Anda di halaman 1dari 24

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG


Diabetes melitus (DM) tipe 2 yang selanjutnya disebut dengan DM
merupakan salah satu penyebab permasalahan kesehatan masyarakat yang
memiliki pengaruh mendunia akibat prevalensinya yang tinggi serta
konsekuensi ekonomik maupun sosial yang besar. Ulkus kaki diabetik (UKD)
adalah salah satu komplikasi penyebab utama gangguan ekstremitas bawah
pada pasien DM. Neuropati perifer, gangguan vaskular perifer, beban tekanan
plantar yang abnormal, dan infeksi merupakan faktor-faktor utama untuk
terbentuknya UKD. Pada tahun 2010 Global Status Report on Non
Communicable Disease yang dikeluarkan oleh World Health Organization
(WHO) menyatakan, DM merupakan penyebab kematian keempat di seluruh
dunia. Diperkirakan sekitar 1,3 juta orang meninggal dunia per tahun dengan
4% meninggal pada usia sebelum 70 tahun (World Health Organization,
2011). International Diabetes Federation (IDF) menyatakan bahwa lebih dari
371 orang di dunia dengan usia 20-79 tahun menderita diabetes, sedangkan
Indonesia merupakan negara urutan ke-7 dengan prevalensi diabetes tertinggi
di bawah China, India, Amerika Serikat, Brazil, Rusia, dan Meksiko
(Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2013).
Menurut laporan Riskesdas 2013, proporsi DM di Indonesia adalah
sebesar 6,9%, dengan estimasi jumlah penduduk Indonesia usia diatas 15
tahun sebesar 176.689.336 orang maka dapat diperikrakan jumlah absolutnya
sekitar 12 juta orang (Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan
Kementerian Kesehatan RI, 2013). Hal ini menunjukkan kenaikan jika
dibandingkan dengan hasil Riskesdas 2007, yang mana prevalensi penyakit
DM secara nasional di Indonesia adalah 5,7% (Badan Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI, 2008).
Penderita DM memiliki angka morbitas yang tinggi, karena risiko
terjadinya stroke meningkat menjadi dua kali lebih tinggi. Diabetes mellitus
merupakan penyebab utama terjadinya kegagalan ginjal negara berkembang
dan negara maju. Amputasi pada anggota gerak bawah terjadi 10 kali lebih
tinggi pada pasien dengan DM pada negara berkembang. Morbiditas yang
tinggi menyebabkan DM dengan UKD memerlukan setidaknya dua sampai
tiga kali lipat sumber perawatan luka, sehingga menimbulkan konsekuensi
sosial dan ekonomi (World Health Organization, 2011).
Ulkus kaki diabetik adalah satu dari beberapa konsekuensi kronis dari
DM yang merupakan penyebab terbanyak dari amputasi nontrauma di anggota
gerak bawah (Silva et al., 2007). Diperkirakan 15-25% dari populasi DM akan
mengalami UKD dengan angka morbiditas tinggi, yang mana 40-80%
penderita mempunyai risiko infeksi (SPILF, 2007) dan 10-20% pasien
memerlukan amputasi (World Health Organization, 2016). Hasil pengumpulan
data persentase komplikasi DM tipe 2 di RSUP (Rumah Sakit Umum Pusat)
Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta (RSCM) tahun 2011, UKD menempati
urutan ke-5 tertinggi setelah neuropati, retinopati diabetik, proteinuria, dan
peripheral arterial disease (PAD) (Kementerian Kesehatan Republik
Indonesia, 2014).
Ulkus kaki diabetik memerlukan waktu penyembuhan yang lama dan
penanganan multidisiplin yang komprehensif, mulai dari kontrol glikemia,
perawatan harian lokal luka, terapi antibiotik, dan pembedahan
revaskularisasi. Di Inggris, komplikasi ulkus kaki diabetik menghabiskan 20%
dari total anggaran National Health Service, yaitu sekitar £650 juta per tahun
(Wounds International, 2013). Biaya yang dikeluarkan belum termasuk biaya
untuk kesejahteraan fisik, psikologis, dan sosial, serta fakta yang mana
kebanyakan pasien tidak dapat bekerja dalam jangka panjang akibat luka yang
diderita.
Karena sulitnya kesembuhan luka maka banyak penelitian telah
dilakukan di bidang UKD untuk mendapatkan teknik yang paling efektif untuk
penyembuhan. Namun sampai saat ini belum ada satu terapi yang memberikan
hasil memuaskan (Kessler, et al., 2003). Hal ini mendorong para peneliti
untuk mencari metode yang merangsang percepatan penyembuhan luka yang
salah satunya dengan menggunakan metode oksigen hiperbarik.
Prinsip tujuan dari terapi UKD adalah penyembuhan luka. Komponen-
komponen utama dari terapi standar antara lain mengontrol gula darah,
penggunaan antibiotik, debridemen ulkus, perawatan luka, offloading (tidak
ada beban/tekanan), dan perbaikan aliran darah/revaskularisasi (Frykberg, et
al., 2006; Wounds International, 2013). Selain komponen utama terapi standar
tersebut, terdapat terapi adjuvan seperti terapi oksigen hiperbarik (TOH),
terapi maggot, terapi faktor pertumbuhan, produk kolagen, jaringan
bioengineered, dan sel punca juga dimanfaatkan dalam tatalaksana UKD
(Kessler, et al., 2003; Frykberg, et al., 2006; Waniczek, et al., 2013; Jeffcoate
dan Game, 2014).
Terapi oksigen hiperbarik adalah pemberian oksigen 100% dengan
tekanan lebih tinggi dari tekanan normal atmosfer permukaan air laut, yaitu
pada tekanan 2 sampai 3 atmosphere absolute (ATA) di dalam ruang
hiperbarik (Flood, 2007; Bhutani dan Vishwanath, 2012). Salah satu
mekanisme TOH adalah membantu meningkatkan kadar oksigen jaringan
sehingga terjadi percepatan penyembuhan luka, penurunan edema, dan
membunuh bakteri anaerobik (Flood, 2007; Bhutani dan Vishwanath, 2012).
Prinsip inilah yang membuat banyak peneliti menggunakan TOH sebagai
salah satu metode mengatasi UKD.
Penggunaan ruang hiperbarik pertama kali digunakan oleh Henshaw di
London tahun 1662 dengan menggunakan tekanan atmosfer dalam ruang
hiperbarik untuk mengobati berbagai penyakit. Pada pertengahan abad ke-19
dan permulaan abad ke-20, penggunaan terapi hiperbarik mulai banyak
berkembang di Prancis, hingga pada pertengahan abad ke-20 dimulailah
praktek kedokteran hiperbarik secara ilmiah (Wattel, 2006; Jain, 2009).
Terapi ini telah banyak direkomendasikan sebagai metode pengobatan
UKD, namun validasi ilmiah dari efikasi maupun keamanan terapi ini dinilai
belum mendalam (Sahni, et al., 2003). Hal ini membuat peneliti ingin
mempelajari, memahami, serta mengkaji lebih dalam tentang TOH, bukan
hanya dalam mempercepat penyembuhan luka sebagai petunjuk klinis, tetapi
juga perannya dalam memperbaiki keadaan hematologi dan biokimia pada
darah penderita UKD.
Pada pemberian TOH penderita UKD diharapkan terdapat perbaikan
biokimia darah glikohemoglobin (HbA1c) menggambarkan terjadinya
perbaikan pada prinsip utama tatalaksana kaki diabetik. Perbaikan hematologi
untuk marker infeksi yaitu penurunan jumlah leukosit menunjukkan adanya
kontrol infeksi dan penurunan reaksi inflamasi pada UKD. Perbaikan pada
keadaan fungsi ginjal yang dilihat dari nilai kreatinin serum juga penting
dalam usaha menurunkan risiko morbiditas kegagalan ginjal pada penderita
DM tipe 2. Ketiga marker ini dinilai penting oleh peneliti, untuk dievaluasi
mengenai keberhasilan TOH pada penderita UKD.

