Apa yang menyebabkan penyakit ?

PATHOLOGI UNDERWOODS, 2019

Penyebab Penyakit
 Penyakit disebabkan oleh factor genetic, lingkungan, atau multtifaktor
 Peran factor genetic dan lingkungan dapat dibedakan dengan pengamatan epidemiologis, studi
keluarga atau penyelidikan laboratorium
 Beberapa penyakit dengan dasar genetic mungkin tidak muncul sampai kehidupan dewasa
 Beberapa penyakit dengan penyebab lingkungan mungking memiliki efek selama embryogenesis
Penyakit mungkin :

 Sepenuhnya genetik – baik cacat bawaan maupun bawaan

 Multifactorial – interaksi factor genetic dan lingkungan
 Sepenuhnya lingkungan – tidak ada komponen genetic untuk risiko penyakit
Ciri-ciri yang menunjuk pada kontribusi genetik yang signifikan terhadap penyebab suatu penyakit termasuk
insiden tinggi pada keluarga atau ras tertentu, atau hubungan dengan ciri bawaan yang diketahui (misalnya
jenis kelamin, golongan darah, haplotip histokompatibilitas). Faktor lingkungan disarankan oleh asosiasi
penyakit dengan pekerjaan atau geografi. Namun, pada akhirnya, hanya penyelidikan laboratorium yang dapat
memberikan identifikasi penyebab penyakit yang tidak dapat disangkal. Sejauh mana suatu penyakit
disebabkan oleh penyebab genetik atau lingkungan seringkali dapat disimpulkan dari beberapa fitur utamanya
(table).

Karakteristik penyakit Penyebab genetik Penyebab lingkungan

Usia onset Biasanya awal (sering Usia berapa pun
di masa kecil)
Kejadian keluarga Umum Tidak biasa (kecuali keluarga yang
terpapar agen lingkungan yang sama)
Pengampunan Tidak (kecuali dengan Seringkali (ketika penyebab lingkungan
terapi gen) dapat dihilangkan)
Insidensi Relatif tidak biasa Umum
Clustering Dalam keluarga Temporal atau spasial atau keduanya
Keterkaitan dengan faktor- Umum Relatif jarang
faktor bawaan
Faktor predisposisi dan prekursor penyakit
Banyak penyakit adalah konsekuensi yang dapat diprediksi dari paparan terhadap penyebab awal; faktor
tuan rumah (yaitu genetik) memberikan kontribusi yang relatif sedikit terhadap hasil. Ini terutama berlaku
untuk cedera fisik: hasil trauma mekanis dan cedera radiasi sebagian besar terkait dosis; efeknya berbanding
lurus dengan kekuatan fisik.
Penyakit lain adalah kemungkinan konsekuensi dari paparan faktor-faktor penyebab, tetapi mereka tidak
mutlak tidak terhindarkan. Sebagai contoh, penyakit menular dihasilkan dari paparan agen lingkungan yang
berpotensi berbahaya (misalnya bakteri, virus), tetapi hasilnya sering dipengaruhi oleh berbagai faktor inang
seperti usia, status gizi dan variabel genetik.
Beberapa penyakit mempengaruhi orang lain; misalnya, kolitis ulserativa merupakan predisposisi
karsinoma usus besar, dan sirosis hati merupakan predisposisi karsinoma hepatoseluler. Penyakit yang
merupakan predisposisi tumor disebut kondisi preneoplastik ; lesi dari mana tumor dapat berkembang
disebut lesi preneoplastik . Beberapa penyakit terjadi paling umum pada individu-individu dengan
kecenderungan bawaan. Sebagai contoh, ankylosing spondylitis, penyakit radang sendi tulang belakang yang
tidak diketahui etiologi, jauh lebih umum pada orang-orang dengan human leukocyte antigen (HLA) -B27
haplotype.
Beberapa penyakit mempengaruhi orang lain karena mereka memiliki efek permisif , memungkinkan agen
lingkungan yang biasanya tidak patogen menyebabkan penyakit. Sebagai contoh, infeksi
oportunistik terjadi pada pasien dengan gangguan mekanisme pertahanan, yang memungkinkan infeksi oleh
organisme nonpathogenik yang normal.

Faktor prenatal
Faktor prenatal, selain kelainan genetic, berkontribusi terhadap risiko penyakit adalah :

 Transmidi tranplasental dari agen lingkungan

 Kekurangan gizi
Penyakit akibat transfer transplasental agen lingkungan dari ibu ke janin termasuk sindrom alkohol janin dan
malformasi kongenital akibat infeksi rubella ibu (sekarang jauh lebih jarang terjadi di mana imunisasi rubela
rutin).
Gagasan bahwa risiko penyakit dalam kehidupan dewasa dapat disebabkan oleh kekurangan nutrisi janin
mendapat dukungan dari karya David Barker (1938-2013). The Barker hipotesis adalah bahwa risiko orang
dewasa, misalnya, penyakit jantung iskemik dan hipertensi diprogram sebagian oleh kekurangan gizi dalam
kandungan. Kekurangan nutrisi dapat memiliki efek mendalam selama periode kritis morfogenesis janin.

Etiologi dan usia timbulnya penyakit

Jangan berasumsi bahwa semua penyakit yang bermanifestasi saat lahir memiliki dasar bawaan atau
genetik; seperti disebutkan sebelumnya, penyakit yang ada saat lahir diklasifikasikan menjadi penyakit yang
berbasis genetik dan yang tidak berbasis genetik. Sebaliknya, meskipun sebagian besar penyakit dewasa
memiliki penyebab lingkungan sepenuhnya, pengaruh genetik terhadap kerentanan penyakit dan kerentanan
terhadap agen lingkungan semakin banyak ditemukan.
Insiden banyak penyakit meningkat dengan bertambahnya usia karena berikut ini :

 Kemungkinan kontak dengan penyebab lingkungan meningkat dengan durasi risiko peperan
 Penyakit ini mungkin tergantung pada efek kumulatif dari atu atau lebih agen lingkungan
 Kekebalan yang terganggua dengan penuaan meningkatkan kerentanan terhadap beberapa infeksi
 Interval laten antara paparan penyebab dan munculnya gejala mungkin beberapa dekade

Etiologi multifactorial penyakit

Banyak penyakit tanpa sebab yang diketahui sebelumnya ditunjukkan disebabkan oleh interaksi faktor
lingkungan dan kerentanan genetik (gambar). Penemuan ini adalah penghargaan dari studi keluarga yang
terperinci dan, khususnya, penerapan teknik baru genetika molekuler. Penyakit pada orang dewasa di mana
tampaknya ada komponen genetik yang signifikan meliputi :

 Kanker payudara
 Penyakit Alzheimer
 Diabetes melitus
 Osteoporosis
  Aterosklerosis coroner
Salah satu alasan mengapa mungkin hanya ada kemajuan yang lambat dalam mengkarakterisasi komponen
genetik dari penyakit yang disebutkan di atas dan yang lain adalah bahwa dua atau lebih gen, serta faktor
lingkungan, mungkin terlibat. Mengejar dasar genetik kelainan poligenik ini membutuhkan analisis yang
kompleks.

Risiko penyakit yang proposional karena

factor genetic atau lingkungan. Beberapa
kondisi semata-mata disebabkan oleh faktor
genetic (misalnya cystic fibrosis) atau
lingkungan (misalnya cedera kepala
traumatis). Semakin banyak penyakit lain
(misalnya diabetes, kanker payudara) terbukti
memiliki komponen genetic terhadap
risikonya, terutama dalam kasus yang
didiagnosis pada usia yang elatif muda.

Bukti untuk factor genetic dan lingkungan

Kontribusi genetik terhadap kejadian penyakit terpapar ketika ada faktor lingkungan yang diduga lazim
(kebanyakan individu terpapar) atau tidak ada (tidak ada agen lingkungan yang diketahui). Ahli epidemiologi
Geoffrey Rose (1926–1993) mencontohkan ini dengan menyarankan bahwa, jika setiap individu merokok 40
batang sehari, kita tidak akan pernah menemukan bahwa merokok bertanggung jawab atas tingginya insiden
kanker paru-paru; Namun, setiap variasi individu (terutama keluarga) dalam kerentanan terhadap kanker
paru-paru harus dikaitkan dengan perbedaan genetik. Penyebab lingkungan, seperti merokok, lebih mudah
untuk diidentifikasi ketika ada variasi individu yang signifikan dalam paparan yang dapat dikorelasikan
dengan kejadian penyakit; memang, ini memungkinkan Doll dan Hill pada 1950-an untuk menunjukkan
hubungan etiologi yang kuat dengan kanker paru-paru.

Studi keluarga
Bukti kuat untuk penyebab genetik suatu penyakit, dengan sedikit atau tanpa kontribusi lingkungan, berasal
dari pengamatan insiden yang lebih tinggi dari yang diperkirakan dalam keluarga, terutama jika mereka
dipengaruhi oleh penyakit yang sebaliknya sangat jarang terjadi pada populasi umum. Penyakit semacam itu
dikatakan 'menimpa keluarga'.
Setelah mengidentifikasi kelainan dalam keluarga, maka penting untuk memberikan konseling
genetik sehingga orang tua dapat membuat keputusan berdasarkan informasi tentang kehamilan di masa
depan. Cara pewarisan yang tepat akan menentukan proporsi anggota keluarga (yaitu anak-anak) yang
kemungkinan akan terpengaruh. Karena kelainan genetik yang diwariskan terkait dengan jenis kelamin, atau
dominan secara autosom atau resesif autosom, tidak semua individu dalam satu keluarga dapat terkena
dampaknya walaupun penyakit tersebut tidak memiliki komponen lingkungan.

Studi pada anak kembar

Pengamatan tentang insiden penyakit pada kembar monozigot (identik) sangat berguna dalam mengurai
pengaruh relatif 'alam dan pengasuhan'. Penyakit yang jarang terjadi pada kedua kembar lebih cenderung
memiliki komponen genetik untuk etiologi mereka, terutama jika si kembar telah dibesarkan dan tinggal di
lingkungan yang berbeda.

Studi tentang migran

Insiden penyakit tertentu yang luar biasa tinggi di suatu negara atau wilayah dapat disebabkan oleh prevalensi
predisposisi genetik yang lebih tinggi pada ras atau kelompok etnis di negara itu atau karena beberapa faktor
lingkungan seperti pola makan atau kondisi iklim. Bukti yang meyakinkan tentang kontribusi relatif faktor
genetik dan lingkungan dalam etiologi dan patogenesis suatu penyakit dapat diperoleh dengan pengamatan
pada insiden penyakit pada populasi migran (gambar). Misalnya, jika kelompok ras dengan insiden rendah
dari penyakit tertentu bermigrasi ke negara lain di mana penyakit ini secara signifikan lebih umum, ada dua
hasil yang mungkin mengarah pada kesimpulan yang berbeda.

