Hilman Zulkifli Amin eJKI

Terapi Stem cell untuk Infark Miokard Akut

Hilman Zulkifli Amin

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

Abstrak
Infark miokard masih merupakan penyebab utama gagal jantung kongestif dan kematian
(5,1%). Penyakit tersebut mengakibatkan kerusakan miokard yang progresif dan irreversible,
sehingga pengobatan konvensional seperti terapi reperfusi tidak dapat mengatasi secara sempurna.
Oleh karena itu, diperlukan terapi yang dapat meregenerasi jaringan yang dapat dicapai melalui
aplikasi stem cell secara klinis. Stem cell memiliki kemampuan meregenerasi sel lain melalui dua
mekanisme yaitu, diferensiasi sel dan sekresi sitokin serta faktor pertumbuhan. Stem cell yang paling
banyak digunakan pada terapi infark miokard adalah derivat sumsum tulang. Sel tersebut memiliki
tingkat aplikabilitas yang tinggi, tidak membutuhkan ekspansi secara in vitro, dan yang terpenting
mampu berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel. Metode aplikasi yang paling sesuai ialah melalui
pendekatan transvaskuler sesuai hasil studi yang telah dilakukan berupa perbaikan anatomis
serta peningkatan fungsi jantung jauh di atas terapi konvensional. Meskipun demikian, masih perlu
dilakukan studi yang mendalam terkait optimalisasi terapi stem cell di masa yang akan datang.
Kata kunci: infark miokard, terapi stem cell

Stem Cell Therapy for Acute Myocardial Infarction

Abstract
Myocardial infarction is still leading cause of congestive heart failure and death in many
countries. The percentage of death is 5,1%. This disease may cause progressive and irreversible
myocardial damage. Because of that, conventional therapy like reperfusion, won’t overcome it
completely. So, in this era, we need therapy that could regenerate them. This therapy could be
done by applying stem cell clinically, as an answer of the hope to regenerate irreversible cell
damage. Stem cell could regenerate other cells by cells differentiation and secretion cytokine also
other growth factors. Bone marrow derived stem cells remain the most commonly used cell type
for human studies. It has the feasibily of procuring, no requirement of in vitro expansion, and above
all the availability of mixed populations of cells with characteristic for differentiating into various
populations of cells. The most appropriate utilized method of stem cell delivery is the transvascular
approach. It is stated by many studies before, in which resulted improvement of function and
anatomical structure of cardiac, above beyond other conventional therapy. Thus, another study still
needed to be done, in order to optimalize stem cell therapy in the future.
Keywords: myocardial infarction, stem cell therapy

156
Vol. 1, No. 2, Agustus 2013
Pendahuluan
Manusia sudah sejak lama tertarik dengan
kemampuan regenerasi sel tubuh dari makhluk
hidup seperti cacing pipih Planaria sp maupun
Hydra. Kedua invertebrata tersebut memiliki
kemampuan regenerasi yang sangat cepat dan
akurat. Kemampuan itu tidak dimiliki sebagian
besar vertebrata dengan kelas yang lebih tinggi.
Berdasarkan hal tersebut, manusia mulai memikirkan
pengembangan kemampuan regenerasi sebagai
bagian erapi berbagai macam penyakit.1
Sejak tahun 1950-an, stem cell mulai menarik
minat peneliti di seluruh dunia, yaitu sejak
ditemukannya sel yang menyusun sumsum tulang
yang dapat membentuk semua jenis sel darah
pada manusia yang selanjutnya disebut stem cell
hematopoietic. Stem cell itulah yang berperan
sebagai awal mula pertumbuhan sel dalam
menyusun tubuh manusia secara keseluruhan.2
Stem cell dalam bahasa Indonesia diterjemahkan
menjadi sel punca yang berarti awal mula.
Stem cell menjadi secercah harapan sebagai
terapi mutakhir dari berbagai macam penyakit
degeneratif yang merupakan penyebab kematian
sekaligus menurunkan kualitas hidup manusia
seperti diabetes melitus, aterosklerosis, stroke,
dan infark miokard akut. Penyakit degeneratif
mengakibatkan kerusakan di tingkat sel yang
bersifat irreversible, sehingga terapi konvensional
tidak dapat mengatasinya secara sempurna. Selama
ini terapi hanya berperan dalam memperlambat
maupun mencegah kerusakan jaringan/organ yang
lebih luas.2 Dengan demikian melalui aplikasi stem
cell secara klinis, diharapkan dapat menjadi jawaban
dalam mengatasi kerusakan sel yang irreversible.
