-

Didik Setiawan, MSc, Apt *, Franklin Christiaan Dolk, MSc , Auliya A. Suwantika, PhD ,
1 , 2 , 1 1 , 3

Tjalke Arend Westra, PhD , Jan C. WIlschut, PhD , Maarten Jacobus Postma, PhD
1 4
1 Unit PharmacoEpidemiology
1 , 5

& PharmacoEconomics (PE2), Departemen Farmasi, Universitas Groningen, Groningen, The

Belanda; Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Purwokerto, Indonesia; Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran,
2 3

Bandung, Indonesia; Departemen Mikrobiologi Medis, Pusat Medis Universitas Groningen, Universitas Groningen,
4

Groningen, Belanda; Institute of Science dalam Penuaan Sehat & healthcaRE (SHARE), University Medical Center Groningen
5

(UMCG), Groningen, Belanda

ABSTRAK

Latar Belakang: Meskipun kanker serviks adalah penyakit yang dapat dicegah, beban klinis dan ekonomi kanker serviks masih merupakan masalah besar di Indonesia.
Tujuan: Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk model biaya, manfaat klinis, dan biaya-utilitas dari kedua inspeksi visual dengan asam asetat (VIA) screening
sendirian dan human papillomavirus (HPV) vaksinasi selain VIA screening di Indonesia. Metode: Kami mengembangkan model Markov berbasis populasi, yang
terdiri dari tiga keadaan kesehatan (rentan, kanker serviks, dan kematian), untuk menilai biaya di masa depan, efek kesehatan, dan kegunaan biaya dari strategi
pencegahan kanker serviks di Indonesia. Kami mengikuti kelompok yang terdiri dari 100.000 perempuan berusia 12 hingga 100 tahun dan membandingkan skrining
VIA sendiri dengan penambahan vaksinasi HPV di atas skrining untuk “ tidak ada intervensi. ” Hasil: Pelaksanaan skrining VIA sendiri dan dalam kombinasi dengan
vaksinasi HPV akan mengurangi kejadian kanker serviks sebesar 7,9% dan 58,5%, sesuai dengan 25 dan 98 kematian yang masing-masing dihindari dalam kelompok
100.000 orang. Kami juga memperkirakan bahwa vaksinasi HPV dikombinasikan dengan skrining VIA

tampaknya menghasilkan rasio efektivitas biaya tambahan yang lebih rendah pada dolar internasional tahun 1863 / kualitas-tahun-disesuaikan (QALY), dibandingkan
dengan skrining VIA saja (I $ 3126 / QALY). Namun kedua strategi bisa de fi nitely label sebagai sangat intervensi hemat biaya, berdasarkan ambang disarankan oleh
Organisasi Kesehatan Dunia. Rasio efektivitas biaya tambahan sensitif terhadap tingkat diskonto, biaya perawatan kanker serviks, dan kualitas hidup sebagai bagian
dari QALY. Kesimpulan: Penambahan vaksinasi HPV di atas skrining VIA dapat menjadi strategi yang hemat biaya di Indonesia bahkan jika asumsi yang relatif
konservatif diterapkan. Model berbasis populasi ini dapat dianggap sebagai alat penting untuk menginformasikan para pengambil keputusan tentang merancang
strategi optimal untuk pencegahan kanker serviks di Indonesia.
Kata kunci: Kanker serviks, analisis utilitas biaya, human papillomavirus, Indonesia, vaksinasi.

Hak Cipta & 2016, Masyarakat Internasional untuk Farmacoeconomics dan Hasil Penelitian (ISPOR). Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
-
pengantar
Kanker serviks adalah kanker paling umum kedua di antara wanita di Indonesia. Tingkat kejadian kanker serviks terstandarisasi usia dan angka kematian
per 100.000 wanita pada 2012 masing-masing adalah 17,3 dan 8,1 [1] . Onset panjang perkembangan kanker serviks [2 , 3] memungkinkan penerapan
skrining serviks untuk mencegah dan mengendalikan kanker serviks. Meskipun sensitivitas inspeksi visual yang rendah dengan skrining asam asetat (VIA)
[4] , itu adalah strategi skrining yang paling umum direkomendasikan untuk negara-negara dengan sumber daya terbatas [5] . Program skrining VIA yang
terorganisir dengan baik pasti mengurangi beban kanker serviks dengan biaya yang relatif rendah [6 , 7] . Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
meluncurkan program pengendalian kanker serviks pada 2007 dan memulai kampanye yang merekomendasikan skrining VIA untuk semua wanita yang
rentan [8 - 10] . Namun, beberapa penelitian melaporkan berbagai hambatan untuk implementasi program ini, seperti cakupan skrining yang terbatas,
kualitas layanan yang buruk, dan kinerja cryotherapy yang buruk berikutnya [11] .

Konflik kepentingan: Para penulis telah mengindikasikan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan berkaitan dengan isi artikel ini.
* Alamat korespondensi ke: Didik Setiawan, MSc, Apt, Unit PharmacoEpidemiology & PharmacoEconomics (PE2), Departemen Farmasi, Universitas
Groningen, Antonius Deusinglaan 1, Bangunan 3214, 9713AV, Groningen, Belanda. E-mail: d.didiksetiawan@gmail.com.
2212-1099 $ 36,00 - lihat materi utama Copyright & 2016, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR).
Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
http://dx.doi.org/10.1016/j.vhri.2015.10.010
Selain program skrining, pengenalan vaksinasi profilaksis human papillomavirus (HPV) pada anak perempuan terhadap dua tipe HPV risiko tinggi (16
dan 18) [12] , yang bersama-sama bertanggung jawab atas sebagian besar kasus perkembangan kanker serviks, menawarkan pencegahan utama kanker
serviks [5 , 7] . Ada dua vaksin HPV yang tersedia di pasar, dan ef cacies fi mereka terhadap infeksi HPV dan neoplasma intraepitel serviks telah
ditunjukkan dalam berbagai uji klinis [13-17]. Sebelah efficacy dan keamanan vaksin, anggaran nasional tersedia untuk vaksinasi dan keterjangkauan
menyajikan pertimbangan utama lainnya bagi suatu negara untuk menerapkan program vaksinasi. Meskipun biaya-efektivitas vaksinasi HPV telah terbukti
dalam banyak studi [18 - 22], mereka temuan belum tentu berlaku untuk Indonesia karena banyak perbedaan pro fi les, pasien dan populasi karakteristik,
dan sistem perawatan kesehatan klinis antara negara-negara yang ada.
Meskipun sistem asuransi kesehatan baru telah diterapkan mulai tahun 2014 dan seterusnya di Indonesia, studi pharmacoeconomic belum dimasukkan
sebagai kriteria dalam proses pengambilan keputusan. Namun, studi utilitas biaya tentang pencegahan kanker serviks dapat memberikan informasi
berharga bagi pembuat keputusan untuk merancang strategi yang paling hemat biaya untuk mengurangi beban klinis dan ekonomi penyakit terkait HPV di
kalangan perempuan Indonesia, dalam anggaran terbatas. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk model biaya, manfaat klinis ts fi, dan biaya-utilitas
dari kedua VIA skrining sendirian dan vaksinasi HPV selain VIA skrining di Indonesia. Menafsirkan temuan dari studi ini, kami menerapkan Organisasi
Kesehatan (WHO) Dunia ambang batas biaya-efektivitas program imunisasi [23, 24].

