Chapter II PDF
Chapter II PDF
KAJIAN PUSTAKA
mekanis dari luar, yang menyebabkan gangguan fisik, fungsi kognitif, dan
pada penilaian klinis dengan Glasgow Coma Scale (GCS) dan CT-scan
(CKS) dengan GCS 9-13 dan cedera kepala berat (CKB) dengan GCS 3-
8.
cedera otak primer yaitu kerusakan jaringan otak langsung akibat trauma
dan cedera otak sekunder yaitu akibat perluasan kerusakan pada jaringan
12
mekanik yang merusak jaringan otak saat trauma terjadi (hancur, robek,
memar, dan perdarahan). Cedera ini dapat berasal dari berbagai bentuk
yang dapat memberi efek pada neuron, glia, dan pembuluh darah, dan
1996).
Cerebral Blood Flow (CBF), dan reduksi aliran darah ke sekitar inti
keadaan lebih iskemik sehingga terjadi kematian sel yang lebih luas. Hail
Diffuse axonal injury merupakan istilah yang kurang tepat, sebab ini
bukan merupakan cedera difus pada seluruh daerah otak. Cedera yang
terjadi lebih dominan pada area otak tertentu yang mengalami percepatan
yang tinggi dan cedera deselerasi dengan durasi yang panjang. DAI
merupakan ciri yang konsisten pada cedera kepala akibat kecelakaan lalu
dari DAI pada manusia adalah terdapat kerusakan yang luas pada akson
dari batang otak, parasagittal white matter dari korteks serebri, korpus
1999).
pergerakkan rotasional dari otak saat akselerasi dan deselerasi. Hal ini
Terdapat dua fase dari cedera aksonal pada DAI yaitu fase pada
cedera primer dan cedera sekunder atau fase lambat. Pada cedera primer
terjadi yaitu peningkatan influks natrium yang juga memicu influks kalsium.
penurunan fungsi intelektual dan yang paling berat adalah vegetative state
(Blumbergs, 2011).
(Cohadon, 1995).
system, Head Injury Watch Sheet, Maryland Coma Scale, dan Leeds
Coma Scale. Dalam penelitian ini dipakai GCS. GCS cukup konsisten dan
objektif ketika dilakukan oleh penilai yang berbeda. Penilaian GCS cukup
4.1 spontan 4
9. Respon motorik
a. menurut perintah 6
b. melokalisir nyeri 5
c. fleksi normal 4
d. dekortikasi 3
e. deserebrasi 2
f. flasid 1
a. orientasi baik 5
b. mengacau/bingung 4
d. tidak jelas 2
e. tidak ada 1
Meskipun versi aslinya telah dipergunakan secara luas, skala ini telah
mengalami modifikasi oleh Granger dkk pada tahun 1979, dan rentang
saat awal terapi dan secara berkala selama terapi sampai diperoleh
mengurangi tujuh, dimulai dari angka seratus, atau mengeja kata WAHYU
gangguan kognitif yang makin parah. Skor total berkisar antara 0-30. Skor
skor ambang 24 juga tidak spesifik pada orang dengan status pendidikan
a) Eksitotoksisitas
juga neurotoxin lain yang terjadi saat cedera otak primer (Gibbons, 1993).
Pada trauma, glutamate yang berlebihan dapat berasal dari sel-sel yang
yang tergabung dengan saluran ion ini akan membuka saluran ionnya
dan influx cairan yang menyebabkan sel bengkak dan cytotoxic edema
b) Kalsium
sifat cedera mekanik. Pada cedera kepala yang uniaxial, kadar Ca++
banyak pada cedera biaxial. Hal ini disebabkan oleh adanya kanal
atau L-type voltage sensitive channel disebut juga Voltage Gated Anion
Channel yang terpicu oleh perbedaan potensial pada membran sel berupa
meningkat akan memicu pelepasan lebih lanjut Ca++ dari sumber internal
c) Radikal Bebas
oxide synthase yang timbul akibat trauma (iNOS) ini dibedakan dengan
eNOS (endothelial NOS yang sifatnya protektif) dan nNOS (neuronal NOS
Kerusakan DNA akibat radikal bebas akan mengaktivasi Poly ADP Ribose
dari PARP akan mengurangi cadangan energi sel yaitu cadangan NAD+
sehingga sel yang dalam proses apoptosis kehabisan energi dan mati
melalui proses nekrosis yang dalam hal ini disebut nekrosis sekunder
d) Inflamasi
pada cedera otak sekunder. Respon inflamasi akibat TBI akut tidak hanya
terbatas pada otak dan sering tampak pada disfungsi organ lain. Molekul
utama pada otak yang melibatkan cascade ini adalah growth factors,
dari cairan interstitial dari parenkim dan merusak barrier yang normal. Air
dan zat yang dapat larut dapat bebas masuk ke otak dan cenderung
sel-sel glial, akan menyekresi sitokin pro dan antiinflamasi. Pada TBI,
merangsang produksi sitokin lain dan molekul adhesi (ICAM dan VCAM).
