasik
terdiri dari tipe kekurangan garam (salt wasting) dan tipe tanpa kekurangan garam
(non-salt wasting).7
Pada HAK klasik tipe kekurangan garam, aktivitas enzim residual kurang
dari 1%.7,8Akibat kekurangan kortisol dan atau aldosteron maka individu dengan
HAK tipe klasik harus mendapatkan pengobatan seumur hidup.3,9,10

1
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi
Hiperplasia Adrenal Kongenital (HAK) merupakan suatu kelainan
autosomal resesif dimana terjadi gangguan pembentukan kortisol akibat hambatan
dari salah satu tahap enzimatik yang dibutuhkan untuk biosintesis kortisol dan
aldosterone.1,2 HAK terwujud dalam sekitar 1 dari 15.000 kelahiran.Ada
beberapajenis HAK, tergantung pada produksi enzim yang manakurang dan mode
pewarisan bersifat resesif autosom.11

2.2 Klasifikasi
HAK klasik terjadi ketika hanya 0% hingga 1% enzimatikaktivitas hadir
pada janin di utero.  Meskipun genitalia internal wanita biasanya terbentuk pada
minggu ke 10 Pada kehamilan, genitalia eksterna dipengaruhi oleh kelebihan
adrenal paparan androgen. Berbagai tingkat pseudohermafroditisme perempuan
(fusi lipatan labioscrotal dan pembesaran klitoris) berkembang tergantung pada
waktu paparan, mulai dari maskulinisasi lengkap dengan pajanan androgen dini
(kehamilan 10-12 minggu) atau hipertrofi klitoris terisolasi (Usia kehamilan 18-20
minggu).11
HAK klasik saat mengevaluasi setiap bayi yang lahir dengan ambiguitas
genital. Setara dengan virilisasi, pemborosan garam dapat terjadi pada beberapa
pasien dengan HAK ketika produksi aldosteron tidak memadai. Bayi-bayi ini bisa
hadir dengan kelainan elektrolit dan gagal tumbuh danjuga harus dievaluasi untuk
HAK.Hal ini dapat berakibat fatal minggu pertama kehidupan jika tidak diobati.
HAK non-klasik adalah bentuk HAK yang lebih ringan, yang terjadi
ketika 20% hingga 50% aktivitas enzimatik. Gejala menjadi jelas pada akhir masa
kanak-kanak, remaja, atau dewasa dan termasuk hirsutisme, jerawat parah,
penyimpangan menstruasi terkait untuk anovulasi, dan infertilitas.Beberapa pasien
dengan HAK non-klasik mungkin tidak memiliki kelainan klinis, tergantung pada
levelnya aktivitas enzimatik dan dengan demikian mungkin tidak pernah hadir

2
secara klinis. Diberikan tumpang tindih gejala dengan sindrom ovarium polikistik
(olio- atau anovulasi, ovarium polikistik, dan hiperandrogenisme), HAK non-
klasik harus dimasukkan dalam diagnosis banding selama evaluasi awal pasien
dengan gejala-gejala ini.20

2.3 Epidemiologi
Sekitar 6,5 juta skrining bayi baru lahir di seluruh dunia menunjukkan
bahwa HAK klasik terjadi pada 1: 13.000 hingga 1: 15.000 kelahiran hidup.
Diperkirakan 75% pasien memiliki fenotip pembuang garam. 21OHD HAK non-
klasik (NC21OHD) lebih umum. Insiden pada populasi heterogen Kota New York
adalah 1 banding 100, menjadikan NC21OHD gangguan resesif autosomal paling
sering pada manusia.NC21OHD khususnya lazim pada populasi tertentu,
menunjukkan spesifisitas etnis yang tinggi. Dalam populasi Yahudi Ashkenazi, 1
dari 3 adalah pembawa alel, dan 1 dari 27 dipengaruhi dengan gangguan.12
HAK karena defisiensi 11β-hidroksilase (11β-OHD) adalah penyebab
HAK yang kurang umum, terhitung 5-8% dari semua kasus.Hal ini terjadi pada 1
dari setiap 100.000 kelahiran hidup dalam populasi umum dan lebih umum pada
beberapa populasi yang berasal dari Afrika Utara. Pada orang Yahudi Maroko,
misalnya, insiden penyakit awalnya diperkirakan 1 dari 5.000 kelahiran hidup
selanjutnya, itu terbukti jarang terjadi, tetapi tetap lebih umum daripada pada
populasi lain. Bentuk lain dari HAK dianggap sebagai penyakit langka dan
insidensinya tidak diketahui pada populasi umum.12

2.4 Patofisiologi
Kortek adrenal mempunyai 3 zona yakni zona gromerulosa, zona
fasikulata dan zona retikularis yang menghasilkan berturut-turut
mineralokortikoid, glukokortikoid dan steroid seks. Kelenjar adrenal
menghasilkan glukokortikoid dan steroid seks sebagai respon terhadap
adrenocorticotropic hormone (ACTH) dan diatur oleh ACTH, corticotropin
releasing hormone (CRH) dan arginin-vasopressin. ACTH menstimulasi androgen
sekaligus kortisol. Kortisol akan memberikan umpan balik negatif baik ke
hipofise maupun hipotalamus dan menekan ACTH, CRH dan arginin-vasopresin.7

3
 Gambar 2.1 Adrenal Steroidogenesis12

Pada HAK terjadi defisiensi enzim yang berperan dalam proses

steroidogenesis yakni proses pembentukan hormon steroid dari kolesterol. CYP21
mengubah 17- hydroxyprogesterone (17OHP) menjadi 11- deoxycortisol dan
progesterone menjadi 11-deoxycortisone, yang merupakan prekursor untuk
kortisol dan aldosteron. Defisiensi CYP21 menyebabkan gangguan pembentukan
kortisol adrenal dan pada kebanyakan kasus juga mengganggu s intesa aldosteron.
Gangguan pembentukan kortisol ini akan menyebabkan peningkatan sekresi
adrenocorticotropic hormone (ACTH) oleh kelenjar hipofise yang pada akhirnya
akan mengakibatkan pembesaran kelenjar adrenal, penumpukan dari precursor
steroid dan produksi androgen adrenal yang berlebihan. Gangguan produksi
kortisol dan aldosteron dapat menyebabkan kekurangan garam yang berat dan
krisis adrenal, yang kebanyakan terjadi setelah minggu pertama kehidupan.
Produksi berlebihan dari androgen adrenal menyebabkan terjadinya berbagai
tingkatan virilisasi dari genitalia eksterna perempuan.10

