Halaman 1

Ann. NY Acad. Sci. ISSN 0077-8923

TAHUNAN AKADEMI ILMU NEW YORK
Masalah: Stres Lingkungan dalam Biologi dan Kedokteran
Asap rokok dan efek ozon pada murine
respon inflamasi
Concetta Gardi 1 dan Giuseppe Valacchi 2 , 3
1 Departemen Fisiopatologi dan Kedokteran Eksperimental, Universitas Siena, Siena,
Italia. 2 Departemen Evolusi
Biologi, Universitas Ferrara, Ferrara, Italia. 3 Departemen Makanan dan Gizi, Universitas Kyung
Hee, Seoul, Korea
Alamat untuk korespondensi: Concetta Gardi, Departemen Fisiopatologi dan Kedokteran
Eksperimental, Via A. Moro,
6 - Universitas Siena, Siena, Italia. concetta.gardi@unisi.it
Polusi udara telah dikaitkan dengan berbagai penyakit, seperti kanker, dan pernapasan,
kardiovaskular, dan
penyakit kronis kulit. Efek ini ditingkatkan pada orang yang terpapar polutan udara
kombinasi, seperti ozon
dan asap rokok. Paparan kronis polutan ini menyebabkan peningkatan stres oksidatif dan
peradangan
dan telah dikaitkan dengan peningkatan penyakit paru dan kematian. Studi klinis dan
epidemiologis
melaporkan variabilitas antarindividu dalam efek kesehatan yang merugikan dari polutan
udara, menunjukkan kecenderungan genetik.
Identifikasi subkelompok populasi yang sangat rentan terhadap polusi udara, oleh karena
itu, dari
pentingnya. Model mouse adalah alat yang berguna untuk mempelajari mekanisme yang
mendasari kerentanan yang berbeda-beda
menunjukkan perbedaan dalam respons regangan terhadap asap ozon dan rokok. Ulasan
ini menganalisis peran peradangan
dan pengaruh faktor genetik pada mekanisme cedera paru yang disebabkan oleh ozon dan
asap rokok.
Kata kunci: model mouse; cedera paru-paru; polusi udara; stres oksidatif
pengantar
Polusi udara adalah penyebab utama kesehatan yang buruk
efek. 1 , 2 Di negara industri dan berkembang
mencoba, tingkat paparan polutan saat ini, misalnya
seperti partikel gas buang diesel, ozon (O 3 ), dan umum
asap rokok (CS), mungkin bertanggung jawab atas
pengembangan banyak pernapasan dan kardiovaskular
penyakit pada anak-anak dan orang dewasa. 3–5 Sudah
Diperkirakan paparan polusi udara berkontribusi
hingga 6% dari total kematian. 3 , 6 Meskipun efek
beberapa polutan udara utama seperti CS 7-9 dan O 3
10–12
telah banyak diselidiki, mekanisme yang tepat
cedera belum sepenuhnya dipahami.
Ambient O 3 adalah polutan udara sekunder yang sangat beracun
terbentuk melalui serangkaian fotokimia yang kompleks
reaksi yang melibatkan nitrogen oksida dan sinar matahari. 10
Sebagai polutan udara gas, target utamanya adalah -
gan adalah paru-paru, dan pajanan terhadap sedikit peningkatan
konsentrasi O 3 yang dihindari menyebabkan penurunan paru-paru
fungsi, radang saluran napas, dan epitel langsung
cedera. 10 , 13 , 14
Di sisi lain, sementara O 3 adalah "oksidan" tunggal
molekul, CS adalah aerosol kompleks tinggi yang tersusun
dari beberapa ribu zat kimia yang didistribusikan
antara gas dan fase partikulat. Utama-
aliran asap (kombinasi inhalasi dan ex
berhenti merokok setelah mengisap rokok yang menyala) adalah a
aerosol kimia kompleks (hampir 5.000 bahan kimia)
terdiri dari partikulat tersuspensi dalam gas
tahap. 15 Kehadiran dalam asap dari tingkat pro
oksidan, seperti radikal bebas, didokumentasikan dengan baik,
dan diperkirakan bahwa asap fase gas mengandung
lebih dari 10 14 karbon-berat molekul rendah dan
radikal berpusat oksigen per tiupan. 15 Radikal dalam
asap fase gas memiliki rentang hidup yang sangat singkat. Itu
radikal organik kecil dalam asap fase gas tidak
diproduksi dalam nyala api: radikal api terlalu pendek
hidup melewati rokok. 15 , 16 Selain itu,
telah jelas ditunjukkan bahwa radikal di tar
fase relatif stabil dan dapat mengurangi O 2 ke gen-
menghapus beberapa jenis spesies oksigen reaktif (ROS),
termasuk superoksida dan hidrogen peroksida. 15–17
CS bertanggung jawab atas sekitar 90% kanker paru-paru
kasus 18 dan merupakan faktor risiko utama untuk pengembangan
opment penyakit dan gangguan kronis lainnya, di
cluding COPD (penyakit paru obstruktif kronik)
mudah), edema paru, infeksi berulang, dan
doi: 10.1111 / j.1749-6632.2012.06605.x
104
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.