 Jika kejadian penyakit pada kelompok ras migran akhirnya meningkat, factor lingkungan (misalnya
pola makan) mungkin bertanggung jawab atas tingginya insiden pada populasi asli
  Jika insiden penyakit pada kelompok ras migran tetap rendah, insiden yang lebih tinggi pada populasi
asli mungkin disebabkan oleh factor genetic
Sebagian besar pengamatan tentang insiden penyakit pada populasi migran telah dilakukan pada kelainan
neoplastik (kanker). Ini karena kanker adalah penyakit utama, kemungkinan didiagnosis dengan biopsi, dan,
di banyak negara, didokumentasikan dalam daftar kanker.
Petunjuk untuk penyebab genetik dan
lingkungan dari kejadian penyakit pada
migran.
Ketika orang-orang dengan insiden penyakit
yang rendah bermigrasi ke negara di mana
penduduk asli memiliki insiden yang tinggi,
setiap perubahan dalam insiden penyakit
pada migran memberikan petunjuk penting
tentang peran faktor genetik dan lingkungan
dalam menyebabkan penyakit. Peningkatan
kejadian yang cepat akan menghubungkan
penyakit ini dengan faktor lingkungan yang
tidak dapat dihindari seperti iklim atau
mikroorganisme yang lazim. Peningkatan
yang lebih bertahap akan disebabkan oleh
faktor-faktor seperti diet, di mana mungkin
ada beberapa resistensi budaya awal untuk
berubah. Tidak ada perubahan dalam insiden
penyakit yang menghubungkan insiden tinggi
dengan faktor genetik dalam populasi
asli. Perbedaannya jarang sama jelasnya
dengan contoh grafik ini.
Asosiasi dengan polimorfisme gen
Ada banyak variasi genetik atau polimorfisme normal. Efek dari beberapa polimorfisme ini jelas: contohnya
adalah kulit, rambut dan warna mata, habitus tubuh, dll. Ketika dimiliki oleh kelompok besar orang-orang dari
keturunan yang sama, sekelompok varian polimorfik membentuk karakteristik ras. Dalam kasus lain,
polimorfisme tidak memiliki efek yang terlihat: contohnya adalah golongan darah dan tipe HLA (lihat di
bawah).
Polimorfisme yang paling relevan dengan kerentanan penyakit adalah :

 Jenis HLA
 Golongan darah
 Gen sitokin

Jenis antigen leukosit manusia

Pengamatan klinis dan eksperimental pada nasib transplantasi organ menyebabkan penemuan gen yang
dikenal sebagai kompleks histokompatibilitas utama (MHC). Pada manusia, gen MHC berada pada kromosom
6 dan ditetapkan sebagai gen HLA . Gen HLA diekspresikan pada permukaan sel sebagai zat yang disebut
sebagai 'antigen', bukan karena mereka biasanya berperilaku sebagai antigen pada individu yang
menyandangnya, tetapi karena keterlibatan mereka dalam penolakan cangkok. Tubuh biasanya tidak bereaksi
terhadap zat-zat ini: ia toleran secara imunologis terhadap mereka - mereka dikenal sebagai antigen 'sendiri'.
Tipe HLA dikelompokkan ke dalam kelas MHC.

 MHC kelas I ada di permukaan semua sel berinti. Dalam semua sel diploid, ada pasangan gen alelik di
masing-masing dari tiga lokus : gen dikenal sebagai HLA-A, HLS-B dan HLA-C. MHC kelas I
memungkinkan limfosit T sitotoksik untuk mengenali dan menghilangkan sel yang terinfeksi virus
 MHC kelas II diekspresikan pada permukaan sel yang berinteraksi dengan limfosit T melalui kontak
fisik, seperti sel penyaji antigen (misalnya sel Langerhans). Enak gen kelas MHC utama adalah HLA-
DPA1, -DPB1, -DQA1, -DRA dan -DRB1. Peran normal MHC kelas II adalah inisiasi respon imun
Penyakit yang dikaitkan dengan tipa HLA karena :

 Beberapa mikroorganisme infektif mengandung antigen yang mirip dengan substansi HLA pasien dan
dengan demikian lolos dari pengenalan dan eliminasi imun
 Respon imun terhadap antigen pada mikroorganisme infektif yang bereaksi silang dengan salah satu
zat HLA pasien, sehingga menyebabkan kerusakan jaringan
 Gen yang merupakan predisposisi suatu penyakit sangat terkai (hubungan genetic, hal. 33) dengan gen
HLS tertentu
Penyakit yang terkait dengan tipe HLA tercantum dalam tabel. Mereka semua adalah gangguan inflamasi atau
imunologis kronis. Dalam beberapa kasus, hubungan tersebut sangat kuat sehingga pengujian HLA penting
secara diagnostik, misalnya hubungan HLA-B27 dengan ankylosing spondylitis.

Penyakit Jenis HLA Komentar

Gangguan alergi (misalnya eksim, asma) A23 Membutuhkan alergen lingkungan
Ankylosing spondylitis B27 Terkait dengan c. 90% kasus
Penyakit seliaka DR3, B8 Sensitivitas gluten
Penyakit Grave (tirotoksikosis primer) DR3, B8 Karena imunoglobulin yang merangsang
tiroid
Hashimoto tiroiditis DR5 Ekspresi penyimpangan HLA kelas II pada
epitel tiroid
Insulin-dependent (juvenile onset) diabetes DR3, DR4, Cedera kekebalan terhadap sel beta di pulau
mellitus B8 pankreas
Penyakit reumatoid DR4 Penyakit autoimun
Contoh penyakit yang terkait dengan tipe HLA,
HLA, antigen leukosit manusia
Penyakit autoimun (penyakit di mana kekebalan tubuh menghancurkan selnya sendiri) paling sering dikaitkan
dengan jenis HLA tertentu. Kombinasi HLA-DR3 dan HLA-B8 sangat kuat dalam hal ini, tetapi harus
ditekankan bahwa itu hadir hanya pada sebagian kecil pasien dengan penyakit autoimun. Penyakit autoimun
juga menggambarkan fitur terpisah dari hubungan antara tipe HLA dan penyakit. Biasanya, tipe MHC kelas II
tidak diekspresikan pada sel epitel. Namun, pada organ yang terkena penyakit autoimun, sel target untuk
kerusakan kekebalan sering ditemukan untuk mengekspresikan tipe MHC kelas II. Ungkapan ini
memungkinkan pengenalan kekebalan mereka dan memfasilitasi kehancuran mereka.

Golongan darah
Ekspresi golongan darah terlibat langsung dalam patogenesis suatu penyakit jarang; contoh terbaik adalah
penyakit hemolitik pada bayi baru lahir karena antibodi rhesus. Beberapa penyakit menunjukkan hubungan
yang lebih lemah dan tidak langsung dengan golongan darah. Asosiasi ini mungkin karena hubungan
genetik; gen penentu golongan darah mungkin terletak dekat dengan gen yang terlibat langsung dalam
patogenesis penyakit.
Contoh penyakit terkait golongan darah termasuk :

 Ulserasi duodenum dan kelompok O

 Karsinoma lambung dan kelompok A

Gen sitokin
Insiden atau keparahan penyakit radang kronis dapat dikaitkan dengan polimorfisme di dalam atau
berdekatan dengan gen sitokin. Sitokin adalah mediator penting dan pengatur reaksi inflamasi dan
imunologis. Secara logis, ekspresi gen sitokin yang meningkat atau abnormal dapat memengaruhi risiko dan
keparahan penyakit.
Polimorfisme gen Tumor necrosis factor ( TNF ) dikaitkan dengan penyakit Graves pada tiroid dan systemic
lupus erythematosus. The TNF Resides gen pada kromosom 6 antara kelas HLA I dan II lokus; kedekatan
genetik ini dapat menjelaskan hubungan tidak langsung antara polimorfisme gen TNF dan penyakit. Ada juga
hubungan antara polimorfisme interleukin-1 (IL-1) cluster (kromosom 2) dan penyakit inflamasi
kronis. Asosiasi tampaknya lebih kuat dengan tingkat keparahan penyakit daripada dengan kerentanan.

Jenis kelapin dan penyakit

Jenis kelamin, seperti ciri genetik lain dari seseorang, dapat secara langsung atau tidak langsung terkait
dengan penyakit. Contoh hubungan langsung adalah hemofilia. Hemofilia adalah gangguan resesif terkait-X
pembekuan darah yang diwarisi oleh anak laki-laki dari ibu mereka. Hemofilia jarang terjadi pada wanita
karena mereka memiliki dua kromosom X, hanya satu yang cenderung mengandung gen yang rusak. Laki-laki
mewarisi kromosom X tunggal dari ibu mereka; jika ibu adalah pembawa hemofilia, setengah dari anak-anak
lelakinya cenderung mewarisi penyakit ini.
Beberapa penyakit menunjukkan kecenderungan untuk salah satu jenis kelamin. Sebagai contoh, penyakit
autoimun (misalnya penyakit reumatoid, systemic lupus erythematosus) lebih sering terjadi pada wanita
daripada pria. Atheroma dan konsekuensinya (misalnya penyakit jantung iskemik) cenderung mempengaruhi
pria lebih awal daripada wanita, tetapi setelah menopause insiden wanita mendekati itu pada pria. Wanita
lebih rentan terhadap osteoporosis, penyebab umum melemahnya tulang, terutama setelah menopause.
Dalam beberapa kasus, perbedaan jenis kelamin dalam insiden penyakit disebabkan oleh faktor sosial atau
perilaku. Kejadian karsinoma paru-paru yang lebih tinggi pada pria adalah karena fakta bahwa mereka
merokok lebih banyak daripada wanita.

Perbedaan rasial
Perbedaan rasial dalam insiden penyakit dapat ditentukan secara genetik atau disebabkan oleh faktor perilaku
atau lingkungan. Perbedaan rasial juga dapat mencerminkan respons adaptasi terhadap faktor
lingkungan. Contoh yang baik diberikan oleh melanoma ganas. Sinar ultraviolet menyebabkan melanoma
ganas pada kulit; insiden tertinggi adalah pada orang Kaukasia yang tinggal di bagian dunia dengan tingkat
cahaya matahari sekitar, seperti Australia. Tumor ini, bagaimanapun, kurang umum di Afrika, meskipun
tingkat sinar matahari tinggi, karena populasi asli memiliki melanin pelindung yang melimpah di kulit.
Beberapa gen abnormal lebih banyak ditemukan pada ras tertentu. Misalnya, gen cystic fibrosis dilakukan oleh
1 dari 20 Kaukasia, sedangkan gen ini jarang terjadi di Afrika dan Asia. Sebaliknya, gen yang menyebabkan
anemia sel sabit lebih umum pada keturunan Afrika Sub-Sahara daripada pada ras lain. Asosiasi ini dapat
dijelaskan oleh keuntungan heterozigot yang memberikan perlindungan terhadap patogen lingkungan
(tabel).