4
 Gejala-gejala klinis dari lima bentuk HAK yang berbeda dihasilkan dari
hormon-hormon tertentu yang kurang dan hormon-hormon yang diproduksi secara
berlebihan sebagaimana diuraikan dalam Tabel 2.1. Dalam bentuk yang paling
umum 21OHD-HAK, fungsi dari sitokrom 21-hidroksilasi P450 kurang membuat
blok di jalur produksi kortisol P450. Ini mengarah pada akumulasi 17-
hidroksiprogesteron (17-OHP), prekursor yang berdekatan dengan langkah 21-
hidroksilasi. Kelebihan 17-OHP kemudian disuntikkan ke jalur androgen utuh, di
mana enzim 17,20-lase mengubah 17-OHP menjadi -4-androstenedion, androgen
adrenal utama. Kekurangan mineralokortikoid adalah fitur dari bentuk paling
parah dari penyakit yang disebut HAK buang garam. Kerusakan enzim dalam
bentuk non-klasik 21OHD HAK ringan dan pemborosan garam dalam bentuk
ringan penyakit ini tidak terjadi. Analogi semua defisiensi enzim lain dalam hal
retensi prekursor dan defisiensi produk ditunjukkan pada tabel 2.1.12
Tabel 2.1 Ringkasan Ciri Klinis, Hormonal, dan Kelainan Genetik Steroidogenik12

5
2.5 Manifestasi Klinis
Gambaran utama bayi baru lahir dengan HAK tipe klasik atau berat adalah
kerancuan kelamin (ambigus genitalia) pada bayi perempuan karena virilisasi
yang berat, selain kondisi krisis kehilangan garam (salt wasting crisis). 3
Sedangkan pada bayi laki-laki, gambaran awal yang muncul adalah krisis
kehilangan garam dengan risiko kematian pada minggu-minggu awal kehidupan.13

6
Gambar 2.2 Tingkat virilisasi yang berbeda sesuai dengan skala yang
dikembangkan oleh Prader.12

Sekitar 75% kasus HAK tipe klasik baik pada bayi laki-laki maupun
perempuan akan mengalami defisiensi aldosterone dengan gejala kekurangan
garam, gagal tumbuh dan berisiko mengalami krisis adrenal. Jika tidak
didiagnosis secara tepat dan diobati segera, maka HAK akan menyebabkan
kematian pada masa bayi akibat permasalahan-permasalahan tersebut.13
Bayi perempuan dengan HAK klasik baik tipe salt wasting maupun simple
virilizing, biasanya mempunyai manifestasi klinis ambigus genitalia. Pada
beberapa kasus, genitalia ambigu ini sudah dicurigai sejak dari USG prenatal.
Genitalia eksterna bayi perempuan dengan HAK mempunyai variasi dari
klitoromegali minimal hingga mendekati gambaran genitalia eksterna laki-laki
namun tidak teraba testisnya.Yang tersering berupa klitoromegali dengan fusi
labia mayora dan orifisium perineal tunggal. Pada bayi laki-laki, selain
hiperpigmentasi, gambaran genitalia eksterna laki-laki normal.14
Bayi dengan HAK cenderung mengalami kesulitan minum dan gagal
mencapai berat lahirnya dan jika tidak diatasi akan mengalami gagal tumbuh.
Bayi dengan HAK tipe salt wasting biasanya akan mengalami muntah-muntah,
hiponatremia, hiperkalemia dan hipotensi pada usia 10–14 hari dan jika tidak
teratasi akan mengalami syok dan menyebabkan kematian.14,15
Pada masa anak, bisa terjadi pubarke prematur, yakni tumbuhnya rambut
pubis lebih dini yakni sebelum usia 8 tahun pada anak perempuan dan sebelum
usia 9 tahun pada anak laki-laki. Anak akan lebih tinggi dan mengalami

7
percepatan pertumbuhan serta advanced bone- age, yang pada akhirnya akan
menyebabkan perawakan pendek di usia dewasa. Pada anak perempuan
klitoromegali bisa berkembang, sedangkan pada anak laki-laki penis lebih besar
namun besar testis normal.14,16
Pada tipe yang lebih ringan, jika tidak terdiagnosis maka bayi laki-laki
maupun perempuan akan mengalami pertumbuhan post natal yang cepat dan
pubertas dini yang berakibat penutupan efisisis lebih cepat sehingga hasil
akhirnya adalah perawakan pendek pada masa dewasa. Pada tipe ringan atau
nonklasik yang muncul pada masa anak-anak akhir atau awal masa dewasa adalah
kelebihan androgen yang merupakan penyebab penting dari maskulinisasi dan
infertilitas pada wanita.4,17,18