Halaman 2
Gardi & Valacchi
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
penyakit kardiovaskular. 9 , 19 , 20 Di Amerika Serikat,
lebih dari 400.000 kematian per tahun disebabkan oleh merokok
ing 21 dan lebih dari dua kali lipat di Eropa. 22 dalam iklan
Selain itu, sebuah studi Eropa 2006 menunjukkan bahwa risiko
mengembangkan kanker paru-paru meningkat sekitar 30
kali untuk perokok pria dan sekitar 7 kali
untuk perokok wanita. 23
Selanjutnya, karena polutan sudah umum
ditemukan sebagai campuran kompleks di permukaan tanah,
putaran antara efek polutan udara individu
perlu dipertimbangkan. 24 Adhesi yang ditingkatkan dari
partikel ke epitel bronkus diamati
in vitro setelah paparan simultan ke O 3 atau CS. 25
In vivo , pajanan akut pada O 3 dapat merusak saluran udara.
cara lapisan epitel. 13 Meskipun secara alami penyakit ini
ruptur bersifat sementara, ini memberikan peluang bagi
memfasilitasi masuknya polutan yang berpotensi beracun lainnya
melintasi epitel saluran napas. Pada tikus yang terpapar sebelumnya
CS, paparan O 3 selanjutnya menghasilkan
respon yang teratifikasi, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan sel
perekrutan, peradangan, dan transmisi
meability, menunjukkan bahwa eksposur gabungan
dapat menargetkan beberapa situs untuk tanggapan beragam
mensponsori. 26 Sebaliknya, penulis lain menyimpulkan itu
pajanan O 3 bersamaan tidak berpengaruh pada in-
pengurangan emfisema oleh CS pada hewan yang sama
model. 27 Dengan demikian, eksposur hewan untuk CS dan O 3 con-
merupakan kombinasi penting yang mewakili a
model paparan kompleks.
Meningkatnya tingkat stres oksidatif (OS) di
diperkenalkan oleh CS dan O 3 merupakan konsekuensi dari kedua activa-
sel inflamasi (dan karenanya meningkat
produksi ROS dari sel seperti makrofag dan
neutrofil) dan dari ROS hadir dalam hal ini berbahaya
polutan. Padahal, O 3 bukan spesies radikal
per se, efek toksik dari O 3 dimediasi melalui
reaksi radikal bebas baik secara langsung oleh oksidasi
biomolekul untuk memberikan spesies radikal klasik (hy-
droxyl radical) atau dengan menggerakkan radikal-dependent
produksi sitotoksik, spesies nonradical (aldehy-
des). 28 , 29 Di sisi lain, seperti yang disebutkan sebelumnya,
CS mengandung ROS seperti superoksida (O 2
•-
) dan hy
radikal droxyl (
•
OH), yang hadir tinggi
konsentrasi dalam fase gas. Namun demikian, ROS
tidak dapat melewati membran sel dan
dengan demikian tidak mungkin melewati penghalang epitel saluran napas; di-
manfaat, zat lipofilik, seperti aldehida, phe
senyawa nolik, dan hidrokarbon aromatik, bisa
mudah melewati membran sel dan mempengaruhi fisiologis sel
ology, juga mengaktifkan sel-sel inflamasi.
Respons inflamasi terhadap CS dan O 3
CS dan O 3 mengerahkan pengaruh besar mereka dengan menyebabkan ox-
stres idatif dan peradangan pada sel dan jaringan
menggugat bahwa mereka menghubungi (Tabel 1). Paru-paru dan nya
sel residen, khususnya, sel epitel, mewakili
mengirim target utama untuk cedera. 13 , 30 , 31 Lingkungan-
asap tembakau mental (ETS) dan paparan kronis O 3
yakin dapat mengaktifkan makrofag untuk mensekresi chemotac-
Faktor - faktor ini dan sitokin proinflamasi seperti
tumor necrosis factor-alpha (TNF-), interleukin
(IL) -1, dan IL-6, yang mengarah ke masuknya neu-
trofil, yang terakumulasi di interstitium paru-paru
dan kompartemen alveolar. 32–35 Rekrutmen
sel-sel inflamasi ke dalam paru-paru dapat menyebabkan tis-
menuntut kerusakan melalui pelepasan mediator beracun,
termasuk enzim proteolitik dan ROS. 31 , 36 Ini
rangsangan terutama dapat mengaktifkan transisi redoks-sensitif
faktor skrip seperti faktor nuklir NF-kappa B
(NF-B) dan protein aktivator (AP) -1, keduanya
yang memainkan peran utama dalam sintesis dan sekresi
faktor kemotaksis seperti IL-8 dan leukotriene
B4 37 , 38 dan menguras kadar antioksidan pelindung
(askorbat dan glutation peroksidase) pada bronkus
cairan lavage choalveolar (BALF). 39–42 Imbalan lain
faktor transkripsi penting yang terlibat dalam respons
untuk stres oksidatif adalah faktor inti eritroid
2 – related factor (Nrf2). Ini menginduksi penyelamatan seluler
jalur melawan cedera oksidatif, inflamasi
dan respon imun, apoptosis, dan karsinogen-
esis. 43 Mutasi di Nrf2 kemungkinan akan membuat indi
vidual lebih rentan terhadap efek buruk
paparan polutan. 44–46
Variabilitas dalam respons paru-paru
untuk polutan udara
Meskipun efek keseluruhan terlihat pada populasi
secara keseluruhan, studi klinis dan epidemiologi tidak
derlie ditandai variabilitas dalam efek berbahaya
dari O 3 dan CS. Variabilitas tinggi dalam resolusi
mensponsori polutan ini telah diamati keduanya
pada orang dewasa yang sehat dan subjek yang lebih rentan
seperti anak-anak. 47 , 48 Selanjutnya, variasi besar
dalam fungsi paru-paru dan efek proinflamasi
paparan O 3 ada di antara individu. 49 Di
Sebaliknya, tidak jelas mengapa hanya sedikit perokok
(10-20%) mengembangkan COPD atau mengapa beberapa orang tidak merokok
mereka memiliki COPD. 50 , 51 Perbedaan ini dalam susceptibil-
itu menunjukkan bahwa faktor penentu genetik dapat mengontrol
kecenderungan terhadap efek polutan udara. Di
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.