Penyakit Asosiasi rasial Penjelasan

Cystic fibrosis Kaukasia Dihipotesiskan bahwa gen yang rusak meningkatkan resistensi
terhadap infeksi usus oleh bakteri Salmonella
Anemia sel sabit Keturunan Afrika Sel sabit melawan parasit malaria gen
( gen HbS ) Sub-Sahara HbS lebih umum pada orang-orang keturunan Afrika Sub-Sahara
di daerah malaria endemik
Hemokromatosi Kaukasia Protein HFE mutan mungkin telah memberikan perlindungan
s terhadap wabah Eropa yang disebabkan oleh bakteri Yersinia
Hubungan antara penyakit dan ras
Penyakit lain dalam ras yang berbeda mungkin disebabkan oleh faktor sosial ekonomi. Angka kematian
perinatal sering digunakan sebagai indikator kesejahteraan sosial ekonomi suatu populasi. Angka kematian
perinatal jauh lebih tinggi pada beberapa kelompok ras, tetapi ini hampir seluruhnya disebabkan oleh keadaan
sosial mereka dan karenanya mampu ditingkatkan.
Infestasi parasit lebih umum di iklim tropis, bukan karena ras yang tinggal di sana lebih rentan, tetapi sering
karena parasit tidak dapat menyelesaikan siklus hidup mereka tanpa host lain yang hidup hanya dalam kondisi
lingkungan yang berlaku.

Kelainan Genetik pada Penyakit

 Abnormalitas genetic dapat diturunkan, didapat selama konsepsi atau embryogenesis, atau didapat
selama kehisupan pascanatal
 Kelainan genetic yang diwariskan atau diperoleh sebelum lahir sering dikaitkan dengan kelainan
metabolic bawaan atau cacat structural
 Gangguan poligenik dihasilkan dari interaksi dua atau lebih gen abnormal
 Neoplasma (tumor) adalah kensekuensi paling penting dari kelainan genetic yang didapat setelah
kelahiran
Kemajuan dalam genetika dan biologi molekuler telah merevolusi pemahaman kita tentang etiologi dan
patogenesis banyak penyakit dan, dengan munculnya terapi gen, dapat menyebabkan perbaikan mereka pada
individu yang terkena (tabel).

Tanggal Penemuan
1940-an Gen dikodekan oleh kombinasi hanya empat nukleotida dalam DNA
nuklir
1950-an Struktur heliks untai ganda untai
kromosom DNA 46 pada manusia
enzim DNA polimerase
Tanggal Penemuan
1960-an Plasmid - menyediakan mekanisme untuk transfer gen ke bakteri
Lyon hipotesis
Pembatasan endonuklease
1970-an Teknologi DNA rekombinan.
Kromosom banding
Teknik hibridisasi
Southern blotting
1980-an Polimorfisme gen
Reaksi berantai polimerase
Tikus transgenik
1990-an Terapi gen
Awal abad ke-21 Proyek genom manusia menyelesaikan
interferensi yang dimediasi RNA (RNAi)
Tengara dalam genetika dan biologi molekuler
Gen yang rusak di germline (yang memengaruhi semua sel) dan muncul saat lahir, karena kelainan bawaan
atau didapat, menyebabkan berbagai kondisi, seperti :

 Cacat metabolic (misalnya fibrosis kistik, fenilketonuria)

 Kelainan structural (misalnya sindrom Down)
 Predisposisi tumor (misalnya polyposis adenomatosa familial, retinoblastoma, sindrom neoplasia
endokrin mulripel)
Sebagian besar kelainan bawaan yang ditandai dengan baik disebabkan oleh gen cacat tunggal (yaitu
mereka monogenik ). Namun, beberapa kelainan bawaan atau kecenderungan penyakit ditentukan oleh
beberapa gen di lokus yang berbeda; kondisi seperti itu dikatakan poligenik.
Kerusakan genetik setelah lahir, misalnya, karena radiasi pengion, tidak ada di germline sehingga awalnya
hanya akan ada dalam satu sel. Kerusakan genetik ini hanya akan berpengaruh jika sel itu membelah dan
tumbuh membentuk populasi yang cukup besar di dalam tubuh. Ini tidak akan menyebabkan cacat
metabolisme yang jelas mempengaruhi seluruh individu, karena cacat disembunyikan oleh jumlah sel yang
lebih besar dengan metabolisme normal, atau kelainan struktural, karena morfogenesis dan perkembangan
organ telah selesai. Konsekuensi utama dari kerusakan genetik setelah kelahiran adalah, oleh karena itu
pembentukan tumor. Namun demikian, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa kerusakan kumulatif
gen mitokondria berkontribusi terhadap penuaan.

Stuktur dan fungsi gen

DNA nuklir
Masing-masing dari 23 kromosom manusia dipasangkan mengandung, rata-rata, sekitar 10 7 dasar
(nukleotida) pasang diatur pada helix ganda DNA; gen dikodekan dalam proporsi yang relatif kecil dari DNA
ini. Untuk mengakomodasi panjang DNA ini dalam nukleus yang relatif kecil, DNA terlipat rapat. Tingkat
pemadatan pertama melibatkan membungkus heliks ganda di sekitar serangkaian protein histon ; struktur
seperti manik yang terbentuk adalah nukleosom . Pada tingkat pemadatan kedua, untaian DNA digulung
untuk membentuk kromatin serat dan kemudian diikat erat. Selama metafase, ketika kromosom terduplikasi
terpisah sebelum membentuk inti dua sel anak, DNA bahkan lebih padat.
Selama sintesis DNA (fase S) basa disalin oleh pasangan nukleotida komplementer. Setiap kesalahan
penyalinan berisiko diwariskan oleh sel anak dan dapat menyebabkan penyakit. Menyalin selama sintesis DNA
dimulai dengan cara yang terkoordinasi di sekitar 1000 tempat di sepanjang kromosom rata-rata.

Gen nuklir
Gen dikodekan oleh kombinasi empat nukleotida (adenin, sitosin, guanin, timin) dalam DNA. DNA nukleus
beruntai ganda dengan ikatan spesifik komplementer antara nukleotida pada untaian rasa dan antisense -
adenin ke timin, guanin ke sitosin - untaian antisense yang berfungsi sebagai templat untuk sintesis untai
indera. Sebagian besar DNA dalam sel eukariotik (berinti, misalnya mamalia) ada di dalam nuklei; jumlah
yang relatif lebih kecil berada di mitokondria.
DNA inti dalam sel manusia didistribusikan antara 23 pasang kromosom: 22 disebut autosom; 1 pasangan
adalah kromosom seks (XX pada wanita, XY pada pria). Hanya sekitar 10% DNA inti yang mengkode gen
fungsional; sisanya terdiri dari sejumlah besar variabel anonim dan urutan berulang yang didistribusikan
antara gen dan antara segmen gen. Urutan noncoding ini termasuk DNA satelit yang sangat berulang,
terletak di lokasi tertentu di sepanjang kromosom dan mungkin penting untuk mempertahankan struktur
kromosom. Situs penting dari DNA nonkode berulang adalah telomer di ujung setiap
kromosom. Integritasnya sangat penting untuk replikasi kromosom. Dalam sel yang
kekurangan telomerase (yaitu sebagian besar sel somatik), telomer memendek dengan masing-masing
pembelahan mitosis, sampai akhirnya sel tidak mampu untuk replikasi lebih lanjut.
Segmen gen yang dikode untuk produk akhir dikenal sebagai ekson ; segmen DNA anonim di antara ekson
disebut intron (gambar). Ekson terdiri dari urutan kodon, kembar tiga nukleotida yang masing-masing
menyandi asam amino melalui messenger RNA (mRNA). Selain itu, ada kodon start dan stop yang
mendefinisikan batas masing-masing gen. Beberapa gen diatur oleh promotor hulu. Selama sintesis mRNA
dari templat DNA, intron disambung keluar dan ekson dapat disusun ulang.
Struktur gen yang disederhanakan dan produk
RNA messenger-nya.
Hulu gen adalah urutan DNA promotor yang
melaluinya, dengan pengikatan spesifik dengan
protein pengatur, terjemahan gen
dikendalikan. Mulai dan terminasi kodon
menandai batas-batas gen, dibatasi oleh urutan
yang tidak diterjemahkan. Bagian pengkodean
gen dibagi menjadi ekson, empat dalam contoh
ini, diselingi dengan intron yang tidak muncul
dalam produk RNA messenger.
Hubungan gen dan rekombinasi

Hubungan gen dan rekombinasi

Keterkaitan dan rekombinasi adalah proses penting yang memungkinkan penelusuran gen yang terkait dengan
penyakit. Selama meiosis, terjadi pertukaran bahan kromosom antara kromosom yang diturunkan secara
maternal dan paternal. Gen yang berdekatan pada kromosom yang sama tidak mungkin dipisahkan oleh proses
ini dan dikatakan menunjukkan tingkat keterkaitan yang tinggi . Ketika pertukaran bahan kromosom
terjadi, hasilnya disebut rekombinasi . Jarak antara gen dapat diekspresikan dalam centimorgans (setelah
ahli genetika yang disebut TH Morgan); satu centimorgan adalah jarak antara dua lokus gen yang
menunjukkan rekombinasi dalam 1 dalam 100 gamet.
Proses-proses keterkaitan dan rekombinasi ini tidak hanya bertanggung jawab atas keseimbangan antara
karakteristik keluarga dan keanekaragaman individu, tetapi juga merupakan fenomena penting yang
memungkinkan gen yang cacat diidentifikasi, bahkan ketika fungsi atau urutannya yang tepat tidak diketahui,
dengan melacak pewarisan DNA tetangga dalam pengaruh individu dan keluarga.

Transkipsi dan terjemahan gen

Aliran normal informasi yang dikodekan secara biokimia adalah transkrip mRNA dibuat sesuai dengan urutan
nukleotida gen yang dikodekan dalam DNA. Transkrip RNA terdiri dari sekuens nukleotida yang hanya
mengkode ekson gen. RNA kemudian diterjemahkan ke dalam urutan asam amino yang ditentukan oleh kode
dan protein dirakit.
Namun, dalam beberapa keadaan, aliran informasi genetik terbalik. Di hadapan reverse transcriptase ,
enzim hadir dalam beberapa virus RNA, salinan DNA dapat dibuat dari RNA (gambar).