Efek dan pertumbuhan pascanatal

Defisiensi perawatan pasca kelahiran pada anak laki-laki dan perempuan
menghasilkan paparan berkelanjutan terhadap androgen yang berlebihan,
menyebabkan penis progresif atau pembesaran klitoris, perkembangan rambut
kemaluan prematur (pubarche), rambut aksila, jerawat, dan gangguan
kesuburan.Perkembangan somatik dan epifisis yang lanjut terjadi dengan
pertumbuhan yang cepat selama masa kanak-kanak. Pertumbuhan linier yang
cepat ini biasanya disertai dengan pematangan dan penutupan epifisis prematur,
menghasilkan tinggi dewasa akhir yang di bawah yang diharapkan dari ketinggian
orang tua (rata-rata -1,1 hingga -1,5 SD di bawah tinggi target parental orangtua.
Rata-rata 10 cm di bawah ketinggian orang tua pertengahan. Pasien dengan HAK
adalah anak yang tinggi tetapi orang dewasa yang pendek kecuali perawatan yang
tepat dimulai pada masa kanak-kanak. Di sisi lain, pertumbuhan yang buruk juga
dapat terjadi pada pasien dengan 21OHD sebagai akibat dari pengobatan
glukokortikoid berlebih. Perawakan pendek terjadi bahkan pada pasien dengan
kontrol adrenal hormonal yang baik. Sebuah studi terapi hormon pertumbuhan
sendiri atau dalam kombinasi dengan analog GnRH pada pasien HAK dengan
prediksi ketinggian yang dikompromikan menunjukkan peningkatan dalam
pertumbuhan jangka pendek dan jangka panjang untuk mengurangi defisit tinggi.12

8
Masa pubertas
Pada sebagian besar pasien yang diobati secara memadai sejak awal
kehidupan, permulaan pubertas pada anak perempuan dan laki-laki dengan
21OHD klasik terjadi pada usia kronologis yang diharapkan. Sebuah penelitian
yang cermat menunjukkan bahwa usia rata-rata pada awal pubertas pada pria dan
wanita agak lebih muda dari populasi umum, tetapi tidak berbeda secara
signifikan antara tiga bentuk 21OHD. Pada mereka yang tidak diobati dengan
baik, perkembangan epifisis yang lanjut dapat menyebabkan pubertas dini
sebelum waktunya. Pada mereka dengan pematangan tubuh lanjut pada presentasi
awal, seperti pada pria virilizing sederhana, pajanan terhadap androgen yang
meningkat diikuti oleh penurunan kadar androgen yang tiba-tiba setelah
dimulainya pengobatan glukokortikoid dapat menyebabkan aktivasi dini dari aksis
hipotalamus-hipofisis-gonad. Studi menunjukkan bahwa androgen adrenal
berlebih (aromatized to estrogen) menghambat pola pubertas sekresi gonadotropin
oleh sumbu hipotalamus-hipofisis. Penghambatan ini, melalui efek umpan balik
negatif, dapat dibalik dengan pengobatan glukokortikoid.12
Setelah permulaan pubertas, pada sebagian besar pasien yang berhasil
diobati, tonggak perkembangan lebih lanjut dari karakteristik seks sekunder secara
umum tampaknya normal. Pada remaja dan dewasa, tanda-tanda
hiperandrogenisme mungkin termasuk alopecia pola pria (botak temporal) dan
jerawat. Pasien wanita dapat mengalami hirsutisme dan penyimpangan
menstruasi. Meskipun usia menarche yang diharapkan mungkin tertunda pada
wanita dengan HAK klasik, ketika cukup banyak perawatan yang mengalami
menstruasi teratur setelah menarche. Ketidakteraturan menstruasi dan amenore
sekunder dengan atau tanpa hirsutisme terjadi pada subset wanita post-menarchal,
terutama mereka yang memiliki kontrol hormonal yang buruk. Amenore primer
atau menarche yang tertunda dapat terjadi jika seorang wanita dengan HAK klasik
tidak diobati, diobati secara tidak adekuat, atau terlalu diobati dengan
glukokortikoid. Selain itu, wanita dengan HAK dapat mengembangkan Polycystic
Ovarian Syndrome (PCOS).12

Perilaku peran gender dan kognisi

9
 Paparan androgen prenatal pada wanita yang terpengaruh dengan bentuk
klasik 21OHD HAK tidak hanya memiliki efek maskulinisasi pada perkembangan
genitalia eksternal, tetapi juga pada otak dan perilaku anak-anak. Baik
maskulinisasi fisik dan perilaku terkait dengan genotipe, menunjukkan bahwa
maskulinisasi perilaku di masa kanak-kanak adalah konsekuensi dari paparan
androgen prenatal. Lebih lanjut, perubahan perilaku bermain anak-anak
berkorelasi dengan berkurangnya kepuasan gender wanita dan berkurangnya
minat heteroseksual di masa dewasa. Pajanan androgen prenatal terkait dengan
penurunan feminitas yang dilaporkan sendiri dalam cara respons dosis di masa
dewasa. Perempuan dewasa yang terkena lebih cenderung mengalami disforia
gender, dan mengalami kurang minat heteroseksual dan mengurangi kepuasan
dengan tugas untuk jenis kelamin perempuan.12
Berbeda dengan perempuan, laki-laki yang terkena HAK tidak
menunjukkan perubahan umum dalam perilaku bermain anak-anak, identitas
gender inti, dan orientasi seksual. Tingkat orientasi biseksual dan homoseksual
meningkat pada wanita dengan semua bentuk HAK 21OHD. Mereka ditemukan
berkorelasi dengan tingkat androgenisasi prenatal. Yang menarik, orientasi
biseksual/ homoseksual berkorelasi dengan tindakan global maskulinisasi perilaku
nonseksual dan diprediksi secara independen oleh tingkat androgenisasi prenatal
dan maskulinisasi perilaku masa kanak-kanak.12

Kesuburan
Kesulitan dengan kesuburan pada wanita dengan HAK dapat timbul
karena berbagai alasan, termasuk anovulasi, sindrom ovarium polikistik sekunder,
menstruasi yang tidak teratur, kadar progesteron serum yang tidak menekan, atau
introitus yang tidak adekuat. Kesuburan berkurang dalam pemborosan 21OHD.
Dalam survei retrospektif tingkat kesuburan pada sekelompok besar wanita
dengan HAK klasik, virilizer sederhana terbukti lebih cenderung menjadi hamil
dan membawa kehamilan ke masa kehamilan dibandingkan dengan pemboros
garam. Terapi glukokortikoid yang adekuat merupakan variabel penting
sehubungan dengan hasil kesuburan. Perkembangan PCOS pada pasien HAK
tidak jarang dan mungkin terkait dengan paparan androgen kelebihan prenatal dan