Metode

Tinjauan Model
Kami mengembangkan sebuah model Markov berbasis populasi untuk Indonesia dengan menggunakan Microsoft Excel s (Microsoft, Redmond, WA).
Model (seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 1 ) terdiri dari tiga keadaan kesehatan (rentan, kanker serviks, dan kematian), yang mewakili tahap utama
sepanjang sejarah alami infeksi dan kanker serviks. Dalam model kami, " rentan terhadap kanker " merujuk tidak hanya pada wanita sehat tetapi juga pada
wanita yang terinfeksi dengan neoplasma intraepitel servikal tetapi (belum) tanpa kanker. Ini fi penyederhanaan dibuat untuk mengakomodasi dengan
ketersediaan data yang terbatas di Indonesia; terutama, model yang lebih rumit akan kekurangan data untuk mengisi mereka. Selain itu, dalam siklus
tahunan, wanita dapat bergerak melalui " kanker serviks " dan " kematian " . Kami menghipotesiskan kohort 100.000 gadis berusia 12 tahun sebelum debut
seksual sebagai situasi awal dalam model [25] , diikuti hingga 100 tahun. Untuk memperkirakan sejarah alami kanker serviks, kita menerapkan tabel
kehidupan 2012 WHO pada kejadian usia tergantung dan angka kematian spesifik untuk kanker serviks di Indonesia [26, 27]. Transisi dari kanker serviks
ke kematian dihasilkan dari kematian yang disebabkan oleh kanker serta oleh penyakit lainnya. Kami melakukan analisis kami dari perspektif pembayar 's,
berdasarkan tarif nasional yang baru-baru ini diluncurkan oleh Departemen Kesehatan untuk semua perawatan dalam perawatan primer dan rumah sakit
[28].
Kami membandingkan tiga strategi dalam kasus dasar: 1) tanpa intervensi (referensi), 2) dengan skrining VIA, dan 3) dengan skrining VIA dan
vaksinasi HPV. Kedua kelompok yang tidak divaksinasi dan divaksinasi diikuti dalam model dengan risiko yang berbeda sampai proses penyaringan yang
potensial. Perawatan cryotherapy diasumsikan diberikan di antara bagian dari individu positif ketika tahap pra kanker akan terdeteksi. Spesifik proporsi
kematian, kasus kanker, dan pasien sembuh diikuti dari VIA skrining cacies fi ef terkait dengan pencegahan kanker serviks [29]. Selain itu, kami
mengasumsikan bahwa 15,8% pasien baru dengan kanker serviks akan mengalami kekambuhan dan menjalani perawatan tambahan / kekambuhan [30] .
Parameter model dan nilai dasar yang secara khusus diadopsi untuk Indonesia disajikan pada Tabel 1 .

Penyaringan dan Vaksinasi

Meskipun komunikasi yang luas dan pengenalan program skrining VIA nasional pada tahun 2007, kinerja program ini tetap suboptimal [11] . Dalam
penelitian kami, kami mengasumsikan implementasi skrining untuk wanita 30-60 tahun dalam interval tahunan 3 tahun jika hasil tes sebelumnya negatif,
sesuai dengan rekomendasi [8 , 9] . Kami mengasumsikan bahwa 63,6% wanita yang memenuhi syarat ( “ rentan ” dalam model) akan menjalani skrining
VIA setiap 3 tahun [29] . Kami menerapkan tingkat deteksi skrining VIA 69,4% [31] dan tingkat kepatuhan terhadap cryotherapy 83,1% [11] , berdasarkan
penelitian sebelumnya di Indonesia. Selanjutnya, sebuah studi oleh Sankaranarayanan et al. menemukan bahwa rasio kejadian dan rasio bahaya kematian
untuk wanita yang diskrining adalah 0,75 dan 0,65, masing-masing, dibandingkan dengan wanita yang tidak diskrining [29] .
Vaksin 's efficacy terhadap HPV tipe 16 dan 18 infeksi diperkirakan dari uji klinis yang tersedia [13, 32, 33], tanpa mengambil cross-perlindungan
terhadap jenis HPV selain 16 dan 18 ke account dalam kasus dasar. Proporsi HPV risiko tinggi diperkirakan dari tiga studi di Indonesia [34-36].
Meskipun durasi imunitas yang diinduksi oleh vaksinasi secara resmi tidak diketahui, kita mengasumsikan perlindungan vaksin yang disebabkan seumur
hidup dalam kasus dasar seperti dalam penelitian lain [37-39]. Kami juga mengasumsikan bahwa vaksinasi akan dilakukan hanya pada awal kohort yang
diikuti (yaitu, pada usia 12 tahun), dengan vaksinasi mengurangi probabilitas transisi dari rentan menjadi kanker serviks. Cakupan vaksin diasumsikan
76,6% berdasarkan tingkat pendaftaran sekolah [40] dan cakupan vaksinasi lain (campak, difteri, dan tetanus untuk anak perempuan berusia 7 - 12 tahun)
di Indonesia [41] .

Biaya dan Utilitas

Dalam penelitian ini, semua biaya dikonversi ke dolar internasional 2013 (I $), menggunakan faktor konversi paritas daya beli [42] . Sehubungan dengan
perspektif ekonomi, kita dianggap hanya biaya medis langsung untuk pengobatan kanker serviks dan semua VIA skrining - kegiatan yang berkaitan sesuai
dengan tarif nasional untuk pelayanan kesehatan primer dan sekunder [28]. Biaya pengobatan kanker serviks (baik awal dan berulang) ditimbang oleh pola
pengobatan kanker serviks untuk setiap tahap kanker serviks di Indonesia [34 - 36 , 43 - 46] , dan diterapkan untuk setiap pasien kanker serviks yang baru
terdeteksi. Total biaya untuk awal dan
-
Gambar. 1 - Model Markov untuk pengembangan kanker serviks.
perawatan berulang adalah I $ 4140 dan I $ 3169, masing-masing. Dengan tidak adanya harga vaksin nasional dan ketersediaan informasi terkait
Indonesia yang relevan, kami memperkirakan semua biaya terkait vaksin berdasarkan dana bergulir Pan American Health Organization (PAHO), yang
terdiri dari harga vaksinasi tiga dosis (I $ 39,71) , dana bergulir (I $ 1,39), biaya pengiriman (I $ 1,19), dan biaya asuransi dan pemborosan (I $ 1,99) [47] .
Dengan demikian, asumsi kami untuk total biaya vaksinasi adalah I $ 44,27.
Kami mengadopsi utilitas yang terkait dengan pasien dengan kanker serviks berdasarkan Health and Activity Limitation Index [48] , yang
memungkinkan perhitungan kualitas hidup-tahun (QALYs) yang disesuaikan dengan kualitas dengan mempertimbangkan utilitas dan durasi status
kesehatan. Akhirnya, kami secara sistematis menerapkan tingkat diskonto tahunan sebesar 3% untuk biaya dan utilitas masa depan.
Hasil Model
Kami secara kritis membahas perkiraan hasil epidemiologi dan ekonomi dari masing-masing strategi. Hasil epidemiologis yang diprediksi adalah jumlah
dari kedua kasus kanker serviks yang dicegah dan kematian. Selanjutnya, sebagai hasil ekonomi, kami memperkirakan rasio efektivitas biaya tambahan
(ICER) dari biaya tambahan dibagi dengan QALYs tambahan dari strategi pencegahan, dibandingkan tanpa intervensi. Semua hasil dinyatakan untuk
kohort 100.000 perempuan selama masa hidup mereka di Indonesia.

