JOURNAL READING

Role of Closure of Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke: Current Status;

Practice Advisory : Recurrent Stroke With Patent Foramen Ovale (Update of Practice
Parameter)

Oleh:
dr. Winda Nirmala Sari

Pembimbing:
dr. Anna Fuji Rahimah, Sp.JP(K), FIHA

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

LAB/SMF ILMU PENYAKIT JANTUNG & PEMBULUH DARAH
UNIVERSITAS BRAWIJAYA-RUMAH SAKIT UMUM DR. SAIFUL ANWAR MALANG
2019

1
 Peran Penutupan Foramen Ovale Paten Pada Stroke Cryptogenic: Status Terkini

Abstrak
Stroke Iskemik adalah satu di antara penyebab utama disabilitas dan kematian. Selain
evaluasi penyebab vascular yang luas, cardiac, dan serologis, penyebab pada 20%-40% pasien
masih belum diketahui. Berikut ini adalah klasifikasi stroke cryptogenic. Pengertian emboli
paradoksikal digunakan untuk mendeskripsikan embolus dari origin vena yang memasuki sirkulasi
sistemik melalui patent foramen ovale / foramen ovale paten (PFO), arterial septal defect / defek
septal arterial (ASD), ventricular septal defect / defek septal ventricular atau komunikasi
ekstrakardiak seperti malformasi arteriovena pulmoner. PFO terdapat pada sekitar 25% populasi.
PFO lebih umum didapatkan pada pasien dengan stroke cryptogenic. Pencegahan sekunder
stroke pada pasien dengan PFO meliputi pencegahan pembentukan thrombus dengan
menggunakan antiplatelet, antagonis vitamin K atau penutupan PFO baik dengan operasi atau
jalur perkutan. Penutupan perkutan menggunakan alat yang aman dan menguntungkan dalam
mencegah stroke sekunder. Data dari randomized trial menunjukkan bahwa manajemen dengan
alat penutupan PFO lebug superior dibandingkan terapi medis dalam prevensi sekunder stroke
cryptogenic akibat PFO.

Introduksi
Stroke iskemik merupakan salah satu dari penyebab disabilitas dan kematian. Klasifikasi
menggunakan percobaan TOAST (Trial of ORG10172 in Acute Stroke Treatment)
mengkategorikan stroke akut berdasarkan etio,ogi, menjadi atherosclerosis arteri besar,
cardioemboli, penyumbatan pembuluh darah kecil, dan etilogi stroke yang ditentukan dan tidak
ditentukan. Selain akibat vascular ekstensif, cardiac, dan serologis, etiologinya masih belum
dapat dijelaskan pada 20%-40% pasien, yang kemudian diklasifikasikan sebagai stroke
cryptogenic. Beberapa mekanisme patofisiologi telah dikemukakan pada stroke cryptogenic
seperti atrial fibrilasi paroksismal, emboli parradoksikal karena patent foramen ovale (PFO) atau
kelainan septal atrial, thrombophilia dan status autoimun dan inflamasi. Emboli paradoksikal
merupakan thrombus yang berasal dari sirkulasi vena dan memasuki sirkulasi arterial sistemik
melalui PFO, atrial septal defect (ASD), ventricular septal defect atau komunikasi ekstrakardiak
seperti malformasi arteriovena pulmoner. Pada tahun 1877, Cohnheim membuat pengertian

2
emboli paradoksikal untuk mendeskripsikan embolisme yang berasal dari vena yang masuk ke
sirkulasi sistemik melalui PFO. Embolus dapat berasal dari ekstremitas bawah, vena pelvis, dan
dari atrial septal aneurysm / aneurisma septal atrial (ASA) atau dari klot di sekitar ujung PFO.
Foramen ovale dengan katup seperti tutup di antara atria kanan dan kiri merupakan
komponen penting dari sirkulasi fetal. Saat lahir, penutup akan ditutup secara fungsional akibat
peningkatan relative pada tekanan atrial kiri, dan berikutnya disebabkan secara structural akibat
adhesi. Pada sekitar 25% individu, foramen ovale tetap paten dan merupakan sumber potensial
shunting kanan ke kiri. Studi autopsy mengindikasikan adanya insiden 15%-35% dari PFO pada
populasi umum. Insiden PFO cenderung menurun beriringan dengan peningkatan usia. Bahkan
shunting transien di seberang PFO, seperti dalam early ventricular systole, maneuver valsava dan
batuk repetitive, dapat menyebabkan emboli paradoksikal.
Deteksi PFO In Vivo
Beberapa modalitas berdasar ultrasound, termasuk transthoracic echo (TTE),
transesophageal echo (TEE), transcranial Doppler, dan transmitral Doppler, dapat digunakan
untuk mendiagnosa PFO. Deteksi PFO oleh TEE dengan menggunakan saline agitasi seperti
kontras dan imaging Doppler berwarna baik saat istirahat dan saat maneuver memiliki hubungan
yang baik pada studi autopsy. TEE merupakan teknik yang paling sensitif untuk mendeteksi PFO.
TEE memberikasn visualisasi tutup septum atrial yang menutupi ASD dan juga shunt transien
kanan ke kiri yang muncul pada sistol ventricular awal atau selama peregangan.