Membalikkan transkripsi DNA dari RNA.

Biasanya, informasi genetik yang
dikodekan dalam DNA ditranskripsi ke RNA
dan diterjemahkan menjadi asam amino
dari mana protein disintesis. Namun,
beberapa virus RNA mengandung reverse
transcriptase, suatu enzim yang
menghasilkan transkrip DNA dari RNA; ini
kemudian dapat dimasukkan ke dalam
genom sel, mungkin mengubah perilakunya
secara permanen dan berpotensi mengarah
pada pembentukan tumor.

Baru-baru ini, interferensi yang dimediasi RNA (RNAi) telah ditemukan sebagai mekanisme yang
berpotensi penting untuk menghambat ekspresi gen tertentu. Fragmen penghambat kecil RNA (microRNA,
atau RNA kecil yang mengganggu) adalah produk langsung dari gen, jadi bagian dari proses regulasi normal
ekspresi gen. Namun, mereka juga sangat berguna untuk membungkam ekspresi gen spesifik dalam percobaan
sel dan pada akhirnya mungkin memiliki kegunaan terapi baru.

Gen Homeobox
Gen Homeobox ( HOX ) mengatur pola perkembangan anatomi. Mereka mengandung urutan pasangan basa
183 yang sangat dilestarikan dan dikelompokkan pada kromosom sebagai urutan homeotik. Gen-gen ini
menyandikan produk protein homeodomain yang merupakan faktor transkripsi yang berbagi struktur lipatan
protein khas yang mengikat DNA. Ekspresi mereka selama embriogenesis mengikuti urutan penyusunannya,
dengan demikian secara berurutan mengarahkan pembentukan sumbu tubuh.
Gen HOX dapat dikenakan regulasi endokrin, misalnya, dalam endometrium melalui siklus menstruasi dan
kehamilan. Mereka juga dapat dimodulasi oleh vitamin A, sehingga menyebabkan malformasi yang disebabkan
oleh kelebihan atau kekurangan.

Gen mitokondria
Sebagian besar kelainan bawaan diturunkan pada gen abnormal dalam DNA inti. Namun, ada sejumlah kecil
namun signifikan kelainan genetik yang diwarisi melalui DNA mitokondria. DNA mitokondria berbeda dari
DNA inti dalam beberapa hal penting; itu ditandai dengan :

 Konformasi untai ganda melingkat

 Tingkat mutase spontan yang tinggi
 Beberapa intron
 Warisan ibu
Struktur DNA mitokondria mirip dengan DNA bakteri. Akibatnya, dipostulatkan bahwa sel eukariotik
memperoleh mitokondria sebagai hasil dari hubungan simbiotik menguntungkan yang menguntungkan
dengan bakteri.
Karena kepala spermatozoon pembuahan hampir seluruhnya terdiri dari nukleusnya, mitokondria seorang
individu berasal dari sitoplasma sel telur ibu. Dengan demikian gangguan mitokondria ditularkan oleh wanita,
tetapi dapat diekspresikan pada pria dan wanita.
Gen dalam DNA mitokondria mengkode terutama untuk enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif. Oleh
karena itu cacat enzim-enzim ini yang dihasilkan dari gen mitokondria abnormal cenderung dikaitkan dengan
efek klinis dalam jaringan dengan kebutuhan energi yang tinggi, terutama neuron dan sel otot. Contoh-contoh
gangguan akibat pewarisan gen mitokondria yang rusak termasuk ensefalopati mitokondria
familial dan sindrom Kearns-Sayre .

Mitokondria dan penuaan

arena mitokondria memainkan peran kunci dalam metabolisme oksigen intraseluler, dihipotesiskan bahwa
cacat gen mitokondria dan enzim yang dikodekan olehnya dapat menyebabkan akumulasi cedera yang
dimediasi oleh oksigen bebas oksigen. Cedera tersebut dapat mencakup kerusakan pada DNA nuklir, sehingga
menjelaskan tidak hanya fenomena penuaan tetapi juga insiden neoplasia yang lebih tinggi pada orang tua.

Teknik untuk mempelajari Kelainan genetic

Gangguan genetic dapat dipelajari pada berbagai tingkat komplamenter :

 Populasi
 Keluarga
 Individu
 Sel
 Kromosom
 Gen
Pada tingkat populasi, seseorang mencari variasi penyakit yang tidak dapat dijelaskan oleh faktor
lingkungan; studi populasi migran sangat berguna dalam mengurai kontribusi relatif yang dibuat oleh faktor
genetik dan lingkungan terhadap kejadian suatu penyakit. Dalam keluarga dan individu, seseorang mencari
bukti mode pewarisan - apakah itu terkait seks atau autosomal, apakah itu dominan atau resesif
(gambar); pada penyakit yang kelainannya tidak ditandai dengan baik, studi hubungan dengan gen tetangga
(genetika posisional) dapat mengarah pada penjelasan struktur dan fungsi protein yang rusak dan
normal. Dalam sel, ekspresi protein dapat dipelajari. Namun demikian, kromosom dan gen yang telah
menghasilkan kemajuan terbesar dalam beberapa tahun terakhir.
 Pola pewarisan gen abnormal.
[A] Autosom dominan. Hanya satu
salinan gen yang tidak normal yang perlu
diwariskan agar penyakit ini
diekspresikan; dengan demikian individu
yang homozigot dan heterozigot
terpengaruh. [B] Autosom
resesif. Kedua salinan gen harus
abnormal untuk penyakit yang akan
diekspresikan; dengan demikian individu
yang homozigot dipengaruhi dan individu
heterozigot adalah pembawa
asimptomatik. [C] Sex chromosome (X)
-linked. Dalam contoh ini, gen yang
rusak (misalnya untuk hemofilia) terletak
pada kromosom X. Pada wanita,
kromosom X normal lainnya
memperbaiki kelainan, tetapi wanita bisa
menjadi pembawa asimptomatik. Pada
pria, penyakit ini diekspresikan karena
tidak ada kromosom X normal untuk
memperbaiki kelainan tersebut.

Model pewarisan dalam keluarga

 Dapat diwariskan sebagai gen autosomal atau terkait seks
 Pengkodean gen untuk kelainan mungkin dominan atau resesif
 Gen obnormal dapat dideteksi baik secara langsung dari keberadaan gen itu sendiri atau produk yang
cacat, atau secara tidak langsung berdasarkan keterkaitannya dengan polimorfisme yang terdeteksi
Meskipun beberapa kesalahan bawaan disebabkan oleh mutasi genetik, sebagian besar diwariskan melalui gen
orangtua. Gen yang terletak pada autosom (kromosom selain kromosom seks) bersifat autosom ; gen pada
kromosom seks terkait seks . Dengan mempelajari pola pewarisan dalam keluarga yang terkena dampak
(lihat Gambar 3.5 ), mode penularan dapat diklasifikasikan sebagai :

 dominan – hanya satu saling obnormal dari gen berpasangan (alel)yang diperlukan untuk ekspresi
penyakit
 resesif – kedua salinan gen yang berpasangan diharuskan tidak normal untuk ekspresi penyakit
Cacat gen tunggal yang diwarisi sebagai autosom dominan hamper dua kali lebih umum dati gangguan resesif
autosom. Beberapa kelainan bawaan terkait seks; hemofilia adalah contoh penting.
Keadaan homozigot dan heterozigot
Dua gen di tempat yang identik (lokus) pada sepasang kromosom dikenal sebagai alel . Individu dengan alel
identik pada lokus tertentu dikatakan homozigot . Jika alel tidak identik, istilah yang
digunakan heterozigot . Gen dominan diekspresikan pada individu heterozigot karena hanya satu salinan
abnormal gen yang diperlukan. Namun, menurut definisi, gen resesif diekspresikan hanya pada individu
homozigot karena kedua salinan gen tersebut harus abnormal. Pentingnya situasi ini adalah bahwa orang tua
hanya membawa satu salinan gen abnormal resesif (yang, karena itu heterozigot untuk gen ini) tampaknya
normal. Jika orang tua lain juga heterozigot untuk gen abnormal ini, maka penyakit itu akan diturunkan dan
dinyatakan, rata-rata, oleh 25% anak-anak mereka. Ada insiden yang lebih tinggi dari heterozigositas resesif
autosomal homolog pada individu terkait dan, karena alasan itu, ada risiko lebih besar kelainan bawaan pada
anak-anak dari orang tua yang terkait erat (misalnya sepupu). Pernikahan antara saudara dekat adalah,
Satu masalah dalam melacak kelainan genetik melalui keluarga adalah bahwa gen dapat menunjukkan ekspresi
atau penetrasi variabel . Meskipun ada gen abnormal, gen itu tidak selalu selalu memanifestasikan dirinya
dan, ketika itu terjadi, kelainan itu mungkin hanya sedikit.

Analisis kromosom
Konstitusi kromosom sel atau individu dikenal sebagai kariotipe . Ke-46 kromosom dalam nuklei manusia
dapat dilihat lebih jelas selama mitosis, terutama dalam metafase, ketika mereka berpisah. Untuk
mendapatkan jumlah sel yang cukup dalam metafase, colchicine dapat ditambahkan ke media kultur di mana
mereka tumbuh; ini menghambat polimerisasi tubulin, mencegah pembentukan gelendong mitosis di mana
kromosom bermigrasi dan dengan demikian menghalangi pembelahan sel dalam metafase. Kromosom dapat
berupa :

 terhitung
 banded oleh pewarnaan
 dikelompokkan sesuai dengan ukuran, pola pita dan sebagaianya
 diperiksa untuk urutan DNA tertentu
Menghitung mengungkapkan gangguan yang terkait dengan jumlah kromosom yang abnormal (misalnya,
trisomi, misalnya, sindrom Down). Banding adalah teknik yang mengungkapkan, pada tingkat yang cukup
kasar, struktur kromosom ( Gambar 3.6 ). Teknik yang paling banyak digunakan adalah G-
banding ; kromosom yang pertama dicerna sebagian dengan trypsin dan kemudian diobati dengan
pewarnaan Giemsa. Ini mengungkapkan pita terang dan gelap bolak-balik yang menjadi ciri setiap
kromosom; pita cahaya terdiri dari euchromatin (DNA yang kaya gen); pita gelap terdiri
dari heterokromatin (kaya akan urutan berulang).

Struktur kromatid setelah banding.

