Pengaruh asam 6-aminopenidllanat terhadap perkembangan antibiotik

Introduction

Selama musim panas 1957, dalam perjalanan program kerja yang dirancang
beragam Struktur molekul penisilin dengan cara biosintesis, menjadi jelas bahwa Fermentasi
penicillin dilakukan dengan tidak adanya tambahan rantai samping. Prekursor mengandung
zat yang kita kenal sebagai asam 6-aminopenicillanic (6-APA) (Gambar 1) dan Pada awal
tahun berikutnya senyawa ini diisolasi secara substansial murni kristal bentuk. Tiga puluh
tahun sekarang telah berlalu sejak saat itu dan tujuan makalah ini adalah untuk
Pertimbangkan dampak 6-APA yang ada pada bidang antibiotik secara keseluruhan.
Arti penting dari senyawa 6-APA adalah yang ditawarkannya sangat Titik awal
yang mudah digunakan dari mana jenis penisilin baru dapat disiapkan oleh Penambahan
struktur rantai samping baru dengan cara kimia melalui kelompok 6-amino.
Pada saat isolasi 6-APA itu sudah diketahui sifatnya Rantai samping dapat
mempengaruhi sifat mikrobiologis dan farmakologis Dari molekul penisilin secara
keseluruhan. Ini sudah menjadi jelas dari penelitian yang mana Telah dilakukan pada tahun
1940-an pada anggota keluarga yang berbeda secara alami Penicillins terjadi yang diproduksi
dengan cara fermentasi menggunakan PenicUlium chrysogenu
 Dan kemungkinan variasi lebih lanjut dalam sifat rantai samping asil Dapat
mengakibatkan penisilin dengan sifat yang berubah dan menguntungkan telah diminta
(sebagai Awal 1949) modifikasi kimia dari penisilin X, kelompok p-hidroksi di Cincin
benzen dari penisilin ini yang memfasilitasi substitusi dengan halogen dan berbagai
azoradikal (Coghill, Stodola & Wachel, 1949). Sejumlah penisilin semisintetik itu Disiapkan
dengan cara ini dan dievaluasi tapi tidak ada yang dianggap lebih unggul dari itu Penisilin G
dalam praktek klinis.
Pendekatan lain untuk persiapan jenis penisilin baru adalah Selain fermentasi
penicillin dari struktur rantai samping yang diinginkan, dalam bentuk Dari prekursor yang
bisa dimanfaatkan oleh cetakan dalam proses biosintesis (Gambar 3). Salah satu penisilin
baru diproduksi dengan cara ini, pada akhir 1940an oleh Behrens dan rekan-rekannya,
ternyata penicillin V meski sifat pentingnya Stabilitas asam dan penyerapan setelah
pemberian oral tidak sampai diapresiasi

The Garrod Lecture

Lama kemudian dengan karya Brandl & Margreiter pada tahun 1954. Terlepas dari penisilin
V, Tak satu pun dari penisilin yang disiapkan oleh pendekatan prekursor tampak cukup
Menjanjikan kemajuan ke penggunaan klinis dan memang, keragaman struktur rantai
samping Yang dapat diperkenalkan dengan cara ini dengan menggunakan prekursor sangat
terbatas. Itu Bahan asam 6-aminopenicillanic, di sisi lain, menawarkan sarana untuk
mempersiapkannya Penisilin baru tanpa batasan seperti itu