Aspek Klinis Infark Miokard Akut
Di dunia, terdapat sekitar 50 juta kematian
akibat penyakit kardiovaskular setiap tahunnya,
dengan 39 juta di antaranya berasal dari negara
berkembang. WHO memprediksi pada tahun
2030 kematian akibat penyakit jantung akan terus
meningkat serta menempati peringkat pertama
penyebab kematian di dunia sebesar 14,2%.3
Menurut data Departemen Kesehatan Republik
Indonesia tahun 2010, penyakit kardiovaskular
menempati peringkat pertama dari sepuluh
penyakit terbanyak di Indonesia. Infark miokard
tercatat sebagai salah satu penyakit kardiovaskuler
yang sering terjadi. Selain itu, infark miokard
juga tercatat sebagai penyebab utama gagal
jantung kongestif dan kematian. Berdasarkan
157
Terapi Stem cell
Riset Kesehatan Dasar 2007, ditemukan bahwa
kematian akibat infark miokard 5,1%.3
Infark miokard akut merupakan sindrom klinis
dengan dua dari tiga kombinasi karakteristik
yaitu gejala tipikal infark miokard (nyeri
maupun ketidaknyamanan dada), peningkatan
kadar enzim jantung, dan perubahan gambaran
elektrokardiogram yang mendeskripsikan suatu
infark termasuk gambaran Q patologis.4 Semua
karakteristik itu menggambarkan daerah infark di
jantung (miokard) akibat berkurangnya suplai darah
ke area tersebut. Akibatnya, akan terjadi kerusakan
miokard secara progresif dan irreversible, yang
dapat menyebabkan gagal jantung hingga
kematian.5
Miokardium, yang terdiri atas banyak
kardiomiosit, merupakan jenis sel yang sudah tidak
dapat berdiferensiasi lagi. Respons sel tersebut
terhadap cedera berupa hipertrofi namun tidak
mengalami hiperplasia. Studi terbaru menyatakan
bahwa terdapat sistem perbaikan alamiah dari
miosit yang mengalami kerusakan, akan tetapi
mekanisme itu tidak bekerja pada kerusakan sel
yang lebih lanjut.6 Dengan demikian potensi terapi
stem cell dalam mengatasi kerusakan sangat
menjanjikan walaupun, penggunaannya sangatlah
rumit. Dalam mengatasi defisit miosit terkait dengan
kerusakan yang terjadi, tidak hanya diperlukan
regenerasi sel dalam skala besar, tetapi diperlukan
kontraksi yang sinkron secara elektromekanis dari
sel-sel yang telah diregenerasi.
Stem Cell
Agar dapat disebut sebagai stem cell, terdapat
karakteristik yang mesti dipenuhi yaitu belum
berdiferensiasi, mampu memperbanyak diri, dan
dapat berdiferensiasi menjadi lebih dari satu jenis
sel (multipoten/pluripotent). Sel tersebut tidak
hanya berasal dari embrio maupun fetus, tetapi
dapat berasal dari berbagai bagian tubuh. Stem
cell diklasifikasikan berdasarkan asalnya, jenis
organ/jaringan asal, penanda permukaan, dan
hasil akhir diferensiasi.2 Berikut adalah jenis-jenis
stem cell yang mempunyai potensi berperan pada
terapi sel jantung.
Stem Cell Embrionik
Merupakan stem cell yang diperoleh dari massa
sel dalam (inner cell mass) dari embrio mamalia
pada tahap blastosis. Massa sel dalam tersebut
terbentuk saat embrio berusia 3-5 hari, yaitu saat
pembentukan blastosis dan akan terimplantasi ke
Hilman Zulkifli Amin
dalam dinding rahim. Dengan sifat yang pluripoten,
sel dapat berkembang menjadi berbagai jenis sel
dan jaringan, termasuk kardiomiosit.7
Kardiomiosit yang terbentuk dari stem
cell embrionik paling menyerupai kardiomiosit
embrional dan mengekspresikan sepenuhnya
kumpulan faktor transkripsi yang spesifik pada
jantung seperti GATA4, Nkx2.5, MEF2C, and
Irx4.8 Hal tersebut sejalan pada studi lain
terhadap subjek eksperimental hewan dengan
infark miokard dan kardiomiopati non-iskemik,
bahwa dengan transplantasi stem cell embrionik,
dapat menghasilkan perbaikan fungsi dan
struktur jantung yang lebih baik, disertai fungsi
elektromekanis kardiak yang terintegrasi.9
Meskipun demikian, terkait dengan kemampuan
proliferasi serta aktifitas enzim telomerase yang
tinggi, perkembangan stem cell embrionik menjadi
kardiomiosit, belum sepenuhnya terkontrol. Masih
terdapat kemungkinan stem cell berkembang
menjadi sel selain kardiomiosit. Hal itu dapat
mendukung pembentukan tumor, salah satu
contohnya ialah teratoma.10 Selain itu, juga terdapat
bukti bahwa stem cell embrionik mengekspresikan
human leukocyte antigen (HLA) yang spesifik pada
tubuh manusia yang menimbulkan kekuatiran akan
timbulnya reaksi penolakan graft.
Stem Cell Dewasa
Stem cell dewasa merupakan sel yang belum
berdiferensiasi dan kadang-kadang ditemukan
dalam keadaan inaktif, di jaringan dengan fungsi
spesifik dalam tubuh.2 Stem cell tersebut memiliki
kapasitas diferensiasi terbatas bila dibandingkan
dengan stem cell embrional. Sel tersebut hanya
dapat berdiferensiasi menjadi beberapa jenis
sel yang umumnya segolongan seperti stem cell
hematopoietik, jantung, jaringan saraf, mesenkimal
(osteosit, kondrosit, adiposit, dan berbagai jenis
sel penyusun jaringan ikat), kulit, dan sebagainya.
Walaupun demikian, pada beberapa golongan, dapat
terjadi transdiferensiasi, yaitu diferensiasi di luar
golongan tersebut.9 Sebagai contoh, sel dari derivat
jaringan adiposa dapat mengalami transdiferensiasi
menjadi sel dengan karakteristik menyerupai
kardiomiosit.
Teknik isolasi stem cell dewasa juga sulit karena
konsentrasinya sangat rendah dibandingkan
dengan sel-sel di sekitarnya yang telah matur
sehingga dapat menurunkan kemampuan
multiplikasi stem cell. Meskipun demikian, stem
11
cell jenis ini memiliki risiko yang jauh lebih kecil
158
eJKI
dalam mengalami diferensiasi menjadi keganasan
bila dibandingkan dengan stem cell embrionik.