PFO pada Stroke Cryptogenic

Hubungan PFO dengan stroke cryptogenic awalnya ditemukan oleh Lechat et al dan
Webster et al. Sebuah studi analisa case-control meyimpulkan bukti bahwa PFO, ASA, ataupun
keduanya lebih sering ditemukan pada pasien stroke dibandingkan pada individu bebas stroke.
Sebuah penelitian lain di tahun 2002, mengevaluasi keuntungan dari pencegahan sekunder
dengan memberikan aspirin pada pasien stroke cryptogenic dan PFO, yang memiliki korelasi
kemiripan yang positif. Namun, pada studi population-based pada tahun 2006, yang
mengevaluasi hubungan PFO dan kejadian iskemik cerebrovascular, tidak ditemukan bukti. Pada
studi ini, PFO ditemukan hanya pada 13% grup stroke bila dibandingkan dengan rerata studi 32%
lainnya. Studi berikutnya yang mengkonfirmasi hubungan PFO dengan stroke cryptogenic pada
pasien dengan usia di bawah 55 tahun. PFO menunjukkan peningkatan empat kali lipat
prevalensinya pada pasien stroke cryptogenic bila dibandingkan dengan kontrol (~45% v.11%,

3
p<0.001). sebuah studi prospektif pada 503 pasien menunjukkan prevalensi yang signifikan pada
PFO dengan stroke cryptogenic pada pasien muda (<55 tahun) dan pasien tua. Adanya ASA
meningkatkan rekurensi (Tabel I). Pada pasien dengan usia lebih dari 55 tahun, studi awal tidak
meyakinkan. Sebuah studi TEE besar yang dilakukan pada tahun 2007 mengkonfirmasi hubungan
PFO dan stroke iskemik pada pasien berusia lebih dari 55 tahun. Secara keseluruhan, PFO
umumnta lebih sering berhubungan dengan stroke cryptogenic pada pasien muda (<55 tahun),
tetapi perbedaan ini tampaknya kurang menonjol pada pasien tua (>55 tahun).

Pencegahan Sekunder
Pengukuran terapeutik untuk pencegahan sekunder stroke iskemik pada pasien dengan
PFO yang berfokus terutama pada pencegahan pembentukan thrombus dengan penggunaan
antiplatelet, antitrombotik dan/atau pencegahan embolisme paradoksikal melalui PFO dengan
operasi atau rute transkateter. Manajemen medis biasanya meliputi pemberian antagonis
vitamin K, dengan target international normalized ratio (INR) dengan 2-3 dan/atau antiplatelet.
Walaupun telah diberikan manajemen medis, pasien dengan PFO dan stroke cryptogenic
memiliki resiko rekurensi. Resiko rekurensi stroke dalam periode 4 tahun sebanyak 25% pada
pasien dengan terapi medis. Pada ASA dengan PFO meningkatkan resiko rekurensi. Pada keadaan
ini, penutupan PFO merupakan pilihan atraktif untuk mencegah rekurensi stroke, kematian atau
transient ischaemic attack dari 2.95 kejadian/100 orang per tahun, sedikit lebih rendah
dibandingan grup manajemen medis. Kematian dan komplikasi mayor seperti seperti perdahan
mayor dan tamponade muncul pada sekitar 1.5% pasien pada studi meta analisis dari 1355
pasien. Komplikasi seperti aritmia atrial, fraktur tangan, embolisasi dan thrombosis yang muncul
pada 7.9% pasien. Perkembangan dalam teknologi dan kualitas peralatan, bersamaan dengan
pengalaman dalam prosedur, menurunkan komplikasi dan tingkat rekurensi. Sebuah meta-
analisis terbaru menunjukkan bahwa insiden atrial fibrilasi lebih banyak didapatkan pada grup
dengan alat dibandingkan dengan grup manajemen medis (odd rasio [OR] 3.29 , 95% CI 0.86—
12.6, I2=60%). Namun, setelah mengeksklusikan strudi CLOSURE I, yang menggunakan sistem
penutupan septal STAR flex, terdapat insiden yang secara statistic tidak signifikan (OR 1.43, 95%
CI 0.47-4.42, I2=49%).
Windecker et al tidak menemukan percobaan non-randomized yang membandingkan
manajemen medis (antagonis vitamin K atau agen antiplatelet) pada 158 pasien dengan alat
penutup perkutan pada 150 pasien yang menjalani proses penutupan PFO dan ternyata efektif

4
sebagai manajemen medis. Pada pasien yang telah menjalani penutupan komplit dari PFO,
setelah 2 tahun ternyata lebih menguntungkan dibandingkan manajemen medis.