105

Halaman 3
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
Gardi & Valacchi
Tabel 1. Sinopsis asap rokok (CS) dan ozon (O 3 ) berpengaruh pada jalur yang signifikan
CS
O 3
CS + O 3
Peradangan
sitokin dan
faktor kemotaksis
TNF-, 34 , 79 IL-1, 32 , 34
IL-6, 32 , 34 TGF-, 34 , 36
IL-8, 32 IL-13, 76 LTB4 32
TNF-, 32 , 35 , 93 IL-1, 32 , 33
IL-6, 33 TGF-, 89
IL-8, 32 , 49 IL-13, 76 , 87 , 88
LTB4 32
TNF-, 26 IL-1, 27 IL-6 26
Enzim proteolitik
Protease 36 , 37 , 56 , 76
cathepsin 76
MMP-12, 87 MMP-9 89
Tidak ditentukan
Penanda stres oksidatif
ROS, 25 , 31 , 34 , 36 , 37 , 41 , 42
4-HNE, 56 MPO 42
ROS 25 , 31
Tidak ditentukan
Faktor transkripsi
NF-B 32 , 34 , 37 , 38 , 42 , 56
NF-B 32 , 93
Tidak ditentukan
Pertahanan antioksidan
GSH, 41 , 42 , 56 Nrf2 37 , 43 - 45
Ascorbate, 39 GPX, 40
Nrf2, 43 , 46 HO-1 87
GSH 27
Selain itu, untuk semakin memperumit gambar, kita harus
Juga pertimbangkan bahwa mata pelajaran dapat
lebih rentan terhadap satu polutan daripada yang lain, seperti
ditunjukkan dalam penelitian pada hewan dan manusia. 52 , 53 pos
identifikasi faktor-faktor yang memengaruhi ini
variabilitas akan berguna untuk mengidentifikasi yang berisiko
kelompok dan memahami mekanisme yang menggarisbawahi
cedera. Saat ini diyakini beragam
faktor (misalnya, paparan lingkungan, usia, jenis kelamin,
dan diet) terlibat dalam variabilitas ini. Faktor genetik
Tors cenderung menjadi penting, terutama mengingat hal itu
proses yang terlibat dalam respons terhadap polutan udara
(stres oksidatif dan peradangan) diketahui
berada di bawah regulasi genetik. 54 , 55
Apalagi sejumlah penelitian dilakukan di Jakarta
tikus melaporkan perbedaan regangan dalam respons terhadap keduanya
CS dan O 3 akut atau kronis , menunjukkan bahwa pada
hewan-hewan ini, kerentanan secara genetik dapat
diakhiri. 56–61 Karena tikus dari strain bawaan adalah
identik secara genetis, mereka mungkin mewakili ideal
model untuk menyelidiki in- berbeda berbagai gen terkait
respons flamatory dan oksidatif.
Kerentanan terhadap paru yang disebabkan oleh CS
peradangan dan cedera pada tikus
Kerentanan genetik terhadap stresor lingkungan
(misalnya, CS) memainkan peran penting dalam mengembangkan paru-paru
penyakit. Bahkan, perbedaan individu dalam gen
untuk antiprotease, termasuk alpha-1-antitrypsin
atau antioksidan superoksida dismutase (SOD), dan
mediator proinflamasi (TNF- dan TGF-),
dapat menentukan perkembangan dan tingkat keparahannya
dari penyakit di kedua 36 akut dan kronis 62-65
paparan.
Berbagai model mouse menunjukkan hal itu
pengembangan emfisema yang diinduksi-CS adalah
tergantung regangan. 56–58 , 66–68 Beberapa galur tikus
(seperti C57BL / 6J atau DBA) sangat rentan,
beberapa yang lain (seperti A / J, AKR / J, dan CD-1)
rentan sedang, dan jenis lainnya (mis.,
129SvJ, NZWLac / J, atau wilayah kontrol pencetakan
(ICR)) resisten terhadap inflamasi paru dan oksidasi.
