REFERAT

PENGGUNAAN NITRAT PADA TATALAKSANA PENYAKIT

JANTUNG KORONER

Disusun oleh:
Harniza Mauludi (2014730039)

Pembimbing :
dr. Toton Suryotono, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK STASE INTERNA

RSUD SAYANG CIANJUR
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2019

KATA PENGANTAR
 Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas karunia-Nya sehingga penulis
dapat menyelesaikan laporan Referat dengan judul “PENGGUNAAN NITRAT PADA
TATALAKSANA PENYAKIT JANTUNG KORONER”. Laporan Referat ini penulis
ajukan sebagai salah satu persyaratan untuk menyelesaikan kepanitraan klinik stase Penyakit
Dalam di Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Kesehatan, Universitas
Muhammadiyah Jakarta.

Penulis menyadari laporan refreshing ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh karena
itu kritik dan saran sangat diharapkan guna perbaikan laporan selanjutnya. Atas selesainya
laporan ini, penulis menyampaikan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya
kepada dr. toton Suryotono, Sp.PD yang telah memberikan persetujuan dan pembimbingan.
Semoga laporan ini dapat menambah ilmu pengetahuan bagi penulis dan para pembaca.

Cianjur, Januari 2020

Penulis

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR...............................................................................................................2

2
BAB I.........................................................................................................................................4
PENDAHULUAN......................................................................................................................4
BAB II........................................................................................................................................6
TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................................................6
A. Definisi............................................................................................................................6
B. Klasifikasi.......................................................................................................................6
C. Tatalaksana Nitrat Pada Penyakit Jantung Koroner........................................................8
1) Nitrat............................................................................................................................8
2) Mekanisme Cara Kerja Nitrat....................................................................................10
3) Farmakokinetik dan Farmakodinamik Nitrat............................................................11
4) Efek Samping............................................................................................................16
5) Kontraindikasi...........................................................................................................17
6) Dosis Tatalaksana Nitrat............................................................................................18
7) Interaksi Obat............................................................................................................19

3
 BAB I

PENDAHULUAN

Coronary Artery Disease (CAD) atau dikenal juga dengan Coronary Heart
Disease (CHD)/Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan kondisi dimana terjadi
penyempitan arteri koroner. Penyempitan tersebut dapat disebabkan antara lain
aterosklerosis, berbagai jenis arteritis, emboli koronaria, dan spasme sehingga
menyebabkan terbatasnya aliran darah yang mengalir dalam arteri koroner. Akibat
dari terbatasnya suplai darah pada jantung adalah iskemia, sehingga CAD juga
terkadang disebut Ischemic Heart Disease (IHD). Gejala dari CAD pertama kali
digambarkan oleh William Heberden, seorang dokter Inggris. Beliau menggunakan
istilah ‘angina pectoris’ yang berasal dari bahasa Latin yaitu ‘angere’ yang berarti
tercekik atau tertekan dan ‘pectoris’ yang berarti dada. Deskripsi klasik ini masih
berlaku hingga saat ini.
Di Indonesia, penyakit jantung cenderung meningkat sebagai penyebab
kematian. Data survei kesehatan rumah tangga (SKRT) tahun 1996 menunjukkan
bahwa proporsi penyakit ini meningkat dari tahun ke tahun sebagai penyebab
kematian. Tahun 1975 kematian akibat penyakit jantung hanya 5,9%, tahun 1981
meningkat sampai dengan 9,1%, tahun 1986 melonjak menjadi 16% dan tahun 1995
meningkat menjadi 19%. Sensus nasional tahun 2001 menunjukkan bahwa kematian
karena penyakit kardiovaskuler termasuk penyakit jantung koroner adalah sebesar
26,4 %, dan sampai dengan saat ini PJK juga merupakan penyebab utama kematian
dini pada sekitar 40% dari sebab kematian laki-laki usia menengah. Literatur lain
menyebutkan, juga berdasarkan survei kesehatan rumah tangga, angka kematian
karena penyakit kardiovaskular semakin meningkat di Indonesia. Pada tahun 1980
menduduki urutan ketiga (9,9%), tahun 1986 urutan kedua (9,7%) dan tahun 1992
telah menduduki urutan pertama sebagai penyebab kematian bagi penduduk usia lebih
dari 45 tahun yaitu sebanyak 16,4%. Pada SKRT tahun 1995, proporsi penyakit sistem
sirkulasi ini meningkat cukup pesat dan pada tahun 2009 tetap menduduki urutan
pertama sebagai sebab kematian di Indonesia.
Nitrat organik adalah vasodilator kuat dan merupakan agen antianginal yang
paling banyak digunakan selama kejadian akut. Secara selektif melebarkan koroner
epikardial dan juga meningkatkan aliran kolateral; mereka juga menghambat agregasi