Growth Factor (NGF). Peran TNF-α penting dalam tingkat akut inflamasi
TNF-α, IL-1β juga terlibat dalam fase akut dan dapat menambah
2000).
dan mortalitas (Elovic , 2003 ; Bruns & Hauser , 2003). IL-6 dan 10 akan
neuroproteksi.
dari radikal bebas yaitu ROS (Reaxtive Oxygen Species). Radikal bebas
2000).
oleh rangsangan yang sama, yaitu influks Ca++ ke dalam sitoplasma sel
− beratnya iskemia
− kalsium intrasel
− level sitokin
membrane yang utuh dan akan difagositosis oleh sel sekitarnya atau
Pada awal proses apoptosis terjadi peningkatan effluks kalium dari dalam
sel. Apabila kadar ion potassium dalam sel lebih rendah dari kadar
proteins (IAPs)
membran
(seperti.Bcl-2).
sel/jalur),
loop.
2000).
yang dihasilkan dari proses apoptosis. Kematian sel akibat apoptosis tidak
disertai dengan lisisnya sel membran dan keluarnya isi sel sehingga tidak
terjadi proses inflamasi. Jadi, hal ini berbeda dengan kematian sel karena
terdeteksi pada daerah yang berbeda di dalam otak (Katja et al, 2001).
yaitu
death
berisi tipe I dan tipe II. Gel tersebut dapat memperlihatkan fragmen
dari apoptotic cell death yang sering disebut DNA laddering. Hal ini
2.8 Apoptosis
dan Currie pada tahun 1972. Apoptosis berasal dari bahasa “Greek” yang
artinya falling off,seperti “gugurnya daun”, yaitu kematian sel yang terjadi
sintesa protein dari sel itu sendiri untuk proses kematiannya. Proses
pecahan sel atau apoptotic bodies yang berada di sekitar sel tersebut.
2002).
yang masih utuh. Sel akan kehilangan kontak interseluler yang normal.
Jadi sel tidak mengalami proses inflamasi karena tidak adanya bahan-
berdekatan satu dengan yang lain, tetapi tersendiri atau membuat satu
terkena.
sel yang mati dibuang dari jaringan melalui fagositosis yang terjadi pada
sehingga sel apoptosis masih terdapat dalam jaringan selama satu atau
atau jalur ekstrinsik yang dipicu oleh “reseptor kematian”, yaitu kelompok
Cruchten, 2002).
melalui jalur yang mengarah kepada proses kematian sel yang disebut
jalur kematian (death pathway). Di samping itu, ada jalur yang berfungsi
Cruchten, 2002).
ekstrinsik.
a) Jalur Intrinsik
infeksi virus, dan hypoxia juga menjadi faktor pencetus. Pada sel yang
Gambar 4. Aktivasi Apoptosis dari Dalam Sel (Intrinsic Pathway) (Hillet al.
2003)
caspase ini akan membuat protein dalam sitoplasma dan DNA kromosom
b) Extrinsic Pathway
Jalur ini dipicu oleh ikatan dengan Death Receptor, yaitu reseptor
kaskade caspase, yaitu tipe I dan tipe II. Tipe I yaitu dengan pengaktifan
caspase-8 maka akan terjadi aktivasi anggota lain dari caspase family
yang berperan sebagai pencetus apoptosis. Tipe II, yaitu ikatan Fas-DISC
mampu menghambat Bcl-2. Jaras Fas yang lain adalah melalui ikatan
proses apoptosis. (Mohamadet al, 2005). TNF adalah suatu sitokin utama
apoptotik, yaitu Bid. Bid yang terbelah ini (truncated Bid) bertranslokasi ke
2005).
Bcl-2 diinhibisi maka, pori membran mitokoondria akan terbuka dan AIF
struktur protein ini anggotanya ada yang anti-apoptotik, yaitu Bcl-2, Bcl-
xL, Bcl-W, Mcl-1, dan A1 (memiliki domain BH1, BH2, BH3, dan BH4) dan
yang pro-apoptotik, yaitu Bax, Bak, dan Bok (memiliki domain BH1, BH2,
dan BH3) ; serta Bad, Bid, Bim, dan Bik (hanya memiliki BH3 domain saja)
yang disebut : BH3-only proteins. Kompleks dari domain BH3 seperti Bax,
memisahkan diri dari Bcl-2 dan/atau Bcl-xl yang memberikan survival (Van
protein Bcl-2 family terlibat dalam survival dan kematian sel yang
(Wagner, 2005).