Agarwal et al melakukan meta-analisa studi observasional non-randomized yang

membandingkan penutupan transkateter dengan terapi medis untuk PFO dalam prevensi
recurrent neurological events (RNEs). Analisa ini menyatakan bahwa penutupan PFO lebih baik
sebagai pencegahan rekurensi.
Pada percobaan CLOSURE I yang merupakan percobaan randomized controlled yang
membandingkan sistem penutupan septal STAR flex terhadap manajemen medis pada pasien
dengan stroke cryptogenic dan PFO. Percobaan ini gagal menunjukkan keuntungan penutupan
PFO. Nyatanya, terdapat peningkatan efek samping dalam lengan alat penutup—sebuah
prevalensi tinggi shunt residual dan insiden atrial fibrilasi terkait alat yang tinggi.
Percobaan PC (2013) dan RESPECT (2013) menggunakan okluder septal PFO Amplatzer.
Kedua studi menunjukkan keuntungan pada alat penutup PFO, tetapi perbedaannya tidak
signifikan secara statistic (Tabel II). Studi ini mempunyai insiden stroke yang rendah bila
dibandingkan dengan populasi normal dan banyak yang keluar dari penelitian; berbagai factor
yang mungkin berkontribusi terhadap hasil. Namun, keuntungan dalam mortalitas dan
morbiditas tampak lebih semu pada follow up jangka panjang (setelah 2 tahun) dan dilanjutkan
setelah 4 tahun.
Pada tahun 2013, Khan et al, melakukan sebuah tinjauan sistematik dan meta-analisa
pada ketiga percobaan randomized yang sudah ada (CLOSURE I, PC dan RESPECT). Ini
menunjukkan bahwa penutupan PFO lebih menguntungkan dan hanya mempunyai reduksi

5
sebanyak 33%-39% pada bahaya RNEs. Ketika hanya percobaan RESPECT dan PC yang dianalisa
(menggunakan okluder PFO, menggunakan Amplatzer), penurunan rekurensi sebesar 46%-58%.
Hasil follow-up selama 10 tahun pada percobaan RESPECT yang dipresentasikan pada
Transcatheter Therapeutics ke-28 meunjukkan keuntingan signifikan penutupan PFO pada pasien
berusia kurang dari 60 tahun dan stroke cryptogenic. Rerata lama follow-up untuk grup
penutupan PFO adalah 6.3 tahun dan grup manajemen medis adalah 5.5 tahun. Terdapat 45%
reduksi relative risk (rasio hazard [HR] 0.55, 95% CI 0.305-0.999, p=0.046) dalam stroke iskemik
rekuren pada grup PFO dan penurunan resiko stroke iskemik rekuren karena mekanisme yang
tidak diketahui sebesar 62% (HR 0.38, 95% CI 0.18-0.79, p=0.007). Analisa sensitivitas tambahan
dari semua penyebab pasien stoke <60 tahun menunjukkan reduksi relative risk sebesar 58% (HR
0.42P, 95% CI 0.21-0.83, p=0.01). Prosedur terkait serious adverse events / efek samping serius
(SAEs) meliputi perforasi cardiac (membutuhkan pericardiocentesis) 0.4%, perforasi cardiac (tidak
membutuhkan terapi) 0.4%, akses lokasi erdarahan 0.6%, thrombus atrial kanan 0.2%,
thrombosis vena dalam 0.2%, fibrilasi atrial 0.2%, dan lainnya (respon alergi, respon vasovagal)
0.4%. SAEs terkait tindakan meliputi stroke iskemik 0.4%, emboli pulmoner 0.4%, thrombus pada
atrium kanan (tidak menempel pada alat) 0.2%, intervensi eksplantasi/surgical 0.4%, shunt
residual 0.2%, dan lainnya (dada sesak, atrial flutter, takikarda ventricular tidak berkelanjutan
dan sepsis) 0.8%.
Berdasarkan hasil follow up percobaan RESPECT, Food and Drug Administration (FDA)
Amerika menyetujui okluder PFO Amplatzer untuk mencegah stroke rekuren pada grup usia 18-
60 tahun dengan stroke cryptogenic, diduga karena emboli paradoksikal sebagaimana ditentukan
oleh neurolog dan cardiolog setelah evaluasi penyingkiran penyebab stroke iskemik yang
diketahui. Panel FDA Amerika berpendapat bahwa keuntungan melebihi kerugian. Namun,
Akademi Amerika Neurologi telah merekomendasikan untuk melawan penggunaan rutin alat
penutup PFO pada stroke cryptogenic dan telah menekankan bahwa pasien harus diajak
berunding terkait kondisi, dan kesamaan dan keanehan terjadinya stroke cryptogenic.

6
 Pada konferensi European Stroke Organization di bulan Mei 2017, bukti terdapat pada
percobaan seperti Gore REDUCE dan CLOSE. Studi Gore REDUCE adalah percobaan randomized
controlled trial yang membandingkan hasil jangka panjang dengan penutupan okluder septal
GORE HELEX sebagai hasil dari manajemen medis saja. Percobaan termasuk 664 pasien yang
diacak dengan rasio 2:1 terhadap alat penutupan dan grup manajemen medis. Tingkat rekurensi
stroke sebesar 0.39 pada grup penutupan dengan alat dan 1.70 pada grup manajemen medis (HR
0.23, 95% CI 0.09-0.62). Pada percobaan CLOSE, yang dilakukan di Jerman dan Perancis,
melibatkan 663 pasien dan mengacak mereka menjaddi (i) Penutupan PFO; (ii) terapi
antikoagulan oral; atau (iii) terapi antiolatelet. Perbandingan antara penutupan PFO dan terapi
antiplatelet menunjukkan empat rekurensi stroke dalam grup antiplatelet dibandingkan dengan
nol rekurensi pada grup dengan penutupan PFO (HR 0.03, 95% CI 0—0.25, p<0.001). Observasi
yang menarik adalah pasien dengan PFO dan ASA mengalami rekurensi stroke (2%) dibandingkan
pasien dengan PFO dan shunt yang besar (0.5%)