The discovery of 6-APA

Penemuan 6-APA sebagai zat alami muncul dari sebuah program Kerja di mana p-
aminobenzylpenicillin digunakan sebagai titik awal untuk Persiapan penisilin semi-sintetis
dengan cara yang sama dengan denvatisasi Penisilin X sudah disebut (Ballio et al, 1959).
Dalam hal ini kelompok p-amino di Rantai samping memberi titik dimana modifikasi kimia
dapat dilakukan di luar. The p-aminobenzylpenicillin itu sendiri diproduksi oleh fermentasi
dengan Pena. Chrysogenum, menggunakan asam p-aminofenilasetat sebagai prekursor untuk
rantai samping.
Selama proses penelitian ini diamati bahwa dalam mengendalikan fermentasi di mana
Prekursor belum ditambahkan, titer penisilin sangat rendah saat diuji Dalam hal aktivitas
antibakteri tapi jauh lebih tinggi bila uji kimia Digunakan yang melibatkan reaksi cincin /
Mactam dari molekul penisilin dengan Hidroksilamina dan uji kolorimetri asam hidroksamat
yang dihasilkan oleh Penambahan garam besi
Interpretasi dari hasil ini adalah bahwa dengan tidak adanya prekursor rantai
samping, sebuah Senyawa diproduksi dalam fermentasi yang merupakan inti dari Molekul
penisilin, kekurangan rantai asil. Konfirmasi hipotesis ini datang Dari reaksi dengan
fenilasetilklorida. Phenylacetylchloride mewakili rantai samping Dari penisilin G dalam
bentuk kimia yang reaktif. Sebagai hasil reaksi dengan asam ini Klorida tampilan penisilin G
dalam kaldu fermentasi bisa jadi Ditunjukkan dengan kromatografi papeT.
Penerbitan pengakuan dan isolasi asam 6-aminopenicillanic Muncul sebagai surat
untuk Alam, pada bulan Januari 1959 (Batchelor el al, 1959) dan Pengumuman tersebut
membangkitkan minat kuat kalangan perusahaan farmasi yang terlibat Dalam penelitian
antibiotik. Di tempat lain, bagaimanapun, reaksi terhadap pengumuman tersebut Itu keren
Editorial di BMJ untuk 14 Maret tahun itu bertanya, 'apa itu Kemungkinan kontribusi
senyawa ini terhadap kemoterapi? ', Dan melanjutkan dengan mengatakan,' di sini kita
Berada di tempat yang sangat tidak pasti '. Sebenarnya, bekerja dengan derivatif 6-APA
sudah ada Maju dengan baik pada saat itu dan dalam dua tahun terbitan 6-APA keduanya
Methicillin dan ampicillin telah muncul di pasaran. Dengan senyawa ini Signifikansi 6-APA
sudah tidak diragukan lagi.