1.2 RUMUSAN MASALAH


Dari uraian latar belakang tersebut diatas, untuk dapat melihat hasil terapi
oksigen hiperbarik, maka dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut:
1. Apakah pemberian terapi adjuvan oksigen hiperbarik dapat menurunkan
kadar HbA1c darah penderita UKD lebih besar dibandingkan terapi
konvensional?
2. Apakah pemberian terapi adjuvan oksigen hiperbarik dapat menurunkan
jumlah leukosit darah penderita UKD lebih besar dibandingkan terapi
konvensional?
3. Apakah pemberian terapi adjuvan oksigen hiperbarik dapat menurunkan
kadar kreatinin serum penderita UKD lebih besar dibandingkan terapi
konvensional?

1.3 TUJUAN
1.3.1 TUJUAN UMUM
Secara umum penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh
terapi oksigen hiperbarik dengan melihat perbaikan parameter
hematologi dan biokimia penderita DM dengan UKD Wagner 3-4.
1.3.2 TUJUAN KHUSUS
Selanjutnya, penelitian ini mempunyai tujuan khusus seperti diuraikan
berikut ini:
1. Untuk mengetahui pengaruh terapi adjuvan oksigen hiperbarik,
dengan melihat penurunan kadar HbA1c darah penderita DM
dengan UKD Wagner 3-4.
2. Untuk mengetahui pengaruh terapi adjuvan oksigen hiperbarik,
dengan melihat penurunan jumlah leukosit darah penderita DM
dengan UKD Wagner 3-4.
3. Untuk mengetahui pengaruh terapi adjuvan oksigen hiperbarik,
dengan melihat penurunan kadar kreatinin serum penderita DM
dengan UKD Wagner 3-4.

1.4 MANFAAT
1.4.1 MANFAAT AKADEMIK
Dengan mengetahui perbaikan HbA1c, leukosit, dan kreatinin serum
pada terapi adjuvan oksigen hiperbarik, maka ketiga variabel
penelitian ini dapat digunakan sebagai marker awal dari fungsi
organ/sistemik penderita untuk perbaikan DM dengan UKD Wagner
3-4.
1.4.2 MANFAAT PRAKTIS
Dengan mengetahui perbaikan HbA1c, leukosit, dan kreatinin
serum pada terapi adjuvan oksigen hiperbarik, maka terapi oksigen
hiperbarik dapat dipakai sebagai terapi konvensional penderita DM
dengan UKD Wagner 3-4.
Perbaikan kondisi penderita UKD dengan TOH, maka dapat
disusun sebuah pedoman pemanfaatan TOH pada penderita DM
dengan UKD Wagner 3-4 sebagai terapi konvensional.
BAB II
KAJIAN PUSTAKA