7
Penasehat Praktek: Stroke Rekuren dengan Paten Foramen Ovale (Update dari Parameter Praktek)

Pada tahun 2004, Akademi Amerika Neurologi (AAN) menerbitkan sebuah guideline
praktek mengenai stroke sekunder dengan paten foramen ovale (PFO). Guideline menyimpulkan
bahwa terapi optimal untuk pencegahan stroke sekunder pada populasi masih belum diketahui.
Sejak saat itu, studi tambahan mengharuskan kami mengupdate guideline kami, dengan
mengikuti pertanyaan terapeutik berikut ini:
1. Pada pasien dengan PFO dengan stroke iskemik cryptogenic atau TIA, apakah penutupan
PFO perkutan akan menurunkan rekurensi strok dibandingkan dengan hanya pemberian
terapi medis saja?
2. Pada pasien dengan PFO dengan stroke iskemik cryptogenic atau TIA, apakah antikoagulan
dapat menurunkan resiko rekurensi stroke bila dibandingkan dengan terapi antiplatelet?

Saran terapi ini bukan sebagai guideline komprehensif manajemen faktor resiko atau
penyebab stroke. Sasaran rekomendasi ini adalah neurolog, cardiolog, dan klinisi lain yang
merawat pasien dengan stroke iskemik dan PFO.

Deskripsi Proses Analitik

Rekomendasi praktek ini menggunakan metodologi guideline AAN edisi 2011, seperti
yang diamandemen. Kami menyimpulkan proses dan menyediakan tambahan yang lebih detail
pada appendix e-1 pada Web site Neurology® di Neurology.org
Perkembangan guideline AAN, diseminasi, dan subkomite impementasi (Appendix e-2
dan e-3) mengumpulkan beberapa panel yang terdiri dari neurolog dan cardiolog yang ahli
dalam stroke dan PFO yang tidak memiliki konflik finansial. Kami melakukan pencarian literatur
untuk mengidentifikasi studi randomized mengenai pertanyaan (lihat appendix e-4 untuk
strategi pencarian komplit). Studi diniai untuk resiko biasnya (appendix e-5).
Kami mengeksklusikan TIA dari penilaian hasil apabila memungkinkan karena TIA
bersifat subyektif. Agar resiko bias yang lebih rendah, apabila memungkinakan, kami
menggunakan analisa intention-to-treat dari studi penelitian untuk memberikan kesimpulan.
Secara keseluruhan, kami dengan percaya diri menentukan bukti menggunakan
pendekatan Grading of Recommendations Assessment, Development dan Evaluation (GRADE)
yang dimodifikasi. Kami membangun rekomendasi setelah mempertimbangkan kekuatan bukti,

8
resiko dan keuntungan, biaya, ketersediaan, dan variasi pilihan pasien. Rekomendasi diturunkan
oleh consensus informal. Tiap rekomendasi didukung paling tidak oleh 80% penulis.
Dalam pencarian literature, resiko tingkat bias, ukuran efek ekstraksi, sintesa bukti
GRADE yang dimodifikasi, dan rekomendasi kekuatan keseluruhan mengenai pertanyaan 1 juga
ditinjau dan dikonfirmasi oleh neurology yang mengikuti latihan setengah hari (lihat appendix e-
6 untuk data partisipan dan konfliks kesenangan relevan).
Analisa Bukti.
Literatur sebelumnya mencari 809 artikel, 5 di antaranya dianggap relevan dan buktinya
telah diklasifikasikan dan datanya telah diekstraksi (appendix e-7). Hanya studi yang
menginformasikan kesimpulan dan rekomendasi yang didiskusikan di sini.
Pada pasien dengan PFO yang mengalami stroke iskemik cryptogenic atau TIA, apakah
penutupan PFO perkutan dapat menurunkan resiko rekurensi stroke bila dibandingkan dengan
terapi medis saja? Bukti. Guideline 2004 mengidentifikasi tidak ada studi randomized yang
relevan terhadap pertanyaan ini. Pencarian terbaru mengidentifikasi 3 studi Class I.
Studi CLOSURE I (Class I) adalah percobaan penutupan perkutan yang multisenter,
randomized, open-label dengan menggunakan alat STARFlex. (NMT Medical, Boston, MA)
dibandingkan dengan terapi medis saja pada pasien dewasa dengan PFO dan stroke
cryptogenic/TIA. Penutupan perkutan dilakukan secara asak pada 447 partisipan, dan 462
diberikan terapi medis. Pasien diikuti selama 2 tahun. Pasien yang direncanakan tindakan
penutupan diberikan clopidogrel, 75 mg/hari untuk 6 bulan, dan aspirin, 81 atau 325 mg/hari
selama 2 tahun. Pasien dengan terapi medis diberikan warfarin (dengan target international
normalized ratio [INR] sebesar 2.0-3.0) atau aspirin (325 mg/hari), atau keduanya, pada diskresi
investigator. Penutupan PFO yang efektif terdapat pada 86% pasien. Stroke rekuren terdapat
pada 2.9% pasien yang dilakukan penutupan dan sebanyak 3.1% pasien dengan terapi medis
(perbedaan resiko [RD] – 0.13%, 95% confidence interval [CI] – 2.2% sampai 2.0%). Stroke
rekuren sering diakibatkan oleh mekanisme yang tidak berhubungan dengan PFO, kejadiannya
sekitar 87% pada grup pasien yang dilakukan penutupan PFO dan 76% pada grup terapi medis.
Diagnosa alternatif untuk rekurensi kejadian ini meliputi onset baru atrial fibrilasi (AF), thrombus
atrial kiri, lacunar pembuluh darah kecil, penyakit atheromatus aorta, migraine kompleks,
vasculitis, dan gangguan konversi. AF didapatkan pada 3 dari 12 pasien stroke pada grup pasien
yang dilakukan penutupan PFO. Pada 2 dari kasus ini, transesophageal echocardiography
mengidentifikasi thrombus yang berkaitan dengan alat penutup. Satu dari 13 stroke pada grup

