Drug Interactions—Principles, Examples and Clinical

Consequences

Abstrak

Latar Belakang

Interaksi obat dapat memiliki efek yang diinginkan, berkurang atau tidak diinginkan. Probabilitas
interaksi meningkat dengan jumlah obat yang diminum. Tingginya tingkat obat yang diresepkan pada
pasien usia lanjut (pasien berusia 65 tahun yang menggunakan rata-rata 5 obat) meningkatkan
kemungkinan interaksi obat dan dengan demikian risiko bahwa obat itu sendiri dapat menjadi penyebab
rawat inap. Menurut meta-analisis, hingga 7% rawat inap terkait dengan obat.

Metode

Tinjauan literatur selektif.

Hasil

Interaksi obat terjadi pada tingkat farmakodinamik dan farmakokinetik. Contoh interaksi
farmakodinamik adalah pemberian simultan NSAID dan fenprokoumon (interaksi aditif), atau aspirin dan
ibuprofen (interaksi antagonistik). Interaksi farmakokinetik terjadi pada tingkat penyerapan (mis.,
Levotiroksin dan antasida penawar), eliminasi (mis., Digoksin dan makrolida), dan metabolisme, seperti
dalam persaingan untuk enzim sitokrom P450 (mis. SSRI dan beta-blocker tertentu).

Kesimpulan

Pengetahuan sistematis tentang interaksi obat, khususnya pada tingkat penyerapan, eliminasi,
transportasi dan metabolisme obat dapat membantu mencegah efek samping. Memprediksi interaksi
farmakodinamik sering kali menuntut pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme efek. Sistem
peresepan elektronik sangat membantu.

Meningkatnya multimorbiditas seiring bertambahnya usia seringkali mengharuskan untuk meresepkan

beberapa obat untuk satu pasien sekaligus. Akibatnya, rata-rata pasien berusia 65 tahun menggunakan
lima obat secara bersamaan (1). Puncak resep pada kelompok berusia 75 hingga 84 tahun; sebuah studi
Eropa menunjukkan di antara pasien dengan usia rata-rata 81 tahun bahwa 34% hingga 68%
menggunakan enam obat atau lebih (2).

Interaksi obat

Interaksi antar obat dapat menyebabkan efek serius yang tidak diinginkan atau pengurangan efek
terapeutik dari beberapa zat obat. Polifarmasi, yang umum pada pasien usia lanjut, meningkatkan risiko
secara substansial.
Konsekuensi yang perlu dari ini adalah bahaya bahwa interaksi antara obat-obatan akan menyebabkan
efek samping yang serius atau akan mengurangi efek terapeutik dari beberapa senyawa. Potensi
interaksi dapat muncul pada usia berapa pun dalam kehidupan, tetapi frekuensi polifarmasi dalam
kehidupan yang lebihtua meningkatkan risiko secara substansial. Meta-analisis dari alasan masuk rawat
inap ke bangsal medis menunjukkan bahwa dalam 7% kasus interaksi obat serius adalah penyebab untuk
masuk atau untuk tinggal di rumah sakit yang lama (3, e1, e2). Kesimpulan serupa dicapai dalam
penelitian Austria sebelumnya pada 543 pasien lansia yang baru dirawat (usia rata-rata: 82 tahun), yang
menggunakan 7,5 ± 3,8 obat pada saat masuk rumah sakit mereka (4). Para penulis menganggap 36%
dari obat-obatan sebagai tidak perlu dan 30% sebagai tidak pantas untuk orang tua (lihat rekomendasi
dalam daftar PRISCUS [5]). Untuk 10% dari pasien, efek obat yang merugikan dianggap sebagai alasan
untuk rawat inap mereka, dan pada 18,7% interaksi obat sangat mungkin berperan dalam efek ini (6).
Efek samping obat juga merupakan masalah yang terkadang dapat dihindari selama perawatan rawat
inap. Salah satu penyebab yang sering terjadi di sini adalah dosis yang tidak tepat atau salah, terutama
pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal (7). Sebuah penelitian di Inggris terhadap 3695 pasien
menunjukkan bahwa hampir 15% pasien menderita efek obat yang merugikan selama mereka tinggal di
rumah sakit, yang dalam seperempat dari kasus ini memperpanjang masa tinggal di rumah sakit. Setelah
jenis kelamin, usia, dan jenis bangsal (medis, bedah) diperhitungkan, jumlah obat yang diresepkan
secara bersamaan adalah satu-satunya prediktor yang signifikan (7). Dalam sebuah survei di Swedia,
kontribusi obat terhadap kematian secara keseluruhan diperkirakan 3%; perdarahan gastrointestinal dan
saraf pusat saja menyumbang sepertiga dari insiden (e3).