10
postnatal, yang dapat mempengaruhi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad.Introitus
vagina yang tidak adekuat dapat memengaruhi hingga sepertiga dari wanita
dewasa HAK klasik. Karena pelebaran vagina diperlukan untuk mempertahankan
patensi yang baik, vaginoplasty ditunda sampai hubungan seksual teratur atau
ketika pasien dapat memikul tanggung jawab untuk dilatasi vagina.12

Simple-virilizing 21-hydroxylase deficiency

Ketika defisiensi 21-hidroksilase parah, sekresi aldosteron adrenal tidak
cukup untuk reabsorpsi natrium oleh tubulus ginjal distal, dan individu menderita
pemborosan garam serta defisiensi kortisol dan kelebihan androgen. Bayi dengan
pemborosan garam ginjal memiliki makanan yang buruk, penurunan berat badan,
kegagalan untuk berkembang, muntah, dehidrasi, hipotensi, hiponatremia, dan
asidosis metabolik hiperkalemik yang berkembang menjadi krisis adrenal
(azotemia, kolaps pembuluh darah, syok, dan kematian). Krisis adrenal dapat
terjadi sejak usia satu hingga empat minggu. Pemborosan garam dianggap sebagai
hasil dari sekresi steroid penahan garam yang tidak memadai, terutama aldosteron.
Selain itu, prekursor hormon dari enzim 21-OH dapat bertindak sebagai antagonis
terhadap tindakan mineralokortikoid dalam mekanisme konservasi natrium
tubulus ginjal yang baru lahir.12

Non-classical 21-hydroxylase deficiency

21OHD non-klasik (NC-21OHD), yang sebelumnya dikenal sebagai
21OHD lanjut, jauh lebih umum daripada bentuk klasik, dengan insiden setinggi
1:27 pada orang Yahudi Ashkenazi Individu dengan non-klasik (NC)) bentuk
21OHD hanya mengalami defisiensi enzim ringan sampai sedang dan muncul
setelah lahir, yang pada akhirnya mengembangkan tanda-tanda
hiperandrogenisme. Wanita dengan NC-HAK tidak memiliki alat kelamin
virilized saat lahir.12

2.6 Diagnosis
Identifikasi HAK lebih mudah pada anak perempuan, sedangkan pada
anak laki-laki membutuhkan kecurigaan yang tinggi, khususnya pada HAK 21-
hydroxilase tipe salt wasting karena seringkali menimbulkan kematian yang tidak

11
diketahui. Petunjuk penting adalah riwayat konsanguinitas dan kelainan yang
sama pada saudaranya atau mempunyai saudara laki-laki yang meninggal saat usia
bayi dengan muntah- muntah dan gagal tumbuh yang tidak bisa dijelaskan
penyebabnya.2,3
Diagnosis defisiensi 21-hydroxilase berdasarkan peningkatan dari serum
17 hidroksi-progresteron (17OHP). Beberapa steroid yang juga meningkat adalah
androstenedione, testosteron dan 21-deoksikortisol. Peningkatan Plasma Renin
Activity (PRA) danberkurangnya rasio aldosteron terhadap PRA menunjukkan
suatu gangguan sintesis aldosteron, yang bisa digunakan untuk membedakan tipe
salt wasting dengan simple virilizing.3 Beratnya kelainan hormonal tergantung dari
derajat gangguan enzimatik yang tergantung dari genotipnya. Pemeriksaan genetik
tidak bisa menunjukkan kondisi salt wasting. Kondisi salt wasting ditentukan dari
kondisi klinisnya.3

a. Diagnosis Hormonal
Diagnosis potensial HAK harus dicurigai pada bayi yang lahir dengan
genital ambigu. Dokter berkewajiban untuk membuat diagnosis secepat mungkin
untuk memulai terapi. Diagnosis dan keputusan rasional seks harus bergantung
pada penentuan jenis kelamin genetik, penentuan hormonal dari enzim defisiensi
spesifik, dan penilaian potensi pasien untuk aktivitas seksual dan kesuburan di
masa depan. Dokter didesak untuk mengenali karakteristik fisik HAK pada bayi
baru lahir (mis.Genitalia ambigu) dan untuk merujuk kasus tersebut ke klinik yang
sesuai untuk evaluasi endokrin penuh. Setiap bentuk HAK memiliki profil
hormon yang unik, yang terdiri dari peningkatan kadar prekursor dan peningkatan
atau penurunan tingkat produk steroid adrenal. Secara tradisional, laboratorium
mengukur ekskresi hormon adrenal urin atau metabolit urinnya (mis. 17-
ketosteroid). Namun, pengumpulan ekskresi urin 24 jam sulit, terutama pada
neonatus. Oleh karena itu, radioimmunoassay sederhana dan dapat diandalkan
digunakan sekarang untuk mengukur kadar steroid adrenal yang beredar. Sebagai
alternatif, pengumpulan urin acak non-invasif pada hari-hari pertama kehidupan
untuk metabolit hormon steroid dan penilaian rasio prekursor / produk dapat
diukur secara bersamaan. Ini dapat digunakan secara independen atau bersama