9
terapi medis berkaitan dengan AF yang terjadi setelah implantasi alat penutupan off-study.
Secara keseuruhan, AF lebih sering diidentifikasi pada pasien yang dilakukan penutupan PFO
dibandingkan dengan pasien yang memperoleh terapi medis, masing-masing 5.7% vs 0.7% (RD
5%, 95% CI 2%-8%, p < 0.001), dan komplikasi prosedur vascular mayor muncul pada 3.2%
pasien yang menjalani penutupan PFO.
Percobaan PC (Class I) mengacak 414 pasien untuk pemberian terapi medis atau
penutupan dengan okluder PFO Amplatzer dan mengikuti mereka selama 4 tahun. Pasien yang
dilakukan penutupan diberikan aspirin 100-325 mg/hari atau clopidogrel 75-150 mg/hari selama
1-6 bulan; pasien yang diberikan terapi medis diberikan terapi antiplatelet atau antikoagulan,
sebagaimana dipilih oleh investigator lokal. Dua puluh delapan pasien yang dilakukan terapi
medis yang kemudian juga dimasukkan ke grup tindakan penutupan PFO memiliki median 8.8
bulan setelah randomisasi. Dua pasien meninggal pada grup tindakan penutupan PFO dan tidak
ada yang meninggal pada grup terapi medis, walaupun kematian ini tidak dianggap
berhubungan dengan PFO. Studi menunjukkan adanya stroke rekuren pada pasien dengan
penutupan PFO sebesar 1 pasien (0.5%) dan 5 pasien (2.4%) pada pasien dengan terapi medis
(hazard ratio [HR] 0.20, 95% CI 0.02-1.72, p = 0.14). AF onset baru dilaporkan pada 2.9%
penutupan dengan PFO vs 1.0% pada pasien dengan terapi medis (HR 3.15, 95% CI 0.64-15.6, p =
0.16), efek samping perdarahan (AEs) muncul pada 3.9% pada grup penutupan PFO dan 5.7%
pada grup yang diterapi dengan medis (HR 0.66, 95% CI 0.27-1.62, p = 0.40).
Pada percobaan Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to
Established Current Standard of Care Treatment (RESPECT) (Class I), dan randomized controlled
trial (RCT) kedua yang menggunakan okluder PFO AMPLATZER, 980 pasien diacak dan diikuti
selama sekita 2.5 tahun. Pasien yang menjalani penutupan PFO memperoleh 81-325 mg
ditambah clopidogrel 75 mg setiap hari selama 1 bulan, diikuti dengan monoterapi aspirin setiap
hari selama 5 bulan. Selanjutnya, terapi antiplatelet diberikan pada saat penyelidikan
investigator. Pasien yang diberikan terapi medis diterapi saat penyelidikan investigator; sekitar
satu per empat pasien memperoleh warfarin, dan sisanya memperoleh antiplatelet. Stroke
rekuren dilaporkan pada 9 dari 499 (1.8%) pasien yang dilakukan tindakan penutupan PFO,
dibandingkan dengan 16 dari 481 (3.3%) pada kelompok pasien yang diberikan terapi medis (HR
0.49, 95% CI 0.22-1.11, p = 0.08). Sebuah analisa per-protocol yang sebelumnya ditentukan
menunjukkan keuntungan yang menguntungkan pada penutupan PFO (14 stroke dalam
kelompok terapi medis vs 6 pada kelompok penutupan PFO, HR 0.37, 95% CI 0.14-0.96). Insiden