Hal tersebut menjadi tantangan tersendiri dalam
mengembangkan stem cell dengan gabungan
kelebihan dari masing-masing karakteristik stem
cell embrionik dan dewasa.
Stem Cell Jantung
Paradigma selama lebih dari 60 tahun
terakhir bahwa kardiomiosit pasca kelahiran telah
mengalami kehilangan kemampuan replikasinya,
namun studi terbaru menyatakan memiliki
kemampuan untuk melakukan replikasi dan
berdiferensiasi sepenuhnya menjadi kardiomiosit.12
Termasuk ke dalam populasi sel tersebut ialah
sel side population (SP) dengan pewarnaan
hoechst 33342 dan rhodamine negatif, sel yang
mengekspresikan faktor stem cell c-Kit (CD117),
antigen 1 stem cell (Sca-1+), dan protein-islet 1 yang
terdeteksi di jantung neonatus.13,14 Sel tersebut
berukuran 1/10 dari kardiomiosit dewasa. Bila pada
sel itu dilakukan isolasi menggunakan fluorescence
activated cell sorting (FACS), yaitu berdasarkan
prinsip keberadaan molekul protein permukaan
stem cell, maka sel tersebut mengekspresikan
7-10% penanda spesifik awal mula jantung seperti
GATA4, Nkx2.5, dan MEF2. Ekspresi penanda
tersebut tidak berarti sepenuhnya bahwa sel itu
merupakan asal mula dari jantung, akan tetapi
cukup mendukung fakta ini.10 Dengan demikian,
diharapkan sel-sel tersebut dapat kompatibel
sebagai sel transplan dengan kemampuan
mekanik dan elektrofisiologik yang sesuai. Melalui
studi terhadap hewan, ditemukan bahwa sel
tersebut yang selanjutnya berkembang menjadi
kardiomiosit dan dapat meningkatkan fungsi
ventrikel kiri jantung. Fungsi ventrikel kiri jantung
juga mengalami peningkatan pada penggunaan sel
SP, sel c-Kit. Sementara pada penggunaan sel Sca-
1+ ditemukan bahwa peningkatan fungsi jantung
terkait pembentukan pembuluh darah baru.15
Myoblast Skeletal
Myoblast skeletal seringkali disebut sel satelit,
yang dapat diisolasi dari biopsi otot rangka dan
dikembangkan secara in vitro. Sel itu terletak di
antara membran basal serat otot, yang mempunyai
sifat dorman, hingga akhirnya distimulasi untuk
berproliferasi karena kerusakan otot maupun
penyakit.16 Sel itu diinjeksikan pertama kali ke dalam
miokardium yang mengalami iskemia sebagai
bagian dari terapi berbasis sel.17 Dari beberapa
Vol. 1, No. 2, Agustus 2013
studi, telah dilaporkan mengenai peningkatan fungsi
ventrikel jantung. Pada penelitian terandomisasi
skala kecil, penggunaan myoblast skeletal melalui
sistem kateter 3-dimensi, menunjukkan hasil yang
menjanjikan pada peningkatan fungsi ventrikel kiri,
penyembuhan gejala, dan kualitas hidup. Meskipun
demikian, hanya sedikit bukti yang menyatakan
bahwa sel itu dapat mengalami transdiferensiasi
menjadi kardiomiosit.18 Lebih lanjut, pada penelitian
lainnya, peningkatan fungsi ventrikel ditemukan
tidak konsisten. Selain itu, sel itu juga tidak
terintegrasi secara elektrofisiologis sehingga dapat
memicu terjadinya aritmia. Selanjutnya myoblast
skeletal yang telah dimodifikasi dengan beberapa
teknik sel yang spesifik telah mulai diujicoba.19
Stem Cell Sumsum Tulang
Stem cell sumsum tulang merupakan stem
cell dewasa yang mempunyai populasi sel dengan
potensi berdiferensiasi menjadi sel dengan berbagai
fenotip. Termasuk ke dalam populasi sel tersebut
ialah stem cell hematopoietic, sel progenitor
endotel, stem cell mesenkimal dan sel progenitor
multipoten dewasa. Sel itu juga merupakan derivat
sel stroma sumsum tulang. Kemampuannya
ialah untuk berdiferensiasi menjadi tiga lapisan
germinal secara in vitro di dalam sel, kemudian
berdiferensiasi menjadi sel dengan fenotip jantung,
endotel, dan otot polos.10
Stem Cell Hematopoietik
Stem cell hematopoietik merupakan sel yang
mampu membentuk seluruh progenitor sel darah,
yang mendukung hematopoiesis dan fungsi imun
tubuh sebagai hasil diferensiasi dari hemangioblas.
Stem cell tersebut juga dapat membentuk sel-sel
somatik lainnya seperti sel saraf, kardiomiosit,
otot lurik, epitel paru, dan sebagainya. Stem cell
hematopoietik diisolasi dari sel sumsum tulang.
Dari isolasi itu, tiga penanda permukaan yang
paling sering digunakan sebagai karakteristik stem
cell hematopoietic ialah CD14, CD34, CD45.2
Terkait dengan terapi stem cell pada jantung
khususnya infark miokard akut, terdapat penelitian
yang menunjukkan bahwa stem cell ini dapat
berperan dalam regenerasi kardiomiosit dan
meningkatkan fungsi jantung. Selain itu, juga
berperan dalam regenerasi jaringan lainnya di
jantung, sehingga penggunaan stem cell dalam
terapi infark miokard akut mempunyai prospek
yang sangat cerah dan harus dilakukan studi lebih
dalam untuk mengembangkannya.10
159
Terapi Stem cell
Stem Cell Mesenkimal
Stem cell mesenkimal terdapat di seluruh
organ tubuh terutama di daerah perivaskuler.