2.1 Ulkus Kaki Diabetik


2.1.1 Pengertian
Ulkus kaki diabetik adalah luka yang dialami oleh penderita
diabetes pada area kaki dengan kondisi luka mulai dari luka
superficial, nekrosis kulit, sampai luka dengan ketebalan penuh
(full thickness), yang dapat meluas kejaringan lain seperti tendon,
tulang dan persendian, jika ulkus dibiarkan tanpa penatalaksanaan
yang baik akan mengakibatkan infeksi atau gangrene. Ulkus kaki
diabetik disebabkan oleh berbagai faktor diantaranya kadar glukosa
darah yang tinggi dan tidak terkontrol, neuropati perifer atau
penyakit arteri perifer. Ulkus kaki diabetik merupakan salah satu
komplikasi utama yang paling merugikan dan paling serius dari
diabetes melitus, 10% sampai 25% dari pasien diabetes
berkembang menjadi ulkus kaki diabetik dalam hidup mereka
(Fernando, et al., 2014; Frykberg, et al., 2006; Rowe, 2015; Yotsu,
et al., 2014).
2.1.2 Etiopatologi
Ulkus kaki diabetik terjadi sebagai akibat dari berbagai
faktor, seperti kadar glukosa darah yang tinggi dan tidak terkontrol,
perubahan mekanis dalam kelainan formasi tulang kaki, tekanan
pada area kaki, neuropati perifer, dan penyakit arteri perifer
aterosklerotik, yang semuanya terjadi dengan frekuensi dan
intensitas yang tinggi pada penderita diabetes. Gangguan neuropati
dan vaskular merupakan faktor utama yang berkonstribusi terhadap
kejadian luka, luka yang terjadi pada pasien diabetes berkaitan
dengan adanya pengaruh saraf yang terdapat pada kaki yang
dikenal dengan nuropati perifer, selain itu pada pasien diabetes
juga mengalami gangguan sirkulasi, gangguan sirkulasi ini
berhubungan dengan peripheral vascular diseases. Efek dari
sirkulasi inilah yang mengakibatkan kerusakan pada saraf-saraf
kaki.
Diabetik neuropati berdampak pada sistem saraf autonomi
yang mengontrol otot-otot halus, kelenjar dan organ viseral.
Dengan adanya gangguan pada saraf autonomi berpengaruh pada
perubahan tonus otot yang menyebabkan gangguan sirkulasi darah
sehingga kebutuhan nutrisi dan metabolisme di area tersebut tidak
tercukupi dan tidak dapat mencapai daerah tepi atau perifer. Efek
ini mengakibatkan gangguan pada kulit yang menjadi kering dan
mudah rusak sehingga mudah untuk terjadi luka dan infeksi.
Dampak lain dari neuropati perifer adalah hilangnya sensasi
terhadap nyeri, tekanan dan perubahan temperatur (Chuan, et al.,
2015; Frykberg, et al., 2006; Rowe, 2015; Syabariyah, 2015).
2.1.3 Klasifikasi
Klasifikasi ulkus kaki diabetik diperlukan untuk berbagai
tujuan, diantaranya yaitu untuk mengetahui gambaran lesi agar
dapat dipelajari lebih dalam tentang bagaimana gambaran dan
kondisi luka yang terjadi. Terdapat beberapa klasifikasi luka yang
sering dipakai untuk mengklasifikasikan luka diabetes dalam
penelitian-penelitian terbaru, diantaranya termasuk klasifikasi
Kings College Hospital, University of Texas klasifikasi, klasifikasi
PEDIS, dll. Tetapi tedapat dua sistem klasifikasi yang paling sering
digunakan, dianggap paling cocok dan mudah digunakan yaitu
klasifikasi menurut Wagner-Meggitt dan University of Texas
(James, 2008; Jain, 2012; Oyibo, et al., 2001).
Tabel 2.1 Klasifikasi Ulkus Kaki Diabetik Wagner-Meggit
Grade Deskripsi
0 Tidak terdapat luka, gejala hanya seperti nyeri
1 Ulkus dangkal atau superficial
2 Ulkus dalam mencapai tendon
3 Ulkus dengan kedalaman mencapai tulang
4 Terdapat gangrene pada kaki bagian depan
5 Terdapat gangrene pada seluruh kaki

Klasifikasi ini [Tabel 2.1] telah dikembangkan pada tahun


1970-an, dan telah menjadi sistem penilaian yang paling banyak
diterima secara universal dan digunakan untuk ulkus kaki diabetik
(James, 2008; Mark & Warren, 2007).
Tabel 2.2 Klasifikasi Ulkus Kaki Menurut University of Texas
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3
Stage A Pre/post Luka Luka Luka
ulserasi, superfisial, menembus menembus
dengan tidak ke tendon ke tulang
jaringan melibatkan atau kapsul atau sendi
epitel tendon atau tulang
yang tulang
lengkap
Stage B Infeksi Infeksi Infeksi Infeksi
Stage C Iskemia Iskemia Iskemia Iskemia
Stage D Infeksi Infeksi dan Infeksi dan Infeksi
dan Ismekia Ismekia dan
Ismekia Ismekia

Klasifikasi University of Texas merupakan kemajuan dalam


pengkajian kaki diabetes. Sistem ini menggunakan empat nilai,
masing-masing yang dimodifikasi oleh adanya infeksi (Stage B),
iskemia (Stage C), atau keduanya (Stage D). Sistem ini telah
divalidasi dan digunakan pada umumnya untuk mengetahui
tahapan luka dan memprediksi hasil dari luka yang bisa cepat
sembuh atau luka yang berkembang kearah amputasi (James,
2008).

2.2 Pengertian HbA1c


Hemoglobin A1c atau HbA1c adalah komponen minor dari hemoglobin
yang berikatan dengan glukosa. HbA1c disebut sebagai glikosilasi atau
hemoglobin glikosilasi atau glycohemoglobin. Hemoglobin adalah pigmen
pembawa oksigen yang memberikan warna merah pada sel darah merah dan
juga merupakan protein dominan dalam sel darah merah ( Airin Que, 2013 ).
Komponen utama hemoglobin adalah hemoglobin A (Adulf/dewasa), yaitu
sekitar 90% dari total komponen hemoglobin. Komponen minor hemoglobin
adalah hemoglobin A2 / HbA2 dan HbF, yang merupakan hasil rantai gen
hemoglobin yang berbeda δ dan Υ. Komponen minor lainnya adalah
modikasi post-translasional hemoglobin A yaitu A1a, A1b dan A1c .
Hemoglobin A1c merupakan komponen minor paling besar dari sel darah
manusia, normalnya 4% dari total hemoglobin A.
HbA1c adalah istilah secara internasional untuk
glycosylatedhemoglobin /glycated hemoglobinum yang direkomendasikan
oleh ADA. HbA1c (Hemoglobin Adulf 1c) merupakan derivat adulf
hemoglobin (HbA), dengan penambahan monosakarida (fruktosa atau
glukosa).yang merupakan subtipe utama dan fraksi terpenting yaitu sekitar 4-
5% dari total hemoglobin yang banyak diteliti di antara tiga jenis HbA1
(HbA1a,b dan c). Hemoglobin A1c merupakan ikatan antara hemoglobin
dengan glukosa sedangkan fraksi-fraksi lain merupakan ikatan antara
hemoglobin dan heksosa lain.
Struktur molekuler HbA1c adalah N-(1-doxy)-fructosyl-hemoglobin atau
N-(1-deoxyfructose-1-yl) hemoglobin beta chain.
Hemoglobin A1c adalah glukosa stabil yang terikat pada gugus N-terminal
pada rantai HbA0, membentuk suatu modifikasi post translasi sehingga
glukosa bersatu dengan kelompok amino bebas pada residu valin N-terminal
rantai β hemoglobin. Schiff base yang dihasilkan bersifat tidak stabil,
kemudian melalui suatu penyusunan ulang yang ireversibel membentuk suatu
ketoamin yang stabil. Glikasi dapat terjadi pada residu lisin tertentu dari
hemoglobin rantai α dan β, glikohemoglobin total atau total hemoglobin
terglikasi yang dapat diukur, dikenal dengan HbA1c. Glikasi hemoglobin
tidak dikatalisis oleh enzim, tetapi melalui reaksi kimia akibat paparan
glukosa yang beredar dalam darah pada sel eritrosit. Laju sintesis HbA1c
merupakan fungsi konsentrasi glukosa yang terikat pada eritrosit selama
pemaparan. Konsentrasi HbA1c tergantung pada konsentrasi glukosa darah
dan usia eritrosit, beberapa penelitian menunjukkan adanya hubungan antara
konsentrasi HbA1c dan rata-rata kadar glukosa darah (Sri Rahayu P, 2014).
Kadar HbA1c normal adalah 3,5%-5%. Kadar rata-rata glukosa darah 30
hari sebelumnya merupakan kontributor utama HbA1c. Kontribusi bulanan
rata-rata glukosa darah terhadap HbA1c adalah: 50% dari 30 hari terakhir,
25% dari 30-60 hari sebelumnya dan 25% dari 60-120 hari sebelumnya.
Hubungan langsung antara HbA1c dan rata-rata glukosa darah terjadi karena
eritrosit terus menerus terglikasi selama 120 hari masa hidupnya dan laju
pembentukan glikohemoglobin setara dengan konsentrasi glukosa darah, oleh
sebab itu pengukuran HbA1c penting untuk kontrol jangka panjang status
glikemi pada pasien diabetes.