Mengetahui tentang interaksi dan penyebabnya dapat membantu menghindarinya. Satu studi, di mana
personil rumah sakit pada unit perawatan intensif diberitahu tentang interaksi obat dengan informasi
obat tertulis berdasarkan sistem pendukung keputusan klinis terkomputerisasi, sangat sukses,
mengurangi jumlah interaksi dari 66% menjadi 54% dan jumlah yang tidak diinginkan. acara dari 44%
hingga 25% (e4) (Kotak 1).

Kotak 1

Penyebab efek dan interaksi obat yang tidak diinginkan

Pilihan obat yang salah

Gagal memperhitungkan fungsi ginjal

Dosis yang salah

Rute administrasi yang salah

Kesalahan dalam mengonsumsi obat

Kesalahan transmisi
Tujuan belajar

Artikel CME ini memberikan contoh interaksi di tingkat farmakodinamik, terutama menggunakan contoh
obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Fokusnya adalah pada menunjukkan sistematika interaksi
farmakokinetik. Tujuan pembelajaran mengikuti dari ini: pengetahuan yang penting dan sering:

interaksi farmakodinamik

interaksi farmakokinetik pada tingkat penyerapan dan ekskresi, dan

interaksi farmakokinetik pada tingkat metabolisme obat, terutama enzim sitokrom P450

Artikel ulasan didasarkan pada pencarian literatur selektif di PubMed dan database yang dapat diakses
publik seperti http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. Manifestasi klinis interaksi dapat sangat
bervariasi. Penurunan tekanan darah yang tidak adekuat dan penurunan tekanan darah yang mungkin
sangat ekstrem sehingga menyebabkan syok hipovolemik dapat disebabkan oleh interaksi
farmakodinamik dan / atau farmakokinetik. Untuk menghindari konsekuensi serius sejauh mungkin sejak
awal, oleh karena itu, memerlukan kemampuan untuk membuat prediksi yang lebih baik tentang
interaksi obat. Namun, dalam beberapa kasus, interaksi yang diinginkan dapat meningkatkan efek
terapeutik, mis., Jika ketersediaan hayati lokal ditingkatkan oleh penghambatan jalur metabolisme.

Interaksi farmakodinamik

Istilah "interaksi farmakodinamik" mengacu pada interaksi di mana obat saling mempengaruhi efek satu
sama lain secara langsung. Sebagai aturan, misalnya, obat penenang dapat saling mempotensiasi. Hal
yang sama berlaku untuk alkohol, yang dapat mempotensiasi efek obat penenang dari banyak obat.

Interaksi farmakodinamik

Interaksi farmakodinamik adalah interaksi obat yang saling mempengaruhi secara langsung.

Namun, sering kali interaksi farmakodinamik benar-benar diinginkan, jika efek yang saling memperkuat
dalam arah yang sama (efek sinergis) ditujukan, misalnya, dalam penggunaan anti-infeksi atau terapi
nyeri. Ketika efek dari satu obat terhambat oleh yang lain, efek dari obat ini adalah antagonis.

Bahkan efek yang tidak diinginkan yang hampir tidak dapat diamati dapat saling mempotensiasi dalam
cara yang berbahaya. Misalnya, jika fluoroquinolon dikombinasikan dengan makrolida seperti
erythromycin, ini dapat menyebabkan perpanjangan QT. Kombinasi inhibitor ACE dengan diuretik hemat
kalium seperti amilorida dapat meningkatkan retensi kalium dengan kuat sehingga terjadi hiperkalemia
yang mengancam jiwa. Interaksi obat antiinflamasinonsteroid (NSAID) ditunjukkan di bawah ini sebagai
contoh interaksi farmakodinamik.