Skenario dan Analisis Sensitivitas

Kami menyelidiki kekokohan ICER dengan mengembangkan beberapa skenario berkenaan dengan dosis booster pada usia 30 tahun (skenario I) jika dosis
booster akan diperlukan untuk mendapatkan efektivitas vaksin seumur hidup. Kami juga meneliti efek proteksi-silang terhadap HPV tipe 31/33/45/52/58
pada 25% efficacy (skenario II: rendah proteksi-silang) [33] dan pada 53% efficacy (skenario III: perlindungan silang tinggi) [13] . Juga, kami menganggap
durasi terbatas perlindungan vaksin-diinduksi, khususnya pada 10 tahun (skenario IV: perlindungan pendek) dan pada 20 tahun (skenario V: perlindungan
menengah) dan memudarnya imunitas vaksin yang diinduksi pada 95% efficacy selama 10 tahun , diikuti oleh penurunan eksponensial pada 50% efficacy
selama setiap periode berikut 20 tahun (skenario VI: lambat memudarnya) atau 5 tahun (skenario VII: cepat memudarnya).
Tabel 1 - Parameter yang digunakan dalam model ekonomi: Nilai kasus dasar dan distribusi yang diterapkan dalam analisis sensitivitas probabilistik.

Parameter               Nilai               Distribusi               Referensi

Diperkirakan proporsi HPV 16/18 pada kanker serviks               75,4%               Segitiga (71,0%; 75,4%; 100,0%)               [34 - 36]
Kekambuhan kanker serviks               15,8%               Segitiga (3,4%; 15,8%; 23,2%)               [30]

Vaksinasi HPV

Cakupan vaksin               76,6%               Segitiga (76,1%; 76,6%; 77,1%)               [40 , 41] *

Harga vaksin (I $)               14.76               -               [47] †

Vaksin efficacy - pengurangan persen HPV 16/18 infeksi persisten               95,0%               Segitiga (90,4%; 95,0%; 98,1%)               [13 , 32]

Penyaringan

Rentang usia (y)               30 - 60               -               [8 , 9 , 29]

Cakupan (3 tahun)               63,6%               Segitiga (50,1%; 63,6%; 70,5%)               [29]
Efficacy untuk kejadian kanker serviks               75,0%               Segitiga (59.0%; 75.0%; 95.0%)               [29]
Efficacy kematian karena kanker serviks               65,0%               Segitiga (47,0%; 65,0%; 89,0%)               [29] Tingkat Detection (con fi rmed)               9,9%              
Segitiga (2,5%; 9,9%; 12,8%)               [29]
Cakupan cryotherapy               83,1%               Segitiga (13,0%; 83,1%; 100,0%)               [11]

Biaya

Pengobatan awal kanker serviks (I $) 4140 Triangular (2335; 4140; 5825) [28 , 44 - 46] Pengobatan kambuh kanker serviks (I $) 3169 Triangular (1842; 3169; 4415) [28 ,
‡

44 - 46 ] ‡

Cryotherapy (I $)               26.29               -               [49] Pemutaran (I $)               4.38               -               [49]
Nilai diskon               3%               -               [24]

Utilitas
 Rentan               1               -               Diasumsikan
Kanker serviks               0,68               Segitiga (0,48; 0,63; 0,84)               [48]
Kematian               0               -               Diasumsikan
Nilai diskon               3%               -               [24]

HPV, human papillomavirus.

* Diperkirakan dari angka partisipasi sekolah dan cakupan vaksinasi untuk campak, difteri, dan tetanus untuk anak perempuan berusia 7 - 12 tahun di Indonesia. †

Termasuk tiga dosis vaksin, dana bergulir, pengangkutan, asuransi, dan biaya pemborosan.
‡
Diperkirakan dari tarif nasional dan ditimbang oleh pola pengobatan kanker serviks di Indonesia.
Kami mendasarkan harga vaksin pada dana bergulir PAHO untuk skenario kasus dasar [47] . Dalam analisis sensitivitas, kami juga mengeksplorasi
potensi penurunan harga pasar (75%, 50%, dan diskon 25% pada I $ 125,17) [50 , 51] , baik dengan dan tanpa dosis penguat. Pengurangan harga
menunjukkan potensi keuntungan dari peningkatan ekonomi dan efek tender jika vaksinasi luas akan dipertimbangkan untuk diterapkan.
Sensitivitas univariat analisis yang dilakukan dengan memperkirakan icers atas dasar perubahan nilai maksimum dan minimum untuk setiap parameter
dan asumsi, sehingga untuk menyelidiki yang paling dalam parameter berpengaruh fl atau asumsi dalam model. Parameter termasuk dalam sensitivitas
univariat analisis yang vaksin efficacy, cakupan vaksin, efficacy dari VIA skrining untuk kejadian serviks kanker dan kematian, cakupan skrining, utilitas
untuk pasien dengan kanker serviks, dan cakupan cryotheraphy dan biaya.
Analisis sensitivitas probabilistik diperhitungkan dengan menggambar satu nilai untuk setiap parameter dari distribusinya secara bersamaan dan
memperkirakan ICER untuk setiap strategi secara bersamaan. Kami mengulangi proses ini hingga 1000 kali untuk memberikan kisaran untuk ICER. Kami
mengembangkan kurva costeffectiveness penerimaan untuk menggambarkan hubungan antara ambang costeffectiveness Indonesia potensial dan ICER,
menggunakan bene moneter fi t pendekatan neto. Berdasarkan kriteria WHO 's [24], intervensi baru di Indonesia akan dianggap sangat hemat biaya dan
hemat biaya jika ICER akan kurang dari 1 kali dan 1 sampai 3 kali produk domestik bruto
(SEBUAH)

Umur

(B)
 Gambar 2 - Diperkirakan kasus kanker serviks tahunan dicegah (A) dan disimpan seumur hidup (B) dengan skrining VIA, atau skrining VIA dalam
kombinasi dengan vaksinasi HPV. HPV, human papillomavirus; VIA, inspeksi visual dengan asam asetat.

(PDB) per kapita [52] , masing-masing (PDB per kapita 2013 adalah I
$ 3475).

Hasil

Hasil Klinis
Proyeksi pengurangan tahunan dalam kasus kanker serviks dan kematian sebagai akibat skrining VIA atau dalam kombinasi dengan vaksinasi HPV
disajikan pada Gambar. 2 . Karena perkembangan kanker serviks meningkat pesat setelah usia 40 tahun, efek skrining serviks paling jelas pada usia
tersebut. Semua wanita yang rentan dalam kelompok skrining VIA memiliki risiko yang sama lagi pada kanker serviks dengan wanita yang tidak
diskrining ketika program skrining berhenti setelah usia 60 tahun. Sebaliknya, wanita dalam kelompok vaksinasi tetap dilindungi oleh efek vaksinasi HPV
sampai akhir analisis model. Dengan asumsi cakupan skrining 3 tahun 63,6% [29] , skrining akan mengurangi total kejadian kanker serviks dari 1842
kasus menjadi 1697 kasus (pengurangan 7,9%) dibandingkan tanpa intervensi. Selain skrining, efektivitas vaksinasi HPV dalam mengurangi kejadian
kanker serviks tinggi, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2A . Secara khusus, mengurangi kejadian kanker serviks hingga 58,5% dan 55,0%
dibandingkan dengan tanpa
intervensi dan penyaringan saja, masing-masing.
Efektivitas skrining VIA dan vaksinasi HPV dalam mengurangi kematian akan meningkat secara bertahap setelah 30 tahun dan mencapai puncaknya
pada 65 tahun setelah pengenalan. Gambar. 2B menunjukkan bahwa penambahan vaksinasi HPV di atas skrining kanker serviks akan mencegah kematian
yang substansial. Secara khusus, strategi ini mengurangi kanker serviks - terkait kematian selama seumur hidup oleh 24,58 dan 97,49 kasus per 100.000
perempuan untuk skrining sendirian dan skrining ditambah vaksinasi, masing-masing.