dant tanggapan terhadap paparan kronis ke arus utama
CS. 56–58 , 66–69 Pada strain yang rentan, alve- membesar
ruang olar dan peningkatan area saluran alveolar
ditemukan setelah 3-6 bulan paparan CS. 57 , 69 The
lamanya waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan de-
tergantung pada metode paparan, dosis rokok,
dan spesies. Tikus 68 , 70 C57BL / 6J (yaitu, rentan)
menanggapi paparan asap akut dengan signifikan
peningkatan BALF makrofag, penurunan paru-paru
kadar antioksidan (glutathione (GSH), asam askorbat),
dan perubahan tiol protein dan F2-isoprostan
(8-epi-PGF 2 ). Ini tidak diamati pada tikus ICR
(tahan). 71 Juga, perbedaan respons terhadap kronis
Eksposur CS dapat diamati pada strain mouse
dengan kerentanan berbeda. Kronik tikus C57BL / 6J
terpapar ically (7 bulan) untuk CS dikembangkan emphy-
sema, dan kadar elastin paru-paru mereka secara signifikan
menurun. Di sisi lain, ICR tikus, kapan
terpapar kronis, tidak mengembangkan emfisema
dan perubahan paru-paru lainnya. 67 DBA / 2 dan C57BL / 6J adalah
keduanya sensitif terhadap stres oksidan, tetapi dengan respon yang berbeda
mensponsori. Bahkan, setelah paparan CS kronis, DBA / 2
tikus mengembangkan dilatasi parenkim seragam lebih
106
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.

Halaman 4
Gardi & Valacchi
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
cepat, dengan area fibrosis dengan TGF- expres-
sion, sedangkan tikus C57BL / 6J menunjukkan piala yang luas
hiperplasia sel, dengan ekspresi MUC5AC dan
IL-4 dan IL-13 di saluran udara. 66
Model tikus juga telah banyak digunakan untuk belajar
peran stres oksidatif dalam kerusakan akibat CS
usia. Ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan
Dansa memainkan peran penting dalam akut dan kronis
Penyakit saluran napas yang disebabkan oleh CS. 36 , 42 , 72 Pengalaman ex vivo
Iments telah menunjukkan bahwa alveolar C57BL / 6J
makrofag menunjukkan tingkat basal ROS intraseluler
dan H 2 O 2 secara signifikan lebih tinggi dari strain resisten
ICR. 58 Sebaliknya, makrofag alveolar C57BL / 6J
menunjukkan tingkat baseline GSH yang lebih rendah dibandingkan dengan
ICR. Ketidakseimbangan seperti itu telah terbukti terjadi
di C57BL / 6J tikus juga in vivo , di mana menurun
level GSH dikaitkan dengan peningkatan level
peroksidasi lipid pada galur tikus yang rentan. 56
Alat tambahan untuk mempelajari efek dari kebijakan
lutant pada paru-paru disediakan oleh penggunaan knock-
tikus keluar. TGF- dikenal untuk memainkan kompleks
peran dalam COPD. Tikus kurang dalam integrin avb6
gagal mengaktifkan TGF- laten di paru-paru, dan
tikus mengembangkan peradangan dengan logam yang berlebihan
loprotease (MMP) -12 yang mengarah ke de spontan
pengembangan emfisema. 73 ETS dan arus utama
Paparan CS pada tikus dikaitkan dengan MMP-
12 ekspresi dalam makrofag dan protease ini
telah terbukti mendasari emisi rokok
Physema pada tikus. 70 , 74 Ekspresi berlebih dari IL-18 di-
berkerut interferon- (IFN- dan IL-13 dan mengarah ke
perubahan emphysematous yang parah, dengan dan kronis
perubahan inflamasi karakteristik PPOK. 75
Demikian pula, ekspresi berlebih dari IL-13 dan IFN-in
tikus menghasilkan peradangan dan kerusakan paru-paru
itu tergantung pada MMP-9 dan MMP-12, 76 , 77 dan
hiperplasia sel goblet dan kolagen subepitel
deposisi diamati. Sebaliknya, arus utama
Peradangan dan emfisema yang diinduksi oleh CS dilakukan
hibrid menggunakan model KO reseptor IL-18. 78
Peran TNF-dalam COPD diuji dalam TNF-
tikus KO. Setelah paparan ETS kronis,
ada penghambatan parsial dari peningkatan MMP-12,
rekrutmen neutrofil dan makrofag, dan telah
pembesaran olar. 79
Tikus knockout juga telah digunakan untuk menginvestigasi
gerbang peran stres oksidatif dalam respons
untuk polutan. Dalam proses ini, peran sentral adalah
dimainkan oleh Nrf2. Kekurangan Nrf2 mengakibatkan
lebih banyak stres oksidatif di paru-paru dan en-