4
platelet. Namun, penggunaan agen aksi lama dan penggunaan nitrat jangka panjang
belum menemukan banyak manfaat di antara pasien dan dokter, sakit kepala dan
toleransi menjadi penghalang utama bersama dengan laporan yang bertentangan
bahwa penggunaan nitrat jangka panjang menyebabkan disfungsi endotel.
Penggunaan beragam preparat nitrat secara bijaksana dengan periode bebas nitrat
yang memadai akan membantu mengurangi gejala angina dan mengarah ke aktivitas
yang lebih aktif.

5
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
Coronary Artery Disease (CAD) atau dikenal juga dengan Coronary Heart
Disease (CHD)/Penyakit Jantung Koroner (PJK) didefinisikan sebagai penyakit
jantung dan pembuluh darah yang disebabkan karena penyempitan arteri koroner.
Penyempitan tersebut dapat disebabkan antara lain aterosklerosis, berbagai jenis
arteritis, emboli koronaria, dan spasme. Oleh karena aterosklerosis merupakan
penyebab terbanyak (99%), maka pembahasan tentang PJK pada umumnya terbatas
pada penyebab tersebut.
Arterosklerosis pada dasarnya merupakan suatu kelainan yang terdiri atas
pembentukan fibrolipid dalam bentuk plak-plak yang menonjol atau penebalan yang
disebut ateroma yang terdapat di dalam tunika intima dan pada bagian dalam tunika
media. Proses ini dapat terjadi pada seluruh arteri, tetapi yang paling sering adalah
pada left anterior descendent arteri coronaria, proximal arteri renalis dan bifurcatio
carotis.

B. Klasifikasi
Pada patogenesis aterosklerosis di akhir pembentukannya dalam lumen arteri,
dapat bersifat sebagai plak yang stabilatau plak vulnerable (tak stabil). Oleh karena itu
penyakit jantung koroner memberikan dua manifestasi klinis penting yaitu Angina
Pektoris Stabil dan Sindrom Koroner Akut.

1. Angina Pektoris Stabil

Angina Pektoris adalah rasa nyeri yang timbul karena iskemia miokardium.
Iskemia miokardium merupakan hasil dari ketidakseimbangan antara suplai
oksigen dan kebutuhan oksigen miokard. Iskemia miokard dapat disebabkan
oleh stenosis arteri koroner, spasme arteri koroner dan berkurangnya
kapasitas oksigen di darah.