(Serotech)
1984). Bcl-2 di encode oleh suatu gen 230kb yang menghasilkan protein
22-26 kDa. Bcl-2 memunyai sekitar 239 asam amino. Gen Bcl-2
memunyai tiga exon dimana yang pertama tidak ditranslasikan. Gen Bcl-2
DNA yang penting pada fase transkripsi) dan lebih dominan digunakan.
Sedangkan P2 yang memiliki TATA dan CAAT-box yang klasik dan motif
memunyai struktur umum yang terdiri atas suatu hydrophobic helix yang
efek anti-apoptosis IAP, dua protein proapoptotik lainnya yaitu Bax dan
dengan menghambat efek perlindungan dari Bcl-2 dan Bcl-cL. Bad yang
bahwa puncak konsentrasi Bcl-2 adalah pada hari ke-3 dan ke-4 setelah
pengaruh estrogen (Soustiel et al, 2005; Wise et al, 2000 ; Zhang et al,
memeriksa hubungan antara variasi genetik pada gen Bcl-2 dengan hasil
2010).
yang signifikan berpengaruh pada hasil akhir klinis setelah cedera kepala,
hasil yang lebih jelek (GOS dan DRS), tingkat kematian yang lebih tinggi,
hasil yang lebih baik (GOS dan DRS). Hasil data ini mendukung
gen yang menyebabkan adenine dan guanine allel. Hasil dalam variasi
(mutasi) atau faktor eksternal (seperti virus atau radiasi) (Purohit, 2009).
tersebut merupakan akibat peristiwa mutasi yang diikuti oleh aksi evolusi,
seperti seleksi alam atau drift yang akan menyebarkan alelle mutan ke
lokus polimorfik adalah suatu keadaan ketika ada dua atau lebih alelle
yang membentuk populasi yang sama dan alelle yang paling umum
Individu dengan alelle yang sama pada suatu lokus akan disebut
sebagai varian langka dan alelle yang memiliki frekuensi varian yang lebih
Fisher, 1930).
genetik terjadi pada area non-coding DNA yang merupakan area yang
Istilah autofagi yang berasal dari bahasa Yunani, yang berarti to eat
dimulai dari awal periode, sedangkan organella tetap baik sampai proses
apoptosis maupun autofagi adalah proses kematian sel yang tidak disertai
kematian sel melaui autofagi yaitu dengan aktivasi RNA interference. RNA
Ligand (TRAIL) (Jia et al, 1997; Mills et al, 2004; Thorburn et al, 2005;
Prins, 1998).
2.13 Nekrosis
nekrosis dalam hal ini adalah kematian sel yang dini akibat dari faktor
eksternal, seperti trauma, toxin, atau infeksi. Proses apoptosis yang terjadi
merusak struktur (membran sel pecah dan isi sel tumpah) dan fungsi
exchanger dan ion pumps, Na+ masuk kedalam sel dan K+ keluar dari sel,
Channels (VDAC), Ca++ masuk dalam jumlah besar, air akan ikut Na+
pecahnya membran sel. Isi sel yang berisi enzim dan organela akan
Influx Ca++ yang besar akan memicu enzim lipase, protease dan
yang berikatan dengan nerve growth factor. BDNF dihasilkan oleh sel glia
dan integrasi neuron pada otak orang dewasa.BDNF juga terlibat dalam
trombosit dan hanya fraksi kecil saja yang tersimpan di dalam plasma.
(Klein, 2011).
1999)
yang potensial. Namun, sejauh ini belum ada studi langsung yang
factor, yang berhubungan dengan NGF. Dalam otak, BDNF aktif pada
hippocampus, cortex, dan basal forebrain yaitu daerah vital untuk memori,
belajar serta untuk berpikir lebih tinggi. BDNF sendiri penting untuk
sebenarnya terdapat dalam berbagai jaringan dan sel, yaitu pada retina,
CNS, neuron motor, ginjal, dan prostat, serta saliva manusia. Konsentrasi
2009).
menumbuhkan neuron baru dari stem cells neural dimana proses ini
satu dari neurotrophin yang aktif. Tikus yang baru lahir tanpa kemampuan
sel saraf sensori. Biasanya tikus tersebut akan mati segera setelah lahir.
