Anda di halaman 1dari 23

Fungsi lymphocyt T

Antigen Presentation &


• pertahanan utama terhadap mikroba intraseluler (antigen)
• Aktivasi sel lainnya (fagosit, sel B)

MHC Molekul • Membunuh sel yang terinfeksi (yaitu, CTL)

Fitur utama:
• Dimediasi oleh interaksi dengan sel lainnya
sitokin - Memungkinkan molekul permukaan, sitokin untuk bertindak pada jarak pendek (Meningkatkan
spesifisitas)

• kelas yang berbeda dari limfosit T yang paling efektif terhadap berbagai
jenis mikroba (antigen)
Dr. dr. Sulistiana Prabowo, MS Liza Yudistira - Phagocytosed (ekstraseluler) mikroba (antigen): sel T helper merangsang produksi
antibodi, makrofag
Yusan, S.Farm., MFK., Apt.
- Sitoplasma (endogen mikroba / antigen): CTLs membunuh sel yang terinfeksi dan
menghilangkan waduk infeksi
1 2

1
APC yang Diperlukan untuk Hadir antigenik Peptida
Tantangan bagi limfosit T Fragmen sel T

• Sangat sedikit limfosit dalam tubuh yang spesifik untuk setiap satu
mikroba (atau antigen)
- Kekhususan dan keragaman reseptor antigen: sistem kekebalan tubuh
mengenali dan membedakan antara 10 7 - 10 9
antigen
- Frekuensi limfosit responsif antigen biasanya 1 di 10 5 10 6

• Limfosit harus dapat menemukan mikroba (antigen) yang


masuk di mana saja di tubuh

• Limfosit harus menanggapi setiap mikroba (antigen) dengan cara yang


paling mampu untuk memberantas bahwa mikroba (antigen).

3 4
Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

2
Induksi respon imun
dan ekspresi CCR7, dan peningkatan
reseptor mannose, C-jenis
regulasi MHC I & II, dan coreceptors
Lectin reseptor dan Toll-like

Antigen (mikroba) masuk melalui interface dengan reseptor

lingkungan luar
(Portal masuk: kulit, saluran pencernaan, saluran pernapasan)

Antigen diangkut ke organ perifer limfoid (kelenjar getah bening,


limpa) oleh APC profesional
(Dendritik Sel) atau dalam bentuk larut

limfosit naif bahwa recirculate melalui organ-organ yang sama


menemukan antigen dan diaktifkan

5 6

3
Mengapa sel dendritik yang paling APC efisien untuk subset sel dendritik
memulai respon imun
• Belum menghasilkan sel-sel dendritik menangkap antigen dari situs
• tempat masuk
- Pada situs masuk mikroba (epitel), jaringan
- reseptor Ekspres (CCR1,2, dan 5) yang mengakui sitokin
inflamasi • Mature (diaktifkan) DC antigen hadir untuk dan mengaktifkan

• Reseptor untuk menangkap mikroba & antigen sel-sel T naif dalam organ limfoid
- Seperti mannose dan C-jenis lektin reseptor dan reseptor Tolllike
(TLRs) yang berfungsi sebagai reseptor pengenalan pola dan memiliki
mesin endocytic sangat aktif
• DC1, DC2 subset dapat merangsang diferensiasi subset sel T yang
berbeda (Th1, Th2)
• Migrasi ke zona sel T organ limfoid
- Peran CCR7 (ligan yang Mip-3 b dan SLC)
• Beberapa DC (yaitu, belum matang) dapat menyebabkan toleransi
- Co-localize dengan sel T naif
• Pematangan selama migrasi
- Meningkatkan kadar molekul MHC, menginduksi costimulators (molekul B7, • masalah:
CD40) dan menurunkan kapasitas endocytic
- Kekurangan penanda definitif
- Konversi dari sel untuk antigen capture ke dalam sel untuk presentasi 7 8
antigen dan aktivasi sel T - Kebanyakan penelitian berbasis budaya berasal DC

4
Pematangan Sel dendritik Fungsi Berbeda Sel Mempresentasikan Antigen

MHC

9 10
Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

5
Diri MHC Pembatasan sel T
Apakah pengakuan sel T dari virus genetik dikendalikan?

Gen yang berbeda antara strain A dan B dan kontrol pengakuan sel T ditemukan
11
untuk memetakan ke lokus yang disebut MHC 12

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003 Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