2. Sindroma Koroner Akut

6
Sindroma Koroner Akut merupakan sekumpulan gejala klinis umum sebagai
hasil akhir dari iskemia miokardial akut. Iskemia akut biasanya disebabkan
oleh rupturnya plak aterosklerosis atau ditambah dengan trombosis
intrakoroner. Sindroma koroner akut meliputi Infark Miokard (disertai ST
elevasi atau Non-ST elevasi) dan Angina Pektoris Tak Stabil.
a. Angina Pektoris Tak Stabil
Istilah angina tidak stabil pertama kali digunakan 3 dekade yang lalu dan
dimaksudkan untuk menandakan keadaan antara infark miokard dan
kondisi lebih kronis angina stabil. Angina tidak stabil merupakan bagian
dari sindrom koroner akut dimana tidak ada pelepasan enzim dan
biomarker nekrosis miokard. Angina dari sindrom koroner akut
cenderung merasa lebih parah dari angina stabil, dan biasanya tidak
berkurang dengan istirahat beberapa menit atau bahkan dengan tablet
nitrogliserin sublingual. SKA menyebabkan iskemia yang mengancam
kelangsungan hidup dari otot jantung. Kadang-kadang, obstruksi
menyebabkan SKA hanya berlangsung selama waktu yang singkat dan
tidak ada nekrosis jantung yang terjadi.
b. Non STEMI
Non STEMI merupakan tipe infark miokard tanpa elevasi segmen ST
yang disebabkan oleh obstruksi koroner akibat erosi dan ruptur plak.
Erosi dan ruptur plak ateroma menimbulkan ketidakseimbangan suplai
dan kebutuhan oksigen. Pada Non STEMI, trombus yang terbentuk
biasanya tidak menyebabkan oklusi menyeluruh lumen arteri koroner.
Non STEMI memiliki gambaran klinis dan patofisiologi yang mirip
dengan Angina Tidak Stabil, sehingga penatalaksanaan keduanya tidak
berbeda. Diagnosis NSTEMI ditegakkan jika pasien dengan manifestasi
klinis Angina Tidak Stabil menunjukkan bukti adanya nekrosis miokard
berupa peningkatan biomarker jantung.
c. STEMI
Infark miokard akut dengan elevasi ST (STEMI) umumnya terjadi jika
aliran darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi trombus
pada plak aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya. STEMI terjadi jika
trombus arteri koroner terjadi secara cepat pada lokasi injury vaskular.

7
C. Tatalaksana Nitrat Pada Penyakit Jantung Koroner
Tiga kelompok obat yang digunakan dalam angina (nitrat organik, blocker
saluran kalsium, dan β blocker) menurunkan kebutuhan oksigen miokard dengan
mengurangi faktor penentu kebutuhan oksigen (detak jantung, volume ventrikel,
tekanan darah, dan kontraktilitas). Pada beberapa pasien, nitrat dan calsium channel
blocker dapat menyebabkan redistribusi aliran koroner dan meningkatkan pengiriman
oksigen
Penggunaan nitrat dan nitrit pada penyakit jantung koroner sebagai
vasodilator. Agen ini adalah ester polialkohol nitrat dan asam nitrat sederhana.
Nitrogliserin dapat dianggap sebagai prototipe kelompok. Meskipun nitrogliserin
digunakan dalam pembuatan dinamit, formulasi sistemik yang digunakan dalam
pengobatan tidak bersifat eksplosif. Bentuk tablet nitrogliserin sublingual
konvensional dapat kehilangan potensi ketika disimpan sebagai akibat dari volatilisasi
dan adsorpsi ke permukaan plastik. Karena itu, harus disimpan dalam wadah kaca
yang tertutup rapat. Nitrogliserin tidak sensitif terhadap cahaya.

1) Nitrat
Nitrat menyebabkan vasodilatasi arteriolar koroner dan vena, yang
merupakan dasar pelepasan gejala dari angina, bekerja dengan komponen
aktifnya nitric oxide (NO) dengan pengurangan preload.
 Nitrat Short-Acting Untuk Angina Upaya Akut.
Nitrogliserin sublingual adalah terapi awal standar untuk
angina. Ketika angina mulai, pasien harus beristirahat duduk (berdiri
mempromosikan sinkop, berbaring meningkatkan kembali vena dan
kerja jantung) dan diberikan nitrogliserin sublingual (0,3-0,6 mg)
setiap 5 menit sampai rasa sakit hilang atau maksimal 1,2 mg telah
diambil dalam 15 menit. Semprotan nitrogliserin bekerja lebih cepat.
Nitrogliserin dapat digunakan sebagai profilaksis ketika tanda angina
mulai terasa, seperti aktivitas setelah makan, stres emosional, aktivitas
seksual dan dalam cuaca dingin.
Isosorbide dinitrate (5 mg sublingual) membantu untuk
mengurangi serangan angina selama sekitar 1 jam. Karena dinitrate
membutuhkan konversi hepatik ke mononitrate, awitan aksi anti-