Interaksi farmakodinamik dari NSAID

Interaksi yang berhubungan dengan trombosit — Secara umum diketahui bahwa pemberian NSAID
secara simultan meningkatkan penghambatan yang dimediasi oleh COX-1 terhadap sintesis tromboksan
dan karenanya risiko perdarahan gastrointestinal secara sinergis. Suatu sifat khusus dari ibuprofen anti-
inflamasi asam adalah pengikatannya yang spesifik dan reversibel terhadap COX-1, yang mencegah asam
asetilsalisilat (ASA) dari asetilasi residu serin pada posisi 529 dari protein COX-1. Penghambatan yang
ireversibel dan karenanya tahan lama dari sintesis A2 tromboksan yang dimediasi oleh COX-1 oleh ASA
dapat dicegah dan risiko jantung pasien dengan penyakit jantung koroner dapat meningkat (8).

Pengamatan klinis jangka panjang mengkonfirmasi pengamatan ex vivo (e5) ini, yang tampaknya juga
berlaku untuk naproxen (e6). Dengan demikian, pasien dengan penyakit jantung koroner pada
profilaksis ASA tidak boleh mengonsumsi ibuprofen atau naproxen secara teratur.

Peningkatan retensi kalium

Kombinasi inhibitor ACE dan diuretik hemat kalium seperti amilorida dapat meningkatkan retensi kalium
dengan kuat sehingga terjadi hiperkalemia yang mengancam jiwa.

Peningkatan perdarahan gastrointestinal juga terjadi ketika selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
seperti citalopram diambil secara bersamaan dengan NSAID (e7). SSRI menghambat transportasi
serotonin ke dalam trombosit, yang menyebabkan gangguan fungsi lebih lanjut dan menggandakan
risiko perdarahan. Gangguan fungsi trombosit yang dimediasi SSRI juga dapat meningkatkan risiko
perdarahan karena antagonis vitamin K seperti warfarin dan fenprokoumon (9, e8). SSRI dikaitkan
dengan peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal dengan rasio odds 2,6 (interval kepercayaan 95%
[CI] 1,5 hingga 4,3), sedangkan antidepresan lain hampir tidak meningkatkan risiko. NSAID dan inhibitor
COX-2 spesifik, di sisi lain, juga meningkatkan risiko perdarahan, dengan rasio odds 2,6 (95% CI 1,6
hingga 4,2) dan 3,1 (95% CI 1,4 hingga 6,7), masing-masing. Dengan demikian hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa SSRI meningkatkan risiko perdarahan yang terkait denganantagonis vitamin K
sebanyak NSAID. Karena jumlah absolut dari peristiwa perdarahan di bawah perawatan SSRI cukup
rendah, bagaimanapun, perawatan simultan dengan SSRI dan antikoagulan atau NSAID terutama harus
dihindari pada pasien berisiko dengan riwayat perdarahan yang diketahui (e7).

Risiko jantung

Pasien dengan penyakit jantung koroner yang menggunakan ASA profilaksis sebaiknya tidak diberikan
ibuprofen atau naproxen secara bersamaan.

Interaksi dengan sistem vaskular — NSAID dapat mengurangi efek penurun tekanan darah ACE inhibitor.
Mekanisme utamanya adalah melalui pengurangan perfusi glomerulus melalui pengurangan sintesis
prostaglandin E2 lokal dengan sekresi reaktif renin yang sesuai. Dalam sebuah studi klinis terkontrol,
tekanan darah sukarelawan sehat yang diobati dengan lisinopril naik 7 hingga 9 mmHg ketika mereka
diberi piroxicam (e9). Baru-baru ini dilaporkan bahwa interaksi penting NSAID ini juga berlaku untuk
AT1-receptor blocker (10). ASA dosis rendah, di sisi lain, tampaknya tidak berpengaruh pada tekanan
darah arteri (e10). Namun demikian, dosis 300 mg ASA dan lebih tinggi dapat mengurangi efek inhibitor
ACE.

