DIAGNOSIS MOLEKULER INHERITED LONG-QT SYNDROME PADA WANITA YANG MENINGGAL

SETELAH TENGGELAM

Michael J.Ackerman, M.D.,PhD, david J.Tester,B.S, Co-burn J.Porter,M.D, William D.Edwards,M.D

Kejadian tenggelam merupakan penyebab kematian yang banyak terjadi pada anak-anak
maupun pada orang dewasa dibandingkan penyebab lainnya, kecuali kecelakaan lalu lintas.
Bagaimanapun, sejumlah kejadian tenggelam tidak mempunyai penjelasan yang memuaskan. Pada
situasi ini, aritmia kardiak, yang berhubungan dengan long-QT syndrome merupakan pertimbangan
yang penting. long-QT syndrome terdiri dari sekelompok kelainan kardiovaskular arrhythmogenic
yang jelas secara genetic. Kelainan ini merupakan hasil mutasi pada satu dari lima gen yang terdapat
pada saluran ion jantung yang terdiri dari subunit : KVLQT1 (pada lokus LQT1), HERG (pada LQT2),
SCN5A (pada LQT3), hKCNE1 (dikode pada saluran K + beta, pada LQT5), dan hKCNE2 (dikode pada
LQT6). Sebagai perbandingan dengan aktivitas lain, berenang merupakan arrhythmogenic utama pada
pasien dengan long-QT syndrome.

Kami melaporkan hasil pemeriksaan molekuler postmortem dan mengidentifikasikan mutasi

KVLQT1 pada wanita berumur 19 tahun yang asimptomatik, tetapi meninggal setelah tenggelam.
Karena pemeriksaan molekuler ini dilakukan pada otopsi, kami dapat menegaskan adanya mutasi
yang menyebabkan penyakit pada beberapa keturunan pertama dari orang yang meninggal ini. Hasil
pemeriksaan molekuler ini memberi petunjuk untuk terapi pada saudara kandung yang asimptomatik.

LAPORAN KASUS

Pada 18 Agustus 1998, seorang wanita berumur 19 tahun yang terlihat sehat melakukan
latihan di fitness center di Iowa Selatan. Setelah beberapa hari, dia dilaporkan menderita influenza
mirip gejala gastrointestinal. Setelah mengangkat beban rutin, dia duduk di hot tub dan kemudian
berenang pada kolam renang dengan kedalaman 1,2 m. Dia kemudian ditemukan melayang di bawah
kolam. Waktu kejadian diperkirakan 5 menit.

Resusitasi kardiopulmoner telah dilakukan, dan wanita itu juga telah diberikan defibrilasi
elektrik sebanyak 2 kali, tetapi nadi tidak kembali normal. Dia kemudian diantar ke rumah sakit
terdekat, diberikan epinefrin dan defibrilasi berhasil. Setelah resusitasi, GCS 5 sampai dengan 15.
Wanita ini kemudian dibawa ke rumah sakit di Minnesota dengan helicopter. Setelah tiba disana, tiga
jam kemudian dia diintubasi dan mengalami pinpoint pupil, tidak respon terhadap rangsang nyerri,
dan posisi dekortikasi bilateral. Dia tidak pernah mendapatkan kesadarannya kembali, dan kemudian
meninggal 12 hari kemudian.

Penyebab kematian mendadak pada otopsi dijelaskan sebagai akibat encephalopathy anoksia
setelah tenggelam. Sebagai tambahan, terdapat iskemia miokardial akut dengan tingkat keparahan
moderate yang meliputi region subendokardial sirkumferensial pada ventrikel kiri, kongesti pulmonal
berat, dan nekrosis tubular renal akut.

Karena gambaran yang ada tidak khas pada kasus ini, maka seorang dokter melakukan otopsi
beku pada bagian miokardium dan melakukan investigasi. Wanita ini dilaporkan merupakan perenang
yang baik, belum pernah tenggelam pada kedalaman hanya 1,2 m. Tidak ada riwayat kejang, sinkope,
atau palpitasi pada dirinya sendiri ataupun pada keluarga. Tidak ada riwayat kematian mendadak
tanpa sebab pada keluarga. Wanita ini tidak ada riwayat pengguna obat-obatan ataupun alcohol, dan
hasil pemeriksaan obat-obatan negative. Hasil radiografi pada servikal spine dan CT-scan kepala
normal.