2.3 Pengertian Kreatinin


Kreatinin adalah protein yang merupakan hasil akhir metabolisme otot
yang dilepaskan dari otot dengan kecepatan hampir konstan dan diekskresi
dalam urin dalam kecepatan yang sama, kreatinin diekskresikan oleh ginjal
melalui kombinasi filtrasi dan sekresi, konsentrasinya relative konstan dalam
plasma dari hari ke hari, kadar yang lebih besar dari nilai normal
mengisyaratkan adanya gangguan fungsi ginjal (Corwin J.E, 2001).
Kadar kreatinin berbeda setiap orang, umumnya pada orang yang berotot
kekar memilikikadar kreatinin yang lebih tinggi daripada yang tidak
berotot.Hal ini juga yang memungkinkan perbedaan nilai normal kreatinin
pada wanita dan laki-laki. Nilai normal kreatinin pada wanita adalah 0,5-0,9
mg/dl, sedangkan laki-laki adalah 0,6-1,1 mg/dl.
Sebagai petunjuk, peningkatan dua kali lipat kadar kreatinin serum
mengindikasikan adanya penurunan fungsi ginjal sebesar 50%, demikian juga
peningkatan kadar kreatinin tiga kali lipat mengindikasikan adanya
penurunan fungsi ginjal sebesar 75% (Soeparman dkk, 2001).

2.4 Pengertian Leukosit


Leukosit adalah sistem pertahanan tubuh yang mobil terhadap benda-
benda asing yang masuk ke dalam tubuh. Sel-sel leukosit dibentuk dalam
sumsum tulang dan jaringan limfe (limfosit). Leukosit dibagi atas 2 (dua)
kelompok yaitu granulosit (neutrofil, eosinofil dan basofil) dan non granulosit
(monosit dan limfosit). Leukosit hidup selama 4-5 hari, 50-70% dari leukosit
adalah neutrofil. Neutrofil akan meningkat (neutrofilia) sebagai respon
terhadap inflamasi atau infeksi. Neutrofil dapat memusnahkan parasit-parasit
yang masuk ke dalam tubuh, dan dapat pula mencegah reaksi lokal terhadap
alergi agar tidak menyebar ke seluruh tubuh. Basofil mengandung heparin
dan histamin. Zat-zat ini dikeluarkan apabila ada inflamasi (Baradero dkk,
2009).
Leukosit adalah sel darah yang mengandung inti, disebut juga sel darah
putih. Rata-rata jumlah leukosit dalam darah manusia normal adalah 5000-
9000/mm3, bila jumlahnya lebih dari 10.000/mm3, keadaan ini disebut
leukositosis, bila kurang dari 5000/mm3 disebut leukopenia (Effendi, 2003).
Leukosit terdiri dari dua golongan utama, yaitu agranular dan granular.
Leukosit agranular mempunyai sitoplasma yang tampak homogen, dan
intinya berbentuk bulat atau berbentuk ginjal. Leukosit granular mengandung
granula spesifik (yang dalam keadaan hidup berupa tetesan setengah cair)
dalam sitoplasmanya dan mempunyai inti yang memperlihatkan banyak
variasi dalam bentuknya (Cambrigde Communication Limited, 2008).
Hasil penelitian Putra (2013) menyatakan bahwa tidak terdapat perbedaan
yang signifikan selisih nilai hemoglobin, hematokrit, laju endap darah, hitung
trombosit, hitung leukosit, hitung segment neutrofil, hitung limofisit dan
hitung monosit sebelum dan sesudah hemodialisis menggunakan dialyzer
baru dan re-use ke-4. Hal ini disebabkan oleh kinerja, efisiensi dan kualitas
membran dialyzer yang masih baik serta proses pencucian yang sesuai
dengan standar sampai penggunaan ulang ke-4, untuk hitung eosinofil yang
didapatkan hasil signifikan, dapat dijelaskan oleh karena first use syndrome
pada penggunaan dialyzer baru yang dapat memicu hipereosinofilia. Hasil
penelitian Wicaksono (2009) ada perbedaan leukosit antara pre hemodialisa
dan post hemodialisa.