Biaya, QALY, dan ICER

Diskon biaya dan QALY dari masing-masing strategi disajikan pada Tabel 2 . Biaya potongan dan QALY dari penyaringan VIA dikombinasikan dengan
vaksinasi HPV (I $ 5.588.654 dan I $ 2.724.504) lebih tinggi daripada biaya potongan dan QALY dari penyaringan VIA saja (I $ 3.393.833 dan I $
2.723.129), keduanya dibandingkan tanpa intervensi. Kami juga memperkirakan bahwa ICER skrining VIA dikombinasikan dengan vaksinasi HPV (I $
1863) akan sedikit lebih rendah daripada ICER skrining VIA saja (I $ 3126). Rupanya, berdasarkan kebijakan dana bergulir PAHO, kedua ICER masih
lebih rendah dari PDB per kapita Indonesia pada 2013 (I $ 3475).

Analisis Sensitivitas
Dampak dari semua skenario terhadap biaya dan QALY disajikan pada Tabel 3 . Penambahan dosis penguat untuk mencapai perlindungan seumur hidup
memiliki efek terbatas pada ICER (I $ 3040). Selain itu, perlindungan silang yang diinduksi vaksin terhadap tipe 31/33/45/52/58 akan meningkatkan ICER
hingga I $ 1716 dan I $ 1570 untuk masing-masing rendah (skenario II) dan perlindungan silang tinggi (skenario III). Durasi perlindungan vaksin-
diinduksi dan memudarnya kekebalan memiliki efek yang signifikan pada ICER tersebut. Secara khusus, durasi pendek perlindungan vaccineinduced
(skenario IV) dipengaruhi ICER yang kuat, menaikkannya hingga 5 kali lebih tinggi dari ICER dalam kasus dasar (I $ 8795).
Tabel 2 - Diskon biaya dan QALY dan efektivitas biaya dalam kasus dasar untuk skrining VIA dan vaksinasi dalam kelompok yang terdiri dari
100.000 wanita yang diikuti dari usia 12 hingga 100 tahun.
             ICER

Tidak ada intervensi               2.486.717               2,722.839               Referensi               Referensi               Referensi
Skrining VIA               3,393,034               2,723,129               906.317               290               3126
Skrining VIA þ Vaksinasi HPV               5.588.654               2,724.504               3.101.937               1665               1863

HPV, human papillomavirus; ICER, rasio efektivitas biaya tambahan; QALY, kualitas-tahun-disesuaikan hidup; VIA, inspeksi visual dengan asam asetat.

Kami juga menyelidiki pengaruh dari harga vaksin (dibandingkan dengan harga pasar diasumsikan) untuk kedua dengan dan tanpa skenario dosis booster
(Gambar. 3). Pelaksanaan vaksinasi HPV di atas penapisan VIA di Indonesia tidak akan berbiaya efektif di bawah harga pasar normal dari vaksin HPV (I $
125,17) karena ICER akan jauh di atas ambang efektifitas biaya Indonesia I $ 10,425 per QALY yang diperoleh (terutama, I $ 17.106 per QALY tanpa
dosis booster dan I $ 27.092 per QALY dengan dosis booster). Jika dosis penguat tidak diperlukan untuk mendapatkan perlindungan seumur hidup,
pengurangan 50% pada harga pasar vaksin 's (I $ 62,59) akan mencapai ICER (I $ 8466), menjadi di bawah ambang batas. Dengan dosis booster
diperhitungkan, pengurangan 75% (I $ 31,29) membuat ICER (I $ 6,642) di bawah ambang batas [24 , 52] .
Kami melakukan analisis sensitivitas probabilistik dengan menjalankan simulasi Monte-Carlo untuk menguji ketahanan model mengenai
ketidakpastian di sekitar parameter input. Kurva penerimaan yang efektifitas biaya disajikan pada Gambar. 4 . Menerapkan ambang 1 kali PDB (I $ 3475),
probabilitas menjadi hemat biaya akan menjadi 72,2% dan 99,8% untuk skrining VIA saja dan skrining VIA dikombinasikan dengan vaksinasi HPV,
masing-masing. Selain itu, rangkaian penuh simulasi turun di bawah I $ 7200 / QALY dan I $ 3150 / QALY untuk skrining VIA saja dan skrining VIA
dikombinasikan dengan vaksinasi HPV, masing-masing.
Kami menguji di memengaruhi perubahan setiap parameter 's pada rasio efektivitas biaya dalam analisis sensitivitas univariat. Perubahan kecil dalam
parameter yang sangat sensitif yang mengubah ICER dengan kuat akan ditemukan di bagian atas dalam diagram tornado. Kami melihat bahwa parameter
yang paling sensitif dalam strategi penyaringan VIA adalah utilitas, tingkat diskonto, dan biaya perawatan kanker serviks. Selain itu, ICER agak sensitif
terhadap cakupan cryotherapy, tingkat deteksi skrining, biaya kekambuhan, dan cakupan VIA ( Gambar 5 A). Parameter yang paling sensitif dalam
vaksinasi HPV selain strategi skrining VIA adalah tingkat diskon, utilitas, dan biaya perawatan kanker serviks ( Gambar 5 B).
Diskusi

Harga Vaksin (I $)
Gbr. 3 - Pengaruh harga vaksin pasar pada ICER dalam hal dosis pendorong diperlukan (kotak hitam) dan tidak diperlukan (kotak abu-abu) untuk
mencapai perlindungan seumur hidup. ICER, rasio efektivitas biaya tambahan; I $, dolar internasional.