8
 anginal (dalam 3-4 menit) lebih lambat dibandingkan dengan
nitrogliserin. Setelah konsumsi oral, efek hemodinamik dan anti-
angina bertahan selama beberapa jam, memberikan perlindungan lebih
lama terhadap angina daripada nitrogliserin sublingual
 Nitrat Long-Acting Untuk Profilaksis Angina.
Nitrat long-acting tidak efektif secara terus-menerus jika
secara teratur diminum dalam waktu lama tanpa interval bebas-nitrat
atau nitrat-rendah sekitar 8-10 jam (toleransi). Memburuknya disfungsi
endotel merupakan potensi komplikasi dari nitrat kerja-panjang,
karenanya praktik umum dari penggunaan rutin nitrat kerja panjang
sebagai terapi lini pertama untuk pasien dengan upaya angina perlu
evaluasi ulang.
Isosorbide dinitrate (persiapan oral) sering diberikan untuk
profilaksis angina. Dalam penelitian terkontrol plasebo yang krusial,
durasi latihan meningkat secara signifikan selama 6-8 jam setelah dosis
oral tunggal 15-120mg isosorbide dinitrate, tetapi hanya 2 jam ketika
dosis yang sama diberikan berulang empat kali sehari, meskipun jauh
lebih tinggi isosorbide dinitrate plasma konsentrasi selama
berkelanjutan daripada selama terapi akut. Dengan formulasi extended-
release isosorbide dinitrate, dosis dua kali sehari yang eksentrik,
dengan 40 mg di pagi hari, diulang 7 jam kemudian, tidak lebih baik
dibandingkan dengan plasebo dalam penelitian multisenter besar. Jadi
terapi jangka panjang dengan isosorbide dinitrate tidak berbasis bukti.
Mononitrate memiliki dosis dan efek yang sama dengan
isosorbide dinitrate. Toleransi nitrat - juga masalah potensial - dapat
dicegah dengan perubahan dalam dosis dan waktu pemberian, serta
dengan menggunakan persiapan pelepasan lambat. Dengan demikian
hanya persiapan lepas cepat dua kali sehari atau dosis sangat tinggi
mononitrat lepas lambat — juga dua kali sehari — memberikan
manfaat anti-angina yang berkelanjutan.
Patch transdermal nitrogliserin gagal menutup 24 jam
selama penggunaan jangka panjang. Pemberian secara kontinu pada
interval 12 jam memungkinkan efek mati dan aktif mulai dalam

9
 beberapa menit dan bertahan 3-5 jam. Tidak ada data efikasi untuk
dosis kedua atau ketiga selama pemberian kronis.

2) Mekanisme Cara Kerja Nitrat

Nitrat organik adalah sumber eksogen nitrit oksida (NO), vasodilator
koroner yang kuat. Glyceryl trinitrate (GTN) dan pentaerythritol tetranitrate
(PETN) secara bio-dikonversi menjadi nitrit oleh enzim mitochondrial
aldehyde dehydrogenase (ALDH2) dan juga oleh mekanisme non-enzimatik
yang melibatkan reaksi dengan turunan tiol, sedangkan isosorbide mononitrate
(ISM) dan isosorbide mononitrate (ISM) adalah (ISDN) diaktifkan oleh enzim
sitokrom P450 dalam retikulum endoplasma dan tidak melibatkan mitokondria
ALDH2.
 Efek pada Fungsi Endotel
Endotelium yang utuh adalah prasyarat untuk beberapa agen
vasoaktif. Faktor relaksasi turunan endotelium (EDRF), yang
merupakan oksida nitrat (NO), membutuhkan endotelium yang utuh
dan sehat untuk mempertahankan tonus pembuluh darah. Nitrit oksida
yang dilepaskan dari sel endotel meningkatkan tingkat siklik guanosin
monofosfat (cGMP) di dalam sel dengan mengaktifkan enzim
guanylate cyclase. Ini menyebabkan vasodilatasi dan disagregasi
trombosit.
Pada penyakit arteri koroner (CAD), ketika ada defisiensi
EDRF karena disfungsi endotel dan aktivitas defisiensi jalur cGMP /
NO, nitrat eksogen, seperti GTN, menyediakan sumber NO. Karena
nitrat diberikan secara sistemik, mereka tidak tergantung pada
endotelium yang berfungsi dan utuh untuk sifat vasodilatornya.
Tindakan nitrat ditingkatkan dalam pembuluh yang telah mengurangi
produksi NO, seperti yang terlihat pada pembuluh aterosklerotik.