Centromere adalah penyempitan di
mana kromatid bergabung. Lengan
pendek disebut 'p' (petit) dan lengan
panjang adalah 'q'. Lengan diakhiri
dengan telomer yang kaya akan
urutan berulang. Pita-pita gelap diberi
nomor sesuai urutan dari sentromer ke
ujung masing-masing
lengan; subbands didahului oleh titik
desimal (misalnya lokus gen cystic
fibrosis ada pada kromosom 7 dan
ditunjuk 7q31.3).

Mencari sekuens DNA spesifik (baik gen atau sekuens berulang) dapat dilakukan dengan menginkubasi
penyebaran kromosom atau inti interphase dengan sekuens DNA komplementer yang dilabeli dengan molekul
reporter seperti pewarna fluorescent, hibridisasi in situ fluoresen. Teknik yang kuat ini memungkinkan
masing-masing gen dipetakan ke kromosom.

Analisi molekuler tentang kelainan genetic

Dengan teknik biologi molekuler, kelainan genetik pada banyak gangguan dapat diidentifikasi secara
tepat. Sebelumnya, identifikasi ini hanya dapat dilakukan pada tingkat produk gen (misalnya protein yang
rusak); sekarang mungkin untuk menemukan bagian mana dari kromosom mana yang rusak dan untuk
menentukan urutan gen. Motivasi untuk mempelajari kondisi ini pada tingkat genetik detail ada dua :

 untuk mengidentifikasi secara akurat kelainan sehingga pendeteksinya dapat digunakan dalam
diagnosis prenatal dan konseling orang tua
 untuk meningkatkan pemahaman kita tentang ekspresi gen yang cacat dan normal serta fungsi produk
mereka
Pendekatan ini menghasilkan kemajuan penting, tetapi banyak kelainan bawaan belum sepenuhnya ditandai
pada tingkat genetik. Deteksi prenatal dapat dicapai dengan analisis molekuler biopsi vili korionik pada
kasus yang diketahui berisiko.

Genetika fungsional dan posisi

Ada dua strategi yang mungkin untuk penjelasan kelainan genetik pada penyakit genetik - fungsional dan
posisi (gambar). Strategi mana yang digunakan tergantung pada sifat kelainan genetik dan, khususnya, apakah
kelainan biokimia utama diketahui.

Genetika fungsional dan posisi.

[A] Genetika fungsional adalah
strategi yang digunakan untuk
menyelidiki kelainan genetik di mana
cacat biokimia diketahui. Ini
memungkinkan penentuan urutan
asam amino dari protein abnormal dan
pengurangan urutan DNA. Probe DNA
komplementer kemudian dapat
disintesis dan digunakan, misalnya,
dalam pengujian diagnostik untuk
kelainan tersebut. [B] Genetika
posisi digunakan ketika cacat biokimia
yang terkait dengan kelainan genetik
tidak diketahui. Namun, gen abnormal
dapat ditemukan dengan mempelajari
keterkaitannya dengan gen tetangga
pada individu yang terkena. Gen
kemudian dapat dianalisis dan protein
dikodekan olehnya disimpulkan dari
urutan DNA. DNA komplementer dapat
digunakan sebagai pemeriksaan
diagnostik dan fungsi protein yang
rusak dapat ditentukan.

Jika kelainan biokimia yang dihasilkan dari cacat genetik diketahui, maka kromosom atau DNA dari mereka
dapat diselidiki dengan urutan DNA komplementer yang sesuai dengan gen yang diselidiki. Urutan dapat
disimpulkan dari urutan asam amino dari produk gen yang dikenal. Ini adalah strategi genetika fungsional.
Jika kelainan biokimia tidak diketahui, dapat ditentukan dengan strategi alternatif genetika posisi. 'Posisional'
dalam konteks ini mengacu pada posisi gen abnormal dalam hubungannya dengan gen tetangga yang
dikarakterisasi dengan baik yang terkait dengan kromosom yang sama. Gen tetangga mungkin akan
diwariskan bersama dengan gen yang rusak, sehingga dengan mempelajari individu yang terpengaruh dan
tidak terpengaruh, dimungkinkan untuk menentukan urutan DNA dari gen yang rusak dan menyimpulkan
urutan asam amino dari produk gen.

Karakteristik genetika
Segera sebelum meiosis yang mengarah ke produksi sel kuman haploid (ovum dan spermatozoa) dari
prekursor diploidnya, ada pertukaran acak segmen DNA antara kromosom yang diturunkan secara paternal
atau maternal untuk membentuk kromosom baru, rekombinan. Proses pertukaran terjadi pada DNA yang
sangat pendek sehingga hanya gen-gen yang terletak berdekatan pada kromosom yang cenderung tetap
bersama dan diwariskan melalui generasi-generasi berikutnya. Fenomena ini berguna dalam genetika posisi
hanya jika gen dan produknya polimorfik; gen polimorfik menunjukkan variasi alami (dan normal) dalam
urutan basa dan produk protein - tipe HLA adalah contoh yang baik. Polimorfisme ini memungkinkan gen dan
tetangga terdekatnya dipetakan melalui keluarga dan ke tingkat kromosom (gambar).
 Identifikasi lokus kromosom untuk penyakit
turunan oleh hubungan genetik.
Sebelum meiosis ada pertukaran segmen DNA
antara kromosom homolog, tetapi gen yang
berdekatan tidak mungkin dipisahkan oleh
proses ini. Urutan DNA polimorfik (varian) untuk
gen normal (misalnya untuk golongan darah)
atau polimorfisme panjang fragmen restriksi
dalam DNA 'anonim' dapat digunakan sebagai
penanda untuk pewarisan penyakit bawaan, jika
gen abnormal untuk penyakit berada di bagian
yang sama dari kromosom yang sama dengan
penanda polimorfik. Dalam contoh yang
disederhanakan ini menunjukkan kromosom
homolog dari tiga individu yang berbeda, dua di
antaranya dipengaruhi oleh penyakit, bukti
mendukung gen abnormal yang sangat dekat
dengan gen A2 polimorfik.

Polimorfisme DNA
Meskipun gen polimorfik berguna untuk pemetaan abnormalitas, harus diingat bahwa sebagian besar DNA
dalam kromosom adalah redundan atau anonim; itu tidak menyandikan gen apa pun dan tidak memiliki
manifestasi fenotipik. Namun, karena tidak memiliki fungsi apa pun, DNA anonim ini menoleransi frekuensi
variasi polimorfik yang lebih tinggi daripada DNA tempat gen dikodekan. Dalam DNA nuklir manusia, variasi
polimorfik acak ini terjadi pada sekitar 1 dari 200 pasangan basa. Variasi-variasi ini diwariskan dan dapat
digunakan untuk memetakan pewarisan gen-gen terkait yang bertetangga, meskipun gen-gen tetangga
mungkin belum sepenuhnya dikarakterisasi. Variasi polimofrik muncul sebagai akibat dari :

 substitusi basa tunggal pada untai DNA

 kehadiran jumlah variable pengulangan tandem dari urutan dasar
Variasi dalam DNA anonim terdeteksi, bukan dengan menggunakan produk polimorfiknya (tidak ada), tetapi
dengan menentukan variasi ukuran fragmen DNA yang lebih kecil yang dihasilkan oleh inkubasi dengan enzim
restriksi. Enzim-enzim ini, yang berasal dari bakteri, memecah untaian DNA pada titik-titik tertentu
berdasarkan kemampuan enzim untuk mengenali urutan basa tertentu. Dengan pemisahan secara
elektroforetik dari untaian DNA yang rusak sesuai dengan ukurannya, dimungkinkan untuk mendeteksi
perbedaan polimorfik antar individu (gambar).

Polimorfisme panjang fragmen restriksi.

Daerah homolog DNA anonim dari dua individu
ditampilkan. Variasi polimorfik dapat dideteksi
sebagai berikut: Langkah 1 . DNA
diisolasi. Langkah 2  . DNA diinkubasi dengan
enzim restriksi (EcoR1 dalam contoh ini) yang
secara khusus mengenali dan membelah DNA
di lokasi hanya di mana ada urutan basa
GAATTC. Salah satu situs tersebut ada dalam
polimorfisme A; situs tambahan hadir dalam
polimorfisme B. Langkah 3 . Fragmen DNA
yang dicerna secara enzimatis dimuat ke dalam
gel dan dipisahkan dalam medan listrik sesuai
dengan ukuran molekulnya. Setelah
penyerapan ke selembar kertas saring
nitroselulosa (Southern blot), lokasi fragmen-
fragmen wilayah polimorf dapat divisualisasikan
dengan memeriksa dengan untaian DNA
pelengkap radioaktif. ( MW , berat molekul.)

Beberapa varian gen yang memiliki signifikansi klinis adalah polimorfisme nukleotida tunggal (SNP atau
'snips') yang dihasilkan dari substitusi nukleotida tunggal. Secara sewenang-wenang, variasi seperti itu harus
terjadi setidaknya 1% dari populasi untuk memenuhi syarat sebagai SNP. SNP dapat mempengaruhi
penyakit; misalnya, varian alelik E4 dari apolipoprotein E dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit
Alzheimer.

Reaksi berantai polymerase

Teknik reaksi rantai polimerase (PCR) semakin banyak digunakan untuk identifikasi prenatal polimorfisme
genetik yang terkait dengan penyakit bawaan saat diketahui urutan dasar gen polimorfik yang diketahui
(misalnya dalam cystic fibrosis). Teknik ini terutama berlaku untuk diagnosis prenatal karena memungkinkan
gen abnormal untuk diamplifikasi secara biokimia dari hanya sampel awal, bahkan sel tunggal.
Teknik PCR memiliki aplikasi luas dalam kedokteran molekuler. Ini adalah metode yang secara khusus
memperkuat segmen DNA yang telah ditentukan dari sampel kecil. Spesifisitas ditentukan oleh primer ,
sekuens DNA pendek saling melengkapi dengan daerah sayap yang diketahui dari segmen DNA yang
dicari. Amplifikasi dicapai dengan menggunakan jenis enzim DNA polimerase yang dapat menahan
pemanasan siklus campuran reaksi yang diperlukan untuk memisahkan untaian DNA dan kemudian
mendinginkan untuk memungkinkan sintesis DNA. Campuran reaksi juga harus
mengandung nukleotida bebas untuk dimasukkan ke dalam segmen DNA yang baru disintesis. Dalam
beberapa jam, segmen DNA spesifik, jika ada dalam sampel awal, akan diamplifikasi sekitar 1 juta kali
lipat. Kemudian dapat dianalisis dengan berbagai cara, termasuk penentuan urutan DNA lengkap.
Teknik PCR juga dapat digunakan untuk mempelajari RNA, pertama menggunakan reverse transcriptase
untuk menghasilkan transkrip DNA yang dapat diamplifikasi.