meningkatkan kerentanan terhadap emfisema yang diinduksi ETS di
tikus 43 , 44 , 80 Tipe 2 pneumosit dari Nrf2 knock-
tikus keluar menunjukkan pertumbuhan terganggu dan meningkat
sensitivitas terhadap kematian sel yang diinduksi oksidan. 81 in vivo ,
Tikus KO Nrf2 menunjukkan peningkatan kerentanan
untuk empisema dan radang paru-paru berikut
menurunkan paparan ETS, disertai dengan berlebihan
stres oksidatif dan peningkatan apoptosis. 43 Lebih Banyak-
lebih, tikus tipe liar yang terpapar ETS, saat dirawat
dengan 1- [2-cyano-3-, 12-dioxooleana-1,9 (11) -dien-
28-oyl] imidazole (CDDO-Im), suatu senyawa in-
melipatgandakan induksi transkripsi Nrf2-
gen antioksidan yang diatur, menunjukkan signifikansi
pengurangan kedua stres oksidatif (oksidasi DNA)
dan perusakan alveolar. 82 Di antara tikus bawaan
strain, strain C57BL / 6J menunjukkan basr lebih rendah Nrf2
kadar dibandingkan dengan galur tikus yang resisten terhadap ox-
stres idatif. 58 , 83
Karena kemampuan Nrf2 yang ditunjukkan dengan baik
dalam melindungi terhadap radang saluran napas dan
asma melalui interaksinya dengan antioksidan
mensponsori elemen (ADA) dan mengaktifkan fase II
gen enzim, ada kemungkinan bahwa Nrf2 dan
polimorfisme enzim fase II berhubungan
dengan modulasi perkembangan penyakit paru-paru
sebagai konsekuensi dari paparan polusi udara. 84 The
pentingnya antioksidan dalam melindungi
Efek yang diinduksi oleh CS juga ditunjukkan pada tikus
overexpressing Cu / Zn SOD. Pada tikus ini, setelah a
Paparan CS 1 tahun, tidak ada inflamasi neutrofilik
dan berkurangnya pembesaran area udara
diamati. 85
Kerentanan terhadap paru-paru yang diinduksi O 3
peradangan dan cedera pada tikus
Variasi yang signifikan antara galur tikus inbrida
telah diamati dalam beberapa fenomena toksisitas ozon
jenis, termasuk kematian, penurunan fungsi paru-paru,
peningkatan peradangan paru, dan hiper-
meability. 59–61 , 86 Paparan BALB / c tikus ke O 3 untuk
6 minggu menginduksi proses inflamasi kronis,
dengan pembesaran dan kerusakan alveolar. Kronis
pajanan terhadap O 3 meningkatkan regulasi proinflamasi
Tokin dan kemokin, seperti IL-13 dan IFN-,
dan peningkatan ekspresi MMP-12. 87 IL-4 dan IL-13
dapat memodulasi respons paru-paru untuk dosis tinggi O 3
paparan (3 ppm) seperti yang ditunjukkan dalam kekurangan atau
tikus transgenik. IL-4 / IL-13 - / - dan IL-13 - / - tikus
mengembangkan tingkat yang lebih rendah dari jalan nafas yang diinduksi O 3
hyperresponsiveness, sementara IL-13 – overexpressing
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.
107

Halaman 5
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
Gardi & Valacchi
tikus transgenik mengembangkan tingkat kerusakan yang lebih besar
umur dibandingkan dengan tikus tipe liar. 88 Dalam C57BL / 6J
tikus 0,5 ppm dari paparan O 3 kronis meningkat
Level protein TGF- dalam cairan lapisan epitel
(ELF) dan jalur pensinyalan TGF yang diaktifkan,
yang memediasi respon fibrosis paru yang diinduksi O 3
in vivo . 89
Prow et al . 90–91 menggunakan tikus bawaan untuk menyelidiki
penentu genetik cedera paru akut. Kembali-
strain inbrida combinant (RI) berasal dari A / J
tikus (lebih sensitif) dan tikus C57BL / 6J (kurang
sensitif) menunjukkan patogen fenotipik berkelanjutan
tiga barang, menunjukkan sifat multigenik. Sifat kuantitatif
loci (QTL) dan analisis RI menyarankan tiga ma-
Untuk lokasi terkait dengan kerentanan O 3 . Linkage anal-
yses mengidentifikasi segmen kromosom dengan gen
mengendalikan kerentanan terhadap radang paru-paru
(kromosom 17), cedera (kromosom 11), dan
respons hiperpermeabilitas (kromosom 4) terhadap O 3
paparan. Menariknya, QTL pada kromosom
11 dan 17 mirip dengan yang dijelaskan oleh Klee-
berger et al. 92 untuk kerentanan terhadap inflamasi di-
dikurangi oleh paparan O 3 . Di dalam kromosom
17 QTL, ada sejumlah gen kandidat,
termasuk sitokin proinflamasi dan TNF-.