12
dengan tes steroid serum untuk meningkatkan akurasi dan kepercayaan diri dalam
membuat diagnosis dan membedakan bentuk-bentuk terpisah dari gangguan
enzimatik.12
Diagnosis 21AHHD HAK juga dapat dikonfirmasi secara biokimia dengan
evaluasi hormonal. Dalam sampel darah yang ditentukan waktunya secara acak,
konsentrasi 17-hidroksiprogesteron (17-OHP) yang sangat tinggi, prekursor enzim
yang rusak, adalah diagnostik 21OHD klasik. Pengujian tersebut adalah dasar dari
program skrining bayi baru lahir yang dikembangkan untuk mengidentifikasi
pasien yang terkena dampak klasik yang berisiko mengalami krisis pemborosan
garam.Hanya 20 μl darah, yang diperoleh dengan tumit tusukan dan dibasahi
kertas mikrofilter, digunakan untuk tujuan ini untuk memberikan pengukuran
diagnostik 17-OHP yang andal. Kesederhanaan tes dan kemudahan pengangkutan
spesimen kertas mikrofilter melalui pos telah memfasilitasi implementasi program
penyaringan HAK yang baru lahir di seluruh dunia. Pada 2009, seluruh 50 negara
bagian di Amerika Serikat dan 12 negara lainnya menyaring HAK.Namun, hasil
positif palsu adalah umum pada bayi premature.Referensi yang tepat berdasarkan
berat dan usia kehamilan oleh karena itu di tempat di banyak program skrining.
Mayoritas program skrining menggunakan tes skrining tunggal tanpa menguji
ulang konsentrasi 17-OHP yang dipertanyakan. Untuk meningkatkan kemanjuran,
sejumlah kecil program melakukan tes penyaringan kedua dari sampel awal untuk
mengevaluasi kembali kasus-kasus batas yang diidentifikasi oleh penyaringan
pertama.Metode immunoassay saat ini digunakan dalam program skrining bayi
baru lahir menghasilkan tingkat positif palsu yang tinggi. Untuk mengurangi
tingkat tinggi ini, spektrometri massa kromatografi cair-tandem mengukur
hormon yang berbeda (17-OHP, Δ4-androstenedion, dan kortisol) telah
disarankan sebagai metode lapis kedua untuk menganalisis hasil positif.12
Gold standar untuk diagnosis hormon adalah tes stimulasi kortikotropin
(250 μg cosyntropin intravena), yang mengukur kadar 17-OHP dan Δ4-
androstenedion pada awal dan 60 menit. Nilai-nilai ini kemudian dapat diplot
dalam nomogram yang dipublikasikan untuk memastikan keparahan penyakit.
Penting untuk dicatat bahwa tes stimulasi kortikotropin tidak boleh dilakukan

13
selama 24 jam awal kehidupan karena sampel dari periode ini biasanya meningkat
pada semua bayi dan dapat menghasilkan hasil positif palsu. Tes stimulasi
kortikotropin sangat penting dalam menegakkan diagnosis hormonal bentuk non-
klasik penyakit karena nilai 17-OHP dini hari mungkin tidak cukup tinggi untuk
memungkinkan diagnosis yang akurat.12

b. Diagnosis Prenatal 21OHD

Sejumlah pendekatan untuk identifikasi prenatal janin yang terkena
dampak telah digunakan. Pada tahun 1965, Jeffcoate et al pertama kali
melaporkan diagnosis prenatal 21OHD yang berhasil, berdasarkan peningkatan
kadar 17-ketosteroid dan pregnanetriol dalam cairan ketuban. Tes diagnostik
hormonal untuk 21OHD adalah cairan ketuban 17-OHP. Diagnosis hormon saat
ini hanya digunakan ketika diagnosis molekuler tidak tersedia.12
Kemajuan dalam genotipe gen CYP21A2 telah membuat studi genetika
molekuler dari DNA janin yang diekstraksi menjadi metode yang ideal untuk
mendiagnosis 21OHD HAK pada janin. Sekitar 95% hingga 98% dari mutasi
yang menyebabkan 21OHD telah diidentifikasi melalui kombinasi teknik genetik
molekuler untuk mempelajari pengaturan ulang gen besar dan array mutasi titik.
Dari metode yang tersedia saat ini untuk diagnosis pralahir HAK, CVS, daripada
amniosentesis, dengan genotipe molekuler adalah metode diagnostik yang disukai
digunakan. Pengambilan sampel vilus korionik dilakukan antara minggu ke 9 dan
11, sedangkan amniosentesis biasanya dilakukan pada trimester kedua.Waktu
diagnosis prenatal sangat penting ketika memutuskan untuk merawat janin yang
berisiko mengalami HAK dengan deksametason sebelum lahir untuk mencegah
virilisasi genitalia (lihat Perawatan Prenatal di bawah). Karena kami hanya ingin
merawat betina yang terpengaruh sampai cukup bulan dan hanya 1/8 janin yang
akanterpengaruh dan 1/2 akan jantan, 7 dari 8 janin tidak memerlukan perawatan.
Dengan demikian, amniosentesis, yang dilakukan kemudian dalam kehamilan,
menghasilkan pengobatan janin yang tidak terpengaruh untuk jangka waktu yang
lebih lama daripada CVS. Namun, amniosentesis dapat digunakan sebagai metode
alternatif yang dapat diandalkan untuk diagnosis prenatal ketika CVS tidak
tersedia. Dalam kasus seperti itu, supernatan digunakan untuk pengukuran

14
hormon dan sel dikultur untuk mendapatkan genotipe melalui analisis DNA.
Pengukuran hormon supernatan membedakan status yang terpengaruh dari status
yang tidak terpengaruh hanya pada pasien SW. Meskipun demikian, perangkap
memang terjadi pada sebagian kecil pasien yang menjalani diagnosis prenatal
menggunakan diagnosis genetik, seperti mutasi yang tidak terdeteksi, drop out
alel, atau kontaminasi DNA ibu.12