2.5 Terapi Oksigen Hiperbarik


Terapi oksigen hiperbarik (TOHB) didefinisikan oleh the Undersea and
Hyperbaric Medical Society (UHMS) sebagai terapi di mana pasien bernafas
dengan oksigen 100% secara intermiten pada ruang terapi (chamber) yang
diberi tekanan di atas level permukaan laut (1 atmosfer absolut, ATA).
Pengobatan TOHB dalam medis menggunakan oksigen pada tekanan ambien
lebih tinggi dari tekanan atmosfer. Terapi rekompresi untuk penyakit
dekompresi, dimaksudkan untuk menekan efek dari gelembung gas sistemik
secara fisiologik, serta mengurangi ukuran dan gas terlarut. (Weaver, 2014)
Penggunaan oksigen bertekanan tinggi sudah dikenal sejak tahun 1662.
Pada tahun 1917, Drager berhasil memanfaatkan TOHB untuk decompresion
sickness, dan secara lambat laun mulai berkembang. Pada tahun 1960-an
Boerema meneliti penggunaan TOHB yang larut secara fisik dalam darah,
sehingga dapat memberi hidup dalam keadaan tanpa hemoglobin yang disebut
life without blood. Lebih dari 40 tahun terakhir TOHB telah
direkomendasikan dan digunakan dalam berbagai macam kondisi medis
TOHB telah berhasil digunakan sebagai terapi tambahan untuk penyembuhan
luka. Non-healing wounds menjadi salah satu sasaran utama studi untuk
dokter hiperbarik dan penggunaan TOHB sebagai tambahan telah disetujui
untuk digunakan dengan berbagai cara penelitian dan uji coba. (Bhutani S,
2012)
Non-healing wounds adalah gagalnya penyembuhan luka dalam jangka
waktu yang seharusnya meskipun dengan pengobatan yang adekuat. Etiologi
luka ini biasanya karena hipoksia yang mana TOHB menjadi sangat efektif.
TOHB mengarah ke perbaikan angiogenesis melalui mekanisme
multifaktorial. Proliferasi fibroblas dan dan sintesis kolagen tergantung
oksigen sedang kan kolagen merupakan matriks dasar untuk angiogenesis.
Selain itu, TOHB mungkin merangsang faktor pertumbuhan, terutama faktor
pertumbuhan endotel vascular (VEGF) yang melibatkan angiogenesis dan
mediator lain dari proses penyembuhan luka. Oksigen hiperbarik juga telah
terbukti memiliki aktivitas antimikroba langsung dan tidak langsung;
khususnya meningkatkan leukosit. Penurunan edema karena vasokonstriksi
sistemik memungkinkan difusi yang lebih baik dari oksigen dan nutrisi
melalui jaringan, dan juga mengurangi tekanan pada pembuluh dan struktur di
sekitarnya. (Bhutani S, 2012)
Beberapa indikasi untuk penggunaan TOHB selain untuk decompression
sickness antara lain: arterial gas embolism (AGE), carbon monoxide
poisoning, gangrene, compromised grafts and flaps, crush injuries,
idiopathic sudden sensorineural hearing loss, intracranial abscess,
necrotizing soft tissue infection, osteomyelitis, severe anemia, dan thermal
burn. (Weaver LK, 2014)
2.6
BAB III
PEMBAHASAN

3.1 IDENTITAS JURNAL


Judul Jurnal : A Pilot Study of Short-Duration Hyperbaric Oxygen
Therapy to Improve HbA1c, Leukocyte, and Serum
Creatinine in Patients with Diabetic Foot Ulcer Wagner
3-4
Jenis Jurnal : The Scientific World Journal
Penulis : Hendry Irawan, I. Nyoman Semadi, I Gde Raka Widiana
Artikel ID : 6425857
Volume/Halaman : Vol. 2018, 6 lembar
Alamat Situs : https://doi.org/10.1155/2018/6425857
Penerbit : HINDAWI
Tahun : 2018

3.2 METODE
Metode penelitian ini menggunakan desain kelompok kontrol pretest dan
posttest, untuk mengetahui peran terapi standar dan terapi kombinasi (terapi
standar dengan adjuvant HBOT) untuk menurunkan kadar HbA1c, jumlah
leukosit, dan kadar kreatinin serum pada pasien DFU Wagner. Semua pasien
DM dengan DFU di Rumah Sakit Umum Sanglah, Denpasar, yang
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi serta bersedia untuk mengikuti
penelitian prosedur dimasukkan dalam penelitian ini. Semua pasien
menanda tangani kertas perjanjian setelah mendapatkan penjelasan dari
penelitian ini. Semua pasien diberi penjelasan singkat tentang penelitian studi
menggunakan HBOT. Jika mereka bersedia untuk berpartisipasi dalam studi
dan penggunaan HBOT, mereka dikelompokkan ke terapi kombinasi, dan jika
mereka bersedia untuk berpartisipasi dalam penelitian tetapi tidak ingin
menggunakan HBOT, mereka dikelompokkan ke terapi standar, tetapi jika
mereka tidak bersedia berpartisipasi, maka mereka dikeluarkan. Penelitian te
telah disetujui oleh Institutional Review Board dari Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana dan Rumah Sakit Sanglah Denpasar Umum dengan
jumlah etika 80 / UN.1 0,2 / KEP / 201.
Tiga puluh pasien diabetes dengan DFU Wagner berpartisipasi dalam
penelitian ini. Tes darah diambil oleh semua pasien untuk tingkat HbA1c,
jumlah leukosit, dan kadar kreatinin serum sebelum debridement, dan mereka
kemudian dikelompokkan untuk terapi standar atau terapi standar dengan 10
sesi HBOT. . Satu sesi HBOT menggunakan oksigen pada 2.4 ATA selama
90 menit per hari di ruang hiperbarik multiplace. Terapi ini diberikan dalam
lima sesi per minggu, jadi perlu waktu dua minggu. Pada akhir terapi, semua
tes darah dilakukan lagi pada kedua kelompok.
Kriteria inklusi adalah pasien yang menderita diabetes tipe 2 dan DFU
Wagner kelas 3 atau 4, berusia di atas 18 tahun, dan menjalani debridemen
dengan atau tanpa amputasi jari kaki. Kriteria eksklusi adalah pasien yang
mengalami disfungsi organ berat seperti gagal jantung, infeksi paru,
pneumotoraks, penyakit paru obstruktif kronik, dan stroke.
Analisis statistik menggunakan SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois,
USA) dilakukan. Semua variabel dijelaskan sebelum dan sesudah
pengobatan. Analisis nilai pretest dan posttest pada kedua kelompok
dilakukan dengan menggunakan uji-berpasangan dan uji-independen. Uji
statistik menghasilkan hasil yang signifikan jika p <0,05.