 Efek Pada Sirkulasi koroner dan perifer

Nitrat adalah venodilator kuat. Mereka juga istimewa
melebarkan arteri koroner dan arteriol dengan diameter lebih dari 100
mcm. Mereka meringankan gejala angina dengan memfasilitasi aliran
darah dari pembuluh epikardial ke endokardial dan mereka juga

10
 menambah aliran sepanjang agunan dengan secara selektif merelaksasi
pembuluh epikardial, sehingga mengurangi iskemia miokard dengan
meningkatkan aliran darah miokard regional. Nitrat, melalui dilatasi
preferensi arteri koroner, juga meningkatkan aliran melintasi stenosis
dinamis dan meredakan kejang koroner. Nitrat mengurangi preload dan
beban kerja pada jantung dengan meningkatkan kapasitansi vena dan
penyatuan darah perifer. Ini pada gilirannya mengurangi kebutuhan
oksigen miokard. Nitrat juga mengurangi kebutuhan oksigen miokard
dengan mengurangi afterload dengan penurunan tekanan sistolik aorta
tanpa penurunan yang sesuai pada tekanan arteri perifer.

 Efek Pada Trombosit

Nitrat eksogen dilambangkan menjadi NO yang mengaktifkan platelet
guanylate cyclase. Ini pada gilirannya meningkatkan tingkat platelet
cGMP dan menghasilkan pengurangan ikatan fibrinogen dengan
reseptor glikoprotein IIb / IIIa. Ini menyebabkan disagregasi trombosit.

3) Farmakokinetik dan Farmakodinamik Nitrat

 Farmakokinetik
Penggunaan nitrat organik sangat dipengaruhi oleh adanya
nitrat reduktase organik hati kapasitas tinggi yang memindahkan
gugusan nitrat dari molekul induknya dan menginaktifkan obat
tersebut. Oleh karena itu, ketersediaan hayati dari nitrat organik oral
tradisional (nitrogliserin dan isosorbid dinitrat) adalah sangat rendah
(kurang dari 10-20%). Oleh karena itu, pemberian sublingual yang
menghindari efek first pass lebih disenangi untuk mencapai kadar
darah teurapeutik secara cepat. Nitrogliserin dan isosorbid dinitrat
diabsorpsi secara efisien melalui cara sublingual ini dan mencapai
komsentarsi darah teurapeutik dalam waktu beberapa menit. Namun
dosis total yang diberikan melalui cara ini harus dibatasi untuk
mencegah efek yang berlebihan. Oleh karena itu lamanya efek sangat
singkat (15 – 30 menit). Bila diperlukan masa kerja yang lebih
panjang, dapat diberikan preparat oral yang mengandung sejumlah

11
 obat yang cukup untuk menghasilkan kadar darah sistemik panjang
dari obat atau metabolit aktif. Cara pemberian nitrogliserin tersedia
yang lain adalah transdermal atau absorpsi bukal dari preparat lepas
lambat.
Amil nitrit dan nitrit lainnya adalah cairan yang sangat mudah
menguap. Amil nitrit tersedia dalam ampul gelas mudah pecah yang
dikemas dalam suatu kain pelindung. Ampul tersebut dapat dipecah
dengan jari menghasilkan pelepasan uap yang dapat dihisap melalui
kain pembungkus. Cara inhalasi tersebut member absorpsi yang sangat
cepat dan menghindari efek first pass hati.
Setelah diabsorpsi, senyawa nitrat yang tidak diubah
mempunyai waktu paruh hanya 2-8 menit. Sebagian metabolit
denitrasinya mempunyai waktu paruh yang lebih panjang (sampai 3
jam). Dari metabolit nitrogliserin yang merupakan derivat dinitro
memiliki efikasi vasodilator yang berarti.metabolit 5-mono nitrat dari
isosorbid dinitrat adalah suatu metabolit yang aktif dan tersedia untuk
pemakaian klinik sebagai isosorbid mononitrat. Isosorbit mono nitrat
memiliki ketersediaan hayati 100%. Eksresi terutama dalam bentuk
turunan glukuronida dari metabolit denitrasi melalui ginjal.