c. Diagnosis HAK prenatal non-invasif

Virilisasi genitalia pada janin wanita yang terkena HAK karena 21OHD
dan 11B-OHD dapat diobati sebelum lahir dengan deksametason yang diberikan
kepada ibu.Karena HAK adalah kelainan autosom resesif, risikonya adalah 1/4
dari janin yang terkena penyakit dan 1/8 janin adalah perempuan dengan genitalia
ambigu. Oleh karena itu, 7 dari 8 kehamilan akan menerima perawatan yang tidak
perlu sampai jenis kelamin dan status kasih sayang janin diketahui. Pengobatan
dengan deksametason harus dimulai sebelum minggu ke-9 kehamilan, namun
pengambilan sampel vili korionik hanya dapat dilakukan pada minggu ke 9-11,
dengan kariotipe dan hasil DNA tersedia 2-3 minggu kemudian. Diagnosis
prenatal non-invasif akan menghilangkan perawatan yang tidak perlu dan
prosedur invasif seperti CVS dan amniosentesis. Dennis Lo et al. pada tahun 1997
menemukan adanya DNA janin dalam sirkulasi ibu.DNA janin telah diekstraksi
dan diperkaya dengan akurasi tinggi dan hasil dalam identifikasi faktor Rh janin,
gangguan aneuploidi dan monogenik seperti thalassemia dan cystic fibrosis.
Identifikasi urutan SRY dalam darah ibu, dilakukan di beberapa pusat akademik
dan baru-baru ini di laboratorium komersial, juga telah mencapai akurasi yang
sangat baik dalam beberapa penelitian [120, 121]. Dalam diagnosis HAK prenatal
non-invasif, dengan mengekstraksi DNA janin dari darah ibu pada usia kehamilan
4-5 minggu, urutan SRY dapat diidentifikasi untuk menentukan jenis kelamin.
Jika jenis kelamin genetik janin disimpulkan sebagai perempuan (urutan SRY
tidak teridentifikasi), analisis DNA pada DNA janin yang diekstraksi dapat
dilakukan untuk menentukan status kasih sayang HAK.Sekuensing paralel masif
yang ditargetkan dari DNA janin bebas sel dalam plasma ibu digunakan untuk
diagnosis pralahir HAK noninvasif karena 21OHD. Dalam empat belas keluarga

15
hamil yang diteliti, masing-masing dengan anak yang terkena HAK klasik
(proband) dan orang tua dengan setidaknya satu gen CYP21A2 mutan, status
kasih sayang HAK janin secara tepat disimpulkan menggunakan metode ini dari
plasma ibu yang diambil sejak 5 minggu dan 6 minggu.12

d. Diagnosis preimplantasi
Diagnosis genetik praimplantasi (PGD) mengidentifikasi kelainan genetik
pada embrio praimplantasi sebelum transfer embrio, sehingga hanya embrio yang
tidak terpengaruh yang terbentuk dari IVF yang ditransfer. Prosedur ini telah
digunakan dalam banyak gangguan resesif monogenik seperti fibrosis kistik,
hemoglobinopati, atrofi otot tulang belakang dan penyakit Tay Sach. PGD sedang
digunakan untuk semakin banyak penyakit genetic.Hanya ada satu laporan PGD
yang digunakan dalam keluarga yang keturunannya berisiko terkena HAK namun
kita tahu dari pengalaman bahwa keluarga melihat PGD dengan frekuensi yang
lebih besar. Akan diinginkan untuk memiliki studi lebih lanjut dari diagnosis
preimplantasi pada keluarga HAK.12

2.7 Penatalaksanaan
Pengelolaan komprehensif diperlukan dalam pengelolaan individu dengan
HAK, termasuk di dalamnya adalah terapi medikamentosa, operatif dan
konseling. Terapi medikamentosa pada anak dengan HAK mempunyai tujuan
utama(1) menggantikan kortisol yang kurang dengan pemberian glukokortikoid,
(2) mengurangi oversekresi dari ACTH sehingga mencegah sekresi androgen
yang berlebihan dan (3) mengganti aldosteron yang kurang dengan pemberian
mineralokortikoid dan suplementasi garam. Tujuan lainnya adalah untuk
membantu menjaga potensi reproduksi. Dosis pengobatan yang tepat akan
membantu mencegah krisis adrenal, mengurangi virilisasi (maskulinisasi)
sehingga dapat mencapai tumbuh kembang yang optimal.8,10
Pengobatan seumur hidup dengan glukokortikoid dibutuhkan untuk semua
tipe HAK. Pada tipe salt wasting, perlu ditambahkan juga mineralokortikoid dan
Na Cl.8,17 Glukokortikoid pilihan pada masa bayi adalah hidrokortison dengan
dosis rumatan 10–15 mg/luas permukaan tubuh/hari dibagi dalam 3 dosis.

16
Hidrokortison mempunyai efek samping yang paling ringan dan paling aman
dibandingkan preparat lain seperti deksametason, prednisolon ataupun prednison
dalam hal mengganggu pertumbuhan tulang. Mineralokortikoid yang diberikan
adalah fluodrokortison tablet dengan dosis 0.05–0.2 mg/hari. Pada bayi HAK tipe
salt wasting bisa ditambahkan Na Cl 1-2 g/hari.3,10,15
a. Penatalaksanaan dalam kondisi kegawatan
Anak dengan HAK bisa mengalami krisis addisonian yang harus segera
diatasi. Orang tua harus diberikan edukasi tentang kondisi-kondisi yang
memerlukan peningkatan dosis glukokortikoid dan idealnya anak diberikan tanda
pengenal yang menunjukkan bahwa anak tersebut membutuhkan dosis tambahan
atau injeksi untuk membantu pada saat krisis.19
b. Skrining bayi baru lahir
Skrining HAK pada bayi baru lahir amatlah tepat karenapenyakit ini cukup
sering ditemukan dan merupakan kelainan yang mengancam jiwa.Skrining
dilakukan dengan pemeriksaan hormonal dalam darah yang cukup sederhana.
Deteksi dini disertai terapi awal yang tepat bisa mencegah kekurangan garam
yang berat, dehidrasi, dan krisis adrenal sehingga pada akhirnya akan mengurangi
morbiditas dan mortalitas khususnya pada bayi laki-laki. Tujuan kedua dari
skrining adalah untuk mencegah hiponatremia dan hiperkalemia.Selain
mengancam jiwa, kekurangan garam ini mempunyai efek jangka panjang seperti
gangguan belajar dan masalah perilaku.Manfaat lainnya adalah memperpendek
masa penentuan jenis kelamin yang tepat. Bayi perempuan dengan HAK tipe
klasik akan mengalami virilisasi mulai dari pembesaran klitoris yang ringan
hingga maskulinisasi lengkap (ambigus genitalia). Perempuan dengan virilisasi
nyata bisa mengalami kesalahan penentuan jenis kelamin menjadi laki-laki.18,20
Skrining massal neonatal untuk HAK akan mengidentifikasi baik bayi
perempuan maupun bayi laki-laki sehingga akan mengurangi keparahan ambigus
genitalia sekaligus mengurangi mortalitas akibat salt wasting. Oleh karena itu
skrining HAK pada bayi baru lahir sangat direkomendasikan.21,22