Terdapat tiga sumber stem cell mesenkimal
terbanyak yaitu jaringan adiposa, darah tali pusat,
dan sumsum tulang.20 Stem cell mesenkimal dapat
berdiferensiasi menjadi sel adipogenik, myogenik,
kardiomyogenik, kondrogenik, dan osteogenik.
Karakteristik khas stem cell mesenkimal ialah tidak
adanya penanda stem cell hematopoietik. Stem
cell mesenkimal dapat mengalami transdiferensiasi
menjadi kardiomiosit dan sel jantung lainnya
yang dapat meningkatkan fungsi jantung serta
remodeling,21 melalui pusat pengaturan stromal
derived factor (SDF-1/CXCR-4). SDF-1 merupakan
molekul di permukaan sel stroma sumsum tulang
sekaligus ligan dari CXCR-4 yang terdapat di
permukaan stem cell mesenkimal. Melalui pusat
pengaturan SDF-1/CXCR-4, bila terjadi kerusakan
jaringan seperti infark, segera terjadi migrasi stem
cell ke daerah tersebut yang selanjutnya dapat
membantu proses regenerasi sel jantung.22
Studi mengenai stem cell mesenkimal ini
pertama kali dilaporkan pada tahun 2001 di
Jerman yang dilakukan pada seorang laki-laki yang
mengalami infark miokard. Hasilnya, daerah infark
mengecil dengan fraksi ejeksi, indeks kardiak, dan
volume sekuncup naik sebesar 20-30%. Pada studi
lainnya, juga ditemukan peningkatan signifikan dari
fungsi jantung setelah dilakukan terapi.22 Banyaknya
publikasi itu, membuka wawasan bagi peneliti dan
klinisi dalam mengaplikasikan terapi stem cell
mesenkimal pada pengobatan infark miokard.
Sel Progenitor Endotelial
Sel ini dapat diisolasi langsung dari sumsum
tulang maupun sirkulasi darah perifer untuk
dikembangkan secara in vitro. Penanda yang
terdapat pada sel ini ialah CD34 dan Flk-1.23
Sel progenitor endotel ini dapat berperan pada
pembentukan pembuluh darah sebesar 1-25%
setelah serangkaian kejadian iskemik. Selanjutnya
akan terjadi neovaskularisasi, melalui sekresi faktor
pertumbuhan pro-angiogenik, yang menstimulasi
re-endotelialisasi untuk memperbaiki homeostasis
vaskular dan miogenesis.24 Injeksi sel progenitor
endothelial di miokardium hewan yang mengalami
infark meningkatkan fungsi ventrikel kiri dan
menghambat fibrosis.25
Sel Darah Fetus dan Tali Umbilikus
Sel darah fetus dan tali umbilikus merupakan sel
Hilman Zulkifli Amin
dengan plastisitas yang lebih besar dibandingkan
sel dewasa, terkait asal mula terbentuknya,
yaitu saat prenatal. Sel itu mengandung stem
cell mesenkimal dan hematopoietik. Studi pada
hewan menunjukkan terapi dengan sel itu secara
signifikan mengurangi luas infark, meningkatkan
neovaskularisasi, serta fungsi jantung secara
global. Meskipun demikian, belum ada studi terkait
penggunaan terapi sel ini pada manusia.26
Stem Cell Hasil Induksi
Stem cell hasil induksi merupakan stem
cell yang dibuat dari derifat sel dewasa, untuk
mengekspresikan gen dengan profil karakteristik
stem cell embrional. Pendekatan klinis yang
revolusioner tersebut, menjadi alternatif
pengembangan sel dengan potensi kardiogenik
tanpa menggunakan embrio. Pengembangan
stem cell hasil induksi ini, mempunyai potensi
terapeutik sebagaimana stem cell embrionik,
dengan berbagai faktor yang telah menjadi
bukti studi hingga sekarang seperti keberadaan
penanda spesifik embrionik (SSEA-1), protein,
bentuk metilasi kromatin, kemampuan multiplikasi
serta diferensiasi.27 Selain itu, juga dapat dipelajari
mekanisme genetik suatu penyakit, aksi obat,
dan ilmu regeneratif. Studi lebih lanjut mengenai
kemungkinan potensi dan toksisitas stem cell ini
masih terus ditelusuri.
Studi Klinis pada Manusia
Strategi tatalaksana modern bertujuan untuk
mengatasi keadaan iskemia, namun belum
menangani area yang mengalami infark sehingga
terjadi peningkatan risiko remodeling ventrikel dan
gagal jantung terkait kerusakan kardiomiosit dan
vaskuler yang tidak ditangani.10 Berbagai jenis
stem cell melalui metode implantasi sel seperti
intravena, intrakoroner, dan transmiokard telah
menjadi harapan dalam dikembangkannya terapi
moderen ini. Oleh karena itu, studi yang dilakukan
oleh Orlic et al28 telah membuka cakrawala baru
dalam penanganan infark miokard. Dilakukan
injeksi stem cell hematopoietic di daerah infark
sehingga terjadi regenerasi miokard yang ekstensif.