 Farmakodinamik
Nitrat organik melalui pembentukan radikal bebas, nitrogen
oksida (NO), yang menstimulasi guanilat siklase sehingga kadar siklik
GMP dalam sel otot polos meningkat. Selanjutnya siklik GMP
menyebabkan defosforilasi myosin sehingga terjadi relaksasi otot
polos.
Nitrogliserin dan analognya biasanya bukanlah obat selektif,
dalam dosis terapeutik, efeknya terutama pada otot polos. Cara kerja
lain yang diduga bermakna klinis yaitu pada agregasi platelet.
a) Mekanisme kerja otot polos
Nitrogliserin diduga didenitrasi, merilis ion nitrat bebas diotot
polos seperti pada jaringan lain oleh glutation S-Tranferase. Nitrit
oksida adalah vasodilator yang lebih kuat daripada nitrat yang

12
 mana ia dapat melepaskan nitrit oksida. Nitrit oksida (suatu
turunan S-nitrosothiol) menyebabkan aktivitas guanilil siklase dan
suatu peningkatan cGMP, yang merupakan langkah awal menuju
relaksasi otot polos.

b) Efek sistem organ

Nitrogliserin menyebabkan relaksasi semua tipe otot polos
tanpa mempengaruhi penyebab tonus otot sebelumnya. Secara praktis,
nidak memiliki efek langsung pada otot jantung atau skeletal
 Otot polos pembuluh darah
Semua segmen system pembuluh darah arteri besar
samapai vena besar mengalami relaksasi sebagai respon
terhadap nitrogliserin. Vena merespon pada knsentrasi yang
lebih rendah sedangkan arteri pada konsentrasi yang sedikit
lebih tinggi. Hasil langsung utama dari suatu konsentrasi darah
efektif adalah relaksasi vena dengan meningkatkan kapasitas
vena dan penurunan preload ventrikuler. Tekanan vascular paru
dan ukuran jantung menurun secara bermakna. Tanpa
terjadinya gagal jantung curah jantung menurun.
Efek tidak langsung nitrogliserin terdiri dari respon
kompensasi yang dibawa oleh baroreseptor dan mekanisme
hormonal sebagai jawaban terhadap penurunan tekanan arteri.
Mekanisme awal dari respon tersebut adalah letupan simpatis
yang secara konsisten menyebabkan takikardia dan peningkatan
kontraktilitas jantung. Pada agen yang memiliki efek yang
sangat cepat (seperti hirupan amil nitrat), dapat terjadi dilatasi
arteri yang kuat dan dapat mneyebabkan suatu refleks
venokonstriksi, retensi garam dan air juga bermakna,
khususnya dengan yang mempunyai masa kerja sedang dan
lama. Respon kompensasi tersebut berperan pada terjadinya
toleransi. Pada jantung terpisah diperfusi koroner dan pada
subjek normal tanpa penyakit koroner, nitrogliserin dapat
menyebakan peningkatan aliran darah koroner total yang

13
 bermakna. Nitrogliserin juga menyebabkan efek inotropik
negatif melalui nitrit oksida.
 Organ otot polos lainnya
Nitrogliserin dapat menyebabkan relaksasi otot polos
bronkus, saluran pencernaan (termasuk sistem bilier), dan
saluran genitourinaria. Karena durasinya singkat, efek nitrat
secara klinis jarang bernilai. Amyl nitrite dan isobutyl nitrite
inhalasi bersifat rekreasional (peningkatan seksual). Nitrit
merles nitrit oksida di jaringan erektil seperti pada otot polos
pembuluh darah dan menyebabkan aktivasi guanyl siklase.
Hasil peningkatan cGMP menyebabkan defosforilasi dan rantai
ringan myosin dan relaksasi yang dapat meningkatkan ereksi.
 Efek pada platelet
Nitrit oksida yang diuraikan dari nitroglisern
menstimulasi guanyl siklase pada platelet. Sehingga terjadi
peningktan cGMP yang bertanggung jawab terhadap penurunan
agregasi platelet. Sayangnya penelitian prospektif akhir-akhir
ini menetapkan bahwa tidak terdapat manfaat penggunaan
nitrogliserin pada infark miokard akut.
 Efek lain
Ion nitrit bereaksi dengan hemoglobin untuk
menghasilkan methemoglobin. Karena methemoglobin
mempunyai afinitas yang sangat rendah terhadap oksigen, dosis
tinggi nitrit dapat menyebabkan pseudosianosis, hipoksia
jaringan dan kematian. Kadar plasma nitrit yang dihasilkan dari
nitrit organis dosis tinggi dan nitrit anorganik terlalu rendah
untuk menyebabkan methemoglobinemia yang berarti pada
orang dewasa. Tetapi pada bayi, flora usus dapat mengubah
sejumlah nitrat anorganik menjadi ion nitrit, misalnya air
bersih. Dengan demikian, dapat terjadi paparan yang tidak
sengaja pada sejumlah ion nitrit dan dapat menyebabkan
keracunan yang serius. Keracunan sianida dapat terjadi akibat
dari gabungan besi sitokrom dengan ion CN- . Besi
methemoglobin memiliki afinitas tinggi untuk CN jadi