6
Apa MHC? MHC (histocompatibility kompleks utama) -restricted
pengakuan antigen oleh sel T
• Sebuah lokus genetik ditemukan atas dasar transplantasi
• AT limfosit mengenali antigen pada sel antigenpresenting (APC) yang juga
- individu yang berbeda mengungkapkan produk alel MHC yang berbeda dan mengekspresikan MHC alel bahwa sel T dilihatnya sebagai “diri”
menolak cangkokan dari satu sama lain

- Manusia MHC: HLA (antigen leukosit manusia) - indikasi pertama bahwa sel T mengenali kompleks protein (peptida)
- Tikus MHC: H2 antigen terikat dengan molekul MHC

• Tampilan peptida molekul dari sistem kekebalan tubuh


- reseptor antigen sel T memiliki kekhususan ganda:
• 1. Untuk antigen peptida (bertanggung jawab untuk spesifisitas dari respon imun), dan
• alel yang berbeda dari molekul MHC menampilkan berbeda tetapi
tumpang tindih set peptida • 2. Untuk residu polimorfik molekul diri MHC (bertanggung jawab untuk MHC
- Menentukan yang antigen protein diakui pada individu yang berbeda pembatasan)

• molekul MHC menentukan bagaimana antigen dalam kompartemen - Sel T belajar mandiri pembatasan MHC selama pematangan di timus: sel T hanya itu

selular yang berbeda diakui oleh kelas yang berbeda dari sel T “melihat” molekul MHC di timus (hanya bisa menjadi diri molekul MHC) yang dipilih
13 untuk bertahan hidup 14

7
15 16

8
Fitur Kelas I dan Kelas II MHC Molekul Struktur Kelas I MHC Molekul
ciri Kelas I MHC Kelas II MHC

rantai polipeptida Sebuah ( 44-47 kD) Sebuah ( 32-34 kD)

b 2-mikroglobulin (12kD) b ( 29-32 kD)

residu polimorfik Sebuah 1 dan Sebuah 2 domain Sebuah 1 dan b 1 domain

coreceptor Sebuah 3 domain mengikat CD8 b 2 domain mengikat CD4

Sumber peptida Sitosol (biosintesis jalur) endocytic / lisosomal


jalan

peptida terikat 8-11 residu 10-30 residu

Tata nama
Manusia HLA-A, -B, atau C HLA-DR, -DQ, -dP
Mouse H-2K, H-2D, H-2L IA, IE

Jenis APC Semua Sel berinti DC, Makrofag, sel B17 18

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

9
Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003
Beberapa sifat penting dari molekul MHC

• molekul MHC adalah mekanisme sistem kekebalan tubuh untuk


menampilkan antigen peptida ke limfosit T
- gen yang sangat polimorfik: sejumlah besar alel dalam populasi

- Co-dominan menyatakan: setiap sel memiliki enam molekul kelas I (3 dari setiap
orangtua) dan 10-20 kelas II molekul (3 dari setiap orangtua + beberapa molekul
hibrida)
- molekul kelas I MHC diekspresikan pada semua sel berinti
- molekul kelas II MHC diekspresikan pada beberapa jenis sel (APC khusus,
misalnya sel dendritik, limfosit B, makrofag)

- ekspresi stabil dari molekul MHC pada permukaan sel membutuhkan


kargo peptida
- MHC molekul hadir peptida asing dan diri
- Ekspresi molekul Kelas II MHC, khususnya, diregulasi oleh aktivasi dari respon
19 bawaan kekebalan tubuh (IFN, dll) 20

10
Peningkatan Kelas II MHC Expression oleh IFN g

efek yang sama pada


kelas I MHC dan aktivasi
sel CD8 T.

21 22

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

11
residu polimorfik molekul MHC Alel MHC Molekul Codominantly Disajikan

23 24

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

12
Penyajian Ekstraseluler dan Cytosolic Antigen

pengolahan antigen

• Konversi antigen asli (protein globular) menjadi peptida yang


mampu mengikat molekul MHC

• Terjadi pada kompartemen sel yang sama seperti sintesis


dan perakitan molekul MHC
- Menentukan yang sumber antigen menghasilkan peptida yang
ditampilkan oleh kelas I atau kelas II MHC

- Penggunaan organel sel yang berfungsi dasar “rumah


tangga” fungsi dalam kebanyakan sel

25 26

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

13
Persiapan dari intraselular Pengolahan Antigen Protein
Kelas II MHC jalur pengolahan dari
diinternalisasi antigen protein vesikular

27 28

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003 Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