Kami mengembangkan model Markov berbasis populasi untuk menentukan utilitas biaya program pencegahan kanker serviks di Indonesia, termasuk
skrining VIA dengan atau tanpa vaksinasi HPV. Studi kami mengungkapkan bahwa skrining saja atau skrining dalam kombinasi dengan vaksinasi HPV
dapat secara relevan mengurangi kejadian kanker serviks dan meningkatkan kualitas hidup dan kelangsungan hidup. Karena sebagian besar negara-negara
berkembang, termasuk Indonesia, tidak memiliki kriteria efektivitas biaya eksplisit untuk membenarkan pelaksanaan intervensi baru, kami menerapkan
rekomendasi WHO pada ambang efektivitas biaya, menyatakan bahwa intervensi dapat dikategorikan sebagai biaya- sebuah intervensi efektif jika ICER
berada di bawah 3 kali PDB per kapita [24] . Karena PDB per kapita Indonesia pada 2013 sekitar I $ 3475 [52] , baik skrining VIA (I $ 3126) dan skrining
VIA dalam kombinasi dengan vaksinasi HPV (I $ 1863) dibandingkan dengan tidak melakukan apa pun dapat dianggap sebagai strategi yang sangat hemat
biaya. Secara khusus, strategi yang paling efektif adalah kombinasi dari screening VIA dan vaksinasi HPV. Untuk pengetahuan kita, ini adalah fi analisis
pertama costutility strategi pencegahan kanker serviks di Indonesia. Namun, hasil penelitian ini, bahwa vaksinasi HPV di atas skrining serviks bisa
intervensi hemat biaya, ini sejalan dengan hasil penelitian sebelumnya di negara-negara berkembang lainnya [53-58].
Kami memilih perspektif pembayar 's untuk penelitian kami, yang sejalan dengan kebijakan baru yang telah dilaksanakan oleh pemerintah Indonesia
pada awal tahun 2014 untuk menutupi hampir semua layanan kesehatan dalam pengaturan primer dan sekunder [28, 59]. Metode ini memberikan
gambaran yang jelas tentang biaya rata-rata perawatan kanker serviks di Indonesia. Meskipun biaya perawatan kanker serviks dalam penelitian ini
diperkirakan lebih rendah [60] atau lebih tinggi [53 , 61] dibandingkan dengan di negara lain, penambahan vaksinasi HPV di atas skrining VIA dianggap
sebagai strategi hemat biaya seperti di negara-negara lain.
Karena jangka panjang efficacy dari vaksinasi HPV saat ini belum ditetapkan, kami menyelidiki kemungkinan bahwa dosis booster akan diperlukan
untuk mencapai perlindungan seumur hidup. Seperti yang diharapkan, penambahan dosis booster menghasilkan ICER yang lebih tinggi, tetapi nilainya
sendiri tetap di bawah PDB per kapita Indonesia. Merintis ini juga sesuai dengan penelitian lain di beberapa pengaturan [37, 57, 62]. Selain itu, efektivitas
vaksin 's adalah dipengaruhi tidak hanya oleh pelaksanaan dosis booster tetapi juga oleh variabel lain seperti cakupan vaksinasi, distribusi jenis HPV, dan
kepatuhan [29, 57].
Dalam penelitian ini, efek perlindungan silang terhadap HPV tipe 31/33/45/52/58 terbatas, seperti yang diilustrasikan oleh pengurangan terbatas dari I
$ 1630 dalam case dasar menjadi I $ 1488 dan I $ 1346 untuk skenario dengan efek rendah dan tinggi perlindungan silang, masing-masing. Merintis ini
mirip dengan yang dari beberapa penelitian dari negara lain yang menyelidiki efek proteksi-silang biaya-efektivitas
-
 Gambar 4 -. Efektivitas biaya penerimaan kurva, secara khusus 1 sampai 3 kali produk domestik bruto per kapita ditunjukkan dengan
probabilitas yang sesuai untuk biaya-efektif. HPV, human papillomavirus; I $, dolar internasional; QALY, kualitas disesuaikan tahun hidup;
VIA, inspeksi visual dengan asam asetat.

Gambar 5 - Analisis sensitivitas univariat untuk skrining VIA saja (A) dan skrining VIA dikombinasikan dengan vaksinasi (B) dibandingkan
tanpa intervensi. CC, kanker serviks; QALY, kualitas-tahun-disesuaikan hidup; VIA, inspeksi visual dengan asam asetat.
 -
[38 , 63] . Terlepas dari kenyataan bahwa distribusi jenis HPV di berbagai negara yang jelas berbeda [34-36] dan bahwa ini jauh memengaruhi efektivitas
vaksin keseluruhan dari perspektif klinis, cross-perlindungan terhadap jenis HPV risiko tinggi lainnya dapat sangat menarik dalam pengaturan lain di Asia
Tenggara.
Berdasarkan harga vaksin yang berasal dari kebijakan dana bergulir PAHO, penambahan vaksinasi menghasilkan strategi hemat biaya dalam
mencegah kanker serviks . Namun, dengan harga pasar saat ini dari vaksin HPV, tampak bahwa penambahan vaksinasi HPV untuk penyaringan VIA
bukanlah intervensi yang hemat biaya di Indonesia. Pengurangan di kisaran 50% sampai 75% dari harga pasar vaksin 's diperlukan untuk menjaga
vaksinasi HPV dalam kombinasi dengan VIA skrining sebagai strategi hemat biaya. Hasil ini menunjukkan bahwa pengurangan harga vaksin HPV ,
dibandingkan dengan harga pasar, akan sangat penting agar vaksin HPV dimasukkan dalam jadwal imunisasi di Indonesia.
Terlepas dari kurangnya data yang terkait dengan neoplasma atau prekanker intraepitel serviks di Indonesia, model kami masih dapat dipertimbangkan
untuk secara valid dan memadai memperkirakan riwayat alami pasien dengan kanker serviks di Indonesia berdasarkan data epidemiologis aktual dari
WHO. Sebagai contoh, riwayat alami pasien dengan kanker serviks, kejadian kanker serviks, dan tingkat kematian untuk populasi berisiko dapat
dijelaskan dan diimplementasikan dalam model. Khususnya, lebih sedikit asumsi yang diperlukan dalam model kami daripada dalam struktur Markov
yang lebih kompleks atau bahkan model dinamis karena kami tidak memasukkan transisi ke infeksi HPV atau melakukan stadium prekanker dan kanker.
Pemodelan yang lebih kompleks dapat dimulai jika lebih banyak data tersedia.
Terlepas dari kebaruan penelitian ini, masih ada beberapa keterbatasan. Pertama, kami tidak mempertimbangkan perlindungan vaksin untuk HPV
risiko rendah (tipe 6 dan 11). Meskipun data terkait keefektifan kedua vaksin terhadap jenis HPV lain sudah tersedia [64] , informasi terkait dengan biaya
dan QALY yang disebabkan oleh HPV risiko rendah di Indonesia masih langka. Kedua, penggabungan kutil kelamin sebagai konsekuensi dari HPV tipe 6
dan 11 juga akan memperkenalkan perbedaan lebih lanjut dalam ts fi bene klinis (yaitu, QALYs) antara kedua vaksin yang tersedia di pasar. Namun, untuk
yang memperpanjang ini akan menjadi kasus harus diselidiki lebih lanjut [65] . Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut harus diarahkan pada beban klinis
dan biaya kutil kelamin di Indonesia untuk membuat perbandingan yang lebih tepat antara kedua vaksin. Keterbatasan lain dalam penelitian ini adalah
potensi manfaat t vaksin HPV terhadap noncervical kanker terkait HPV. Kanker anal, vagina, vulva, dan oropharingeal, papilomatosis pernapasan
berulang, dan lesi prakanker lainnya tidak diperhitungkan dalam model saat ini. Dimasukkannya jenis-jenis penyakit yang diinduksi HPV ini akan
meningkatkan penghematan dan peningkatan kualitas hidup vaksinasi HPV dan akibatnya meningkatkan efektivitas biaya vaksinasi HPV
[66 - 70] .
Meskipun kita mengasumsikan skrining 3-tahunan dalam model ini, efficacy dari screening dalam mencegah kejadian kanker serviks dan kematian
masih sangat rendah. Ini berpotensi terkait dengan fakta bahwa kami tidak memasukkan efek kumulatif dari skrining berulang dalam model [29] . Selain
itu, wanita yang memiliki hasil negatif pada skrining sebelumnya terlihat memiliki risiko lebih rendah untuk kejadian kanker serviks dan mortalitas
dibandingkan wanita yang tidak diskrining. Dalam model ini kami mengasumsikan bahwa mereka memiliki risiko yang sama karena model Markov statis
langsung tidak memiliki kemampuan untuk mengingat dari mana pasien berasal maupun waktu yang tepat dari transisi itu [71] . Namun, analisis
sensitivitas univariat menunjukkan bahwa pengaruh dari skrining efficacy pada ICER sangat rendah.
Khususnya, hasil kami konsisten dengan hasil dari penelitian sebelumnya dari negara-negara tetangga [20 - 22, 38, 54, 57, 58] oleh con fi rming bahwa
vaksinasi HPV selain screening bisa intervensi biaya-efektif jika dapat diperoleh dengan harga yang mirip dengan, misalnya, harga PAHO. Merintis ini
dapat mendorong para pembuat kebijakan di Indonesia untuk lebih mempertimbangkan, memutuskan, dan menerapkan strategi pencegahan kanker serviks
yang optimal.