17
18
 BAB 3
STATUS PASIEN

ANAMNESIS PRIBADI
Nama Nn. S
Umur 16 tahun
Pekerjaan Pelajar
Agama Islam
Tanggal masuk 21 Oktober 2019
Jam masuk 11.00 WIB
No. RM 793710

ANAMNESIS PENYAKIT
Nn. S, 16 tahun, virgo, Batak, Islam, SMP, Pelajar, Belum menikah, datang ke
RSUP H. Adam Malik Medan dengan keluhan utama tidak pernah mengalami
menstruasi. Keluhan ini dialami pasien sampai saat ini. Pasien juga mengeluhkan
tidak ada pertumbuhan payudara, tetapi pertumbuhan bulu ketiak dan bulu
kemaluan dijumpai. BAK dan BAB dalam batas normal. Pasien dirujuk dari RS
Delia dengan diagnosa Amenorea Primer.
RPT :-
RPO :-

RIWAYAT HAID
Belum mengalami haid

PEMERIKSAAN FISIK
A. STATUS GENERALISATA

Tekanan darah 120/70 mmHg

Pernapasan 20 x/menit
SaO2 99%
Nadi 88x/menit
Suhu 36.5ºC
BB / TB/ IMT 143cm/ 41kg/ 20.04

19
 konj. anemis (-/-), sklera ikterik (-/-), pemb. KGB
Kepala-Leher
(-/-), TVJ: R+2 cmH2O, pembengkakan KGB (-)
Cor/ S1S2 (+) reguler, murmur (-)
Thoraks
Pulmo/ vesikuler (+/+), ronkhi (-/-), wheezing (-/-)
Ekstremitas akral hangat, CRT<2”, edema pretibial (-/-)

B. STATUS LOKALISATA
Abdomen : Soepel, peristaltik (+), tidak teraba massa.
Genitalia : Klitoromegali (+), labia mayor (+), introitus vagina (-)

C. STATUS GINEKOLOGIS

20
 Inspekulo : tidak dilakukan pemeriksaan
VT : tidak dilakukan pemeriksaan
RT : Uterus anteflexi ukuran normal, adnexa kanan dan kiri tidak
teraba massa, kedua parametrium lemas, kavum douglas tidak
menonjol, sfingter ani ketat, mukosa rekti licin, ampula rekti
kosong.

Tanner stage : Payudara (stage I), bulu ketiak (+), bulu kemaluan (stage V)

D. LABORATORIUM
21 Oktober 2019
Tes Hasil Satuan Referensi
LH 1.51 mIU/mL Follicular : 2.3
FSH 1.31 mIU/mL Follicular : 2.3
Testosteron 1.56 ng/mL 3.0 – 10.6
Follicular phase : 18 – 147
Pre-ovulatory peak : 93 – 575
Estradiol 122.59 pg/mL
Luteal phase : 43 – 214
Menopause : <58
Prolaktin 22.60 ng/dL 1.20 – 29.93

E. TRS

21
22
 Interpretasi:
 Kandung kemih tidak terisi
 Hiper-antefleksi uterus, dengan ukuran 4.5x2.6x1.2 cm
 Tampak gambaran multiel anekoik seperti roda pedati, dengan ukuran
4.86x2.89x1.95cm pada ovarium kanan dan 3.22x1.89x1.74cm pada
ovarium kiri
 Cairan bebas tidak dijumpai
Kesimpulan : Polycystic Ovary

F. DIAGNOSIS
Diagnosis sementara: Amenorea primer ec. Susp. Congenital Adrenal
Hyperplasia

23
 BAB 4
DISKUSI

Amenore primer dapat ditegakkan bila pasien secara karakteristik

memiliki seks sekunder namun belum mengalami menarche sampai dengan usia
16 tahun. Perubahan saat pubertas terjadi saat periode tiga tahun dan dapat diukur
menggunakan Tanner Staging. Pada pasien ini ditemukan kriteria yang memenuhi
amenore primer, dimana belum menarche saat usia 16 tahun dan didapatkan
adanya seks sekunder yaitu rambut pubis sesuai dengan Tanner 5. Pertumbuhan
payudara pasien ini tidak mewakili pertumbuhan seks sekunder, sesuai dengan
Tanner 1. Pada pasien ini dilakukan anamnesis, dimana tidak didapatkan riwayat
penyakit dan penggunaan obat-obatan sebelumnya. Untuk riwayat penyakit
keturunan dalam keluarga disangkal. Dari pengukuran tinggi badan, pasien
termasuk pendek bila dibandingkan dengan tinggi badan rata-rata wanita
seusianya. Ini disebabkan karena penutupan epifiseal plate yang lebih cepat akibat
dari tingginya kadar sex steroid, berakhir dengan hasil glucocorticoid induced
inhibition of growth axis. Dari pemeriksaan fisik didapatkan payudara sesuai
Tanner 1 dan rambut pubis sesuai Tanner 5, tetapi introitus vagina tidak
teridentifikasi.
Pada pasien ini amenore diluar aksis hipotalamus-hipofise-ovarium. Pada
pasien ini telah dilakukan USG, dan pemeriksaan darah. Dari USG didapatkan
uterus Hiper-antefleksi dengan ukuran 4.5x2.6x1.2 cm serta tampak gambaran
multiel anekoik seperti roda pedati, dengan ukuran 4.86x2.89x1.95cm pada
ovarium kanan dan 3.22x1.89x1.74cm pada ovarium kiri kesan polycystic ovary.