Mengingat beragamnya kegiatan bioregulasi, TNF-
mungkin merupakan gen kerentanan kandidat untuk subakut
Peradangan yang diinduksi O 3 , seperti yang dilaporkan juga untuk CS
paparan. Bahkan, pretreatment dengan anti-TNF-
antibodi melemahkan peradangan yang diinduksi O 3 dan
cedera pada tikus C57BL / 6J yang rentan, tetapi tidak pada
tahan tikus C3H / HeJ. 92 Setelah akut dan subakut
paparan O 3 , tikus dengan penghapusan TNF yang ditargetkan
reseptor menunjukkan inflamasi berkurang secara signifikan
tion dan cedera sel epitel relatif terhadap tipe liar
kontrol tikus. 35 Transduksi sinyal downstream utama
beberapa peradangan dan cedera paru yang dimediasi oleh TNF
setelah O 3 adalah NF-B dan protein yang diaktifkan mitogen
kinase (MAPK) / AP-1. 93 Juga kromosom 11
QTL berisi banyak gen kandidat termasuk
Nos2, yang mengkode nitrit oksida sintase yang dapat diinduksi
(iNOS) dan kemokin dan sitokin inflamasi
Tokin. Tikus yang kekurangan iNOS menunjukkan peningkatan
kerentanan terhadap cedera paru akut yang diinduksi O 3 dengan
peningkatan yang signifikan dalam kandungan protein lavage, MIP-
2 dan konten MMP-9, dan polymorphonuclear
leukosit. 94 Kromosom 4 QTL berisi a
kandidat gen, Toll-like receptor 4 (TLR4) yang dimiliki
telah terlibat dalam imunitas bawaan dan endotoksin
kerawanan. 95–97 TLR4 telah ditunjukkan
memiliki peran penting dalam hiperpermeabilitas
tanggapan terhadap O 3 , seperti yang ditunjukkan dengan membandingkan
Tikus C3H / HeOuJ dan C3H / HeJ. 98 strain ini berbeda
fer hanya pada polimorfisme di wilayah pengkodean
gen TLR4 dan polimorfisme memberi resis-
cedera yang disebabkan oleh endotoksin pada C3H / HeJ
mouse dibandingkan dengan tipe liar C3H / HeOuJ. Signifikan-
konsentrasi protein dan mRNA yang lebih besar
ditemukan pada tikus C3H / HeOuJ dibandingkan dengan
Tikus C3H / HeJ setelah terpapar O 3 . 98 Hasil ini
menunjukkan bahwa QTL pada kromosom 4 menjelaskan a
porsi signifikan dari varian genetik di O 3 -
hiperpermeabilitas terinduksi. Cedera paru hiperoksik
menginduksi peradangan dan edema nonkardiogenik pada
paru-paru. Studi pada tikus dengan target penghapusan
Nrf2 mengkonfirmasi peran untuk gen ini sebagai potensi
didate untuk kerentanan terhadap cedera paru hiperoksik. 99
Nrf2 juga telah ditemukan penting dalam patho-
genesis fenotip asma dalam model tikus. 100
Kesimpulan
Tidak seperti CS yang mengandung pro-oksidan tingkat tinggi
(seperti radikal bebas), O 3 bukan spesies radikal
per se dan efek racunnya dimediasi melalui
mediator radikal bebas. 101 Namun, CS dan O 3 tampaknya
untuk berbagi mekanisme umum yang menyebabkan kerugian
efek kesehatan, yang dikuatkan oleh fakta
bahwa strain tikus yang sama merespons keduanya
racun ini. CS dan O 3 dapat menimbulkan efeknya
baik secara langsung maupun tidak langsung oleh generasi bio-
produk aktif logis (misalnya, ROS dan lipid perox-
produk idation). ROS yang diinduksi polutan atau gratis
radikal dapat bereaksi dengan lipid dalam ELF atau anggota sel
bran serta protein dan antioksidan dan
tivate jalur pensinyalan atau mediator sekunder.
Selain itu, perekrutan sel radang
ke paru-paru berkontribusi terhadap kerusakan jaringan
pelepasan mediator kemotaksis dan toksik,
termasuk enzim proteolitik, ROS, dan sitokin
(Gbr. 1).
Model mouse telah menunjukkan bahwa beberapa
gion dari genome memberikan diferensial susceptibil-
untuk stimulasi proinflamasi dan penginduksi ROS,
menunjukkan bahwa mekanisme genetik umum
penghargaan untuk patogenesis cedera paru-paru yang disebabkan
oleh polutan ini. Karena homologinya lumayan
ada antara genom manusia dan tikus
dalam QTL umum ini, hasil ini mungkin memiliki
permohonan untuk peran gen-gen kandidat ini
dalam patogenesis penyakit paru-paru manusia
108
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.
 Halaman 6
Gardi & Valacchi
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
Gambar 1. Mekanisme umum CS- dan O 3 paru-paru imbas
cedera melalui stres oksidatif. Efek ini dapat dimediasi oleh
biomolekul aktif atau kerusakan sel langsung.
termasuk asma, sindrom gangguan pernapasan akut
drome (ARDS), dan emfisema.
Selain itu, penggunaan model hewan dapat membantu
untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari yang menjadi
di belakang berbagai kerentanan terhadap lingkungan lain.
tekanan mental, seperti knalpot diesel dan ambient
partikulat dalam mengembangkan asma. Padahal, datanya
dari studi klinis pada mata pelajaran ini masih banyak
besar dan kontroversial karena variabilitas yang tinggi
dari populasi. 102 , 103
Investigasi gabungan antar model sel, di
dibesarkan tikus, dan manusia dapat terus menyediakan
wawasan penting untuk memahami faktor genetik
yang berkontribusi pada kerentanan diferensial terhadap udara
polutan.
Konflik kepentingan
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Brunekreef, B. & ST Holgate. 2002. Polusi udara dan kesehatan.
Lancet 360: 1233-1242.
2. Budinger, GR & GM Mutlu. 2011. Pembaruan di lingkungan-
tal dan kedokteran pekerjaan 2010. Am. J. Respir. Crit. peduli
Med . 83: 1614–1619.
3. Ko, FW & DS Hui. 2011. Polusi udara dan COPD. Respirol-
ogy 17: 395-401.
4. Kelly, FJ & JC Fussell. 2011. Polusi udara dan gangguan saluran udara
meredakan. Clin. Exp.  Alergi 41: 1059-1071.
5. Franchini, M. & PM Mannucci. 2012. Polusi udara dan
penyakit kardiovaskular. Thromb. Res. 129: 230–234.