Interaksi lain dari inhibitor sistem renin-angiotensin (RAAS) - Efek aldosteron-antagonis dari ACE
inhibitor dan antagonis reseptor AT1 dapat, dalam kombinasi dengan diuretik hemat kalium atau
antagonis aldosteron spesifik seperti spironolactone dan eplerenone, menginduksi hiperkalemia yang
berbahaya atau gagal ginjal. Setelah pengenalan spironolakton untuk pengobatan gagal jantung, jumlah
rawat inap untuk hiperkalemia meningkat secara nyata (11). Namun, tampaknya sekarang ada
peningkatan kesadaran akan masalah potensial ini; meskipun, menurut pedoman dari European Society
of Cardiology (ESC), antagonis aldosteron adalah obat pilihan untuk pasien dengan gagal jantung NYHA
kelas II, bersama dengan inhibitor RAAS, dan akibatnya digunakan lebih luas, penelitian terbaru tidak
menunjukkan hiperkalemia signifikan ketika mereka digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor RAAS
(e11, e12).

Dengan interaksi farmakodinamik, tidak mungkin untuk menunjukkan sistematika yang sederhana
seperti dalam interaksi farmakokinetik; sebaliknya, mereka membutuhkan penimbangan yang hati-hati
terhadap kelompok obat mana yang menyebabkan efek yang diinginkan dan yang tidak diinginkan, yang
pada gilirannya dapat saling mempotensiasi atau melemahkan (Tabel 1).

Interaksi farmakokinetik

Pengaruh resiprokal dari penyerapan, distribusi di berbagai kompartemen, metabolisme, dan eliminasi
dapat memengaruhi konsentrasi efektif di lokasi kerjanya. Penyebabnya bisa berupa pembentukan
kompleks, persaingan untuk pengangkut serapan, atau induksi enzim pemetabolisme dan pengangkut
eflux (Gambar 1).
Sistematika menjadi semakin lebih dipahami, sehingga beberapa interaksi berbagai obat dapat
diprediksi dengan baik, sebagian dengan bantuan program komputer, setidaknya untuk kelompok obat
tertentu (12). Kuantifikasi sejauh mana interaksi, biasanya tidak tunduk pada aturan sederhana, seperti
dalam penyesuaian dosis obat yang dihilangkan secara ginjal tergantung pada laju filtrasi glomerulus
pasien.

Interaksi di tingkat penyerapan — pembentukan kompleks

Kompleks dapat mengurangi bioavailabilitas obat. Bifosfonat yang digunakan dalam osteoporosis,
seperti alendronate, memiliki bioavailabilitas yang sangat rendah, hanya 0,5% hingga 2%. Ion kalsium
dalam air mineral atau susu mengurangi ini secara nyata lebih jauh. Kation multivalen juga dapat
membentuk kompleks dengan tetrasiklin atau kuinolon dan juga mengurangi ketersediaan hayati
levothyroxine; Asupan simultan makanan yang mengandung kalsium atau antasida penetralisir yang
mengandung aluminium atau ion magnesium, karenanya harus dihindari. Baru-baru ini, pengurangan
sifat pelindung alendronate dengan referensi untuk menghindari patah tulang pinggul diamati ketika
inhibitor pompa proton diberikan pada waktu yang sama (13).

Interaksi pada tingkat penyerapan — transportasi membran

Transporter efluen multidrug seperti P-glikoprotein (P-gp, ABCB1) pertama kali digambarkan sebagai
salah satu penyebab resistensi kemoterapi pada tumor. P-glikoprotein diekspresikan dalam banyak
hambatan jaringan seperti usus, hati, ginjal, dan sawar darah-otak, dan dalam plasenta, testis, limfosit,
dan sel tumor, dan mengekstrusi terutama koneksi / ikatan lipofilik dari dalam sel melalui apikal
membran sel epitel atau endotel.