Kesimpulan
Penambahan vaksinasi HPV di atas skrining VIA di Indonesia, bahkan dalam konteks berbagai asumsi konservatif (perlu dosis pendorong untuk
mendapatkan perlindungan penuh, perlindungan silang rendah, perlindungan vaksin pendek, dan kekebalan memudarnya cepat), adalah biaya yang sangat
efektif strategi. Substansial klinis dan ekonomi bene fi ts dapat diperoleh dengan menerapkan program vaksinasi HPV. Namun demikian, peningkatan
program skrining itu sendiri juga tetap penting dan memberikan potensi lebih lanjut untuk mencapai strategi pencegahan kanker serviks yang optimal.

Pengakuan
Kami berterima kasih kepada Dr. Agusdini Banun Septaningsih dari “ Dharmais ” Rumah Sakit Kanker Nasional, Indonesia, untuk sarannya biaya satuan
perkiraan di Indonesia.
Sumber fi dukungan keuangan: Karya ini didukung oleh Direktorat Jenderal Pendidikan Tinggi (DIKTI) Beasiswa, Departemen Pendidikan Nasional,
Indonesia. Para penulis ' bekerja adalah independen dari penyandang dana, yang tidak memiliki peran dalam desain penelitian, analisis data, penulisan
naskah, atau keputusan untuk mengirimkan untuk publikasi.