Derivatives of 6-APA

Penisilin pertama muncul sebagai turunan dari 6-APA yang sebenarnya adalah phenethicillin
dan Propisilin, analog dekat dari penisilin V namun lebih mudah diserap saat diberikan
mulut. Meski menarik, penisilin ini juga tidak mementingkan keduanya Ampisilin atau
methicillin. Spektrum aktivitas ampisilin, ditambah dengan fakta Yang bisa diberikan melalui
mulut, mengakibatkan penisilin ini menjadi salah satu-
Paling banyak ditentukan dari semua antibiotik; Dan, bersama dengan yang lebih baru
Analog, amoksisilin, ampisilin tetap menjadi obat yang sangat banyak digunakan
Methicillin mewakili kemajuan ke arah yang berbeda. Selama tahun 1950an sebuah
peningkatan yang stabil pada frekuensi strain resisten penisilin dari Staphylococcus aureus
Telah terjadi di kebanyakan rumah sakit di negeri ini dan luar negeri. Pada saat isolasi 6-APA
diumumkan bukan hanya mayoritas Staph. Strain aureus di rumah sakit Tahan penisilin
namun resisten juga terhadap sebagian besar antibiotik lainnya Tersedia pada waktu itu
Mekanisme resistensi terhadap penisilin pada strain semacam itu sudah diketahui
Produksi enzim, penisilinase, yang sekarang kita sebut sebagai a? Laktamase. Ini telah
ditetapkan oleh William Kirby pada awal 1944 Stafilokokus tahan, oleh karena itu, karena
penisilin yang tersedia pada saat itu, Yaitu penisilin G, ternyata tidak stabil. Dengan latar
belakang ini, isolasi 6-APA Jelas menawarkan kemungkinan untuk mempersiapkan penisilin
yang akan stabil untuk menyerang Oleh enzim ini. Namun, agar bermanfaat secara klinis,
penisilin semacam itu juga Harus menunjukkan tingkat aktivitas antibakteri yang memadai
dan pada saat bersamaan memiliki Sifat farmakologis dan toksikologi yang dapat diterima.
Persyaratan ini terpenuhi Dalam senyawa methicillin yang sekaligus terbukti efektif dalam
pengobatan Infeksi yang disebabkan oleh strain Staph yang tahan-multi. Aureus
Alasan kestabilan methicillin terhadap staphylococcal / Mactamase adalah bahwa
Struktur rantai samping penisilin ini menghasilkan afinitas yang sangat buruk dengan Enzim-
dengan kata lain nilai Km sangat tinggi. Sayangnya afinitasnya Methicillin untuk lokasi
penisilin target dalam sel bakteri juga berkurang Akibatnya tingkat aktivitas methicillin
terhadap penisilin sensitif Staphylococci jauh lebih rendah daripada penisilin G atau V.
Sebagai tambahan, methicillin adalah Tidak terserap dari saluran cerna saat diberikan melalui
mulut
Pekerjaan lebih lanjut dengan penisilin stabil terhadap stafilokokus / Mactamase
menyebabkan Tampilan senyawa yang lebih aktif secara in vitro dibanding methicillin dan
diserap Saat diberikan melalui mulut Di antara senyawa tersebut dapat disebutkan nafcillin
dan Isoxazolyl, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin dan flucloxarillin. Dalam Kelompok
isoksazolil konsentrasi serum yang dicapai setelah pemberian oral sangat banyak Diperbaiki
sebagai hasil dari pengenalan satu atau lebih halogen ke dalam rantai samping Dan hasil ini
tidak hanya dalam penyerapan yang ditingkatkan tetapi juga dalam pengurangan luasnya
Dimana senyawa ini dimetabolisme dalam tubuh.
 Bekerja dengan turunan dari 6-APA ke arah yang berbeda menghasilkan sintesis
Carbenisilin, antibiotik pertama / Maktam secara klinis efektif dalam pengobatan Infeksi
yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa. Dari sisi MIC, aktivitas Carbenicillin
melawan P. aeruginosa tidak tinggi. Namun, pada tahun 1967, saat ini penisilin Pertama kali
diperkenalkan, pilihan agen antibakteri untuk pengobatan semacam itu Infeksi sangat terbatas
dan munculnya penisilin yang tidak beracun secara klinis Efektif melawan patogen ini
memberikan tambahan yang berharga untuk obat-obatan yang tersedia, Sementara pada saat
bersamaan membuka jalan untuk kemajuan lebih lanjut dengan aktif / Mactam lainnya
Melawan organisme ini.
Pada tahun 1970, pada Konferensi Internasional Antimikroba ke-10 dan Agen
Antimikroba Kemoterapi di Chicago, baik ticarcillin dan amoxycillin diperkenalkan;
Ticarcillin, Analogi dekat carbenisilin, tapi lebih aktif melawan Ps. Aeruginosa, amoksisilin,
Sebuah analog ampisilin dengan spektrum antibakteri dan potensinya yang serupa, namun
Jauh lebih baik teradsorpsi bila diberikan melalui mulut.

Page 9
Jenis turunan 6-APA yang berbeda muncul pada awal tahun 1970an Amdinocillin
(sebelumnya mecillinam), dan kemudian pro-drug oral, pivmecillinam, Prodnigs carbenicillin
dan ampicillin juga muncul sekitar saat ini Penelitian tentang faktor-faktor yang
mempengaruhi penyerapan penisilin dari gastrointestinal sistem. Ampisilin tentu saja diserap
saat diberikan melalui mulut namun luasnya Penyerapan sama sekali tidak lengkap. Beberapa
ester ampisilin menunjukkan Sangat meningkatkan penyerapan dan kemudian menghidrolisis
dalam tubuh untuk menimbulkan ampisilin diri. Carbenicillin juga tidak diserap dari saluran
pencernaan tapi, seperti juga Ampisilin, ester-ester tertentu, dalam kasus ini melalui
kelompok a-karboksi, sangat baik Diserap dan dipecah lagi dalam tubuh untuk memberi
induk senyawa.
Pertengahan 1970-an juga melihat munculnya penisilin ureido, azlocillin,
Mezlocillin dan piperacillin, dan baru-baru ini, temocillin. Di majemuk ini Inti molekul
penisilin telah disubstitusi dengan kelompok metoksi yang Menghasilkan tingkat stabilitas
yang sangat tinggi terhadap / Maktamase yang dihasilkan oleh bakteri Gramnegatif.
Sintesis penisilin baru, menggunakan 6-APA sebagai titik awal, telah menjadi hal utama
Aktivitas penelitian dan tidak kurang dari 21 senyawa yang berbeda telah muncul di Pasar, di
satu negara atau lainnya, dalam dua puluh lima tahun terakhir. Dibandingkan dengan
Penisilin asli, penisilin G dan penisilin V, penisilin semi-sintetis Sangat memperluas
spektrum organisme yang rentan dan senyawa ini diperhitungkan Untuk sebagian besar obat
yang sekarang digunakan dalam pengendalian infeksi bakteri.