Karena itu penghambatan transporter eflux ini dapat membantu mengatasi kemoresistensi.
Pengangkutan eflux yang dimediasi-P-gp juga berkontribusi mengurangi respons limfosit terhadap
inhibitor protease HIV. Ritonavir, yang menyebabkan banyak efek samping pada dosis tinggi, secara
bersamaan menghambat P-gp dan juga sitokrom P450 3A4 yang dimetabolisme obat (CYP3A4).
Kombinasi tetap ritonavir dengan, misalnya, 200 mg lopinavir meningkatkan ketersediaan hayati zat
penghambat protease dan efluks lopinavir dari limfosit, sehingga mengurangi kerusakan pada hati.
Namun sejauh ini, upaya untuk mengatasi kemoresistensi tumor dengan menghambat transporter eflux,
terutama dengan menggunakan P-glikoprotein, tidak berhasil.

Antagonis aldosteron

Antagonis aldosteron yang diminum bersama dengan inhibitor RAAS dapat menyebabkan hiperkalemia.
Fungsi ginjal harus diperhitungkan.

Contoh interaksi obat khas pada tingkat P-gp adalah ketersediaan hayati jauh lebih tinggi dari glikosida
digoksin jantung bila disertai dengan pemberian oral verapamil antagonis kalsium.

Pilihan substrat P-gp, inhibitor, dan induser ditunjukkan pada Tabel 2.

Penyerapan bifosfonat
Bifosfonat, yang digunakan dalam osteoporosis seperti alendronate, memiliki bioavailabilitas yang
sangat rendah, hanya 0,5% hingga 2%. Ion kalsium dalam air mineral atau susu mengurangi ini lebih
jauh.

Di sisi lain, induksi P-gp dapat mempercepat pengangkutan eflux dan mengurangi ketersediaan hayati
obat-obatan. Untuk siklosporin, ini berarti bahwa pemberian rifampisin TBC secara simultan dapat
menyebabkan konsentrasi subterapeutik. Rifampicin berikatan secara intraseluler dengan reseptor
nuklir PXR, salah satu regulator utama kontrol transkripsi ekspresi P-gp (14, e13) (Gambar 2). Ligan PXR
lainnya, dan dengan demikian menginduksi obat, adalah antikonvulsan carbamazepine (oxcarbazepine
pada tingkat lebih rendah), fenobarbital, dan fenitoin, dan efavirenz terapi HIV. Kasus signifikansi klinis
yang tidak terduga adalah kasus di mana konsumsi ekstrak wort St. John menyebabkan penurunan
konsentrasi ciclosporin yang sedemikian rupa sehingga terjadi penolakan transplantasi akut (15). Zat
yang bertanggung jawab untuk ini adalah hyperforin, yang ada dalam ekstrak wort St John dan
diidentifikasi sebagai ligan PXR lainnya.

Contoh peningkatan bioavailabilitas melalui penghambatan P-glikoprotein

Penghambatan sentral oleh loperamide setelah pemberian verapamil

Selain P-gp, pengangkut eflux ABCC2 (MRP2) dan ABCG2 (BCRP) juga bertanggung jawab untuk
pengangkutan eflux dari banyak obat-obatan medis dan dapat mengalami interaksi dengan inhibitor.

Sebaliknya juga terjadi: penghambatan penggunaan transporter menyebabkan penurunan ketersediaan

hayati. Contohnya adalah penghambatan oleh repaglinide dari pengambilan metformin melalui
transporter kation organik OCT1 (e14).

