elainan itogenetik 2 7
Beberapa contoh khas dari penyakit yang berdasarkan perubahan
kariotipe disajikan kemudian.
elainan itogenetik yang Mengenai Autosom
Tiga trisomi autosom (21, 1 , 13) dan satu sindrom delesi (sindrom
cri du chat), yang diakibatkan oleh delesi parsial dari lengan pendek
kromosom 5, adalah abnormalitas kromosom pertama yang
ditetapkan. Lebih akhir-akhir ini, beberapa trisomi tambahan dan
sindrom delesi (seperti yang mengenai 22 ) telah diuraikan. Sebagian
besar dari kelainan ini sangat tidak lazim, tetapi perangai klinisnya
seharusnya mudah dikenal (Gambar -15).
Hanya trisomi 21 dan delesi 22 11.2 yang terjadi cukup
sering untuk memperoleh pertimbangan lebih lanjut.
Trisomi 21 (Sindrom Down)
Sindrom Down adalah kelainan kromosom yang paling lazim. Sekitar
95% dari individu yang terkena mempunyai trisomi 2, sehingga jumlah
kromosomnya adalah 7. Seperti disebutkan sebelumnya, penyebab
trisomi yang paling lazim, dan juga terjadi pada sindrom Down, adalah
meiotic nondisjunction. Orang tua dari anak semacam itu mempunyai
kariotipe normal dan normal dalam segala aspek. sia ibu mempunyai
pengaruh kuat pada angka kejadian sindrom Down. Kelainan tersebut
terjadi pada 1 di antara 1550 kelahiran hidup pada wanita yang lebih
muda dari 20 tahun, dan kontras terjadi pada 1 di antara 25 kelahiran
hidup pada wanita yang lebih tua dari 5 tahun. Korelasi dengan usia
maternal mengesankan bahwa pada sebagian besar kasus meiotic
nondisjunction dari kromosom 21 terjadi pada ovum. Sesungguhnya,
pada 95% kasus kromosom ekstra berasal dari ibu. Penyebab dari
peningkatan kepekaan dari ovum untuk terjadi nondisjunction tidak
sepenuhnya dimengerti. Tidak ditemukan pengaruh dari usia paternal
pada kasus-kasus yang kromosom ekstranya berasal dari bapak.
Pada sekitar % dari semua penderita dengan trisomi 21, materi
kromosom ekstra bukan sebagai kromosom ekstra tetapi sebagai
suatu translokasi dari lengan panjang kromosom 21 ke kromosom 22
atau 1 . Kasus semacam itu seringkali (tetapi tidak selalu) bersifat
familial, dan kromosom yang ditranslokasikan diwariskan dari salah
satu dari orang tua, yang secara khas adalah penyandang translokasi
tipe Robertson. Sekitar 1% dari penderita dengan trisomi 21 adalah
mosaik, biasanya mempunyai campuran sel dengan kromosom dan
7 Kasus-kasus ini akibat dari mitotic nondisjunction dari kromosom
21 selama tahap dini embriogenesis. Manifestasi klinis pada kasus
semacam itu bervariasi dan lebih ringan, bergantung kepada proporsi
sel abnormal.
Perangai klinis yang bisa untuk diagnostik dari keadaan ini-
profil wajah yang rata, fisura palpebral oblik, dan lipatan epikantus
(Gambar -15)-biasanya jelas ditemukan, bahkan pada waktu lahir.
Sindrom Down adalah penyebab utama keterbelakangan mental yang
parah; kira-kira 0% dari mereka yang terkena mempunyai I 25
sampai 59. Sangat ironis, anak-anak yang sangat tidak beruntung ini
mungkin mempunyai perilaku lemah-lembut, pemalu dan mungkin
lebih mudah diarahkan daripada saudaranya yang normal yang lebih
beruntung. Hal yang menarik, sebagian mosaik dengan sindrom Down
mempunyai perubahan fenotipe ringan dan bahkan seringkali
mempunyai inteligensia normal atau hampir normal. Sebagai
tambahan dari abnormalitas fenotipe dan keterlambatan mental yang
telah diuraikan, beberapa perangai klinis lain perlu disebutkan:
• Sekitar 0% penderita mempunyai penyakit jantung kongenital,
cacat paling lazim dari bantalan endokardium
(endocardial cushion), termasuk cacat sekat atrium, malformasi
katup atrioventrikel, dan cacat sekat ventrikel (Bab 10). Masalah
jantung merupakan faktor penting pada sebagian besar kematian
pada masa bayi dan masa dini anak-anak. Beberapa malformasi
kongenital lain, termasuk atresia dari esofagus dan usus kecil, juga
lazim.
• Anak-anak dengan trisomi 21 mempunyai 10- sampai 20- kali
peningkatan risiko untuk perkembangan leukemia. Baik leukemia
limfoblastik akut maupun leukemia mieloid akut terjadi (Bab 11).
• Hampir semua penderita dengan trisomi 21 yang lebih tua dari usia
0 tahun mengalami perubahan neuropatologis khas penyakit
Alzheimer, suatu kelainan degeneratif otak (Bab 22).
• Penderita dengan sindrom Down menunjukkan reaksi imun
abnormal yang menjadi predisposisi untuk infeksi yang parah,
terutama pada paru, dan autoimunitas tiroid (Bab 19). alaupun
beberapa abnormalitas, yang terutama mengenai fungsi sel T, telah
dilaporkan, namun dasar dari gangguan imunologi tidak jelas.
Di samping semua masalah ini, perbaikan perawatan medik telah
meningkatkan masa hidup individu dengan trisomi 21. Akhir-akhir ini
nilai tengah (median) usia kematian adalah pada 7 tahun (meningkat
dari 25 tahun pada 19 3). alaupun kariotipe sindrom Down telah
diketahui sejak berpuluh-puluh tahun, namun dasar molekuler untuk
penyakit ini masih bersifat ilusif. Data dari proyek genom manusia
menunjukkan bahwa kromosom 21 mengandungi sekitar 500 gen yang
terkait, termasuk 170 yang merupakan gen yang menyandi protein yang
terkonservasi dan 5 miR A. Tidak jelas apakah fenotipe sindrom Down
terjadi sebagai akibat peningkatan dosis gen dari gen penyandi protein
pada kromosom 21 sendiri atau karena efek ekspresi miR A yang
mengalami deregulasi pada gen sasaran yang terletak pada kromosom
lain (seperti diuraikan terdahulu, miR A bertindak melalui hambatan
terhadap ekspresi gen sasaran). Dua kandidat gen kromosom 21,
RK A, yang menyandi serine-threonine kinase, dan R A 1 (regulator
dari calcineurin 1), yang menyandi protein penghambat enzim fosfatase
sel yang kritis, yang disebut calcineurin, telah muncul sebagai
tersangka pemeran utama (top culprits) dalam patogenesis sindrom
Down.
Sindrom Delesi 22 11.2
Sindrom delesi 22 11.2 meliputi suatu spektrum kelainan yang
diakibatkan oleh delesi kecil pita 11 pada lengan panjang kromoson 22.
Perangai klinis sindrom delesi ini termasuk penyakit jantung
kongenital yang mengenai saluran aliran keluar, abnormalitas palatum,
dismorfisme wajah, keterlambatan perkembangan, hipoplasia timus
dengan kelainan imunitas sel T (Bab ), dan hipoplasia paratiroid yang
menyebabkan hipokalsemia (Bab 19). Sebelumnya, perangai klinis ini
dianggap mencerminkan dua kelainan berbeda: sindrom i eorge dan
sindrom velocardiofacial. alaupun demikian, sekarang diketahui
bahwa keduanya disebabkan oleh delesi 22 11.2. Variasi pada ukuran
dan posisi delesi dipikirkan berperan terhadap perbedaan manifestasi
klinis. Apabila imunodefisiensi sel T dan hipokalsemia merupakan
perangai yang dominan, pada penderita yang dikatakan menderita
sindrom iGeorge, maka penderita dengan apa yang disebut
2 B A B Penyakit Genetik dan Pediatrik