REFERENSI

[1]      Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, dkk. GLOBOCAN 2012 v1.0, Insidensi Kanker dan Kematian Dunia: IARC CancerBase No. 11. Lyon, Prancis: Badan Internasional
untuk Penelitian Kanker, 2013: Tersedia dari: http://globocan.iarc.fr . [Diakses 18 Juli 2014].
[2]      Ostör AG. Riwayat alami neoplasia intraepitel serviks: ulasan kritis . Int J Gynecol Pathol 1993; 12: 186 - 92 .
[3]      Woodman CBJ, Collins SI, LS Muda. Riwayat alami infeksi HPV serviks : masalah yang belum terselesaikan. Nat Rev Cancer 2007; 7: 11 - 22 .
[4]      Longatto-Filho A, Naud P, Derchain SF, dkk. Kinerja karakteristik tes Pap, VIA, VIlI, HR-HPV pengujian, servikografi, dan kolposkopi dalam diagnosis signi fi tidak bisa
patologi serviks. Virchows Arch 2012; 460: 577 - 85 .
[5]      Organisasi Kesehatan Dunia. Pencegahan dan Kontrol Kanker Serviks Komprehensif: Masa Depan yang Lebih Sehat untuk Anak Perempuan dan Wanita. WHO Press,
Villars-sous-Yens, Swiss, 2013.
[6]      Mandelblatt JS, Lawrence WF, Gaf fi kin L, et al. Biaya dan bene fi ts dari strategi yang berbeda untuk menyaring kanker serviks dalam waktu kurang berkembang negara.
J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1469 - 83 .
[7]      Federasi Internasional Ginekologi & Kebidanan. Panduan Global untuk Pencegahan dan Kontrol Kanker Serviks. Sekretariat FIGO, Rumah FIGO, London, Inggris, 2009.
[8]      Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman Pengendalian Penyakit Kanker. 2007
[9]      Penilaian Teknologi Kesehatan Indonesia. Skrining Kanker Leher Rahim dengan metode Inspeksi Visual dengan Asam Asetat. Jakarta, Indonesia: Departemen Kesehatan
Republik Indonesia, 2008 .
[10]    Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman Teknis Pengendalian Kanker Payudara dan Kanker Leher Rahim. Jakarta, Indonesia:
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 2010 .
[11]    Kim YM, Lambe FM, Soetikno D, et al. Evaluasi proyek pencegahan kanker serviks 5 tahun di Indonesia: peluang, masalah, dan tantangan. J Obstet Gynaecol Res 2013;
39: 1190 - 9 .
[12]    Clifford GM, Smith JS, Plummer M, dkk. Jenis human papillomavirus pada kanker serviks invasif di seluruh dunia: meta-analisis. Br J Cancer 2003; 88: 63 - 73 .
[13]    Paavonen J, Naud P, Salmeron J, dkk. Ef fi keampuhan dari human papillomavirus 1618 vaksin AS04-adjuvanted terhadap infeksi serviks dan prakanker yang disebabkan
oleh tipe onkogenik HPV (PATRICIA): fi analisis nal dari ganda blind, studi acak pada wanita muda. Lancet 2009; 374: 301 - 14 .
[14]    Eriksson T, Torvinen S, Woodhall SC, dkk. Dampak vaksinasi HPV16 / 18 pada kualitas hidup: studi pendahuluan. Eur J Contracept Reprod Heal Care 2013; 18: 364 - 71 .
[15]    DM Harper, Franco EL, Wheeler CM, dkk. Berkelanjutan ef fi keampuhan sampai dengan 4,5 tahun dari L1 virus-seperti vaksin partikel bivalen terhadap HPV tipe 16 dan
18: tindak lanjut dari uji coba terkontrol secara acak. Lancet 2006; 367: 1247 - 55 .
[16]    Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, dkk. Empat tahun ef fi keampuhan dari profilaksis vaksin papillomavirus quadrivalent manusia terhadap serviks kelas rendah, vulva, dan
vagina intraepithelial neoplasia dan anogenital kutil: acak terkontrol. BMJ 2010; 341: c3493 .
[17]    Villa LL, Costa RLR, Petta CA, dkk. Tinggi berkelanjutan ef fi keampuhan dari sebuah profilaksis quadrivalent manusia jenis papillomavirus 6/11/16/18 L1 vaksin partikel
mirip virus melalui 5 tahun masa tindak lanjut. Br J Cancer 2006; 95: 1459 - 66 .
[18]    Jit M, Brisson M, Portnoy A, Hutubessy R. Efektivitas biaya vaksinasi papillomavirus manusia perempuan di 179 negara: studi pemodelan PRIME . Lancet Glob Heal
2014; 2: e406 - 14 .
[19]    Seto K, Marra F, Raymakers A, Marra CA. Efektivitas biaya vaksin human papillomavirus: tinjauan sistematis. Narkoba 2012; 72: 715 - 43 .
[20]    Lee VJ, Tay SK, Teoh YL, Tok MY. Efektivitas biaya berbagai vaksin human papillomavirus di Singapura. Kesehatan Masyarakat BMC 2011; 11: 203 .
[21]    Konno R, T Sasagawa, T Fukuda, dkk. Analisis efektivitas biaya vaksinasi kanker serviks profilaksis pada wanita Jepang. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 385 - 92 .
[22]    Yamamoto N, Mori R, Jacklin P, dkk. Memperkenalkan vaksin HPV dan meningkatkan prosedur skrining untuk mencegah kematian akibat kanker serviks di Jepang:
analisis efektivitas biaya. BJOG 2012; 119: 177 - 86 .
[23]    Organisasi Kesehatan Dunia. Ambang efektivitas biaya. 2014
Tersedia dari: http://www.who.int/choice/costs/CER_thresholds/en/ .
[Diakses 19 Agustus 2014].
[24]    Sachs JD. Ekonomi makro dan kesehatan: investasi dalam kesehatan untuk pembangunan ekonomi. 2001. Tersedia dari: http://www.nature.com/doi fi nder / 10.1038 /
nm0602-551b . [Diakses 18 Agustus 2014].
[25]    Komite Penasihat Praktik Imunisasi. Program Vaksin untuk Anak, Vaksin untuk mencegah human papillomavirus. 2011. Tersedia dari:
http://www.cdc.gov/vaccines/programs/vfc/downloads/ resolutions / 10-11-1-hpv.pdf . [Diakses 26 Juli 2014].
[26]    Organisasi Kesehatan Dunia. Diperkirakan kematian berdasarkan usia. 2014. Tersedia dari: http://globocan.iarc.fr/old/age-speci fi c_table_r.asp? Selection = 90360 & title
= Indonesia & sex = 2 & type = 1 & stat = 0 & window = 1 & sort = 0 & sub mit = Eksekusi . [Diakses 18 Mei 2014].
[27]    Organisasi Kesehatan Dunia. Tabel kehidupan menurut negara: Indonesia. 2014
Tersedia dari: http://apps.who.int/gho/data/?theme = main & vid = 60750 .
[Diakses pada 18 Mei 2014].
[28]    Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Standar Tarif Pelayanan
Kesehatan pada Fasilitas Kesehatan Tingkat Pertama dan Fasilitas
Program Tingkat Kesehatan Lanjutan dalam Penyelenggaraan Jaminan Kesehatan. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, Indonesia, 2013.
[29]    Sankaranarayanan R, PO Esmy, Rajkumar R, dkk. Efek skrining visual pada kejadian kanker serviks dan mortalitas di Tamil Nadu, India: uji coba cluster-acak. Lancet
2007; 370: 398 - 406 .
[30]    Quinn MA, Benedet JL, Odicino F, dkk. Karsinoma serviks uteri: Laporan Tahunan FIGO ke-26 tentang Hasil Pengobatan pada Kanker Ginekologi . Int J Gynaecol Obstet
2006; 95 (Suppl. 1): S43 - 103 .
[31]    Dokter hewan JNI, JL Kooijman, Henderson FC, Aziz FM, Purwoto G, Susanto H, dkk. Pendekatan kunjungan tunggal skrining kanker serviks: lihat dan obati
Indonesia. Br J Cancer [Internet]. Grup Penerbitan Alam; 2012 21 Agustus [dikutip 2014 Sep 3]; 107 (5): 772 - 7. Tersedia dari: http://www.pubmedcentral.nih.gov/
articlerender.fcgi? Artid = 3425980 & tool = pmcentrez & rendertype = abstrak .
[32]    Kelompok Studi FUTURE II. Vaksin Quadrivalent terhadap Human Papillomavirus untuk Mencegah Lesi Serviks Bermutu Tinggi. N Engl J Med 2007; 356 (19): 1915 -
27 .
[33]    DR Brown, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen O, Hernandez-avila M,
Wheeler CM, dkk. Dampak Vaksin Partikel Papillomavirus Manusia Quadrivalent pada Infeksi dan Penyakit Akibat Jenis HPV Onkogenik pada Wanita HPV-Naif
Umumnya Berumur 16 - 26 Tahun. J Infect Dis 2009; 199: 926 - 35 .
[34]    Domingo EJ, Noviani R, Noor MRM, dkk. Epidemiologi dan pencegahan kanker serviks di Indonesia, Malaysia, Filipina, Thailand dan Vietnam. Vaksin 2008; 26 (Suppl.
1): M71 - 9 .
[35]    Panigoro R, Susanto H, Novel SS, et al. Perbandingan uji genotip linear uji pada pasien kanker serviks: implikasi untuk prevalensi HPV dan epidemiologi molekuler di