Penyakit akibat cacat genetika

Peran penting kelainan genetik dalam karsinogenesis dan patologi tumor dibahas pada Bab 10 . Di sini kita
berurusan dengan gangguan nonneoplastik yang terkait dengan :

 kelainan jumlah kromosom

 kromosom yang rapuh
 cacat gen tunggal

Nomor kromosom yant tidak normal

Jumlah kromosom abnormal biasanya jelas dalam analisis karyotypic dan sering dikaitkan dengan kelainan
morfologis yang jelas-jelas terbukti (tabel). Jika ada tiga salinan, bukan pasangan normal, dari kromosom
tertentu, kelainan ini disebut sebagai trisomi . Jika hanya ada satu kromosom yang berpasangan normal, ini
adalah monosomi . Kariotipe triploid lengkap yang dihasilkan dari pembuahan sel telur oleh dua set haploid
kromosom paternal sering dikaitkan dengan pembentukan mola hidatidosa parsial.

Penyakit Cacat genetik Frekuensi per fitur

1000
kelahiran
Kelainan gen tunggal autosomal
Autosom dominan
Neurofibromatosis Gen neurofibromin 0,25 Tumor selubung saraf
yang rusak pada kromosom 17 multipel
Pigmentasi kulit (bintik café-
au-lait)
Poliposis adenomatosa Gen APC bermutasi pada 0,1 Banyak polip kolorektal jinak
familial kromosom 5 dengan peningkatan risiko
karsinoma kolorektal
Penyakit Huntington Kelebihan tandem CAG berulang 0,2 Onset dewasa
pada gen hunttin pada Pergerakan tidak
kromosom 4 terkoordinasi (chorea)
Demensia
Autosom resesif
Fenilketonuria Defisiensi fenilalanin 0,2-0,5 Kelainan neurologis
hidroksilase
Cystic fibrosis Cacat transportasi membran sel 0,5-0,6 Infeksi dada
Pankreatitis
Penyakit Cacat genetik Frekuensi per fitur
1000
kelahiran
Albinisme Kekurangan tyrosinase 0,025 Tidak adanya pigmentasi
melanin
Meningkatkan risiko kanker
kulit dari paparan sinar
ultraviolet
Nomor kromosom yang tidak normal
Kromosom seks
Sindrom turner 45X 0,1 Jenis kelamin perempuan
Leher berselaput
Dada luas
Meningkatnya sudut siku
ovarium yang belum
berkembang
Sindrom Klinefelter 47XXY 1.3 Jenis kelamin laki-laki
dengan habitus perempuan
Autosom
Sindrom Down 47, trisomi 21 (dalam sekitar 1.4 Mata miring ke atas
95% kasus) Jembatan nasal datar Lipatan
palmar tunggal
Subnormalitas mental
Cacat jantung bawaan
Sindrom patau 47, trisomi 13 0,1 Microcephaly
mata Kecil
Cleft palate
Low-set telinga
Kromosom yang
rapuh
Ataksia telangiectasia Frekuensi tinggi dari translokasi * Dilatasi vaskular pada kulit
non-acak Ataxia (gerakan tidak
terkoordinasi)
Predisposisi tumor
Sindrom Bloom Frekuensi tinggi dari translokasi * Dilatasi vaskular pada kulit
non-acak Defisiensi imun.
Predisposisi tumor
Sindrom X rapuh Situs rapuh di Xq27.3 0,5 Dahi tinggi
Rahang menonjol
Retardasi mental
Lebih parah pada pria
Gangguan terkait-X
Distrofi otot Duchenne Kekurangan distrofin 0,3 a Kelemahan otot progresif
Penyakit darah Kekurangan faktor 8 0,1 a Kecenderungan berdarah
Kekurangan Glukosa 6- Kekurangan G6PD b
Hemolisis
fosfat dehidrogenase
(G6PD) Resistensi terhadap malaria
Contoh pentakit genetic
a. frekuensi pada pria
b. variasi antar-ras yang cukup besar

Autosom
Abnormalitas autosomal numerik yang paling umum adalah sindrom Down; fitur-fiturnya tercantum
dalam diatas. Risiko seorang anak yang terkena sindrom Down meningkat secara dramatis dengan
usia ibu (gambar). Dalam kebanyakan kasus, kelainan tersebut adalah trisomi 21. Beberapa
konsekuensinya mungkin disebabkan oleh peningkatan level produk gen yang dikodekan pada
kromosom 21; misalnya, pasien dengan sindrom Down mengalami perubahan pada otak mereka
mirip dengan yang terlihat pada penyakit Alzheimer, ditandai dengan deposisi glikoprotein amiloid,
gen yang berada pada kromosom 21.

Sindrom Down dan usia ibu.

Risiko seorang anak yang

dilahirkan dengan sindrom Down
meningkat secara dramatis dengan
usia ibu.

Kromosom seks
Penyimpangan numerik kromosom seks dapat ditandai dengan tidak adanya pasangan yang biasa, seperti pada
sindrom Turner (X), atau kromosom seks tambahan, seperti pada sindrom Klinefelter (XXY). Kondisi yang
relatif tidak biasa ini biasanya dikaitkan dengan kelainan perkembangan seksual dan, oleh karena itu mungkin
tidak jelas sampai masa pubertas.

Situs rapuh dan tranlokasi kromosom

Beberapa individu memiliki kecenderungan bawaan untuk translokasi kromosom (lihat diatas); yaitu, ada
kecenderungan untuk bahan kromosom ditukar antara satu kromosom dan yang lainnya. Translokasi ini
tergantung pada keberadaan 'situs rapuh' di lokasi tertentu pada kromosom yang terkena. Translokasi sering
terlibat dalam patogenesis molekul kanker ; Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa individu dengan
kondisi langka yang terkait dengan peningkatan risiko translokasi ini memiliki risiko peningkatan tumor yang
signifikan.
Meskipun jarang, studi tentang kondisi ini memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang peran
fungsional gen yang terlibat dalam translokasi dan dalam tumor dan kelainan lain yang dihasilkan dari
mereka.

Cacat gen tunggal

Cacat gen tunggal biasanya menyebabkan kelainan biokimia atau struktur diskrit. Sebagai contoh, sebagian
besar kelainan metabolisme bawaan (kesalahan metabolisme bawaan) disebabkan oleh cacat gen tunggal.
Sebagai aturan (ada pengecualian), kelainan gen tunggal yang mengakibatkan manifestasi struktural (misalnya
tumor) dalam kehidupan dewasa diwariskan secara dominan; yang mengakibatkan kelainan biokimia
(misalnya defisiensi enzim) pada masa kanak-kanak diwariskan secara resesif (lihat table diatas).
Cacat gen tunggal dapat terjadi akibat (gambar) :

 penghapusan gen
 mutase titik (substitusi nukleotida)
 penyisipan atau penghapusan (penambahan atau penghapusan satu atau lebih nukleotida,
menghasilkan pergeseran urutan pembacaan)
efek dari perubahan genetic mungkin :

 hilangnya fungsi, seperti pada mutase gen distrofin pada distrofi atot Duchenne
 fungsi, sebagai hasil dari ekspansi berulang trinucleotide pada gen berburu pada penyakit Huntington
 mematikan, karena konsekuensi structural atau fungsional tidak dapat bertahan
 Kelainan genetik menyebabkan penyakit.
Konsekuensi molekuler dari kelainan
genetik tergantung pada apakah urutan
nukleotida yang dihasilkan sesuai dengan
kodon untuk asam amino alternatif
( mutasi missense ) atau dengan
penghentian prematur atau kodon nonkode
( mutasi nonsense ).

Gangguan gen tunggal terkait-X

Selain kondisi karena jumlah abnormal kromosom seks (lihat diatas), ada gangguan karena gen yang rusak
dilakukan pada kromosom seks. Namun, karena perempuan membawa dua kromosom X, mereka jarang
mengalami gangguan karena gen kromosom X abnormal; kedua kromosom X harus membawa gen cacat yang
sama untuk kelainan muncul, dan itu relatif tidak mungkin. Dalam kebanyakan kasus, kromosom X normal
mengkompensasi cacat genetik pada pasangannya yang tidak sehat.

Salah satu kromosom X berpasangan secara acak dinonaktifkan pada embriogenesis awal; ini
adalah hipotesis Lyon (setelah ahli genetika Mary Lyon). Jadi kira-kira setengah dari sel-sel gen ekspres
wanita pada kromosom X yang diturunkan secara maternal, dan sel-sel lain mengekspresikan gen pada partner
turunan paternal. Oleh karena itu, wanita yang mewarisi gen yang rusak pada satu kromosom X adalah mosaik
seluler: beberapa sel normal, yang lain rusak.

Faktor lingkungan

Sebagian besar penyakit disebabkan oleh lingkungan. Bagian ini membahas tentang penyebab penyakit
lingkungan yang tidak menular.

Angen kimia yang menyebabkan penyakit

 agen kimia yang menyebabkan penyakit dapat berupa polutan lingkunga, bahan industry dan domestic
atau obat-obatan (digunakan secara terapeutik atau rekreasi)
 efeknya termasuk korosi jaringan, gangguan pada jalur metabolisme, cedera pada membrane sel, reaksi
alergi dan tranformasi neoplastic
 merokok dan alcohol adalah penyebab utama penyakit tidak menular
Studi tentang bahan kimia lingkungan yang menyebabkan penyakit adalah toksikologi . Berbagai agen kimia
yang berpotensi berbahaya di lingkungan sangat besar. Identifikasi dan penanganan yang aman melibatkan
upaya yang cukup besar. Semua obat baru, zat tambahan makanan, pestisida, dan sebagainya, harus diuji
keamanannya secara menyeluruh sebelum dapat digunakan untuk kepentingan umum.

Efek korosif
Asam kuat (misalnya asam sulfat) dan alkali (misalnya natrium hidroksida) memiliki efek korosif langsung
pada jaringan. Mereka mencerna atau mendenaturasi protein, dan dengan demikian merusak integritas
struktural jaringan. Zat pengoksidasi kuat, seperti hidrogen peroksida, memiliki efek yang serupa.
Dalam kontak dengan permukaan tubuh, agen korosif menyebabkan epitel atau mukosa dan jaringan di
bawahnya menjadi nekrotik dan mengelupas, meninggalkan borok dengan basa mentah yang akhirnya sembuh
dengan regenerasi sel.