10
AF tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang diacak untuk mendapatkan terapi
penutupan PFO maupun pengobatan (masing-masing 3.0% dan 1.5%, p =0.13). Emboli pulmonal
muncul pada 6 pasien (1.2%) pada kelompok dengan penutupan PFO dibandingkan pada
kelompok dengan terapi medis sebanyak 1 pasien (0.2%) (p = 0.12). Kematian didapatkan pada 3
pasien dengan tindakan penutupak PFO, dibandingkan dengan grup terapi medis sebanyak 6
pasien, tetapi hal ini muncul terlambat dan disimpulkan tidak berhubungan dengan studi.
Dari bukti hingga kesimpulan. Kami menyimpulkan bahwa perbedaan antara okluder STRARFlex
dan AMPLATZER sudah cukup untuk menjamin bukti dan kesimpulan yang terpisah.
STARFlex. Estimasi reduksi resiko absolut selaama 2 tahu dari CLOSURE I sebanyak 0.13%,
dengan 95% CI dari – 2.2% sampai 2.0%.
Kepercayaan kami dalam bukti pada tingkat sedang (Study 1 Class I) untuk awal proses
GRADE yang dimodifikasi (appendix e-8). Pada studi CLOSURE I, baik pada percobaan RESPECT
dan PC Trial, jumlah pasien yang hilang dalam follow-up atau berpindah terapi masing-masing
sebanyak; PC Trial 98 (24%) vs 6 (2.6%). Maka dari itu, kami menilai resiko bias relative sama
besar dengan efek yang ditimbulkan, sehingga untuk studi berikutnya dapat memperkirakan
efek penutupan PFO dengan menggunakan okluder AMPLATZER. Sebagai tambahan, seperti
yang telah disebutkan sebelumnya, presisi terbatas dari studi kombinasi telah gagal
mengekskluasikan efek yang secara klinis tidak penting. Sebagai akibatnya, kami mendegradasi
kepercayaan bukti kami menjadi rendah.
Hasil kombinasi studi okluder PFO AMPLATZER menunjukkan bahwa procedural yang
serius atau kejadiaan yang berhubungan dengan alat penutup PFO muncul pada 3.4% (95% CI
2.3%-5.0%) pasien. Kepercayaan pada bukti ini sangat tinggi. Resiko munculnya AF onset baru
tidak berbeda signifikan pada kedua studi. Namun, dengan mengkombinasi hasil pada meta-
analysis menunjukkan peningkatan yang signifikan pada pasien AF yang dilakukan penutupan—
RD 1.64% (95% CI 0.07%-3.2%). Penting untuk dicatat bahwa pada pengukuran relatif meta-
analisis tingkat pasien tidak menunjukkan adanya peningkatan resiko AF yang signifikan pada
kombinasi percobaan okluder PFO AMPLATZER (HR 1.94, 95% CI 0.91-4.12, p = 0.09). Untuk
alasan yang hampir mirip dengan yang disebutkan di atas dalam efektivitas hasil, kepercayaan
pada bukti yang berkaitan dinilai dengan hasil yang rendah.
Kesimpulan. Untuk pasien dengan stroke cryptogenic dan PFO, penutupan PFO
perkuran dengan okluder PFO AMPLATZER:

11
 1. Kemungkinan menurunkan resiko stroke rekuren—RD – 1.68%, 95% CI – 3.18% sampai –
0.19%;
2. Mungkin meningkatkan resiko AF onset baru—RD 1.64%, 95% CI 0.07%-3.2% (studi 2 Class I;
kepercayaan diturunkan menjadi rendah untuk resiko bias relatif terhadap besarnya efek
dan impresisi);
3. Cenderung berhubungan dengan resiko komplikasi procedural sebesar 3.4%, 95% CI 2.3%-
5% (studi Class I).

Pada pasien dengan PFO yang mengalami stroke iskemik cryptogenic atau TIA, apakah
antikoagulan menurunkan resiko rekurensi stroke bila dibandingkan dengan medikasi
antiplatelet? Bukti.
Pedoman tahun 2004 mengidentifikasikan 1 studi Clas II yang relevan dengan
pertanyaan ini. Pada PFO in Cryptogenic Stroke Study (PICSS) yang merupakan substudi dari
percobaan randomized dari warfarin vs aspirin pada pasien dengan stroke atau TIA dan bukan
diakibatkan oleh AF atau stenosis carotis ekstrakranial. Total 312 pasien dengan stroke
dilakukan randomisasi pengobatan dengan warfarin, dan 318 dengan aspirin. Hanya 265 pasien
yang mengalami stroke cryptogenic. Untuk grup stroke cryptogenic, studi menunjukkan bahwa
tidak ada perbedaan yang signifikan antara rekurensi stroke dan kematian pada 2 tahun di
antara pasien mendapatkan warfarin dan mereka yang diberikan aspirin (9.5% vs 17.9% [RD
8.4%, 95% CI – 2.4% sampai 18.2%), menunjukkan bahwa efeknya tidak berhubungan dengan
adanya PFO. Terlepas dari itu, kisaran CIs mengindikasikan bahwa studi ini kurang pada presisi
secara statistikal untuk mengeksklusikan superioritas atau inferioritas terapi antikoagulan atau
antiplatelet.
Penelitian terbaru kami mengidentifikasikan studi randomisasi Class II yang
membandingkan aspirin dengan warfarin sebagai pencegahan sekunder pada pasien dengan
stroke cryptogenic dan PFO yang secara acak diberikan aspirin 240 mg/hari (n=24) atau warfarin
dengan penyesuaian dosis dengan target INR 2 sampai 3 (n= 23) dan diikuti selama 18 bulan.
Dengan adanya pelaporan hasilm kami tidak bisa membandingkan stroke rekuren tanpa
melibatkan kejadian TIA. Namun, penulis mengobservasi tidak ada perbedaan signifikan pada
resiko stroke iskemik (total 5) atau resiko TIA (total 2) antara grup terapi (kombinasi stroke RD
dan TIA dengan aspirin 15%, 95% CI – 7.3% sampai 37%).
Dari bukti hingga kesimpulan. Karena studi Class II kekurangan presisi untuk
mengeksklusikan potensi keuntungan (atau kerugian) antikoagulan, kami mengkombinasi
mereka dalam meta-analisis dengan efek acak (appendix e-9). Tidak didapatkan perbedaan