Pengembangan sefalosporin dan antibiotik beta laktam lainnya

Pentingnya 6-APA, bagaimanapun, jauh melampaui penisilin semi-sintetis Yang sudah
disiapkan dari titik awal ini. Sejajar dengan penisilin disana Juga telah berkembang
sefalosporin dan, seperti halnya penisilin, ini Berasal dari nukleus, dalam hal ini nukleus
terjadi secara alami Sefalosporin, sefalosporin C (Gambar 5). Tidak seperti 6-APA,
bagaimanapun, sefalosporin Nukleus, asam 7-aminosfalosporanat, bukanlah zat alami; ini
Diperoleh hanya dengan menghilangkan rantai samping dari sefalosporin C. Hal ini dapat
terjadi Dilakukan dengan proses kimia tapi dipertanyakan apakah pasti ada Insentif untuk
mencoba penghapusan rantai samping seandainya bukan untuk isolasi Dari 6-APA dan
demonstrasi bahwa turunan yang berguna dapat dipersiapkan darinya. Saya t Dapat dikatakan
bahwa mungkin telah diperkirakan bahwa sefalosporin baru dapat disiapkan dengan
mengganti rantai samping senyawa alami dengan novel. Struktur tapi hal yang persis sama
bisa dikatakan untuk penisilin. Faktanya adalah itu Sebelum isolasi 6-APA tidak ada usaha
yang dilakukan untuk menghilangkan rantai sampingnya Penisilin G untuk mendapatkan
nukleus dari mana turunannya bisa disiapkan, Meskipun ada kepentingan dalam
memvariasikan struktur rantai samping dengan pendekatan prekursor dan Dengan modifikasi
kimia dari penisilin X yang sudah dirujuk. Deacylation dari penisilin G tidak pernah
dipikirkan. Tanpa isolasi 6-APA, oleh karena itu, Deasiasi sefalosporin C mungkin tidak
diupayakan dalam kasus di sana Tidak akan menjadi perkembangan sefalosporin.
 Sefalosporin semi-sintetik pertama yang muncul adalah sefalotin, pada tahun 1962,
diikuti Oleh lebih banyak lagi, dan ini membentuk keluarga yang lebih besar daripada yang
semi sintetis Penisilin. Sefalosporin bersama dengan penisilin juga menyediakan Rangsangan
untuk penemuan jenis lain yang terjadi secara alami / b lactam. Salah satunya Kelompok
adalah cephamycins (Gambar 6) yang berkaitan erat dengan sefalosporin, dan Diproduksi
bukan oleh jamur filamen tetapi oleh spesies Streplomyces. Cephamycins Berbeda dengan
sefalosporin, ada kelompok metoksi yang hadir dalam tujuh posisi Di / Mactam ring.
Penghapusan rantai samping lagi memberikan nukleus dari mana Senyawa semi sintetis bisa
diproduksi, misalnya cefoxitin
Kelompok lain dari novel / Mactam yang akan ditemukan adalah keluarga
carbapenem, yang Termasuk thienamycin, (Gambar 6) dari mana imipenem diturunkan.
Baru-baru ini Monobactams (Gambar 6) (keluarga senyawa monocycbc / Mactam) telah
Ditemukan, sebagai produk bakteri, dan sekali lagi, ini memberi nukleus untuk persiapannya
Senyawa semi-sintetis, contohnya aztreonam.