Hal itu memberi kesempatan untuk dilakukannya
studi pada manusia. Studi selanjutnya dilakukan
oleh Strauer et al29 pada tahun 2002 terhadap
sejumlah kecil populasi manusia. Hasilnya
tidak hanya ditemukan peningkatan fungsi
jantung melalui infus stem cell sumsum tulang
mononuclear intrakoroner, tetapi juga disertai bukti
tingkat keamanan dan efikasi yang tinggi. Sejak itu,
160
eJKI
banyak studi yang mempelajari aplikasi berbagai
jenis stem cell seperti stem cell sumsum tulang,
mesenkimal, sel progenitor endothelial, dan sel
adipose. Melalui studi tersebut diketahui metode
isolasi dan administrasi stem cell seperti melalui
intravena, epikardial, dan intramural disertai teknik
kateterisasi bila diperlukan.
Studi dengan populasi yang lebih besar
dilakukan oleh Strauer et al, TOPCARE-AMI,
BOOST, dan Fernandez-Aviles.29,30 Pada aplikasi
stem cell sumsum tulang mononuclear intrakoroner
melalui infus, terdapat peningkatan fraksi ejeksi
ventrikel kiri global sebesar 6-9%. Selain itu
terjadi penurunan volume akhir sistolik ventrikel
kiri setelah 6 bulan transplantasi sel. Sementara
itu, pada studi yang dilakukan Janssens et al,31
infus stem cell sumsum tulang mononuclear
tidak meningkatkan fungsi jantung. Meskipun
demikian, ditemukan penurunan yang signifikan
di area infark. Populasi studi ini, sedikit berbeda
dengan studi sebelumnya. Pada studi ini, pasien
telah dilakukan reperfusi yang lebih dini, sehingga
pada terapi sel yang dilakukan setelahnya hanya
menghasilkan manfaat yang sedikit. Dalam studi
double-blind di pusat studi REPAIR-AMI,32 tidak
hanya didapat peningkatan fungsi ventrikel kiri,
tetapi juga pengurangan jumlah kematian dan
kejadian miokard infak selanjutnya pada kelompok
pasien dengan terapi stem cell sumsum tulang
melalui infus intrakoroner dibandingkan kelompok
placebo setelah 1 tahun follow-up.
Chen et al33 melakukan infus stem cell mesenkimal
intrakoroner dengan hasil berupa perbaikan fraksi
ejeksi dan penurunan volume diastolik akhir
setelah 6 bulan aplikasi dibandingkan kontrol yang
menerima infus saline. Terapi dinilai aman karena
tidak mempunyai efek samping yang berbahaya
seperti aritmia. Hare et al34 juga melaporkan bahwa
aplikasi stem cell mesenkimal allogenik intravena
meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan perbaikan
remodeling. Werner et al35 melaporkan peningkatan
angka survival pasien infark miokard setelah jumlah
sel progenitor endotel dalam tubuh ditingkatkan.
Terdapat tren positif berupa peningkatan fungsi
ventrikel kiri pada kejadian iskemia akut maupun
kronis, tanpa efek samping.
Meta-analisis yang dilakukan Abdel-Latif et al36
pada 18 studi dengan populasi pasien mencapai 999
orang, didapatkan bahwa aplikasi stem cell sumsum
tulang dewasa yang di dalamnya termasuk sel
sumsum tulang mononuclear, sel progenitor endotel,
dan stem cell mesenkimal, meningkatkan fraksi
ejeksi ventrikel kiri, pengurangan area infark dan
Vol. 1, No. 2, Agustus 2013
penurunan volume akhir sistolik ventrikel kiri. Bukti
ilmiah tersebut menunjukkan bahwa transplantasi
stem cell sumsum tulang dan derivatnya telah
menghasilkan perbaikan anatomis jantung serta
meningkatkan fungsi jantung jauh di atas terapi
konvensional. Meskipun demikian, masih perlu
dilakukan studi yang lebih dalam terutama terkait
potensi stem cell yang seperti pedang bermata
dua. Dalam kaitannya dengan efek samping
seperti gangguan elektrik kardiak, progresivitas
aterosklerotik, dan peningkatan risiko stenosis,
perlu dilakukan kajian yang lebih mendalam lagi.37
Hal lain yang perlu diperhatikan ialah berapa lama
efek terapi dapat bertahan. Pada studi BOOST
dilaporkan bahwa peningkatan fraksi ejeksi bertahan
6-18 bulan,38 sedangkan pada studi TOPCARE-AMI
dapat bertahan hingga 5 tahun.39 Secara umum,
terapi dengan derivat sel sumsum tulang aman dan
dapat diaplikasikan hingga 5 tahun.
Mekanisme Perbaikan Miokard
Mekanisme perbaikan jaringan rusak
melalui aplikasi stem cell terdiri atas dua jenis,
yaitu diferensiasi stem cell dan produksi faktor
pertumbuhan stem cell.2 Telah banyak studi yang
membuktikan bahwa transplantasi stem cell seperti
stem cell sumsum tulang dalam penanganan infark
miokard mampu meningkatkan fungsi ventrikel
dan mengurangi area infark sehingga dapat
menghambat remodeling. Meskipun demikian,
masih menjadi kontroversi apakah hal itu terjadi
sebagai efek langsung dari diferensiasi atau
karena penggabungan sel dengan kardiomiosit.
Hal tersebut karena diperlukan sekitar 1 milyar
kardiomiosit dalam mengatasi defisit miosit akibat
infark yang dapat menginduksi gagal jantung. Di
sisi lainnya, peningkatan fungsi ventrikel terjadi
hanya dalam waktu 72 jam setelah transplantasi,
terjadi sangat dini dalam proses regenerasi.40 Oleh
karena itu, masih perlu pengkajian lebih dalam
mengenai hal ini.