12
signifikan antar terapi dan kesimpulan mengestimasikan efek RD sebesar 2% pada terapi
antiplatelet (CI – 21% sampai 25%). CI dari efek gabungan termasuk kemungkinan keuntungan
substansial atau bahaya antikoagulan bila dibandingkan dengan antiplatelet.
Sebagai awal proses GRADE dengan modifikasi, kepercayaan bukti dinilai sebagai
sedang (appendix e-8) dan ditturunkan ke sangat rendah karena impresisi berat dan
heterogenitas (F =65%).
Kesimpulan. Untuk pasien degan stroke cryptogenic dan PFO, masih terdapat bukti yang
kurang untuk menentukan efektivitas antikoagulan bila dibandingkan dengan terapi antiplatelet
dalam mencegah rekurensi stroke (RD 2%, 95% CI – 21% sampai 25% [2 studi Class II,
kepercayaan diturunkan untuk impresisi berat dan inkosistensi]).

REKOMENDASI
Pasien dengan stroke atau TIA sebaiknya berhati-hati dalam evaluasi dan menentukan
penyebab dan untuk mengoptimalisasi pencegahan stroke sekunder. Karena prevalensi PFO
pada populasi umum dan adanya tingkat penyebab alternatif yang tinggi pada stroke rekuren
dan studi prospektif pada PFO, penyebab lainnya harus dieksklusikan sebelum mengaitkan
stroke dengan PFO. Penilaian tentang keuntungan total terhadap penutupan PFO membutuhkan
perbandingan besarnya efek san kepercayaan dengan bukti yang disimpulkan dalam appendix e-
8. Yang membingungkan pada perbandingan ini adalah potensi jangka panjang reduksi
kumulatif peningkatan stroke yang tidak diketahui dan komplikasi penutupan PFO dengan alat
yang muncul terlambat. Karena limitasi bukti efektivitas dan kemungkinan terjadinya efek
sampung yang serius, kami menilai keuntungan dan resiko pentupn PFO baik dengan okluder
STARFlex maupun AMPLATZER masih belum diketahui.
Faktor tambahan yang mempengaruhi rekomendasi (appendix e-11, profil kontekstual
klinis). STARFlex tidak dapat digunakan. Beberapa negara menggunakan okluder PFO
AMPLATZER. (Pada saat penulisan ini, okluder PFO AMPLATZER sedang ditinjau oleh Food and
Drug Administration di Amerika.)
Biaya yang berhubungan dengan penutupan PFO tanpa komplikasi diestimasikan
sebesar $15,000 atau lebih. Sebagai catatan, analisa efektivitas biaya menyimpulkan bahwa
penutupan PFO mungkin dapat lebih hemat dalam jangka panjang. Namun, analisa ini tidak
termasuk ketidakpastian estimasi efektivitas penutupan PFO. Kami menyimpulkan bahwa
keefektifan biaya dan efektivitas penutupan PFO masih sama-sama belum pasti.

13
 Faktor akhir yang mempengaruhi rekomendasi adalah variasi pemilihan pasien yang
telah diantisipasi karena resiko berbagai persepsi dan ambigu yang bermacam-macam. Sebagai
contoh, pasien yang menganggap PFO dirinya sebagai suatu bagian tubuh yang hilang (sebagai
“lubang pada jantung”) akan cenderung memilih penutupan PFO meskipun keuntungan dan
resikonya masih belum jelas, sedangkan terdapat pasien yang melihat kemungkinan penurunan
resiko stroke dan tidak suka dengan ketidakpastian keuntungan atau resiko yang diketahui.
Menyampaikan pada pasien mengenai kesamaan PFO di populasi umum dan sulitnya
menentukan apakah PFO mereka menyebabkan gejala pada mereka akan mempengaruhi pasien
dalam memilih keputusan yang tepat. Permasalahan mengenai keuntungan atau kerugian juga
dapat mempengaruhi preferensi pasien dan berkontribusi terhadap variasi preferensi pasien.
1. Klinisi harus menasihati pasien untuk mempertimbangkan penutupan PFO perkutan, dan
memiliki PFO adalah hal yang umum; hal ini muncul pada 1 dari 4 orang; dan tidak mungkin
menentukan dengan pasti apakah PFO menyebabkan stroke atau TIA pada mereka;
keefektifan dari prosedur untuk menurunlan resiko stroke masih tidak jelas; dan
prosedurnya berhubungan dengan komplikasi yang relative tidak umum, namun berpotensi
serius (Level A).
2. Klinisi sebaiknya tidak menawarkan penutupan PFO perkutan dengan rutin pada pasien
dengan stroke iskemik cryptogenic di luar konteks penelitian (Level R). Pada keadaan yang
jarang, seperti stroke rekuren meskipun telah diberikan terapi medis adekuat tanpa adanya
mekanisme lain yang diidentifikasi, klinisi mungkin menawarrkan okluder PFO AMPLATZSER
apabila tersedia (Level C).
Pedoman pada pencegahan stroke sekunder juga merekomendasikan terapi
antitrombotik jangka panjang. Appendix e-8 menyimpulkan resiko-keuntungan yang
berhubungan dengan pemilihan terapi antiplatelet atau antikoagulan untuk mencegah stroke
rekuren pada pasien dengan PFO. Rekomendasi ini menyimpulkan bahwa tidak ada indikasi lain
(misalnya, thrombosis vena dalam) untuk antikoagulan.
Karena ketidakpastian keuntungan antikoagulan dalam kasus PFO dan profil membahayakan
yang telah diketahui pada antikoagulan, kami menilai bahwa berdasarka hal tersebut,
menjadikan antiplatelet sebagai pilihan terapi.
3. Tidak adanya indikasi lain untuk penggunaan antikoagulan, klinisi harus menawarkan
medikasi antiplatelet secara rutin, dibandingkan antikoagulan kepada pasien dengan stroke
cryptogenic dan PFO (Level C).
4. Pada kondisi yang jarang, seperti stroke yang muncul kembali saat pasien telah
mendapatkan terapi antiplatelet, klinisi mungkin menawarkan antikoagulan pada pasien
dengan stroke cryptogenic dan PFO (Level C).