1997)
neurotrophik dilepas oleh neuron atau sel pendukung, seperti astrosit dan
1997).
permukaan sel. TrkB (“Tyrosine kinase B”) dan p75 yang merupakan Low-
TrkB memediasi efek BDNF dan NT-4, TrkA mengikat NGF, dan TrkC
mengikat NT-3. NT-3 dapat berikatan dengan TrkA dan TrkB, walaupun
Reseptor BDNF yang lain, yaitu p75 memiliki peranyang kini masih
al, 2011).
lebih tinggi pada beberapa bagian otak dibandingkan dengan bagian otak
yang lain. Hal ini menjelaskan bahwa anak mampu pulih dari cedera
kepala jauh lebih cepat dan lebih baik.Plastisitas otak tidak terbatas pada
2.17 Neuroproteksi
seiring dengan kemajuan pada bidang bedah saraf sejak tahun 1960.
bermakna.
patologi dan patofisiologi cedera otak iskemi (Cheng, 2004), yaitu bila
neuroproteksi primer harus pada tiga jam pertama setelah kejadian cedera
dan Polyamines.
dan mencegah apoptosis, dimana ini mulai diberikan dalam 3-6 jam
2.17.1. Neuropeptida
obat ini dalam tubuh manusia hanya beberapa menit, tetapi efek terapi
dapat bertahan selama 20-24 jam. Hal ini disebabkan oleh senyawa yang
dan BDNF di serum maupun CSF. ACTH 4-10 Pro8-Gly9-Pro10 ini telah
terbukti mampu memicu secara cepat produksi mRNA growth factors yang
bersifat melindungi sel otak, antara lain Nerve Growth Factor (NGF) dan
akan terekspresi dan merangsang ekskresi IL-1, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α
reseptor NMDA (glutamat, aspartat, glisin dan taurin) yang ada pada
sistem saraf sentral dan saraf perifer. Senyawa ACTH 4-10 Pro8-Gly9-Pro10
antara kadar serotonin dan dopamin pada satu sisi dan kadar dopamin
dan asetilkolin pada sisi yang lain, sehingga dapat memperbaiki kondisi
ini juga dapat meregulasi kardiak output dan laju respirasi serta dapat
seperti IL-8, IL1β, dan apoptosis (Fink, 2007; Jung BK, 2006).
kepala sedang dan ringan serta 77,3% pada cedera kepala berat. Setelah
dua puluh kali lipat dalam CSF pada hari ketiga dan serum pada hari
ketujuh. Pada hari ketiga TGF-1β meningkat sebesar 30%, NGF naik
18,2%, dan BDNF naik 50%. Kadar SOD (Superoxide Dismutase) naik
dosis 12-18 mgr per hari selama 3 hari. Ini menggambarkan adanya
sehingga terjadi perbaikan kondisi sawar darah otak (BBB) dan penurunan
volume infark. S100β juga merupakan suatu marker untuk trauma otak
mata (optik nerve) dan memperbaiki lapangan pandang dan visus pada
Skvortsova, 2003).
dijumpai interaksi dengan obat-obat yang lain ataupun reaksi alergi. Akan
kadar gula darah yang meningkat 7,4% pada penderita diabetes melitus
kapiler hidung, hingga mencapai CNS. Dalam waktu 1-4 menit, pemberian
otak dan cairan CSF, serta efeknya dapat bertahan hingga 20-24 jam
1998; Chiaretti et al, 2008; Heinrich et al, 2003; Gopcevic et al, 2007)
dengan adanya proses fisik difusi melalui CSF dalam rongga perineural
(Born et al, 1992; Stephanie et al, 2006; Janson, 2004; Jadhay, 2007;
2.17.2 Statin
penanganan cedera otak. Efek terapi statin pada cedera otak dibagi
antara 30% hingga 85%. Simvastatin diserap dalam bentuk laktone inaktif
yang lipofilik, seperti yang ditunjukkan pada gambar 19. Akibat first pass
plasma akan mencapai puncak dalam waktu 1 hingga 4 jam. Begitu juga
dengan cara menstimuli gen kelangsungan hidup sel, yaitu gen Bcl-2.
ekspresi dari c-fos, c-myc dan hexokinase 1 yang semua ini berperan
Gambar 21. Efek Statin dalam Cedera Kepala (Butterick et al, 2010)
neuroprotektor pada cedera kepala, yaitu (Butterick et al, 2010; Van der
stress oksidatif.
excitotoksik
synaptophysin.