Efek metabolic
Efek metabolik dari bahan kimia yang menyebabkan penyakit biasanya disebabkan oleh interaksi dengan jalur
metabolisme spesifik. Namun, efek metabolisme dari beberapa bahan kimia berbahaya bagi banyak
organ. Alkohol (etanol) adalah contoh yang baik: alkohol menyebabkan kantuk dan gangguan penilaian,
kerusakan hati, gastritis, pankreatitis, kardiomiopati, dan sebagainya. Efek yang tersebar luas dari beberapa
bahan kimia disebabkan oleh keberadaan jalur metabolisme tertentu atau karena beberapa efek agen tunggal
pada jalur yang berbeda.
Beberapa bahan kimia beracun langsung. Yang lain relatif tidak berbahaya sampai diubah menjadi metabolit
aktif di dalam tubuh.

Efek membrane
Jika sel-sel memiliki tumit Achilles, itu akan menjadi membran yang menginvestasikannya. Membran sel
bukan hanya kantong untuk mencegah tumpahan sitoplasma; ia memiliki banyak fungsi spesifik. Ini
menanggung banyak reseptor dan saluran untuk pengikatan selektif dan transportasi zat alami. Struktur ini
rentan terhadap bahan kimia berbahaya dan kerusakannya dapat sangat mengganggu fungsi sel.

Efek mutagenic
Agen kimia atau metabolitnya yang mengikat atau mengubah DNA dapat menyebabkan perubahan genetik
(misalnya substitusi basa) yang disebut mutasi. Bahan kimia yang bertindak dengan cara ini
disebut mutagen . Mutagens memiliki dua konsekuensi serius :

 mereka dapat mempengaruhi embryogenesis, menyebabkan malformasi kongenital. Agen yang

bertindak dengan cara ini dikatakan teratogenic
 mereka mungkin bersifat karsinogenik, mengarah pada perkembangan tumor

Reaksi alergi
Molekul besar (misalnya peptida dan protein) dapat menginduksi respons imun jika sistem kekebalan tubuh
mengenalinya sebagai zat asing. Molekul yang sangat kecil tidak mungkin antigenik, tetapi mereka dapat
bertindak sebagai haptens ; yaitu, mereka terlalu kecil untuk menjadi antigenik sendiri, tetapi menjadi
demikian dengan mengikat molekul yang lebih besar seperti protein. Reaksi alergi terhadap bahan kimia dapat
dimediasi oleh antibodi atau oleh sel, seperti limfosit, yang menyebabkan kerusakan jaringan.

Merokok
Merokok tembakau merupakan penyebab utama penyakit dan kematian dini. Pada 1604, itu dikutuk oleh Raja
James I dari Inggris sebagai 'menjijikkan bagi mata, membenci hidung, berbahaya bagi otak, berbahaya bagi
paru-paru, dan dalam asap hitam berbau busuk itu, terdekat menyerupai asap mengerikan Stygian dari lubang
yang tak berdasar '! Studi epidemiologis selama paruh kedua abad ke-20 memberikan bukti tak terbantahkan
tentang hubungan sebab akibat antara merokok dan berbagai gangguan neoplastik dan nonneoplastik
termasuk :

 karsinoma paru-paru
 karsinoma laring
 karsinoma kandung kemih
 karsinoma serviks
 karsinoma jantung iskemik
 tekak lambung
 bronchitis akut dan emfisema
Paradoksnya, komponen kecanduan asap tembakau (nikotin) mungkin merupakan unsur yang paling tidak
berbahaya. Karsinogen (hidrokarbon aromatik polisiklik) dalam asap menyebabkan tumor pada saluran
pernapasan dan tempat lain pada perokok. Banyak konstituen asap tembakau berkontribusi pada
pengembangan atheroma.

Alkohol
Alkohol (etil alkohol) dalam jumlah sedang tampaknya memiliki efek menguntungkan pada
kesehatan. Beberapa studi epidemiologis menunjukkan bahwa konsumsi teratur satu atau dua unit per hari
dapat sedikit mengurangi risiko kematian dini akibat penyakit jantung iskemik. Hubungan yang jelas antara
kematian dan konsumsi alkohol ini secara grafis diwakili oleh kurva berbentuk-J. Namun, secara seimbang,
konsumsi alkohol yang melebihi tunjangan sederhana ini mungkin bertanggung jawab atas lebih banyak
kerugian daripada kebaikan. Alcohol dicurigai dalam etiologic penyakit termasuk :

 sirosis hati
 radang perut
 kardiomiopati
 pankreatitis kronis
  sindrom alcohol janin (karena konsumsi ibu)
 penyakit neurologis (misalnya penyakit Wernicke-Korsakoff, neuropati)
alcohol juga merupakan factor dalam banyak kecelakaan lalu lintas jalan dan cedera fisik akibat penyerangan.

Debu
Beberapa debu yang dihirup, biasanya anorganik, berbahaya hanya karena mereka adalah partikel 'asing' dan
menimbulkan reaksi granulomatosa atau berserat. Debu lain, terutama organik, berperilaku sebagai alergen
dan memicu respons imun. Penyakit paru-paru yang disebabkan oleh inhalasi debu meliputi :

 asma
 pneumoconiosis
 alveolitis alergi ekstrinsik
 tumor paru-paru dan pleura (karena debu asbes)

Narkoba
Banyak obat yang digunakan dalam terapi memiliki risiko efek samping. Beberapa obat ini dan lainnya juga
digunakan (disalahgunakan) untuk tujuan 'rekreasi'.
Efek samping dari obat adalah masalah utama dalam kedokteran modern. Banyak obat dan perawatan lain
(misalnya pembedahan, radioterapi) memiliki efek samping dan menguntungkan. Mekanisme efek samping
bervariasi sesuai dengan kimia obat, metabolismenya, dan kondisi pasien.
Penyalahgunaan narkoba adalah masalah sosial dan medis utama. Kerugian yang ditimbulkannya
mungkin disebabkan langsung oleh obat yang disalahgunakan atau karena masalah yang terjadi secara
kebetulan. Sebagai contoh, penyalahguna narkoba intravena dirugikan tidak hanya oleh efek dari obat yang
dikelola sendiri tetapi juga oleh virus yang ditularkan dengan berbagi peralatan dengan pecandu yang
terinfeksi. HIV (menyebabkan AIDS) dan virus hepatitis C (HCV, menyebabkan penyakit hati kronis) sangat
umum.

Agen fisik yang menyebabkan penyakit

 agen termasuk kekuatan kinetic, kehilangan atau penguatan panas yang berlebih, dan energi radiasi
 trauma mekanik akibat kekuatan kinetic tergantung pada integritas jaringan, lebih cenderung
terganggu pada lansia
 efek termal dapat terlokalisasi (misalnya radang dingin, luka bakar) atau memengaruhi seluruh tubuh
(misalnya hipotermia, sengatan panas)
 efek dari energi rasiasi berkisaran dari memprovokasi peradangan (misalnya terbakar sinar matahari)
hingga neoplasia (misalnya kanker kulit)
kerusakan jaringan akibat cedera mekanis jelas dan langsung. Mediasi cedera termal atau radiasi lebih
kompleks.

Cidera mekanis
Cedera mekanis pada jaringan disebut trauma (meskipun dengan penggunaan umum kata ini telah
memperoleh makna yang lebih luas, misalnya 'trauma psikologis'). Sel dan jaringan terganggu oleh trauma,
menyebabkan hilangnya sel dan jaringan. Tergantung pada jaringannya, regenerasi dapat dimungkinkan.

Cedera termal
Tubuh lebih toleran terhadap penurunan suhu tubuh daripada peningkatan. Memang, pendinginan jaringan
dan organ biasanya digunakan untuk pelestarian jangka pendek sebelum transplantasi. Untuk operasi jantung
utama, pendinginan tubuh mengurangi kebutuhan metabolisme organ vital, seperti otak, ketika sirkulasi
dihentikan sementara. Hipotermia tak disengaja adalah keadaan darurat medis yang umum pada orang tua
di negara-negara yang mengalami musim dingin; namun, pemulihan biasanya dimungkinkan kecuali suhu
tubuh turun di bawah 28 ° C.
Peningkatan suhu tubuh disebut pyrexia . Pada infeksi, biasanya dimediasi oleh aksi interleukin pada
hipotalamus. Suhu tubuh di atas 40 ° C dikaitkan dengan meningkatnya kematian. Sistem enzim suhu-sensitif
sangat terganggu, dengan konsekuensi metabolisme yang merugikan.
Pemanasan lokal pada kulit menyebabkan peningkatan kerusakan lokal. Panas menggumpal protein dan
dengan demikian mengganggu struktur dan fungsi sel. Saat suhu naik, luka bakar terjadi dalam urutan naiknya
keparahan :
  derajat pertama : eritema kulit (kemerahan) saja
 derajat kedua : nekrosis epidermis dan kulit melepuh
 derakat ketiga : nekrosis epidermal dan dermal
cidera panas umumnya digunakan dalam operasi untuk membekukan jaringan dan menahan pendarahan; ini
adalah Teknik diatermi.

Cedera radiasi
Energi radiasi yang berpotensi berbahaya adalah sumber alarm yang cukup besar karena tidak terlihat dan
tidak ada sensasi langsung dari kehadirannya. Efeknya tergantung pada jenis radiasi, dosis dan jenis jaringan.