14
 pemberian natrium nitrit (NaNO2) segera setelah terpapar
sianida dapat menyebabkan sitokrom aktif kembali.
Ciamethemoglobin yang diproduksi dapat didetosifikasi lebih
lanjut dengan pemberian natrium thiosulfat (Na2S2O3)
intravena.
 Toleransi
Dengan paparan secara terus-menerus pada nitrat, pada
otot polos terpisah dapat terjadi toleransi lengkap (takifilaksis)
dan pada manusia utuh secara progresif menjadi lebih toleran
apabila digunakan sediaan yang mempunyai masa kerja
panjang (oral, transdermal) atau infus intravena terus menerus
selama lebih dari beberapa jam tanpa berhenti.
Paparan terus menerus terhadap kadar nitrat tinggi dapat
terjadi di dalam industri kimia, terutama industri kimia yang
memproduksi bahan peledak. Apabila kontaminasi tempat kerja
dengan senyawa nitrat organik yang mudah menguap tersebut
parah, didapatkan pekerja pada waktu memulia minggu
kerjanya (senin) mereka menderita nyeri kepala dan pusing
yang bersifat sementara. Setelah sehari atau hari-hari
berikutnya, gejala tersebut menghilang karena berkembangnya
toleransi. Setelah akhir pekan pada saat paparan terhadap
substansi kimia tersebut berkurang, toleransi menghilang,
sehingga gejala kambuh kembali hari senin. Bahaya paparan
industri yang lenih serius adalah berkembangnya atau
terjadinya ketergantungan. Keadaan tersebut dapat
mempengaruhi pekerja setelah berbulanbulan atau bertahun-
tahun terpapardan manifestasinya dalam bentuk angina varian
yang terjadi setelah 1-2 hari berada jauh dari sumber nitrat.
Seperti diungkapkan di muka, diduga toleransi seluler
yang berperan pada guanil siklase pada hormogenat seluler
mengalami penurunan oleh prainkubasi dengan nitrat organik.
Pemulihan sebagian dari hilangnya responsivitas tersebut oleh
senyawa yang mengandung thiol (misalnya asetilsistin) dan
tidak adanya toleransi silang pada vasodilator yang bergantung

15
 pada nitrit oksida lainnya (asetilkolin, nikorandil) menimbulkan
dugaan bahwa penurunan nitrit oksida bertanggung jawab atas
sebagian terjadinya toleransi terhadap nitrogliserin.
Kompensasi sistemik juga berperan pada toleransi pada
manusia utuh. Pada awalnya terjadi rilis simpatis yang
bermakna. Hal tersebut menyebabkan peningkatan tonus
vaskular. Setelah satu hari atau lebih dilakukan terapi dengan
nitrat dengan masa kerja yang panjang, retensi garam dan air
diduga dapat menyebabkan perubahan hemodinamik yang
menguntungkan, yang biasanya disebabkan oleh nitrogliserin.
Fenomena aktivasi neurohormonal seperti meningkatnya
aldosteron, peningktan volume intravaskular dan meningkatnya
produksi radikal bebas yang menyebabkan degradasi nitrit
oksida juga telah terbukti berperan tehadap toleransi nitrat.