Mekanisme perbaikan jaringan yang kedua
yaitu melalui produksi faktor pertumbuhan sel
terkait dengan masih adanya stem cell yang
berada di jantung setelah 2 minggu implantasi.
Hal itu mengarahkan pada hipotesis adanya
peran sekresi sitokin dan faktor pertumbuhan
dari stem cell dalam proses regenerasi jaringan.
Melalui komunikasi sel parakrin, sitokin, dan
faktor pertumbuhan yang telah disekresikan stem
cell, berperan dalam melindungi kardiomiosit dari
apoptosis sel, menginduksi proliferasi kardiomiosit,
dan merekrut stem cell kardiak yang telah ada
161
Terapi Stem cell
sebelumnya.41 Sitokin dan faktor pertumbuhan
tersebut seperti IL-3, IL-8, stem cell factor (SCF),
granulocyte-macrophage-colony stimulating factor
(GM-CSF), dan flt3 ligan (FL).42 Melalui kedua
mekanisme perbaikan jantung tersebut, stem
cell terbukti berperan dalam meningkatkan serta
memperbaiki fungsi jantung.
Tantangan Dalam Aplikasi Stem Cell
Tujuan utama dalam aplikasi stem cell ialah
untuk regenerasi sel yang telah rusak; dalam
hal ini untuk menggantikan kardiomiosit. Untuk
mencapai hasil yang optimal, tentunya harus dapat
menjawab pertanyaan mendasar seperti jenis
stem cell, jumlah yang dipakai, metode isolasi dan
penyimpanan sel yang tepat, rute administrasi,
serta waktu yang tepat.
Jenis Stem Cell
Stem cell derivat sumsum tulang yang
diisolasi dari aspirat sumsum tulang paling
banyak digunakan karena tingkat aplikabilitasnya
yang tinggi, tidak membutuhkan ekspansi secara
in vitro, dan yang paling penting yaitu mampu
berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel.10 Stem
cell mesenkimal juga cukup menjanjikan karena
berpotensi mengalami transdiferensiasi menjadi
kardiomiosit serta lebih ditoleransi oleh sistem
imun sehingga risiko penolakan transplantasi
sangat rendah.
Jumlah Stem Cell
Miokard terdiri atas sekitar 20 juta kardiomiosit
per gram per jaringan.43 Rerata ventrikel kiri
mempunyai berat kurang lebih 200 gram, sehingga
jumlah kardiomiositnya mencapai kira-kira 4 milyar.
Agar infark dapat mengakibatkan gagal jantung,
diperlukan kematian sekitar 25% dari ventrikel,44
sehingga defisit miosit oleh infark yang dapat
mengakibatkan gagal jantung berjumlah sekitar
1 milyar kardiomiosit. Oleh karena itu diperlukan
jumlah sel yang sama disertai sinkronisasi
elektromekanik dari jantung inang.
Waktu Aplikasi Stem Cell
Pada 48 jam pertama pasca-infark miokard,
akan terjadi debridemen dan pembentukan
matriks fibrin sebelum fase penyembuhan
dimulai.45 Setelah 3-4 hari pertama sel infark
mengalami adhesi, molekul konsentrasi akan lebih
menstimulasi stem cell yang ditransplan, ke dalam
proses inflamasi dibandingkan pembentukan
Hilman Zulkifli Amin
miokardium yang fungsional.46 Tujuh hari setelah
infark miokard, konsentrasi VEGF mencapai
puncaknya, sementara molekul konsentrasi adhesi
akan menurun. Setelah 2 minggu pembentukan
jejas terkait infark, manfaat stem cell dalam
regenerasi akan menurun, sehingga waktu aplikasi
stem cell yang paling tepat ialah antara 7-14
hari pasca-infark miokard.47 Hal tersebut sesuai
dengan studi REPAIR-AMI, bahwa pasien yang
ditransplantasikan stem cell sampai hari ke-4 pasca-
infark miokard, tidak menghasilkan manfaat.32
Sementara pada pasien yang ditransplantasikan
pada hari ke 4-8 menunjukkan peningkatan ejeksi
fraksi. Meskipun demikian, masih diperlukan studi
yang lebih lanjut terkait hal ini.
Pemrosesan Sel
Standardisasi protokol isolasi stem cell
merupakan bagian dari faktor mayor dalam
mendukung optimalisasi terapi stem cell. Pada
studi ASTAMI yang menggunakan protokol dengan
teknik penyimpanan menggunakan NaCl + plasma,
ditemukan bahwa terdapat penurunan jumlah total
sel, colony-forming units (CFU), dan kapasitas
stem cell yang bermigrasi terkait stimulasi SDF, bila
dibandingkan studi REPAIR yang menggunakan
protokol Ficoll dan teknik penyimpanan dalam
10 medium X-vivo + serum.48 Berdasarkan hal
itu, masih diperlukan pengkajian lebih lanjut
untuk menemukan protokol yang terbaik dalam
optimalisasi terapi stem cell.