Interaksi di tingkat metabolisme

Penghambatan metabolisme obat sering menjadi penyebab interaksi obat. Sebagian besar interaksi
metabolik disebabkan oleh persaingan untuk enzim sitokrom P450 (CYP), yang diekspresikan dalam hati
dan mengkatalisasi oksidasi fase I lebih dari setengah dari semua obat-obatan medis (16).
Interaksi dengan CYP3A4 khususnya ditandai, karena isoenzim ini memiliki spektrum substrat yang
sangat luas (e15). Beberapa substrat, penghambat, dan penginduksi CYP3A4 identik dengan P-gp, yang
menunjukkan mekanisme pertahanan sinergis terhadap materi asing yang telah berkembang selama
evolusi (Tabel 3 dan 44).
Antikoagulan — Interaksi yang paling relevan adalah yang berkaitan dengan obat dengan spektrum
terapeutik yang sempit, seperti siklosporin atau fenprokoumon. Seperti yang telah disebutkan,
antagonis vitamin K dapat memicu perdarahan yang mengancam jiwa dan berkontribusi terhadap
kejadian rawat inap terkait obat medis. Penyebabnya mungkin interaksi dengan antibiotik makrolida
yang lebih tua seperti eritromisin dan klaritromisin, yang menghambat sitokrom P450 3A4, penting
dalam metabolisme fenprokoumon. Azitromisin hampir tidak menunjukkan interaksi dengan sistem
sitokrom P450. Pemblokir saluran kalsium verapamil dan antimikotik azole bisa menjadi inhibitor
CYP3A4 yang sangat kuat. Ketoconazole menghambat sistem sitokrom P450 dengan sangat kuat
sehingga sekarang digunakan sebagai inhibitor standar dalam pengembangan klinis obat-obatan medis,
untuk menguji interaksi dengan CYP3A4 antara lain. Flukonazol adalah inhibitor CYP3A4 lain, meskipun
lebih lemah. Komplikasi perdarahan selama perawatan dengan flukonazol antara lain juga telah
dilaporkan pada pasien dengan terapi antikoagulasi warfarin. Dalam hal ini, peningkatan bioavailabilitas
warfarin disebabkan oleh penghambatan CYP2C9 yang dimediasi flukonazol (e16).

Contoh berkurangnya bioavailabilitas melalui induksi P-glikoprotein

Ketidakefisienan digoxin setelah pemberian bersama carbamazepine

Namun, untuk antagonis vitamin K, pemberian antibiotik spektrum luas seperti amoksisilin (sendirian
atau dengan asam klavulanat) atau doksisiklin tampaknya menjadi penentu kejadian perdarahan.
Penyebabnya adalah kurang penghambatan metabolisme, lebih mungkin perubahan status koagulasi
mengingat infeksi piretik yang mendasarinya (17). Kasus ini harus dibedakan dengan hati-hati dari
interaksi obat.
Flavonoid naringin, yang terkandung dalam buah jeruk (terutama jeruk bali), juga menghambat CYP3A4
dan dengan demikian dapat meningkatkan ketersediaan sejumlah obat lain. Dalam sebuah penelitian
yang dilakukan pada sukarelawan sehat, bioavailabilitas midazolam yang diberikan secara oral tidak
kembali normal sampai 3 hari setelah subyek minum satu gelas jus jeruk bali (e17). Relevansi klinis dari
fenprokoum masih diperdebatkan, tetapi, setidaknya, jumlah buah jeruk yang berlebihan harus dihindari
pada pasien yang menerima pengobatan antikoagulasi dengan antagonis vitamin K.

Antidepresan — inhibitor serotonin reuptake selektif (SSRI) adalah inhibitor poten CYP2D6 (fluoxetine,
paroxetine) (e18) dan CYP1A2 (fluvoxamine). Ini memiliki konsekuensi untuk pemberian bersama obat
lain. Namun, dalam praktik sehari-hari, kita juga harus waspada terhadap interaksi antara antidepresan
dan obat-obatan medis umum seperti beta-blocker tertentu. Fluoxetine dan paroxetine juga
menghambat metabolisme metoprolol beta-blocker dan dengan demikian dapat menyebabkan
penurunan tekanan darah, bradikardia, dan efek yang tidak diinginkan lainnya.

Fluvoxamine, di sisi lain, menghambat CYP1A2 dan dengan demikian dapat meningkatkan toksisitas
theophilin atau clozapine. Interaksi fatal antara fluoxetine dan clozapine juga telah dilaporkan (e19).

Penghambatan CYP2D6 juga dapat mengurangi pembentukan metabolit aktif kodein menjadi morfin
atau tramadol menjadi O-desmethyltramadol. Telah ditunjukkan dalam penelitian besar bahwa
penghambatan aktivasi anti-estrogen tamoxifen yang dimediasi CYP2D6 menjadi endoksifen melalui SSRI
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas kanker payudara (18).

Antagonis vitamin K

Antagonis vitamin K dapat memicu perdarahan yang mengancam jiwa dan merupakan salah satu
penyebab masuknya obat-obatan ke rumah sakit.