Penghambat B-Laktamase
6-APA juga telah memberikan stimulus yang cukup besar untuk pengembangan / Maktamase
Penghambat Saran bahwa penghambat / Maktamase dapat memperpanjang aksi
Penisilin terhadap organisme yang tidak mudah terserang dibuat pada akhir 1940an, dan
Berbagai senyawa diuji pada waktu itu sebagai penghambat potensial
Tanpa banyak keberhasilan Pada saat 6-APA diisolasi, investigasi ini sebagian besar
Mereda dan dipertanyakan apakah pendekatan ini akan diambil lagi
Jika bidang / Mactam tetap terbatas pada penisilin G dan penisilin V. Dengan
Munculnya penisilin semi-sintetis dengan spektrum aktivitas yang lebih luas, bagaimanapun,
Ditambah dengan meningkatnya frekuensi resistensi / mediasi Mactamase di antara
Bakteri gram negatif, alasan untuk inhibitor / Mactamase menjadi banyak
lebih kuat. Beberapa penisilin dan sefalosporin sendiri berfungsi sebagai / Maktamase
Inhibitor tapi karena berbagai alasan tidak ada yang menemukan tempat secara klinis dari
titik ini
melihat.
Program sistematis untuk menyaring mikroorganisme untuk produksi yang mungkin
dilakukan
/ Penghambat maktamase, dimulai pada tahun 1967, (Brown et al., 1976) menyebabkan
penemuan dan
Isolasi asam klavulanat (Gambar 7), sendiri adalah jenis baru / senyawa Mactam.

Isolasi senyawa ini dan pengenalannya ke dalam praktik klinis juga telah dilakukan
Mendorong pengembangan jenis / inhibitor Maktamase selanjutnya termasuk
Sulkam asam penisilin, sulbaktam. / J-Laktamase mewakili yang paling mungkin
Mekanisme resistensi yang penting terhadap / antibiotik Mactam dan pengenalan a /? -
Penghambat laktamase ke dalam praktik klinis berarti bahwa proporsi yang signifikan dari
Spesies resisten penisilin dan strain bakteri dapat dianggap sensitif.
Diambil secara keseluruhan, penisilin, sefalosporin dan yang terkait / Mactam mewakili a
Kelompok senyawa yang substansial (Gambar 8) dan mungkin tidak berlebihan
Katakan bahwa selama dua puluh tahun terakhir keluarga Mactam telah mendominasi
antibiotik
bidang. Dampak dari 6-APA, bagaimanapun, juga melampaui perkembangan ini
Keluarga antibiotik Dalam produksi penisilin semi sintetis, mulainya
Seperti yang telah kita lihat, adalah 6-APA, pertama kali ditemukan sebagai senyawa alami.
Namun, metode produksi 6-APA yang paling mudah adalah penghapusan
Rantai sisi dari penisilin itu sendiri. Ini pertama kali dilakukan secara enzimatik
Penisilin V sebagai substrat dan deacylase yang diperoleh dari spesies Streptomyces, dan
Segera setelah ditunjukkan bahwa rantai samping penisilin G dapat diangkat dalam a
Cara yang sama dengan deacylase asal bakteri. Sedikit kemudian sebuah proses untuk bahan
kimia
Deacylation juga dikembangkan.
Produksi penisilin semi-sintetis
Sebagai sumber 6-APA yang paling nyaman, penisilin itu sendiri, oleh karena itu, adalah
awal yang sebenarnya
Titik untuk persiapan penisilin semi-sintetis dan juga merupakan awal
Titik untuk sintesis sefalosporin tertentu. Ini berarti ada a
Insentif yang besar untuk meningkatkan produksi penisilin, dan menurunkan biaya produksi,
oleh
Peningkatan regangan dan pengembangan fermentasi, sampai batas yang jauh melampaui
Insentif yang pasti ada penisilin G dan penisilin V tetap ada
Signifikansi semata-mata sebagai antibiotik.
Beberapa indikasi pentingnya penisilin G dan V dalam produksi
Pensil semi sintetis dan sefalosporin dapat dilihat dari perkiraan bahwa di Indonesia
1985 2200 ton penisilin diproduksi untuk pengobatan manusia dan veteriner
Penggunaan, dibandingkan dengan 12.000 ton untuk digunakan sebagai titik awal pembuatan
Penisilin semi sintetis dan sefalosporin. Akibat permintaan penisilin
Sebagai bahan baku untuk produksi penisilin dan sefalosporin, telah terjadi a
Peningkatan kapasitas fermentasi yang cukup besar di seluruh dunia dan penisilin G
Titer fermentasi telah meningkat dari sekitar 10.000 unit / ml pada saat
Isolasi 6-APA ke tingkat 45.000 unit / ml atau lebih tinggi pada hari sekarang, dan
Saran telah dibuat bahwa titer 70-80.000 unit / ml bahkan dapat dicapai.
Ada juga proses fermentasi lain yang muncul sebagai a
Hasil perluasan lapangan / Mactam, termasuk untuk produksi
Nukleus cephalosporin 7-ACA; Fermentasi asli bekerja pada thienamycin; itu
Monobak; Asam klavulanat, dan enzim yang digunakan untuk deasiasi penisilin
Untuk menghasilkan 6-APA. Fermentasi ini bekerja sama dengan proses kimiawi
Gam> d Kuliah 13
Sintesis produk akhir berarti bahwa bidang / Mactam itu sendiri cukup besar
Industri dalam hal ekonomi semata