Metode Aplikasi Stem Cell
Metode aplikasi stem cell yang umum digunakan
ialah melalui pendekatan transvaskuler yang cocok
untuk terapi infark yang akan mengantarkan jumlah
sel dalam jumlah besar menuju area jejas. Sel
diantarkan menuju lumen sentral melalui inflasi balon
kateter dalam memaksimalkan waktu kontak antara
sel dengan sistem mikrosirkulasi arteri yang terkait
area infark. Teknik itu mudah dilakukan dalam waktu
kurang dari sejam dan dapat membuat sel bertahan
di area infark. Metode aplikasi stem cell dengan
injeksi langsung ke area infark sulit dilakukan karena
memerlukan operasi terbuka di dada.49
Metode aplikasi intravena lebih efektif karena
dapat mencapai jaringan dan pembuluh di sekitar
area infark. Sel tidak hanya mencapai area infark
saja, namun menjangkau area yang mengalami
jejas sebelumnya dan tidak terdeteksi radiografi,
sehingga dapat mencegah masalah yang mungkin
timbul di masa depan di area tersebut.
162
eJKI
Penutup
Penanganan infark miokard akut tidak hanya
terbatas pada terapi konvensional dalam melakukan
reperfusi namun regenerasi miokard yang telah
mengalami kerusakan irreversibel. Regenerasi
miokard dilakukan untuk mencegah gagal jantung
dan kematian sekaligus meningkatkan kualitas
hidup pasien. Usaha tersebut dicapai melalui
aplikasi stem cell.
Jenis stem cell yang paling banyak digunakan
pada terapi infark miokard ialah stem cell derivat
sumsum tulang karena aplikabilitasnya yang
tinggi, tidak membutuhkan ekspansi secara
in vitro, dan mampu berdiferensiasi menjadi
berbagai jenis sel. Metode aplikasi yang paling
sesuai ialah melalui pendekatan transvaskuler.
Meskipun demikian, masih perlu dilakukan studi
yang mendalam terkait optimalisasi terapi stem
cell di masa yang akan datang.
Daftar Pustaka
1. Bongso A, Richard M. History and perspective of stem
cell. Best practice and research clinical obstetrics and
gynaecology. 2004;18(6):827-42.
2. Halim D, Murti H, Sandra F, Boediono A, Djuwantono
T, Setiawan B. Stem cell-dasar teori & aplikasi klinis.
Jakarta: Penerbit Erlangga; 2010.
3. Atsari AG. Potensi human adult mesenchymal stem
cells sebagai terapi pencegahan remodeling pada
stadium pemulihan infark miokard. Jurnal Ilmiah
Mahasiswa Kedokteran Indonesia. 2012;I:24-5.
4. Ferguson JL, Beckett GJ, Stoddart M, Walker SW,
Fox KAA. Myocardial infarction redefined: the new
ACC/ASC definition, based on cardiac troponin,
increases the apparent incidence of infarction. Heart.
2002;88(4):343-7.
5. Roger VL. Epidemiology of myocardial infarction. Med
Clin North Am. 2007;91:537.
6. Perin EC. Stem cell therapy for cardiovascular disease.
Tex Heart Inst J. 2006;33(2):204-8.
7. Tany J. Recent progressions in Stem cell research:
breakthroughs achieved and challenge faced. Acta
Med Indones. 2009;41(1):30-1.
8. Parmacek MS. Cardiac stem cells and progenitors:
developmental biology and therapeutic challenges.
Transactions of The American Clinical and
Climatological Association. 2006;117:239-40.
9. Gersh BJ, Simari RD, Behfar A, Terzic CM, Terzic A.
Cardiac cell repair therapy: a clinical perspective. Mayo
Clin Proc. 2009;84(10):876-92.
Vol. 1, No. 2, Agustus 2013
10. Shah VK, Shalia KK. Stem cell therapy in acute
myocardial infarction: a pot of gold or pandora’s box.
Stem Cells International. 2011:1-20.
11. Kim YJ. Culture of umbilical cord and cord blood
derived stem cells. Dalam Freshney RI, Stacey GN,
Auerbach JM (editor). Culture of Human Stem Cells.
Wiley Interscience; 2007.
12. Oh H, Bradfute SB, Gallardo TD, Nakamura T, Gaussin
V, Mishina Y. Cardiac progenitor cells from adult
myocardium: homing, differentiation, and fusion after
infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:12313-8.
13. Beltrami AP, Barluchi L, Torella D. Adult cardiac
stem cells are multipotent and support myocardial
regeneration. Cell 2003;114(6):763-76.
14. Messina E, De Angelis L, Frati G. Isolation and
expansion of adult cardiac stem cells from human and
murine heart.Circulation Research. 2004;95(9):911-21.
15. Wang X, Hu Q, Nakamura Y. The role of the
Sca- 1/CD31 cardiac progenitor cell population in
postinfarction left ventricular remodeling. Stem Cells.
2006;24(7):1779-88.
16. Buckingham M, Montarras D. Skeletal muscle stem
cells. Current opinion in genetics and development.
2008;18(4):330-6.
17. Menasché P, Hagège AA, Vilquin JT. Autologous
skeletal myo- blast transplantation for severe
postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll
Cardiol. 2003;41(7):1078-83.
18. Dib N, Dinsmore J, Lababidi Z, et al. One-year follow-
up of feasibility and safety of the first US, randomized,
controlled study using 3-dimensional guided catheter-
based delivery of autologous skeletal myoblasts for
ischemic cardiomyopathy (CAuSMIC study). JACC
Cardiovasc Interv. 2009;2(1):9-16.
19. Menasche P. Skeletal myoblasts and cardiac repair.
Journal of Molecular and Cellular Cardiology.
2008;45(4):545-53.
20. Kern S, Eichler H, Stoeve J, Kluter H, Bieback K.
Comparative analysis of mesenchymal stem cells from
bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue.
Stem Cells. 2006;24:1294-301.