4) Efek Samping
Efek samping yang umum kita temukan dan dapat terjadi pada 30 – 60
% pasien yang menerima terapi nitrat intermitten dan nitrat kerja panjang
adalah sakit kepala serta biasanya berkurang bila dihentikan atau dosis
dikurangi. Efek samping lainnya yang perlu mendapat perhatian yaitu
takikardia, palpitasi, pusing, rasa lemah dan kelelahan yang tidak biasa, mulut
kering, skin rash dan denyut jantung yang tidak teratur. Pada sedian topikal
dapat dijumpai dermatitis kontak.

Penggunaan kontinyu menimbulkan toleransi bukan hanya pada efek

samping tapi juga pada efek anti angima dari nitrat kerja lama. Hal ini terlihat
dari memendeknya masa kerja pada penggunaan kronik, padahal kadarnya
dalamplasma lebih tingi daripada penggunaan akut. Muka merah terjadi
karena dilatasi pembuluh darah (vasodilatasi). Nitrosamin adalah molekul-
molekul kecil yang dibentuk dari kombinasi nitrat dan nitrit dengan amin.
Walaupun tidak ada bukti langsung bahwa senyawa ini menyebabkan kanker
pada manusia, terdapat korelasi epidemiologik yang kuat antara angka
kejadian karsinoma esophagus dan lambung dengan isi nitrat dalam makanan
pada budaya yang berlainan. Tidak ada bukti bahwa nitrat dosis kecil yang

16
 digunakan dalam pengobatan angina menghasilkan nitrosamin dalam tubuh
yang berarti.

Tabel 1. Efek Keuntungan Dan Kerugian Pada Nitrat Dalam Pengobatan Angina.

Efek Hasil
Potensial Efek Keuntungan
Menurunkan Volume ventrikel Kebutuhan oksigen miokard berkurang
Menurunkan Tekanan arteri
Waktu ejeksi berkurang.

Vasodilatasi arteri koroner epikardial. Menghilangkan kejang arteri koroner

Peningkatan aliran balik Peningkatan perfusi terhadap iskemik
miokardium
Penurunan tekanan diastolik ventrikel kiri. Peningkatan perfusi subendocardial
Potensial Efek Merugikan
Refleks takikardia. Meningkatkan kebutuhan oksigen miokard
Refleks meningkatkan kontraktilitas. Peningkatan kebutuhan oksigen miokard
Penurunan waktu perfusi diastolik karena Penurunan perfusi koroner
takikardia.

5) Kontraindikasi
 Nitrat organik dikontraindikasikan pada penderita yang hipersensitif
terhadap golongan obat ini
 Wanita hamil dan menyusui, karena golongan obat ini dapat
menembus sawar plasenta dan dapat dieksresikan dalam ASI
 Sebaiknya hindari penggunaan obat ini pada pasien bayi dan anak-
anak, karena efektifitas dan keamanannya pada bayi dan anak-anak
belum diteliti lebih lanjut
 Pada pasien gagal ginjal dan penyakit hati yang kronis golongan obat
ini sebaiknya tidak diberikan karena dapat menghambat eksresi dari
obat ini, sehingga dapat tercapai dosis toksis dalam tubuh
 Penggunaan nitrat dapat memperparah kondisi dari penyakit glukoma

6) Dosis Tatalaksana Nitrat

Tabel 2. Terapi Pengobatan dengan Nitrat dan Nitrit pada Angina

17
7) Interaksi Obat
Asetilkolin, alkohol, aspirin dan diuretik yang digunakan bersamaan dengan
golongan nitrat dapat memperparah efek samping yang berupa penurunan tekanan
darah yang sangat rendah. Perubahan gaya hidup seperti program pengurangan stress,

18
olahraga, pemberhentian merokok, dan perubahan pola makan dapat meningkatkan
kefektivan dari obat ini. Alkohol dapat meningkatkan efek dari obat ini.

Penggunaan sildenafil dengan golongan nitrat dapatmenyebabkan penurunan

tekanan darah, malas dan bahkan pada beberapa kasus dapat menyebabkan kematian.
Penggunaan nitrat pada pasien yang mengkonsumsi obat-obat hipertensi, β blocker
dan fenotiazin harus diobservasi terhadap kemungkinan timbulnya efek hipotensif
aditif.

19