3.3 HASIL
Semua pasien diobati dengan insulin sebagai antibiotik empiris
antidiabetes dan intravena. Kami menggunakan kombinasi insulin kerja-
pendek dan kerja-panjang setiap hari: dosis kerja pendek (NovoRapid,
insulinaspart) 8 unit setiap 8 jam dan kerja panjang (Lantus, insulin glargine)
10 unit pada malam hari. Kami mengelompokkan pasien dalam kelompok
wanita, masing-masing terdiri dari 15 pasien (Tabel 1), dengan usia rata-rata
kelompok terapi standar 56,67 ± 8,30 tahun dan kelompok terapi kombinasi
50,53 ± 7,52 tahun. Pasien dengan kelompok terapi kombinasi mengalami
DFU lebih lama, 6,07 ± 4,13 minggu, daripada kelompok terapi standar, 3,34
± 2,09 minggu.
Analisis kadar HbA1c, jumlah leukosit, dan kadar kreatinin serum
dijelaskan dalam Tabel 2, 3, dan 4. Perbandingan kadar HbA1c awal antara
kelompok tidak berbeda dengan p = 0,059, tetapi setelah dua minggu ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok, p = 0,001 (Tabel 2). Evaluasi
sebelum dan sesudah terapi HbA1c signifikan pada kedua kelompok, pada
kelompok terapi standar (dari 10,98 ± 2,37% hingga 9,70 ± 2,46%; p = 0,006)
dan dalam kelompok terapi kombinasi (dari 9,42 ± 1,96% to7,07 ± 1,16%; p
<0,001).
Jumlah leukosit pada awal dan akhir terapi antara kelompok (Tabel 3)
tidak signifikan (p = 0,772 dan p = 0,178, masing-masing), meskipun jumlah
leukosit setelah dua minggu pada kelompok terapi kombinasi menurun lebih
tinggi daripada pada kelompok terapi standar. Jumlah leukosit dalam
kelompok terapi kombinasi menurun secara signifikan dari 13,97 ± 6,24 x10
3 sel / 𝜇L hingga8,84 ± 2,88x103 sel / 𝜇L; p = 0,009. Pada penelitian ini, efek
ukuran HbA1c dan jumlah leukosit tidak berbeda secara signifikan. jumlah
leukosit antara debridemen dan debridemen dengan amputasi tidak berbeda
nyata. Dalam terapi kombinasi, pasien yang melakukan debridemen memiliki
jumlah leukosit 8,63 ± 3,04x 103 sel / 𝜇L dibandingkan dengan debridemen
dengan amputasi jari kaki 9,17 ± 2,84 x 103 sel / 𝜇L. Dibandingkan dengan
terapi standar, jumlah leukosit lebih tinggi pada debridemen dan debridemen
dengan amputasi (11,2 ± 6,30x103 sel / 𝜇L, masing-masing 10,74 ± 4,62 x10
3 sel / 𝜇L).
Pada Tabel 4, kadar kreatinin serum pada awal dan setelah dua minggu
tidak sebanding karena, pada kelompok terapi standar, pasien memiliki fungsi
ginjal yang baik, sedangkan pada kelompok terapi kombinasi, mereka
mengalami gangguan fungsi ginjal. Pada kelompok terapi standar, kadar
kreatinin serum stabil tetapi tingkat kreatinin serum sedikit menurun pada
kelompok terapi kombinasi. Ukuran efek tidak menurun secara signifikan
pada tingkat kreatinin serum (p = 0,732) antara kelompok.
3.4 DISKUSI
Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa kadar HbA1c menurun
secara signifikan setelah terapi pada kelompok terapi standar (p = 0,006) dan
pada kelompok terapi kombinasi (p <0,001) dibandingkan dengan tingkat
awal. Tingkat HbA1c pada akhir terapi secara signifikan berbeda antara
kelompok (p = 0,001), sedangkan perbedaan HbA1c lebih besar dalam
kelompok terapi kombinasi, tetapi secara statistik tidak signifikan (p = 0,072).

Table 1. Karakteristik Pasien


Variable Terapi standar Terapi standar + HBOT
(n=15) (n=15)
Umur (tahun) a 56,67 ± 8,30 50,53 ± 7,52
Durasi DFU (minggu) a 3,34 ± 2,09 6,07 ± 4,13
Durasi DM (tahun) b 4(1-10) 3(0,17-25)
Indeks Masa Tubuh (kg/m2) b 22,04(14,33-36,73) 22,04(17,58-29,40)
Sex (%)
- Laki-laki 4(26,7) 8(53,3)
- Perempuan 11(73,3) 7(46,7
Merokok (%)
- Iya 1(6,7) 3(20)
- Tidak 14(93,3) 12(80)
Hipertesi (%)
- Iya 6(40) 6(40)
- Tidak 9(60) 9(60)
Klasifikasi ulkus (%)
- Wagner 3 8(53,3) 6(40)
- Wagner 4 7(46,7) 9(60)
Operasi (%)
- Debridement 9(60) 9(60)
- Debridement dengan 6(40) 6(40)
amputasi
Haemoglobin (g/dL) a
- Baseline 10,47 ± 1,72 10,34 ± 1,55
- Data setelah 2 minggu 9,45 ± 1,46 11,04 ± 1,47
Albumin (g/dL) a
- Baseline 3,00 ± 0,56 3,08 ± 0,78
- Data setelah 2 minggu 3,07 ± 0,53 3,59 ± 0,76
a b
mean ± standar deviasi; median (jarak)
Penelitian ini konsisten dengan penelitian Karadurmus, pasien DFU yang
menerima 30 sesi HBOT mengalami penurunan gula darah puasa dan HbA1c
yang sangat signifikan setelah perawatan dengan p <0,001. Dalam penelitian ini,
kadar HbA1c awal adalah 9,1 ± 1,3% dan setelah pemberian HBOT adalah 8 ±
1,1%. Studi Aydin juga menunjukkan penurunan kadar HbA1c setelah 30 sesi
HBOT dengan 8,13 ± 2,13% menjadi 7,04 ± 1,15%. Studi El Kader dan Ashmawy
mengungkapkan tidak ada peningkatan tingkat HbA1 setelah 40 sesi HBOT
dengan 7,56 ± 1,35% menjadi 7,61 ± 1,38%, tetapi ada peningkatan yang
signifikan pada ulkus pada akhir terapi dibandingkan dengan kelompok perlakuan
lain dengan p <0,05.