Terlepas dari interaksi farmakokinetik, aspek lain yang perlu dipertimbangkan dengan SSRI adalah
potensiasi efek serotonergik. Diketahui bahwa pemberian moclobemide secara bersamaan dapat
memicu sindrom serotonin dan dikontraindikasikan untuk alasan itu. Namun, obat lain dengan efek
serotonergik seperti tramadol atau triptan dapat meningkatkan risiko sindrom serotonin. Ketika triptan
seperti sumatriptan digunakan pada saat yang sama, ada risiko tambahan penyempitan arteri koroner
dan hipertensi. Interaksi harus diharapkan selama beberapa hari setelah pemberian SSRI terakhir,
karena waktu paruh yang lama (Kotak 3).
Kuinolon — Kuinolon seperti ofloxacin dan ciprofloxacin pada dasarnya adalah inhibitor CYP1A2, yang
juga terlibat dalam metabolisme teofilin atau clozapine. Pemberian simultan, misalnya, siprofloksasin
dan teofilin dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma teofilin, dengan gejala klinis yang
sesuai dengan efek yang tidak diinginkan pada jantung dan gastrointestinal (19). Ketersediaan hayati
kuinolon sendiri dapat sangat dibatasi jika diberikan bersamaan dengan kation bivalen atau trivalen,
seperti yang terkandung dalam formulasi antasida atau seng atau besi (Kotak 4).

Inhibitor pompa proton (PPIs) - Inhibitor pompa proton seperti omeprazole, lansoprazole, pantoprazole,
atau rabeprazole menghambat sitokrom P450 2C19 (CYP2C19) dengan berbagai tingkat. Omeprazole
khususnya (esomeprazole kurang begitu) adalah substrat dan penghambat CYP2C19. Baru-baru ini,
sebuah diskusi muncul tentang konsekuensi interaksinya dengan inhibitor agregasi platelet clopidogrel.
Clopidogrel adalah prodrug yang dimetabolisme menjadi metabolit aktifnya dalam dua langkah, dan
CYP2C19 berperan penting dalam hal ini. Ho et al. menunjukkan peningkatan dari 20,8% menjadi 29,8%
dalam tingkat kematian atau rawat inap pasien yang dirawat dengan clopidogrel untuk sindrom koroner
akut dan bersamaan dengan PPI (rasio odds yang disesuaikan 1,25 [95% CI, 1,11-1,41]) (20). Asosiasi
serupa ditemukan pada pembawa varian genetik nonaktif CYP2C19 (21, e20). Varian CYP2C19 * 2-splice-
site dan varian * 3 missense menyebabkan hilangnya efek protein. Di antara orang kulit putih, 3% adalah
pembawa CYP2C19 * 2 homozigot, sementara pembawa 3 berkontribusi terhadap status "metabolisme
buruk" orang-orang asal Asia. Sebuah meta-analisis sistematis dari studi tindak lanjut mengkonfirmasi
hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan penghambatan trombosit oleh clopidogrel, tetapi secara
klinis tidakada efek signifikan terhadap risiko kejadian kardiovaskular ditunjukkan (22). Badan Pengawas
Obat dan Makanan AS (FDA) menunjukkan dalam informasi keamanan tentang clopidogrel bahwa obat
tersebut akan mengurangi keefektifan dalam non-metabolik CYP2C19. Berkenaan dengan interaksi, FDA
merekomendasikan memilih pantoprazole inhibitor pompa proton daripada omeprazole, jika mungkin.
Informasi obat Jerman, tanpa menyebut nama obat apa pun, menyarankan agar jangan menggunakan
penghambat CYP2C19 secara bersamaan.

SSRI dan moclobemide

Penggunaan simultan moclobemide dan SSRI dapat memicu sindrom serotonin dan karenanya
dikontraindikasikan.

Sebaliknya, omeprazol dapat menghambat pemecahan obat lain. Contohnya adalah citalopram,
metabolisme yang diperlambat oleh omeprazole (e21), dan risiko efek yang tidak diinginkan seperti
perpanjangan QT meningkat. Omeprazole juga menghambat demetilasi diazepam benzodiazepine. Pada
dosis 20 mg, omeprazole menghasilkan peningkatan 36% pada paruh waktu diazepam dan penurunan
27% dalam pembersihannya; pemberian 40 mg omeprazole meningkatkan waktu paruh 130% dan
clearance 54%. Lansoprazole juga menghambat metabolisme diazepam, meskipun lebih lemah; bukti ini
tidak muncul untuk pantoprazole (e22).