24
 Pemeriksaan yang paling sering digunakan untuk evaluasi amenore :

Etiologi terjadinya amenore primer pada pasien ini dapat dijabarkan

melalui gambar skema dibawah ini :

25
 Pada pasien ini dilakukan pemeriksaan laboratorium yaitu FSH, LH,
estradiol, testosteron, prolaktin. Dari semua hasil laboratorium tersebut
menunjukkan bahwa terjadi penurunan testosterone dan hasil lainnya dalam batas
normal. Pada kasus ini masih diperlukan pemeriksaan lebih lanjut untuk
memastikan diagnosa pastinya, tetapi sulit dilakukan pada pasien ini dikarenakan
pasien tidak datang kontrol kembali ke klinik rawat jalan ginekologi (lost follow-
up). Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan untuk penegakan diagnosa adalah
MRI untuk menunjukkan adanya pembesaran kelenjar adrenal, pemmeriksaan
laboratorium lain seperti 17-OHP (biasanya dengan hasil meningkat), DHEAS
(juga terjadi peningkatan disebabkan karena produksi kortisol dan aldosteron
rendah akibat defisiensi enzim 21-hidroksilase sehingga kelenjar adrenal bekerja
lebih keras lagi untuk meningkatkan kadar kortisol, sehingga terjadi hiperplasi
dari adrenal). Peningkatan 17-OHP pada pasien dengan HAK disebabkan karena
defisiensi enzim 21- hidroksilase, dimana enzim ini seharusnya merubah 17-OHP
menjadi 11-deoksikortisol dan progesteron menjadi deoksikortikosteron,
akibatnya kadar 17-OHP menjadi tinggi. Jika pemeriksaan lainnya tersebut dapat
terkonfirmasi, maka dapat menunjukkan bahwa terjadinya amenore primer
disebabkan karena Hiperplasia Adrenal Kongenital. Sedangkan pada pemeriksaan
kryotiping sering didapatkan hasil Mosaic 45,X / 46,XX. Seringkali hasil ini
misdiagnosis dengan Turner syndrome. Pada Turner syndrome tidak terjadi
virilisasi. Pada pasien ini terjadi virilisasi, sehingga disingkirkan diagnosis Turner
syndrome.

26
 DAFTAR PUSTAKA

1. Pinto G, Tardy V, Trivin C, et al. Follow-up of 68 children with congenital

adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Relevance of
genotype for management. J Clin Endocrinol Metab .2003 ; 88 : 2624 -
2633 . doi: 10 . 1210 / jc.2002–021433.
2. Trapp CM, Speiser PW, Oberfield SE. Congenital adrenal hyperplasia: an
update in children. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 2011 ; 18 :
166 – 170 . doi : 10.109 7 / MED.0b013e328346938c
3. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due
to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical
practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133–4160.
4. Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. Future directions in the
study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-
hydroxylase deficiency. Ann Intern Med. 2002;136(4):320–334.
5. Turcu AF, Auchus RJ. Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal
Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am. 2015;44:275–296.
6. Riepe FG, Sippell WG. Recent advances in diagnosis, treatment, and
outcome of congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase
deficiency. Rev Endocr Metab Disord. 2007;8:349- 363.
doi:10.1007/s11154-007-9053-1.
7. Marumudi E, Khadgawat R, Surana V, Shabir I, Joseph A, Ammini AC.
Diagnosis and management of classical congenital adrenal hyperplasia.
Steroids. 2013;78(8):741–746. doi:10.1016/j.steroids.2013.04.007.
8. Speiser PW. Medical Treatment of Classic and Nonclassic Congenital
Adrenal Hyperplasia. In: New M, Simpson J, eds. Advances in
Experimental Medicine and Biology. Springer Science+ Business Media;
2011 : 41 - 45 . doi: 10 . 1007 / 978–1–4419–8002–1.
9. Reisch N, Arlt W, Krone N. Health problems in congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Horm Res Paediatr.
2011;76:73–85. doi:10.1159/000327794.
10. Claahsen-Van Der Grinten HL, Stikkelbroeck NMML, Otten BJ, Hermus
a. RMM. Congenital adrenal hyperplasia – Pharmacologic interventions
from the prenatal phase to adulthood. Pharmacol Ther. 2011;132(1):1–14
11. Dhesi, A. S., & McGovern, P. G. (2014). Diagnosis and Management of
Congenital Adrenal Hyperplasia. Postgraduate Obstetrics & Gynecology,
34(12), 1–7. doi:10.1097/01.pgo.0000450250.49010.9e
12. Maria et al. Congenital Adrenal Hyperplasia. Endotext.
2017.www.endotext,org

27
13. Barra CB, Silva IN, Pezzuti IL, Januario JN. Neonatal screening for
congenital adrenal hyperplasia. Rev Assoc Med Bras. 2012;58:459–469.
doi:10.1136/adc.58.10.803.
14. Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol.
2017. doi:10.1016/j.jpag.2017.04.001.
15. Sharma R, Seth A. Congenital Adrenal Hyperplasia : Issues in Diagnosis
and Treatment in Children. Indian J Pediatr. 2014;81:178–185.
16. Auchus RJ. The classic and nonclassic congenital adrenal hyperplasia.
Endocr Pr. 2015;21:383–389.
17. Forest MG. Recent advances in the diagnosis and management of
congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum
Reprod Updat. 2004;10(6):469–485. doi:10.1093/humupd/dmh047.
18. White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev
Endocrinol. 2009;5:490–498.
19. Hindmarsh PC. Management of the child with congenital adrenal
hyperplasia. Best Pr Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):193–208.
doi:10.1016/j.beem.2008.10.010.
20. Kamp HJ van der, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal
hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004;151:U71–U75.
doi:10.1530/eje.0.151U071.
21. Witchel, SF. 2019. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia:
beyond 17-hydroxyprogesterone concentrations. J Pediatr (Rio J).
2019;95(3):257-259.
22. Speiser et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid21-
Hydroxylase Deficiency: An EndocrineSociety* Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab, November 2018, 103(11):4043–4088

28