Elektrokardiogram yang dilakukan 4 jam setelah tenggelam menunjukkan pemanjangan

interval QT. Penemuan ini dihubungkan dengan abnormalitas elektrolit yang meliputi hipokalemia,
hipokalsemia, dan hipomagnesemia yang terdapat pada anoksia otak akut. Masing-masing factor ini
secara individual menyebabkan pemanjangan interval QT. Meskipun elektrolit telah dikoreksi, namun
pemanjangan QT pada wanita ini persisten. Sebagai tambahan, dia mengalami beberapa episode
takikardia ventrikuler yang terjadi akibat hipomagnesemia. Aritmia ini berhenti setelah mendapat
magnesium sulfat secara infus intravena. Secara klinis, tidak mungkin untuk membedakan apakah
disfungsi kardiak dan instabilitas elektrik terjadi mendahului dan menyebabkan tenggelam atau
merupakan akibat tenggelam.

Meskipun riwayat keluarga dan personal wanita itu asimptomatik, kami menduga bahwa
pemanjangan interval QT berasal dari predisposisi defek genetik yang berakibat fatal. Dengan
menggunakan sepotong miokardium beku yang diambil selama otopsi, kami melakukan pemeriksaan
genetik molekuler pada mutasi saluran ion yang diketahui dapat menyebabkan long-QT syndrome.

METODE

Penelitian bertujuan untuk mengidentifikasi mutasi saluran ion pada pasien dengan long-QT
syndrome atau mati mendadak dengan penyebab kematian yang tidak jelas. Setelah memberikan
inform consent pada orang tua pasien, DNA genom diambil dan diisolasi dari potongan beku jaringan
ventrikel kiri dengan ekstraksi kloroform-fenol standar. DNA juga diekstraksi dari limfosit darah tepi
pada specimen yang diambil dari anggota keluarga, dengan menggunakan DNA extraction kit.

Menggunakan sekuens panjang dan gambaran primer untuk intron dan ekson KVLQT1, HERG,
hKCNE1, dan SCN5A, kami memeriksa semua ekson yang memuat mutasi yang menyebabkan long-QT
syndrome. Metode ini meliputi amplifikasi ekson spesifik oleh reaksi rantai polymerase dan analisis
sekuens manual secara langsung dengan P-lebeled dideoxy nucleotide triphosphate. Tidak ada mutasi
yang teridentifikasi dengan pendekatan ini. Kemudian kami memeriksa masing-masing gen end to
end, dimulai dengan KVLQT1, yang merupakan mutasi gen molekuler tersering pada long-QT
syndrome.

Setelah mutasi teridentifikasi, sampel darah yang diambil dari anggota keluarga diperiksa,
untuk mengetahui apakah ini sporadic atau familial.

HASIL

Novel 9-bp delesi pada KVLQT1

Mutasi ditemukan pada DNA yang diisolasi dari miokardium pasien. Delesi 9-bp menyebabkan
delesi tiga asam amino pada region N-teminal sitoplasma dari subunit saluran ion KVLQT1.

Pemeriksaan anggota keluarga

Kakek, ibu, dan adik perempuan pasien juga mengalami delesi 9-bp. Pemeriksaan EKG ibu
pasien juga menunjukkan long-QT syndrome.
DISKUSI

Pada kasus ini, long-QT syndrome didiagnosis dengan analisis molekuler pada otopsi
specimen. Identifikasi postmortem untuk mutasi gen KVLQT1 pada saluran ion menyebabkan long-QT
syndrome, dengan sampel miokardium seorang wanita, menjelaskan tenggelam dan kamatiannya.

Kematian pasien merupakan satu-satunya manifestasi yang terlihat pada kasus long-QT
syndrome familial di keluarganya. Belum diketahui apakah mutasi pada saluran ion jantung menjadi
dasar pada beberapa kasus tenggelam yang tidak jelas.

Hal yang lebih penting pada kasus keluarga ini adalah untuk mengidentifikasi penyakit yang
menyebabkan mutasi, dengan resiko terjadinya aritmia yang fatal. Meskipun pemeriksaan molekuler
tidak tersedia sebagai tes klinis rutin, kepentingan hasil pemeriksaan ini adalah untuk
merekomendasikan kewaspadaan terhadap anggota keluarga yang juga mengalami long-QT
syndrome, meliputi resiko terhadap berenang dan latihan berat, pengobatan untuk pencegahan, dan
keuntungan terapi beta bloker.