Tabel 2; Tingkat HbA1c antar kelompok


HbA1c (%) Terapi 95% CI Terapi 95% CI P
Lower Uppe Lower Uppe
standar kombinasi
r r
Baseline 10,98± 2,37 9,67 12,30 9,42±1,96 8,33 10,50 0,059
Setelah 2 9,70±2,46 8,34 11,06 7,07±1,16 6,43 7,72 0,001*
minggu
Efek ukuran 1,28±1,54 0,43 2,13 2,34±1,57 1,47 3,21 0,072
P 0,006* < 0,001*
Semua nilai rata-rata ± standar deviasi; *p nilai <0,05

Penurunan kadar HbA1c pada pasien DFU menunjukkan efek HBOT yang
baik untuk memperbaiki kondisi glikemik. Studi lain mengevaluasi kadar glukosa
darah dan kadar glukosa darah puasa sebagai kondisi glikemik; ada penurunan
yang signifikan dalam kondisi glikemik pasien setelah HBOT.
Gupta dan Sharma mengungkapkan bahwa ada penurunan kadar gula
darah yang signifikan pada pasien diabetes setelah pemberian TOH 18 sesi.
Seperti dalam penelitian Karadurmus, penurunan kadar glukosa darah puasa
sangat signifikan ketika di bandingkan dengan garis dasar setelah pemberian 10
sesi HBOT, 10 sesi HBOT dengan 20 sesi HBOT, dan 20 sesi HBOT dengan 30
sesi HBOT. Penurunan kadar gula darah adalah 24,7% dalam penelitian
Karadurmus dan hasil ini mirip dengan hasil penelitian Al-Waili, yaitu 23%.
Hingga saat ini, mekanisme metabolisme glukosa selama penggunaan
HBOT masih belum jelas. Para peneliti menemukan peningkatan aktivitas
reseptor insulin dan perubahan sensitivitas insulin melalui peningkatan regulasi
PPAR-𝛾 (peroxisome proliferator-activated receptor-𝛾). Ini dapat menurunkan
kadar gula darah tanpa meningkatkan sekresi insulin pankreas. Selain itu,
sensitivitas insulin juga meningkat dalam 3 hari setelah HBOT hingga 30 sesi
HBOT.

Tabel 3; Kadar Leukosit antar kelompok


Leukosit Terapi 95% CI Terapi 95% CI P
Lower Uppe Lower Uppe
(103sel/µL) standar kombinasi
r r
Baseline 14,27±6,79 10,51 18,03 13,97±6,24 10,51 17,43 0,772
Setelah 2 11,01±5,51 7,96 14,07 8,84±2,88 7,26 10,43 0,178
minggu
Efek ukuran 3,26±7,76 -1,04 7,56 5,13±6,72 1,40 8,85 0,468
P 0,14 0,009*
Semua nilai rata-rata ± standar deviasi; *p nilai <0,05

Dalam penelitian ini, jumlah leukosit menurun pada akhir terapi pada
kedua kelompok, tetapi hanya pada kelompok terapi kombinasi mengalami
penurunan yang signifikan (p = 0,009) dibandingkan dengan terapi standar. Pada
akhir terapi, terjadi penurunan jumlah leukosit yang lebih tinggi pada kelompok
terapi kombinasi. Tetapi perbedaan antar kelompok secara statistik tidak
signifikan dengan p = 0,468.
Hasil dari penelitian kami sama dengan penelitian Karadurmus, pasien
DFU setelah pemberian 30 sesi HBOT memiliki pengurangan jumlah leukosit
yang signifikan, dari 11,2 ± 3,0 x 103 sel / 𝜇L menjadi 7,7 ± 2,1 x 103 sel / 𝜇L; p
<0,001. Studi itu juga mengevaluasi bahwa CRP (C-reactive protein) sebagai
penanda inflamasi menurun secara signifikan (p <0,001) setelah pemberian
HBOT. Penurunan penanda inflamasi menunjukkan bahwa HBOT dapat
digunakan sebagai bakterisida dan penurunan sitokin inflamasi terjadi pada DFU.
Leukosit melawan infeksi pada ulkus menggunakan oksigen 20 kali lebih banyak
saat membunuh bakteri.
Namun, dalam penelitian Gupta dan Sharma, ada peningkatan jumlah
leukosit pada pasien diabetes setelah pemberian 18 sesi HBOT, tetapi ada
penurunan neutrofil yang signifikan setelah pemberian HBOT. Penelitian El-
Kader dan Ashmawy menunjukkan bahwa penanda inflamasi CRP lebih tinggi
pada pasien DFU setelah menerima 40 sesi HBOT.
Pada kondisi bernafas dengan oksigen, lebih dari 1 ATA akan
meningkatkan spesies oksigen reaktif (ROS) yang berperan dalam reaksi redoks,
pensinyalan sel, dan antioksidan. Selain itu, peningkatan ROS berperan dalam
penyembuhan atau neovaskularisasi luka dan memperbaiki jaringan setelah
kondisi iskemik. Kondisi ini ditandai oleh peningkatan berbagai faktor
pertumbuhan, merangsang proliferasi dan migrasi sel, peningkatan fibroblas,
peningkatan sitokin, peningkatan angiogenesis dan neovaskularisasi, dan
peningkatan sintesis matriks ekstraseluler.
Terapi oksigen hiperbarik juga meningkatkan pembentukan radikal bebas
oksigen, yang mengoksidasi protein dan membrane lipid, merusak DNA (asam
deoksiribonukleat) bakteri, dan menghambat fungsi metabolisme bakteri. Sebuah
studi sebelumnya menemukan peningkatan polimorfonukleosit dan makrofag
sebagai efek bakteriosidal ketika tekanan oksigen di jaringan yang terinfeksi
tinggi. Hyperoxia selama pemberian HBOT akan menghambat produksi toksin
dari clostridia dan meningkatkan potensi antibiotik seperti fluoroquinolones,
amfoterisin B, dan aminoglikosida, yang menggunakan oksigen untuk transportasi
melintasi membran sel. Namun, infeksi pada ulkus kaki diabetik akan memburuk
jika kontrol glikemik buruk.

