Imunologi Sel Kanker

Oleh : Aprilia indra Kartika, M.Biotech

Kanker atau keganasan menjadi masalah kesehatan di berbagai

Negara Dunia. Kanker tidak hanya terjadi pada orang tua, namun dapat

diderita oleh semua usia. Kanker memiliki sifat yang berbeda dengan sel

normal atau memiliki karakteristik spesifik (hallmark of cancer). Hallmark

of cancer meliputi proliferasi (membelah secara terus menerus), anti-

apoptosis (tidak dapat dimatikan), invasive (meluas) dan metastasis

(menyebar ke seluruh tubuh) melalui sel kanker yang lolos ke peredaran

darah, angiogenesis (merangsang pembentukan pembuluh darah baru),

bereplikasi dan immortal, menghambat factor Growth Suppressor. Sel

kanker memiliki penciri yang baru ditemukan yaitu dapat memprogram

ulang metabolisme energi (Warburg Effect), menyebabkan kerusakan

sistem imun. Kerusakan sistem imun terjadi karena sel kanker tidak

dikenali oleh sistem imun. Tambahan penciri lain yaitu ketidakstabilan

genom dan mutasi dan tumor menyebabkan reaksi inflamasi.

Imunitas tubuh akan merespon inisiasi sel kanker. Sel kanker

berasal dari sel sehat, salah satu faktor yang menjadikan keganasan yaitu

infeksi virus. Virus menginfeksi sel sehat dengan cara memasukkan

materi genetik ke dalam sel sehat. Sel sehat memiliki pertahanan dengan

cara mempersentasikan kehadiran genom virus melalui MHC kelas 1. Sel

yang terinfeksi oleh virus akan mengeluarkan senyawa sitokin yang

menjadi signal kemoatraktan NK cell maupun sel T sitotoksik (CD8)

menuju ke pusat infeksi. NK cell dan sel T sitotoksik terdapat di peredaran

darah pada orang sehat maupun sakit. Sel NK memiliki reseptor CD 34

dan NKG2 untuk merespon signal MHC kelas 1. Setelah terjadi kontak

reseptor, sel NK akan mengeluarkan senyawa sitotoksin yang dapat

menyebabkan sel yang terinfeksi virus mati.

Sistem imun lain yang merespon sel kanker yaitu imun alami

seluler makrofage. Makrofage, sel T sitotoksik, NK cell di temukan pada

nodus tumor. Sel T sitotoksi merupakan respon imun seluler adaptif

sehingga lebih spesifik, dan memiliki respon memori.

Virus menginfeksi sel melalui reseptor spesifik. Genom virus akan

mengalami replikasi untuk keperluan sintesis protein virus. Sel yang

terinfeksi virus akan mengeluarkan respon berupa MHC kelas 1 yang

akan dikenali oleh sel T limfosit. Beberapa virus dapat memasuki fase

laten (latency), dimana virus tidak dapat bereplikasi. Fase laten tidak

menyebabkan sakit. Masa laten tidak menyebabkan infeksi karena tidak

ada protein virus yang dapat direspon tubuh. Infeksi laten dapat diaktifkan

kembali, menghasilkan kekmabuhan.

Salah satu virus yang bersifat laten dalam tubuh yaitu herpesvirus,

sehingga dapat menyebabkan infeksi seumur hidup. Contoh: HSV

(Herpes Simplex Virus). HSV menginfeksi sel epitel yang menyebabkan

ruam berair (soar) dan menyebar ke neuron sensori pada area yang

terinfeksi. Sistem imun dapat menonaktifkan HSV sehingga memasuki

fase laten di neuron sensori. HSV akan aktif kembali jika terpapar sinar

matahari, infeksi bakteri, atau perubahan hormon yang dapat

mengaktifkan HSV. Jika timbul ruam di sel epitel, maka sistem imun (NK

cell dan sel T sitotoksik) akan membunuh sel tersebut.

Saat masa laten, virus pada sel neuron sensori tidak dapat terdeksi

karena sangat sedikit protein viral yang terekspresi sehngga tidak

mempersentasikan MHC kelas 1. Kedua sel neuron memiliki MHC kelas 1

sedikit, yang membuat sel T sitotoksik atau CD 8 sangat sulit

mengengenali sel neuron yang terinfeksi dan membunuh sel neuron

tersebut. Kandungan yang rendah terhadap ekspresi MHC kelas 1

menguntungkan, karena mengurangi kerusakan neuron oleh efek

sitotoksin dari sel T maupun NK sel, karena pertumbuhannya sangat

terlambat. Alasan tersebut yang membuat sel neuron merupakan tempat

terbaik untuk masa laten HSV. Selain itu herpesvirus lainnya sering

memasuki masa laten, herpes zoster, chicken pox/ cacar air, memiliki

masa laten di ganglia saraf setelah masa infeksi Herpes zoster akan aktif

kembali saat imun host melemah.