21. Schuleri KH, Amado LC, Boyle AJ. Early improvement
in cardiac tissue perfusion due to mesenchymal
stem cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2008;294(5):2002-11.
22. Sardjono CT, Frisca, Prawiro W, Setiawan B, Sandra
F. The secrets of Stem cell therapy for myocardial
infarction. CDK 2009;36:177-9.
23. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D. Expression of
VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34 (+)
163
Terapi Stem cell
cells identifies a population of functional endothelial
precursors. Blood 2000;95(3):952-8.
24. Young PP, Vaughan DE, Hatzopoulos K. Biologic
properties of endothelial progenitor cells and their
potential for cell therapy. Progress in Cardiovascular
Diseases. 2007;49(6):421-49.
25. Jujo K, Ii M, Losordo DW. Endothelial progenitor cells
in neovascularization of infarcted myocardium. Journal
of Molecular and Cellular Cardiology 2008;45(4):530-
44.
26. Kim BO, Tian H, Prasongsukarn K. Cell transplantation
improves ventricular function after a myocardial
infarction: a preclinical study of human unrestricted
somatic stem cells in a porcine model. Circulation.
2005;112(9) (suppl):I96-I104.
27. Wernig M, Meissner A, Foreman A. In vitro
reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-
like state. Nature. 2007;448(7151):318-24.
28. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S. Bone marrow
cells regenerate infarcted myocardium. Nature.
2001;410(6829):701-5.
29. Strauer BE, Brehm M, Zeus T. Repair of infarcted
myocardium by autologous intracoronary mononuclear
bone marrow cell transplantation in humans.
Circulation. 2002;106(15):1913-8.
30. Scha chinger V, Assmus B, Britten MB, Transplantation
of progenitor cells and regeneration enhancement in
acute myocardial infarction: final one-year results
of the TOPCARE-AMI trial. Journal of the American
College of Cardiology. 2004;44(8):1690-9.
31. Janssens S, Dubois C, Bogaert J. Autologous bone
marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST
segment elevation myocardial infarction. The Lancet.
2006;367:113-21.
32. Scha chinger, Erbs S, Elsa sseretal A. Improved
clinical outcome after intracoronary administration
of bone-marrow-derived progenitor cells in AMI: final
1-year results of the REPAIR-AMI trial. European
Heart Journal. 2006;27(23):2775-83.
33. Chen SL, Fang WU. Ye F. Effect on left ventricular
function of intracoronary transplantation of autologous
bone marrow mesenchymal Stem cell in patients
with acute myocardial infarction. American Journal of
Cardiology. 2004;94:92-5.
34. Hare JM, Traverse JH, Henry TD. A Randomized,
double-Blind, placebo-controlled, dose escalation
study of intravenous adult human mesenchymal stem
cells (prochymal) after acute myocardial infarction.
Journal of the American College of Cardiology.
2009;54(24):2277-86.
Hilman Zulkifli Amin
35. Werner N, Kosiol S, Schiegl T. Circulating endothelial
progenitor cells and cardiovascular outcomes. New
England Journal of Medicine. 2005;353(10):999-1007.
36. Abdel-Latif A, Bolli R, Tleyjeh IM. Adult bone marrow-
derived cells for cardiac repair: a systematic review
& meta-analysis. Archives of Internal Medicine
2007;167(10):989-97.
37. Silvestre S, Gojova A, Brun V. Transplantation of
bone marrow-derived mononuclear cells in ischemic
apolipoprotein E-knockout mice accelerates
atherosclerosis without altering plaque composition.
Circulation. 2003;108(23):2839-42.
38. Meyer GP, Wollert KC, Lotz J. Intracoronary bone
marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen
months’ follow-up data from the randomized, controlled
BOOST trial. Circulation. 2006;113(10):1287-94.
39. Assmus B, Scha chinger, Teupe C. Transplantation
of progenitor cells and regeneration enhancement
in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI).
Circulation. 2002;106(24):3009-17.
40. Murry CE, Reinecke H, Pabon LM. Regeneration gap:
observation on stem cell and cardiac repair. Journal of
the American College of Cardiology. 2006;47(9):1777-85.
41. Murry CE, Field LJ, Menasche P. Cell-based cardiac
repair reflections at the 10-year point. Circulation.
2005;112(20):3174-83.
164
eJKI
42. Ponting I, Zhao Y, Anderson WF. Hematopoietic stem
cells. Dalam: Stewel S. (editor). Stem cells handbook.
2003:155-61.
43. Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH, Anversa P. Side-
to-side slippage of myocytes participates in ventricular
wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats.
Circulation Research. 1990;67(1):23-4.
44. Caulfield JB, Leinbach R, Gold H. The relationship
of myocardial infarct size and prognosis. Circulation.
1976;53(3):1141-4.
45. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The
inflammatory response in myocardial infarction.
Cardiovascular Research. 2002;53(1):31–47.
46. Xie Y, Zhou T, Shen W, Lu G, Yin T, Gong L. Soluble
cell adhesion molecules in patients with acute coronary
syndrome. Chinese Medical Journal. 2000;113(3): 286-8.
47. Schuster MD, Kocher AA, Seki T. Myocardial
neovascularization by bone marrow angioblasts results
in cardiomyocyte regeneration. American Journal of
Physiology. 2004;287(2):525-32.
48. Lunde K, Solheim,S, Aakhus S. Intracoronary injection
of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial
infarction.New England Journal of Medicine.
2006;355(12):1199-209.
49. Wollert KC, Drexler H. Clinical applications of stem cells
for the heart. Circulation Research. 2005;96(2):151-63.