6. Ito, K. 2011. Efek kematian semi-jangka panjang dari ozon. Saya.
J. Respir. Crit. Peduli Med . 184: 754–755.
7. Viegi, G. et al . 2006. Epidemiologi obstruktif kronik
penyakit paru-paru: efek kesehatan dari polusi udara. Respirologi
11: 523–532.
8. Nicita-Mauro, V. et al . 2008. Merokok, penuaan dan pusat kesehatan
narians. Exp. Gerontol. 43: 95–101.
9. Adcock, IM 2011. Penyakit paru obstruktif kronis
dan kanker paru-paru: wawasan molekuler baru. Respirasi 81:
265–284.
10. Mudway, IS & FJ Kelly. 2009. Ozon dan paru-paru: sen-
masalah sensitif. Mol. Aspek Med. 21: 1–48.
11. Kampa, M. & E. Castanas. 2008. Efek kesehatan manusia terhadap udara
polusi. Mengepung.  Polutan. 151: 362-367.
12. Jerrett, M. et al . 2009. Paparan ozon jangka panjang dan
tality. N. Engl. J. Med . 360: 1085–1095.
13. Bhalla, DK 1999. Peradangan dan paru-paru yang diinduksi ozon
gangguan penghalang mukosa: toksikologi, mekanisme, dan
implikasi. J. Toxicol. Mengepung. Kesehatan B. Crit. Wah 2: 31–
86.
14. Castillejos, M. et al . 1992. Efek ozon ambien terhadap rese
fungsi dan gejala pembajakan di sekolah Mexico City-
dren. Saya. Rev. Respir Dis. 145: 276–282.
15. Gereja, DF & WA Pryor. 1985. Kimia radikal bebas dari
asap rokok dan implikasi toksikologisnya. Mengepung.
Perspektif Kesehatan. 64: 111–126.
16. Pryor, WA, DG Prier & Gereja DF. 1983. Spin elektron
studi resonansi rokok mainstream dan sidestream
asap: sifat radikal bebas dalam asap fase gas dan dalam
tar rokok. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 47: 345–355.
17. Zang, LY, K. Stone & WA Pryor. 1995. Deteksi gratis
radikal dalam ekstrak air tar rokok dengan spin elektron
resonansi. Radic gratis. Biol. Med. 19: 161–167.
18. Alberg, AJ & JM Samet. 2003. Epidemiologi kanker paru-paru
cer. Dada 123: 21S – 49S.
19. Sethi, JM & CL Rochester. 2000. Merokok dan kronis
penyakit paru obstruktif. Clin. Med Dada. 21: 67–86.
20. Mannino, DM & AS Buist. 2007. Beban global COPD:
faktor risiko, prevalensi, dan tren masa depan. Lancet 370: 765–
773.
21. Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan. 2004. Kesehatan
konsekuensi dari merokok. Laporan dari Ahli Bedah Umum . KAMI
Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, Washington,
DC.
22. Allender S. et al. 2008. Penyakit kardiovaskular Eropa
statistik. www.ehnheart.org/projects/ehhi
23. Brennan, P. et al . 2006. Risiko kumulatif paru-paru yang tinggi
kematian di antara perokok dan bukan perokok di Kalimantan Tengah dan Kalimantan Tengah
Eropa Timur. Saya.  J. Epidemiol. 164: 1233-1241.
24. Bhalla, DK 2002. Efek interaktif dari Asap rokok dan
ozon dalam induksi cedera paru-paru. Toxicol. Sci. 65: 1–3.
25. Churg, A. 2003. Interaksi agen eksogen atau yang ditimbulkan
dan partikel: peran spesies oksigen reaktif. Radic gratis.
Biol.  Med.  34: 1230-1235.
26. Yu, M., KE Pinkerton & H. Witschi. 2002. Pameran jangka pendek
Pastikan untuk menua dan encer asap rokok meningkatkan
cedera paru yang diinduksi ozon pada tikus B6C3F1. Toxicol. Sci. 65:
99-106.
27. Maret, TH et al . 2002. Efek pajanan ozon bersamaan
pada patogenesis emfisema yang diinduksi asap rokok
pada tikus B6C3F1. Menghirup.  Toxicol. 14: 1187-1213.
28. Pryor, WA, GL Squadrito & M. Friedman. 1995. The
mekanisme kaskade untuk menjelaskan toksisitas ozon: peran
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.
109

Halaman 7
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
Gardi & Valacchi
produk ozonasi lipid. Radic gratis. Biol.  Med.  19: 935–
941.
29. Valacchi, G. et al . 2004. Paparan ozon in vivo menginduksi
antioksidan / respons terkait stres di paru-paru murine dan
kulit. Radic gratis.  Biol. Med. 36: 673–681.
30. Heijink, IH et al . 2012. Asap rokok merusak jalan napas
fungsi penghalang epitel dan pemulihan kontak sel-sel. Eur.
Respir. J. 39: 419–428.
31. Ciencewicki, J., S. Trivedi & SR Kleeberger. 2008. Oksidan
dan patogenesis penyakit paru-paru. J. Klinik Alergi. Aku-
munol.  122: 456–468.
32. Murugan, V. & MJ Peck. 2009. Jalur transduksi sinyal-
cara menghubungkan aktivasi makrofag alveolar dengan
perekrutan neutrofil ke paru-paru di obstruktif kronis
penyakit paru-paru. Exp.  Res paru-paru. 35: 439–485.