Agen infektif
 agen infeksi termasuk bakteri, virus, ragi dan jamur, parasite, dan prion
 penyebab utama penyakit pada semua kelompok umu dan semua negara
 penularannya bias vertical (ibu ke anak), hirozontal atau dari binatang (zoonosis)
 karakteristik penyakit spesifik ditentukan oleh sifat-sifat agen infektif dan respons tubuh
kelas utama agen infektif adalah :

 bakteri
 virus
 ragi dan jamur
 parasite
 prion
Agen infeksi sering menunjukkan spesifisitas jaringan. Beberapa organisme secara selektif menginfeksi organ
atau sistem tubuh tertentu. Sebagai contoh, virus hepatitis biasanya hanya menginfeksi dan membahayakan
hati dan tidak ada organ lain; mereka dikatakan sebagai virus hepatotropik. Sebaliknya, Staphylococcus
aureus mampu menyebabkan cedera di hampir semua jaringan. Spesifisitas jaringan disebabkan oleh :

 perlekatan khusus agen ke permukaan sel (tabel) yang dimediasi oleh pengikatan adhesin bakteri atau
protein kapsid virus pada reseptor jaringan atau sel

Penyakit Mikroorganisme Adhesin mikroba Target sel dan reseptor permukaan

Influensa Virus influenza Haemagglutinin virus Asam neuramin (sialic) pada epitel
pernapasan
Pilek biasa Virus badak Protein kapsid virus ICAM-1 pada epitel pernapasan
Campak Virus campak Haemagglutinin virus CD46 pada banyak sel
AIDS HIV Protein gp120 virus Reseptor CD4 dan kemokin pada sel
T CD4 +
Penyakit Salmonella Tipe I dan II fimbriae Reseptor EGF pada epitel usus
tipus typhimurium
Malaria Plasmodium vivax Protein Antigen
P. falciparum permukaan Merozoite Protein bengkak pada eritrosit Glikophorin
permukaan Merozoite A, B pada eritrosit
Contoh mediator dari karakteristik spesifik mikroorganisme ke sel inang
Cara penularan sering mencerminkan preferensi lingkungan jaringan mikroorganisme. Misalnya, infeksi
kelamin didapat melalui pemanasan intim atau hubungan seksual dan disebabkan oleh kelompok organisme
yang relatif kecil yang tumbuh subur di lingkungan mikro yang hangat dan lembab di daerah genital. Bakteri
anaerob , seperti clostridia dan bacteroides, memiliki preferensi untuk lingkungan hipoksia jaringan dengan
suplai darah yang terganggu. Infeksi akibat agen yang diperoleh dari hewan bukan manusia
disebut zoonosis .
Aspek lain dari mode penularan adalah apakah itu vertikal (yaitu dari ibu ke bayi) atau, lebih
umum, horizontal (yaitu antara individu yang tidak terhubung) (gambar).
 Penularan infeksi secara horizontal dan
vertikal.
[A] Transmisi horisontal. Mikroorganisme
tersebar di antara individu melalui infeksi
tetesan (yaitu batuk, bersin), penularan
kelamin, penularan feses-oral, dan
sebagainya. [B] Transmisi
vertikal. Mikroorganisme menyebar dari ibu
ke anaknya, baik dalam rahim melalui infeksi
transplasental, atau melalui kontak dengan
cairan tubuhnya (misalnya ASI).

Pertahanan terhadap agen infeksi dapat berkembang melalui kekebalan yang didapat. Namun, imunitas
bawaan juga penting dan, untuk beberapa infeksi, bergantung pada reseptor seperti Toll yang mengenali
ligan mikroba yang sangat terkonservasi yang terkait dengan molekul yang berhubungan dengan patogen
(misalnya lipopolysaccharides).

Bakteri
 sebagian besar diklasifikasikan menurut pewarnaan Gran (positif atau negative), bentuk (cocci atau
basil) dan karakteristisk budaya (misalnya aerobic atau anaerob)
 banyak banteri tidak berbahaya kecuali pada pasien dengan gangguan pertahanan (infeksi
oportunistik)
 bakteri patpgen (bebahaya) sering menyebabkan penyakit oleh toksin dan enzim yang merusak
jaringan inang
 kebanyakan bakteri pathogen memicu reaksi inflamasi akut atau kronis
Tidak semua infeksi bakteri berasal langsung dari lingkungan; mereka semua berasal dari lingkungan tetapi
mungkin telah menjajah tubuh tanpa membahayakan jauh sebelum menyebabkan penyakit pada individu
tertentu. Segera setelah lahir, permukaan kulit, usus dan vagina menjadi terjajah oleh sejumlah bakteri yang
bermanfaat bagi inang; bakteri yang biasanya hadir ini adalah komensal . Namun, jika daya tahan tubuh
terganggu, bakteri komensal ini dapat memasuki jaringan, menyebabkan penyakit.
Tidak semua bakteri mampu menyebabkan penyakit. Mereka yang mampu disebut bakteri patogen dan
kemampuan mereka untuk melakukannya terkait dengan virulensi mereka .
Bakteri biasanya menyebabkan penyakit dengan memproduksi enzim dan racun yang melukai jaringan
inang. Mereka juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan secara tidak langsung dengan mendorong reaksi
defensif melebihi yang dibenarkan oleh kemampuan bawaan mereka untuk melukai. Sebagai contoh, sebagian
besar kerusakan jaringan yang terlihat pada tuberkulosis disebabkan oleh reaksi tubuh terhadap bakteri
penyebab daripada enzim atau racun bakteri.
Lesi bakteri sering terlokalisasi dalam jaringan tertentu. Namun, jika bakteri ditemukan dalam darah, pasien
dikatakan memiliki bakteremia . Jika bakteri dalam darah berkembang biak dan menghasilkan penyakit
sistemik, maka pasien dikatakan mengalami septikemia ; ini adalah kondisi yang sangat serius dengan
tingkat kematian yang tinggi.
Bakteri merupakan kelompok organisme yang sangat besar yang dibagi menurut karakteristiknya (tabel) dan
menyebabkan berbagai macam penyakit. Identifikasi bakteri yang benar yang menyebabkan infeksi klinis
adalah penting sehingga antibiotik yang paling tepat dapat diberikan tanpa penundaan dan epidemiologi
infeksi dapat dipantau. Klasifikasi utama bakteri sesuai dengan bentuk - misalnya, basil (batang)
dan cocci (bola) - dan karakteristik pewarnaan - misalnya, Gram-negatif dan Gram-positif ; dengan
demikian ada basil Gram-negatif dan cocci dan ada basil Gram-positif dan cocci. Ada kategori utama lainnya,
seperti spirochaetes dan mikobakteri. Beberapa bakteri mampu bertahan dalam kondisi bermusuhan dengan
membentuk endospora (sering disebut spora).

Bakteri Klasifikasi Penyakit

Stafilokokus Kokus Gram-
Bakteri Klasifikasi Penyakit
positif
S . aureus Bisul, bisul, impetigo kulit; abses pada
organ lain setelah septikemia
Toksin stafilokokus menyebabkan sindrom
kulit melepuh, keracunan makanan dan
sindrom syok toksik
S. epidermidis Komensal kulit menyebabkan penyakit
hanya pada inang yang tertekan imun
Streptokokus Kokus Gram-
positif
S . piogen Beta- Selulitis, otitis media, faringitis,
hemolitik toksin streptokokus menyebabkan demam
berdarah,
glomerulonefritis kompleks imun
S. pneumoniae (pneumococcus) Alfa-hemolitik Pneumonia, otitis media
S . viridans Alfa-hemolitik Komensal mulut menyebabkan
endokarditis bakteri pada katup yang
sebelumnya rusak
Neisseria Kokus Gram-
negatif
N. gonorrhoeae Infeksi saluran genital yang ditularkan
melalui vena
N. meningitidis Meningitis
Corynebacteria Basil Gram-
positif
C. diphtheriae Faringitis dengan produksi toksin
menyebabkan miokarditis dan kelumpuhan
Clostridia Basil Gram-
positif
anaerob
C. tetani Infeksi luka menghasilkan eksotoksin yang
menyebabkan kejang otot (tetanus)
C. perfringens Infeksi luka iskemik akibat gas dan toksin
(gas gangrene)
C. difficile Racun menyebabkan kolitis
pseudomembran
Bacteroides Basil Gram Infeksi luka
negatif
Anaerob
Enterobacteria Basil Gram-
negatif
Shigella (mis. S. sonnei) Kolitis dengan diare
Salmonella (mis. S. typhi ) Enteritis dengan diare kadang-kadang
dipersulit oleh septikemia
Parvobacteria Basil Gram-
negatif
Haemophilus influenzae Pneumonia, bronkitis, meningitis, otitis
media
Bordetella pertussis Bronkitis (batuk rejan)
Pseudomonas Basil Gram-
negatif
Bakteri Klasifikasi Penyakit
P. aeruginosa Pneumonia, infeksi luka dan septikemia
pada inang yang imunosupresi
Vibrio Basil Gram-
negatif
V. cholerae Diare berat karena cAMP (kolera)
pengaktifan eksotoksin
Mycobacteria Basil asam /
alkohol cepat
M. leprae Peradangan kronis, karakter dan hasil yang
tepat ditentukan oleh respon imun inang
(kusta)
M. tuberculosis Peradangan kronis, karakter dan hasil yang
tepat ditentukan oleh respon imun inang
(TBC)
Spirochaetes Bakteri spiral
Treponema pallidum Infeksi saluran genital yang ditularkan
melalui vena, menyebabkan lesi sekunder
dan tersier pada organ lain (sifilis)
Borrelia burgdorferi Penyakit Lyme
Leptospira Penyakit weil
interrogans (serotype icterohaemorrhagiae )
Helicobacter Bakteri
flagellat spiral
H. pylori Gastritis, tukak lambung dan limfoma
lambung
Campylobacter Bakteri
flagellat spiral
C. jejuni Enteritis dengan diare
Actinomyces Bakteri
berserat gram
positif
A. israelii Komensal mulut menyebabkan lesi
peradangan kronis pada wajah, leher atau
paru-paru
Chlamydiae Bunuh bakteri
intraseluler
C. psittaci Penyebab psittacosis, dari unggas yang
terinfeksi; pneumonia
C. trachomatis Berbagai subtipe yang menyebabkan
trachoma (keratoconjunctivitis), uretritis,
salpingitis, sindrom Reiter dan
lymphogranuloma venereum
Rickettsiae Bunuh bakteri
intraseluler
Coxiella burnetii Penyebab Q ('permintaan') demam, dari
hewan yang terinfeksi; pneumonia,
endokarditis
Mikoplasma Bakteri tanpa
dinding sel
M. pneumoniae Pneumonia, sering digambarkan sebagai
atipikal
Contohnya bakteri penyebab penyakit
Meskipun bakteri banyak ditemukan, pencegahan dan terapi infeksi bakteri telah menjadi kemenangan besar
pengobatan modern. Langkah-langkah pencegahan yang berhasil termasuk perbaikan umum dalam sanitasi
(air minum, drainase, dll.) Serta pengembangan vaksin spesifik dan berbagai antibiotik. Bersamaan dengan
kemajuan besar dalam mikrobiologi medis, imunisasi dan kemoterapi antimikroba, telah terjadi peningkatan
insiden infeksi endemis yang didapat di rumah sakit ( nosokomial ). Organisme penyebab infeksi ini (mis. S.
aureus yang resisten methicillin) ) sering resisten terhadap berbagai antibiotik dan sangat sulit untuk
diberantas. Memang, resistensi bakteri terhadap antibiotik sekarang menjadi masalah utama.
Efek berbahaya (patogenisitas) bakteri dimediasi oleh (gambar) :

 pili dan adhesin

 racun
 agresin
 konsekuensi yang tidak diinginkan dari respon imun

Patogenesis penyakit yang disebabkan

oleh bakteri.
Berbagai faktor mungkin bertanggung
jawab atas efek lokal dan jarak jauh dari
infeksi bakteri. Tidak semua faktor relevan
dengan setiap infeksi bakteri. [A] Adhesi
pili. [B] Exotoxins. [C] Endotoksin. [D] Ag
gressins. [E] Kerusakan kekebalan tubuh.