Dampak ilmiah dari penemuan 6-APA

Perkembangan keluarga Mactam didasarkan pada modifikasi kimiawi
Senyawa alami. Karena itu, mungkinkah dikatakan bahwa 6-APA dan
Turunannya telah mendorong pengembangan kelas semi sintetis lainnya
antibiotik? Ini dipertanyakan. Modifikasi kimiawi terjadi secara alami
Tetracyclines, misalnya, sudah pasti pernah dilakukan sebelum kemunculan
Penisilin semi-sintetis tapi mungkin sukses dengan turunan dari 6-APA setidaknya
Memberikan dorongan untuk pengembangan tetrasiklin semi-sintetik lebih lanjut
Termasuk methacycline, doksisiklin dan minocycline, serta persiapan
Klindamisin dan aminoglikosida semi sintetis, dibekacin, amikasin dan
Netilmicin, senyawa yang terakhir secara khusus menunjukkan paralel dengan yang pasti
Penisilin dan sefalosporin dalam modifikasi molekuler telah menghasilkan stabilitas
Untuk inaktivasi enzimatik.
Salah satu aspek lebih lanjut yang harus diperhatikan adalah pertanyaan kemajuan uang muka
Pengetahuan ilmiah yang telah datang sebagai hasil dari berbagai semi sintetis
Penisilin dan sefalosporin yang telah disiapkan. Dalam hubungan ini seseorang bisa
Sebutkan kedalaman pengetahuan yang sekarang ada mengenai biokimia dan
Genetika / Maktamase, enzim target / Mactam, sintesis dinding sel bakteri, dan
Bagian antibiotik melalui membran luar sel. Banyak dari /? -
Laktam juga telah membuktikan senyawa yang berguna dalam penelitian tentang distribusi
jaringan di
Tubuh dan pentingnya mengikat protein plasma. Banyak yang telah dipelajari
Sebagai hasil keragaman / senyawa Mactam yang telah tersedia sebagai alat
Untuk penelitian dasar. Sebutkan juga bisa dibuat dari aplikasi immobilized
Teknologi enzim dalam deasiasi penisilin menghasilkan 6-APA. Penggunaan
Enzim, penicillin asylase, yang menempel pada pendukung stabil, merupakan salah satu yang
sangat awal
Aplikasi teknologi ini yang kini memiliki aplikasi yang melampaui
Bidang antibiotik.
Isolasi 6-APA telah memiliki konsekuensi yang jauh. Secara negatif, dari
Tentu saja, kita juga bisa mengatakan bahwa 6-APA dan semua pekerjaan yang telah diikuti
selama ini
Dua puluh lima tahun terakhir telah mengalihkan usaha dari bidang penelitian lainnya.
Bidang apa yang mungkin
Kalau tidak telah dibuka? -dan apakah mereka akan lebih memuaskan daripada 6-APA?
Jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini, tentu saja, kita tidak akan pernah tahu