14
Kelas II MHC jalur penyajian Kelas I MHC jalur pengolahan endogen antigen protein
vesikular peptida antigen sitosol

• Protein dicerna menjadi endosomes / lisosom diproses dan disajikan


dalam hubungan dengan molekul kelas II

• Kebanyakan peptida vesikular yang berasal dari protein ekstraseluler

• CD4 mengikat kelas II MHC; Oleh karena itu, sel CD4 + T mengenali peptida
II-ditampilkan kelas (hanya beberapa jenis sel mengekspresikan kelas II MHC)

• sel CD4 + T adalah sel helper yang mengaktifkan limfosit B


dan makrofag
• Antibodi dan makrofag menyerang dan menghancurkan mikroba
ekstraseluler
29 30
Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

15
Bagaimana kelas I- dan kelas II terkait presentasi antigen
Kelas I MHC jalur presentasi dari sitosol
mempengaruhi sifat tuan rumah respon sel T
peptida antigen

• protein sitosolik diproses menjadi peptida dan disajikan dalam


hubungan dengan molekul kelas I
• Kebanyakan peptida sitosol yang berasal dari endogen (misalnya virus,
tumor) protein; beberapa mungkin dari mikroba phagocytosed, protein
masuk sitosol
• CD8 mengikat kelas I MHC; Oleh karena itu, sel CD8 + T mengenali
peptida kelas I-ditampilkan
• Sel-sel CD8 + T menimbulkan limfosit T sitotoksik (CTL) yang
membunuh sel-sel lain yang infeksi pelabuhan atau diubah (semua sel
berinti mengekspresikan kelas I MHC)

• CTLs menghancurkan sel-sel yang terinfeksi dengan mikroba


intraseluler dan waduk membasmi infeksi
31 32

Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

16
Signifikansi presentasi antigen MHC-terkait
Immunodominance dari Peptida epitop
• molekul MHC menampilkan peptida asing dan diri dari lingkungan
ekstraseluler dan intraseluler
- Sel T survei tubuh untuk asing (mikroba) peptida

• kelas yang berbeda dari MHC molekul sitosol hadir (endogen) dan
vesikular (ditelan) peptida
- sel T helper dan CTLs merespon mikroba yang masing-masing terbaik mampu
memerangi

• reseptor sel T hanya mengakui kompleks MHC-peptida, dan


molekul MHC adalah protein permukaan sel

- sel T berinteraksi dengan sel-sel lain dan tidak dengan antigen bebas sel

• Hanya peptida mengikat molekul MHC Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

- Sel T mengenali hanya protein (sumber alami peptida)

• Beberapa peptida disajikan bahkan dari protein kompleks “Determinan Selection” - alel MHC pilih peptida mengikat terbaik dan
dengan demikian memilih penentu akan imunogenik dalam individu.
33 34

- Immunodominance: beberapa peptida mengikat untuk setiap molekul MHC

17
Cross-presentasi antigen ke sel CD8 + T
Masalah bagi sel CD8 T

• Virus dan tumor dapat hadir dalam setiap sel berinti; Oleh karena itu,
sistem kekebalan tubuh harus mampu menghasilkan tanggapan CTL
(kelas Irestricted) untuk setiap sel berinti

• Hanya beberapa APC, terutama DC, dapat memulai respon sel T


naif

• Bagaimana antigen dari virus yang terinfeksi atau neoplastik jenis sel
non-APC “ditransfer” ke APC? Abbas & Lichtman. Seluler dan molekuler Imunologi, edisi ke-5. WB Saunders 2003