Kuinolon

Penggunaan simultan, misalnya, siprofloksasin dan teofilin, dapat menyebabkan peningkatan

konsentrasi teofilin plasma, dengan efek samping jantung dan gastrointestinal yang sesuai.

Selain menghambat CYP2C19, omeprazole menyebabkan berkurangnya induksi CYP1A2 (23, e23).

Sementara lansoprazole juga mampu menginduksi CYP1A2, interaksi ini tidak diamati dengan
pantoprazole (24). Pantoprazole tampaknya hampir tidak menunjukkan interaksi.

Inhibitor pompa proton

Inhibitor pompa proton seperti omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, dan rabeprazole menghambat
sitokrom P450 2C19 (CYP2C19) hingga berbagai tingkat.

Pengaruh signifikan omeprazole pada ketersediaan hayati atazanivir inhibitor HIV diamati, tidak
dimediasi oleh sitokrom P450, tetapi sebagai konsekuensi dari kenaikan pH. Pada sukarelawan yang
menerima atazanivir 300mg / ritonavir 300mg selama 2 minggu, pengurangan atazanivir Cmax sebesar
48% dan AUC sebesar 62% diamati selama pengobatan dengan omeprazole 40 mg dan juga selama
pengobatan dengan 150 mg ranitidine. Kinetika lopinavir tidak diubah oleh omeprazole atau ranitidine
(e24). Menurut informasi keamanan, peningkatan dosis atazanivir menjadi 400 mg tidak mengimbangi
dampak omeprazole pada pajanan atazanivir. Untuk alasan ini, baik PPI maupun, mungkin, penghambat
reseptor H2 harus digunakan bersamaan dengan atazanivir.

Omeprazole dan clopidogrel

Kedua obat ini memiliki tingkat respons rendah dalam nonmetabolizers CYP2C19. Berkenaan dengan
interaksi, FDA merekomendasikan untuk memilih bukan omeprazole tetapi pantoprazole jika
memungkinkan.

Kesimpulan

Interaksi farmakokinetik khususnya bersifat sistematis. Pengetahuan tentang jalur metabolisme

enzimatik mana yang relevan secara klinis dengan metabolisme suatu obat, apakah itu adalah substrat
dari transporter obat, dan apakah itu menghambat atau menginduksi protein-protein ini,
memungkinkan untuk memprediksi interaksi farmakokinetik. Inhibitor enzim sitokrom P450 tertentu
dapat memengaruhi ketersediaan hayati seluruh kelompok obat yang dimetabolisme oleh enzim yang
sama, sementara induser biasanya berkontribusi pada hilangnya keefektifan. Sebagai prinsip umum,
obat-obatan yang dimetabolisme lebih cepat dan memiliki bioavailabilitas yang lebih rendah membawa
risiko interaksi yang lebih tinggi. Memprediksi interaksi farmakodinamik sering membutuhkan
pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme aksi; tetapi di sini juga sistem tertentu dapat dikenali,
seperti halnya interaksi farmakokinetik. Sistem peresepan elektronik yang dapat mengingatkan
pengguna sejak dini tentang kemungkinan interaksi dan dapat membantu dengan pemilihan dan dosis
obat sangat membantu.

Resiko potensial

Sebagai prinsip umum, obat-obatan yang dimetabolisme lebih cepat dan memiliki bioavailabilitas yang
lebih rendah membawa risiko interaksi yang lebih tinggi.

Prospek masa depan

Sistem peresepan elektronik yang dapat mengingatkan pengguna sejak dini tentang kemungkinan
interaksi dan dapat membantu dengan pemilihan dan dosis obat sangat membantu.

Kotak 2

Tingkat interaksi farmakokinetik (prinsip ADME)

Penyerapan di usus

Distribusi (persilangan antar kompartemen, mis., Melintasi sawar darah-otak, interaksi protein plasma)

Metabolisasi (hati dan usus)

Eliminasi (ginjal)