Keterbelakangan Lipatan epikantus

mental dan profil ajah datar
Kulit leher S I S D D
tebal
Simian Insidens dalam kelahiran
crease Kariotipr:
Jenis trisomi : 47,XX, +21
Jenis triosomi: 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
Jenis mosaik: 46,XX/47,XX, +21
acat
jantung
kongentital
Stenosis Herniat tali-pusat
Internal
Predisposisi

ksiput prominen Keterbelakangan

mental
Hipotin

Mikrognatia
Telinga
Jarak antara jari kaki pertama letak rendah
dan kedua
Leher pendek
Jari-jari
tumpung tindih

acat jantung
S I S D ED DS
kongenital
Insidens dalam kelahiran
Kariotipe Malformasi ginjal
Jenis trisomi , ,
Jenis mosaik , / , ,
Abduksi paha terbatas

Mikroftamia Mikrosefali dan

keterbelakangan
Polidaktili mental

Bibir dan palatum Telapak kaki-rocker

sumbing

acat
jantung

Hernia
acat ginjal T IS M SIND M ATAU
tali pusat
Insidens dalam , kelahiran
Karyotypes
Jenis trisomi , ,
Jenis translokasi , , ,der( )( )
Jenis mosaik , / , ,

Telapak kaki-rocker

Gam ar Perangai klinis dan kariotipe dari tiga trisomi autosom yang paling lazim.