Tabel 4; kadar kreatin serum antar kelompok


Serum Terapi 95% CI Terapi 95% CI p
Lower Uppe Lower Uppe
Kreatini standar kombinasi
r r
(mg/dL)
Baseline 0,73±0,27 0,58 0,89 2,10±2,88 0,50 3,69
Setelah 2 0,73±0,27 0,58 0,89 2,05±2,77 0,52 3,59
minggu
Efek ukuran 0±0,13 -0,07 0,07 0,05±0,45 -0,21 0,29 0,732
P 0,985 0,551
Semua nilai rata” ± standar deviasi

Dalam penelitian ini, kadar kreatinin serum tidak sebanding antar


kelompok, karena kelompok terapi standar memiliki kadar kreatinin serum
rendah, sedangkan kelompok terapi kombinasi memiliki kadar kreatinin serum
tinggi. Pada kelompok terapi kombinasi, kadar kreatinin serum sedikit menurun
dari 2,1 ± 2,88 mg / dL menjadi 2,05 ± 2,77 mg / dL; p = 0,551, sedangkan pada
kelompok terapi standar tingkat kreatinin serum stabil.
Dalam penelitian Fife, menggunakan HBOT pada pasien gagal ginjal, 79
dari 136 (58%) memiliki peningkatan fungsi ginjal dan, pada pasien tanpa gagal
ginjal, 638 dari 835 (76%) mengalami peningkatan fungsi ginjal, dengan p
<0,00001. Pasien mengalami peningkatan setelah rata-rata menggunakan 34 sesi
HBOT, tetapi rata-rata menggunakan 24 sesi HBOT tidak membaik. Dalam
penelitian Kevin [26], 5 sesi HBOT tidak mempengaruhi nilai filtrasi glomerulus
sebelum dan sesudah terapi (p = 0,097) pada DFU.
Penelitian Ayvaz, menggunakan tikus dengan model gagal ginjal akut,
dalam pemberian 2 sesi kelompok HBOT memiliki penurunan kadar urea dan
kreatinin serum secara signifikan lebih tinggi (p <0,005) dibandingkan kelompok
non-HBOT. Selain itu, pemeriksaan histopatologi menunjukkan bahwa kelompok
HBOT menurunkan sel-sel nekrosis, penurunan silinder/gips, dan penurunan sel-
sel apoptosis. Hal ini mirip dengan penelitian Solmazgul, menggunakan model
tikus reperfusi ginjal / iskemia, penilaian fungsi ginjal dengan urea serum dan
kadar kreatinin serum secara signifikan lebih tinggi daripada tikus sehat (p <0,05).
Pada kelompok tikus yang menjalani reperfusi ginjal / iskemia yang diberikan
HBOT, terdapat penurunan signifikan kadar urea serum dan kreatinin serum (p
<0,05) dibandingkan dengan kelompok non-HBOT. Efek HBOT dapat
mengurangi terjadinya kerusakan pada jaringan ginjal dan mengurangi neutrofil
infiltrasi yang memainkan peran penting dalam cedera ginjal. Dalam Migita, efek
HBOT dapat menurunkan sel apoptosis dengan meningkatkan reaksi proliferasi
setelah reperfusi ginjal / iskemia pada tikus.
Penelitian Rubinstein menunjukkan peningkatan tingkat filtrasi glomerulus
pada kelompok yang menerima 2 sesi HBOT dalam 24 jam setelah iskemia ginjal,
pada 2 jam dan 22 jam. Pada iskemia ginjal tanpa HBOT, terjadi penurunan laju
filtrasi glomerulus sebesar 94% dibandingkan dengan ginjal sehat, dan pada
iskemia ginjal dengan HBOT terjadi penurunan laju filtrasi glomerulus sebesar
68% dibandingkan dengan ginjal sehat dengan perbedaan yang signifikan (p
<0,05). Dalam penelitian ini, HBOT meningkatkan vasodilatasi ginjal yang terkait
dengan peningkatan aliran darah ke ginjal, sehingga meningkatkan perfusi
kortikal ginjal. Studi Berkovitch, menggunakan tikus sehat yang diberi HBOT
tidak menyebabkan gangguan fungsi ginjal, yang dinilai dengan urea serum
normal dan kadar kreatinin serum.
Dalam kondisi hiperglikemia, glikasi berbagai protein terjadi dan kolagen
membentuk produk akhir glikasi (AGEs). Hal ini akan menyebabkan kerusakan
pada tubuh, seperti kelainan pembuluh darah, aktivasi dan agregasi trombosit,
peningkatan radikal bebas dan peradangan, dan gangguan sistem kekebalan tubuh.
Peningkatan AGE akan menyebabkan komplikasi pasien DM seperti nefropati.
Evaluasi HBOT durasi pendek pada peningkatan fungsi ginjal pada
manusia belum menunjukkan hasil yang signifikan, termasuk dalam penelitian
kami. Namun, pada percobaan hewan, HBOT memiliki efek meningkatkan fungsi
ginjal. Penelitian lebih lanjut dapat dilakukan untuk mengevaluasi pengaruh
HBOT pada pasien-pasien DFU dengan sampel yang lebih besar, keseragaman
kelompok kontrol dan pengobatan, sebagai variabel-variabel yang teramati,
termasuk penanda-penanda biomolekuler.
BAB IV

PENUTUP
4.1 KESIMPULAN
Terapi oksigen hiperbarik 2,4 ATA selama 90 menit per hari
selama 10 sesi memiliki manfaat menurunkan kadar HbA1c dan jumlah
leukosit pasien dengan DFU Wagner 3-4. Namun, ada sedikit efek HBOT
pada kadar kreatinin serum sebagai tanda peningkatan fungsi ginjal. Ini
menunjukkan bahwa HBOT dapat digunakan sebagai terapi yang
membantu terapi standar dalam menangani DFU untuk mengurangi kadar
glikemik dan inflamasi. Penggunaan HBOT durasi pendek pada DFU akan
menghemat waktu dan upaya dalam penerapan HBOT di masa depan.
DAFTAR PUSTAKA

Chuan, F., Tang, K., Jiang, P., Zhou, B., He, X. (2015). Reliability and Validity of
the Perfusion, Extent, Depth, Infection and Sensation (PEDIS)
Classification System and Score in Patients with Diabetic Foot Ulcer

Fernando, M. E., Crowther, R. G., Pappas, E., Lazzarini, P. A., Cunningham, M.,
et al. (2014). Plantar Pressure in Diabetic Peripheral Neuropathy Patients
with Active Foot Ulceration, Previous Ulceration and No History of
Ulceration: A Meta-Analysis of Observational Studies

Syabariyah, S. (2015).Vibration Adjuvant Wound Therapy Enhances The Healing


of Diabetic Foot Ulcers: An Interim Analysis of 31 Patient. Jurnal Online
Keperawatan Dan Kesehatan STIK Muhammadiyah Pontianak, vol 5 no 2

Yotsu, R. R., et al. (2014). Comparison of characteristics and healing course of


diabetic foot ulcers by etiological classification: Neuropathic, ischemic,
and neuro-ischemic type. Journal of 107 Diabetes and Its Complications,
28 :528–535