- menjelaskan bagaimana infeksi dari APC non-profesional dapat


menyebabkan inisiasi respon sel CD8 T
35 36

18
Fungsi dari APC

• Menangkap antigen dan membawa mereka ke “benar” Tempat

- Untuk organ limfoid perifer, melalui mana naif limfosit beredar

• antigen tampilan dalam bentuk yang dapat dikenali oleh limfosit


tertentu
- Untuk sel T: peptida MHC-terkait (peptida sitosol untuk kelas I, peptida
vesikular ke kelas II)
- Untuk sel B: antigen asli; APC termasuk makrofag, sel dendritik folikular
di pusat-pusat germinal
jalur tambahan yang mungkin relevan untuk pengolahan antigen dan presentasi oleh molekul M HC kelas I di TLR-dirangsang sel dendritik. Bagaimana peptida lalu lintas ke molekul MHC kelas I
selama sel dendritik crosspresentationin (DC) masih belum diketahui. Ditampilkan di sini adalah beberapa kemungkinan yang dapat memungkinkan peptida untuk molekul akses MHC kelas I.
Autophagosomes mengandung peptida endogen dan protein patogen yang diturunkan berpotensi menjadi sumber peptida untuk MHC kelas I jalur. Peptida kekuatan transit dari phagosome
melalui membran bocor, berikut lisis spontan kompartemen phagosomal atau dengan melintasi lapisan ganda lipid. Komponen peptida-loading kompleks dan retikulum (ER) mesin dislokasi
• Memberikan “sinyal kedua” untuk aktivasi sel T
endoplasma, termasuk degradasi ER-terkait (ERAD) kompleks protein, mungkin shuttled dari ER ke phagosome, mungkin tetesan involvinglipid untuk transportasi. Transfer komponen ini untuk
phagosome mungkin mengizinkan pemuatan MHC molekul kelas I dengan peptida di situs ini daripada di UGD. Gap junction dapat berfungsi sebagai saluran yang memungkinkan tetangga sel
- Costimulators dan sitokin yang diinduksi oleh mikroba; memastikan bahwa sel-sel T
untuk menyumbangkan epitop peptida untuk memuat molekul MHC kelas I. B2M, b2-mikroglobulin; TAP, transporter terkait dengan presentasi antigen (diadaptasi dari Vyas, et al, 2008).
merespon terbaik untuk antigen mikroba
37 38

19
CARA sitokin TRAVEL
sitokin

Sitokin adalah kelompok berat molekul protein regulator rendah disekresikan oleh INTRACRINE
leukosit serta berbagai sel-sel lain dalam tubuh dalam menanggapi rangsangan. JUXTACRINE

bentuk membran-terikat dari beberapa sitokin yang disekresi dikenal juga.

Sitokin mengatur intensitas dan durasi respon imun dengan merangsang atau
menghambat aktivasi, proliferasi, dan / atau diferensiasi berbagai sel, dan dengan
mengatur sekresi antibodi atau sitokin lain atau mediator.

parakrin
autokrin

KELENJAR ENDOKRIN

Hampir semua sel mensekresikan setidaknya beberapa sitokin.


PEMBULUH DARAH

39 40
dari Bafico & Aaronson, Kanker Med 2002

20
Sitokin berbeda dari faktor pertumbuhan dalam struktur reseptor.
3 JALUR UTAMA sitokin TRAVEL

autokrin misalnya IL-2 pada sel


T - ekspansi klonal

RANGSANGAN

parakrin
sitokin sel misalnya T
bertindak pada sel B -
Kelenjar endokrin isotype beralih

misalnya, IL-1 &

IL-6R
demam
IGF-1R

Lacks Tyr kinase domain JAK (kinase a)


Memiliki domain Tyr kinase
dermaga sebaliknya
Darah atau getah bening kapal

41 42

21
PALING sitokin RESEPTOR DI 2 KELAS Sitokin BY FUNGSI

KELAS I Sitokin RESEPTOR Sitokin yang memediasi dan mengatur imunitas bawaan
Tipe I interferon Tumor necrosis
Sebagian besar reseptor sitokin mengikat bahwa fungsi dalam kekebalan tubuh dan sistem factor Sebuah
hematopoietik milik keluarga reseptor ini. Ada dilestarikan amino acid urut motif dalam domain
Interleukin 1, 6, 10, 12, 15, 18, dan lebih
ekstraseluler - 4 secara posisi dilestarikan Cys residu (CCCC) dan urutan lestari dari
Chemokine-subclass khusus
Trp-Ser-XTrp-Ser (WSXWS) di mana X adalah asam amino nonconserved. Reseptor terdiri dari 2
rantai polipeptida: subunit sitokin spesifik dan subunit signaltransducing, yang biasanya tidak
spesifik untuk sitokin. Sinyal transducing subunit diperlukan untuk afinitas tinggi mengikat sitokin. Sitokin yang memediasi dan mengatur KHUSUS KEKEBALAN
Interleukin 2, 4, 5, 13, 16, 17, dan lebih interferon g
(Interferon Tipe II)
Lymphotoxin- Sebuah ( Tumor necrosis factor- b)

KELAS II Sitokin RESEPTOR Sitokin yang MENDORONG hematopoiesis


c-kit ligand Interleukin 3, 7, 9, 11,
Reseptor ini memiliki motif sistein dilestarikan, tetapi tidak hadir WSXWS motif di reseptor lebih
sitokin kelas I.
Koloni merangsang factors- M-CSF, G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO

fungsi yang tumpang tindih yang umum.


43 44

22
45

23