daerah terbatas sumber daya di Bandung, Indonesia. Asian Pac J Cancer Sebelumnya 2013; 14: 5843 - 7 .
[36]    Schellekens MC, Dijkman A, Aziz MF, dkk. Prevalensi tipe HPV tunggal dan multipel pada karsinoma serviks di Jakarta, Indonesia.
Gynecol Oncol 2004; 93: 49 - 53 .
[37]    dari Kok IMCM, van Ballegooijen M, Habbema JDF. Analisis efektivitas biaya vaksinasi papillomavirus manusia di Belanda. J Natl Cancer Inst [Internet]. 2009 5 Agustus
[dikutip 2014 Agustus 14]; 101 (15): 1083 - 92. Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19571256 .
[38]    Demarteau N, Tang CH, Chen HC, Chen CJ, Van Kriekinge G. Analisis efektivitas biaya dari bivalen dibandingkan dengan vaksin papillomavirus manusia kuadrivalen di
Taiwan. Nilai Kesehatan [Internet].
Elsevier Inc .; 2012 [dikutip 2014 Agustus 20]; 15 (5): 622 - 31. Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22867770 .
[39]    Yamabe K, Singhal PK, Abe M, Dasbach EJ, Elbasha EH. Analisis CostEffectiveness dari Papillomavirus Manusia Quadrivalent
Vaksin (6/11/16/18) untuk Wanita di Jepang. Nilai Sembuhkan Masalah Reg [Internet]. Elsevier; 2013 Mei [dikutip 2014 Sep 3]; 2 (1): 92 - 7. Tersedia dari:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2212109913000149 .
[40]    Kementrian Pemberdayaan Perempuan dan Perlindungan Anak. Pro fi l Anak Indonesia. Kementerian Pemberdayaan Perempuan dan Perlindungan Anak (KPP & PA),
Jakarta, Indonesia, 2012.
[41]    Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Data dan Informasi Tahun
2013 (Pro fi l Kesehatan Indonesia). Kementrian Kesehatan, Jakarta, Indonesia, 2014.
[42]    Unit Indikator Pengembangan. Faktor konversi Purchasing power parities (PPP), unit mata uang lokal ke dolar internasional [Internet]. New York: PBB; 2014: Tersedia
dari: http://mdgs.un.org/ unsd / mdg / SeriesDetail.aspx? Srid = 699 . [Diakses 17 Agustus 2014].
[43]    Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Creasman WT, Heintz
AP, dkk. Karsinoma uteri serviks. Int J Gynaecol Obstet [Internet].
2003 Okt; 83 Tambahan 1: S43 - 103. Tersedia di: http: //www.ncbi.nlm.nih. gov / pubmed / 17161167 .
[44]    Sahil MF, Edianto D. Penatalaksanaan Kanker Serviks di RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan Selama 5 Tahun (1 Januari 1996 s. D. 31 Desember 2000).
Maj Kedokt Nusant. 2006; 39 (1): 16 - 20.
 [45]    Al fi yah HS, Setiawan D, Soedarso. Pola Terapi pada Pasien Kanker Servik di RSUD Prof Dr Margono Soekardjo Purwokerto. J Farm Indones.
2013; 6 (4): 191 - 200.
[46] Sirait AM, F Soetiarto, Oemiati R. Ketahanan Hidup Penderita Kanker Serviks di Rumah Sakit Kanker Dharmais, Jakarta. Bul Penelit Kesehat.   
2003; 31 (1): 13 - 24.
[47]    Organisasi Kesehatan Pan Amerika. Program Perluasan Harga Vaksin Imunisasi untuk Tahun 2013 - Amandemen III. 2014. Tersedia dari:
http://www.paho.org/hq/index.php?option = com_ content & view = article & id = 1864 & Itemid = 2234 & lang = en . [Diakses 5 Juni 2014].
[48]    MR Emas, P Frank, Mccoy KI, Fryback DG. Menuju Konsistensi dalam CostUtility Analisis: Menggunakan Tindakan Nasional untuk Membuat Kondisi-Specific fi Nilai c.
Perawatan Med [Internet]. 1998; 36 (6): 778 - 92. Tersedia di: http: // www.jstor.org/stable/3766996?origin = JSTOR-pdf & .
[49]    Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Pelaksanaan Standar Tarif
Pelayanan Kesehatan pada Fasilitas Kesehatan Tingkat Pertama dan
Fasilitas Kesehatan Tingkat Lanjut dalam Program Penyelenggaraan Jaminan Kesehatan. Republik Kesehatan Kementrian, Jakarta, Indonesia, 2014.
[50]    MIMS Indonesia. Cervarix. 2014. Tersedia dari: http: //www.mims. com / Indonesia / narkoba / info / Cervarix / . [Diakses 2 September 2014].
[51]    MIMS Indonesia. Gardasil. 2014. Tersedia dari: http: //www.mims. com / Indonesia / narkoba / info / Gardasil /? type = singkat . [Diakses 2 September 2014].
[52]    Bank Dunia. GDP per kapita (US $ saat ini). 2014. Tersedia dari: http://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD . [Diakses 17 Agustus 2014].
[53]    Termrungruanglert W, Havanond P, Khemapech N, dkk. Evaluasi biaya dan efektivitas vaksin HPV profilaksis di negara - negara berkembang . Value Health 2012; 15:
S29 - 34 .
[54]    Sharma M, Ortendahl J, van der Ham E, dkk. Efektivitas biaya vaksinasi papillomavirus manusia dan skrining kanker serviks di Thailand. BJOG 2012; 119: 166 - 76 .
[55]    Aponte-González J, Fajardo-Bernal L, Diaz J, dkk. Analisis efektivitas biaya vaksin papillomavirus manusia bivalen dan quadrivalen dari perspektif masyarakat di
Kolombia. PLoS One 2013; 8: e80639 .
[56] Praditsitthikorn N, Teerawattananon Y, Tantivess S, et al. Evaluasi ekonomi opsi kebijakan untuk pencegahan dan pengendalian kanker serviks di Thailand.
Farmacoeconomics 2011; 29: 781 - 806 .  
[57]    Liu PH, Hu FC, Lee PI, dkk. Efektivitas biaya vaksinasi papillomavirus manusia untuk pencegahan kanker serviks di Taiwan. BMC Health Serv Res 2010; 10:11 .
[58]    Diaz M, Kim JJ, Albero G, dkk. Dampak kesehatan dan ekonomi dari vaksinasi HPV 16 dan 18 dan skrining kanker serviks di India. Br J Cancer 2008; 99: 230 - 8 .
[59]    Presiden Republik Indonesia. Sistem Jaminan Sosial Nasional. Presiden Republik, Jakarta, Indonesia, 2004.
[60]    Kim JJ, KE Kobus, Diaz M, dkk. Menjelajahi efektivitas biaya vaksinasi HPV di Vietnam: wawasan untuk kebijakan pencegahan kanker serviks berbasis bukti . Vaksin
2008; 26: 4015 - 24 .
[61] Rogoza RM, Ferko N, Bentley J, dkk. Optimalisasi strategi pencegahan kanker serviks primer dan sekunder di era vaksinasi kanker serviks : analisis ekonomi kesehatan
multi-regional. Vaksin 2008; 26 (Suppl. 5): F46 - 58 .  
[62] Vanni T, Mendes Luz P, Foss A, dkk. Penilaian pemodelan ekonomi vaksin quadrivalent HPV di Brasil: pendekatan berbasis individu yang dinamis . Vaksin 2012; 30: 4866 -
71 .  
[63] Coupé VMH, van Ginkel J, de Melker HE, dkk. Vaksinasi HPV16 / 18 untuk mencegah kanker serviks di Belanda: efektivitas biaya berbasis model . Int J Cancer 2009; 124:
970 - 8 .  
[64] Malagón T, Drolet M, Boily MC, dkk. Cross-pelindung ef fi keampuhan dari dua vaksin human papillomavirus: review sistematis dan meta analisis. Lancet Infect Dis 2012;
12: 781 - 9 .  
[65] Westra TA, Stirbu-Wagner I, Dorsman S, et al. Pencantuman bene fi ts ditingkatkan lintas perlindungan terhadap kanker serviks dan pencegahan kutil kelamin dalam analisis
biaya-efektivitas manusia vaksinasi papillomavirus di Belanda. BMC Infect Dis 2013; 13: 75 .  
[66] Luttjeboer J, Westra TA, Wilschut JC, dkk. Efektivitas biaya vaksin HPV profilaksis: aplikasi ke Belanda dengan mempertimbangkan kanker non-serviks dan perlindungan
silang. Vaksin 2013; 31: 3922 - 7 .  
[67] Combrinck CE, Seedat RY, Burt FJ. Deteksi dan genotipe HPV-6 dan HPV-11 berbasis FRET menyebabkan papillomatosis pernapasan berulang . J Virol Methods 2013; 189:
271 - 6 .  
[68] Préaud E, Largeron N. Beban ekonomi dari kanker non-serviks yang disebabkan oleh human papillomavirus: tinjauan pelingkupan Eropa.  
J Med Econ 2013; 16: 763 - 76 .
[69] Levin CE, Van Minh H, Odaga J, dkk. Biaya pengiriman vaksinasi human papillomavirus pada remaja putri di Peru, Uganda dan Vietnam. Bull World Health Organ 2013;
91: 585 - 92 .  
[70] Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Markowitz LE. Efektivitas biaya vaksinasi papillomavirus manusia di Amerika Serikat. Emerg Infect Dis 2008; 14: 244 - 51 .  
[71] Briggs A, Claxton K, Sculpher M. Pemodelan Keputusan untuk Evaluasi Ekonomi Kesehatan . New York: Oxford University Press, 2011: 36 - 7 .