Antigen Oncofetal

Antigen oncofetal merupakan protein yang diekspresikan dalam

jumlah yang tinggi pada sel kanker dan sel normal saat perkembangan

awal, namun bukan pada jaringan dewasa. Antigen oncofetal diidentifikasi

dengan peningkatan antibody pada beberapa spesies, dan penting

sebagai penanda terjadinya perkembangan tumor dalam tubuh. Ekspresi

antigen oncofetal pada individu dewasa tidak terbatas untuk kejadian

tumor, tetapi peningkatan jumlah pada jaringan dan sirkulasi tubuh pada

berbagai kondisi inflamasi, dan antigen ini akan sedikit dikeluarkan pada
sel normal. Antigen oncofetal belum diteliti terkait perannya sebagai

antitumor. Antigen oncofetal biasanya dijadikan acuan oleh beberapa

rumah sakit terkait pemeriksaan jumlahnya pada orang yang dicurigai

memiliki penyakit kanker. Salah satu peran ATLM adalah mampu

melakukan pemeriksaan jenis antigen ini menggunakan darah pasien.

Carcinoembryonic Antigen (CEA) dan α-fetoprotein (AFP) merupakan

contoh dari antigen oncofetal.

CEA (CD 66) merupakan glycosylated membrane protein anggota

immunoglobulin dan berfungsi sebagai molekul adhesi interseluler. Jumlah

CEA terbatas pada sel usus, pancreas, dan hati selama trimester awal

kehamilan, dan ekspresinya rendah pada sel normal. Ekspresi CEA akan

meningkat pada kondisi karsinoma kolon, pancreas, perut, dan payudara,

kandungan CEA pada serummeningkat pada kondisi pasien

tersebut.Jumlah CEA pada pasien kanker kolon, pancreas, perut, dan

payudara digunakan untuk memantau perkembangan dan kekambuhan

kanker setelah treatment. CEA juga dapat meningkat pada kondisi

inflamasi kronis pada usus dan liver.

AFP merupakan glycoprotein yang disintesis dan disekrisikan pada

saat embrio oleh kantong kuning telur dan hati. Jumlah AFP pada serum

berkisar 2-3 mg/ml, tetapi pada saat dewasa protein tersebut digantikan

oleh albumin, dan hanya sedikit kadarnya dalam serum. AFP pada serum

jumlahnya meningkat pada pasien dengan kanker hati, lambung, dan

pancreas.

Glycolipid dan Glycoprotein Antigens

 Beberapa pasien dengan tumor akan mengekspreskan glycoprotein

dan glycolipid lebih tinggi dibandingkan sel normal. Termasuk beberapa

molekul gangliosides, blood group antigen, dan mucins. Gangliosides

termasuk GM2, GD2, dan GD3 merupakan glucolypid yang diekspresikan

dalam jumlah tinggi pada kondisi neuroblastoma, melanoma, dan

sarcoma.

Mucins merupakan high-molecular-weight glucoprotein

mengandung O-lin karbohidrate rantai samping pada inti polypeptide.

Beberapa mucins telah diteliti untuk diagnosis dan studi therapeutics,

termasuk CA-125 dan CA-19-9 sebagai penanda kanker ovarium, dan

MUC-1 pada kanker payudara dan colon.

Respon Imun terhadap sel Kanker

Mekanisme eliminasi sel kanker dengan cara membunuh sel kanker

tersebut. CTL berfungsi untuk mengenalo dan membunuh sel kanker

melalui molekul MHC 1. CD 8 merespon secara spesifik untuk tumor

antigen yang membutuhkan molekul presenting yang dikeluarkan oleh sel

dendritic. Beberapa jenis APC tidak dapat mengekspresikan costimulatory

yang dibutuhkan untuk menginisiasi sel T atau MHC 2 yang dibutykan

untuk menstimulasi sel T helper yang dapat mndukung diferensiasi CD8.

Respon sel T pada tumor akan diinisiasi saat antigen dicerna oleh APC,

khususnya sel dendritik, dan tumor antigen akan diproses didalam APC.

Peptida yang dikeluarkan dari antigen tersebut adalah MHC 1 yang dapat

dikenalai CD8.
Peran CD4 dapat menstimulus deferensiasi CD8 dengan mengeluarkan

sitokin sehinga menimbulkan efek memori. Sitokin yang dikeluarkan oleh

CD 4 adalah TNF dan IFN gamma yang akan meningkatkan sek tumor

dalam mengekspresikan MH1 dan mensensitifkan CTL dalam membunuh

sel tumor. IFN gamma juga mengaktifkan makrofage untuk membunuh sel

tumor.

NK cell

NK sel dapat merespon eliminasi sel kanker tanpa kehadiran MHC 1

karena pengenalan MHC 1 merupakan signal penghambat bagi NK cell.

Beberapa sel kanker mampu tidak mengekspresikan MHC 1 agar tidak

dikenali oleh CD 8. Tumor yang tidak mengekspresikan MHC 1 dapat

menjadi target terbaik bagi NK cell. Beberapa sel tumor juga

mengekspreskan MIC-A,MIC-A, dan ULB yang merupakan ligand NKG2D

untuk mengaktifkan sel NK. Sel NK dapat ditarget oleh IgG antibody-

coated tumor oleh Fc reseptor. Kkapasitas eliminasi sel tumor oleh NK sel

dapat ditingktkan oleh aitokin, termasuk interferon gamma, IL 15, dan

IL12. IL2 merupakan lymphokine activated killer (LAK) yang dapat

mengaktifkan NK cell.

Makrofage

Makrofage M1 dapat mengeliminasi sel kanker dengan cara memproduksi

NO (nitric oxide). Salah satu mekanisme pengenalan makrofage pada sel

kanker melalui TLR dan reseptor imun alami, dan aktivasi makrofage oleh

IFN gamma yang diproduksi oleh tumor-spesific T cell.