REKOMENDASI UNTUK PENELITIAN BERIKUTNYA

Paling tidak saat ini terdapat 3 buah RCT yang membandingkan penutupan PFO dengan
medikasi. Karena jumlah percobaan yang sampai saat ini telah selesai masih sedikit, masih

14
mungkin bahwa percobaan yang sedang berjalan saat ini tidak dapat memberikan bukti definitif
untuk efektivitas, dan data agregat mungkin tidak dapat menjelaskan populasi pasien dengan
reduksi resiko stroke serta profil resiko prosedural yang dapat diterima dengan jelas. Maka dari
itu, RCT tambahan mungkin dibutuhkan, dan studi masa depan ini akan membutuhkan
perjuangan yang besar untuk memilih pasien yang memiliki faktor resiko vascular yang terbatas
dan telah menjalani evaluasi untuk mengeksklusi penyebab stroke lainnya. Hal ini akan
membuat populasi studi dipenuhi dengan pasien yang memiliki kemungkinan hubungan PFO
dengan stroke yang tinggi dan, akan meningkatkan potensi keuntungan dari penutupan. Namun,
hal ini akan membuat rekrutmen menjadi sulit—terutama apabila klinisi melanjutkan untuk
menutup PFO di luar penelitian. Sebagai tambahan, studi ini harus menggunakan penetapan
blinded endpoint dan pengadilan (sebagai lawan dari penetapan terbuka dengan adjukasi
blinded endpoint), menilai resiko dan keamanan dari stroke selanjutnya, dan mengikuti pasien
selama jangka waktu yang panjang untuk membandingkan keamanan jangka pendek dan jangka
panjang dengan penurunan resiko stroke berikutnya. Apabila alat penutup PFO diterima di
Amerika, perlu dibuat registri prospektif, observasional, dan jangka panjang mengenai
keuntungan dan resiko. Akhirnya, terdapat studi yang sedang berjalan yang membandingkan
antikoagulan baru, inhibitor faktor Xa, dan inhibitor thrombin direct dengan medikasi
antiplatelet sebagai pencegahan stroke emboli rekuren dari penyebab yang tidak diketahui.
Karena medikasi dengan antikoagulan baru memiliki resiko perdarahan yang lebih rendah,
pencegahan thrombosis vena yang efektif, dan kenyamanan yang lebih baik dibandingkan
warfarin, pengobatan ini mungkin tersedia sebagai alternative pasien stroke dengan PFO, dan
akan cukup beralasan untuk mempertimbangkan studi ini pada populasi pasien.

PENYANGKALAN
Pedoman praktis klinis, penasehat praktik, tinjauan sistematik, dan pedoman lainnya
yang diterbitkan oleh AAN dan afiliasinya merupakan penilaian dari informasi ilmiah dan klinis
terbaru sebagai pelayanan edukasi. Informasi ini (1) tidak boleh dipertimbangkan secara inklusif
dibandingkan terapi yang sesuai, metide palayanan, atau sebagai pernyataan pelayanan
terstandarisasi; (2) tidak diperbaharui terus menerus dan mungkin tidak merefleksikan bukti
yang paling baru (bukti baru mungkin muncul saat informasi ini dikembangkan dan saat telah
dipublikasikan atau dibaca); (3) hanya ditujukan untuk pertanyaan yang diidentifikasi secara
spesifi; (4) bukan sebagai mandat kursus tertentu pada pelayanan medis; dan (5) tidak ditujukan

15
untuk mengganti penilaian professional penyedia layanan kesehatan, sebagaimana informasi
tidak meliputi variasi individual di antara pasien. Pada semua kasus, tindakan yang dipilih harus
dipertimbangkan oleh penyedia kesehatan dalam konteks menterapi pasien individual.
Penggunaan informasi ini sebagai basis “dengan adanya” dan tidak menjamin, tersurat maupun
tersirat terkait informasi ini. AAN secara spesifik menolak jaminan apapun terkait jual beli atau
kesesuaian penggunaan atau tujuan. AAN tidak bertanggung jawab untuk semua cedera
terhadap pasien maupun property yang muncul terkait penggunaan informasi ini.

16