33. Song, H., W. Tan & X. Zhang. 2011. Ozon menginduksi inflamasi.
dalam sel epitel bronkial. J. Asma 48: 79–83.
34. Bhalla, DK et al . 2009. Asap rokok, radang, dan
cedera paru-paru: perspektif mekanistik. J. Toxicol. Mengepung.
Kesehatan 12: 45-64.
35. Cho, HY, LY Zhang & SR Kleeberger. 2001. Ozon-
peradangan paru-paru yang diinduksi dan hiperreaktivitas adalah medi-
dilakukan melalui reseptor alfa faktor nekrosis tumor. Saya. J. Physiol.
Sel Paru. Mol. Physiol. 280: L537 – L546.
36. Yao, H. & I. Rahman. 2011. Konsep terkini tentang oksida-
stres tive / karbonil, peradangan dan epigenetik dalam patogen
genesis penyakit paru obstruktif kronis. Toxicol.
Appl. Farmakol 254: 72–85.
37. Chung, KF & IM Adcock. 2008. Mekanisme beragam
pada COPD: peradangan, kekebalan, dan perbaikan jaringan dan
penghancuran. Eur. Respir. J. 31: 1334–1356.
38. Hicks, A. et al . 2010. Efek antagonisme reseptor LTB4
pada peradangan paru pada hewan pengerat dan
rekan. Prostaglandin Mediat Lipid Lainnya. 92: 33–43.
39. Mudway, IS et al . 1999. Konsentrasi terkompromikan dari
askorbat dalam cairan yang melapisi saluran pernapasan pada manusia
persimpangan setelah terpapar ozon. Occup. Mengepung. Med. 56: 473–
481.
40. Avissar, NE et al . 2000. Ozon, tetapi bukan nitrogen dioksida,
pajanan menurunkan peroksidase glutathione pada garis epitel
cairan paru-paru manusia. Saya. J. Respir. Crit. Peduli Med. 162:
1342–1347.
41. Rahman, I. & W. MacNee. 1999. Paru-paru glutathione dan oxida-
stres berat: implikasi pada jalan nafas yang disebabkan oleh asap rokok
penyakit. Saya. J. Physiol.  Sel Paru. Mol. Physiol. 277: L1067–
L1088.
42. Rahman, I. & IM Adcock. 2006. Stres oksidatif dan redoks
regulasi peradangan paru-paru pada COPD. Eur. Respir. 28:
219–242.
43. Cho, HY & SR Kleeberger. 2010. Nrf2 melindungi
gangguan jalan nafas. Toxicol. Appl.  Farmakol 244: 43–56.
44. Rangasamy, T. et al . 2004. Ablasi genetik Nrf2 en-
meningkatkan kerentanan terhadap asap rokok yang diinduksi
sema pada tikus. J. Clin. Menginvestasikan. 114: 1248–1259.
45. Iizuka, T. et al . 2005. Tikus yang kekurangan Nrf2 sangat rentan
Hanya asap rokok yang menyebabkan emfisema. Sel Gen. 10:
1113–1125.
46. Cho, HY et al . 2005. Profil ekspresi gen Nrf2-
perlindungan yang dimediasi terhadap cedera oksidatif. Radic gratis.
Biol.  Med.  38: 325–343.
47. Annesi-Maesano, I. et al . 2003. Subpopulasi meningkat
risiko hasil kesehatan yang merugikan dari polusi udara. Eur.
Respir. J. 40: 57–63.
48. Gauderman, WJ et al . 2004. Pengaruh polusi udara terhadap
perkembangan paru-paru dari 10 hingga 18 tahun. N. Engl. J. Med.
351: 1057–1067.
49. Holz, O. et al . 1999. Peradangan jalan nafas yang diinduksi ozon
perubahan berbeda antar individu dan dapat direproduksi.
Saya. J. Respir. Crit. Peduli Med. 159: 776–784.
50. Fletcher, C. 1977. Sejarah alami aliran udara kronis
halangan. Br. Med. J. 1: 1645–1648.
51. Salvi, SS & PJ Barnes. 2009. Obstruktif kronis
penyakit paru pada bukan perokok. Lanset. 374: 733–
743.
52. Valacchi, G. et al . 2007. Proses transportasi vitamin E paru
dipengaruhi oleh usia dan oksidan lingkungan pada tikus.
Toxicol.  Appl. Farmakol 222: 227–234.
53. Sullivan, JB & GR Krieger, eds. 2001. Lingkungan Klinis-
Kesehatan mental dan Paparan Beracun . Lippincott Williams dan
Wilkins, Philadelphia, PA.
54. Kleeberger, SR 2003. Aspek genetik kerentanan terhadap udara
polusi. Eur. Respir. J. 40: 52–56.
55. Kleeberger, SR 2005. Aspek genetik dari pulmonary re-
mensponsori polutan yang dihirup. Exp. Toxicol. Pathol. 57: 147–
153.
56. Yao, H. et al . 2008. Peradangan yang dimediasi oleh rokok
dan respon oksidatif tergantung pada strain pada tikus. Saya.
J. Physiol. Sel Paru.  Mol.  Physiol. 294: L1174–1186.
57. Guerassimov, A. 2004. Perkembangan emphysema di
tikus yang terpapar asap rokok tergantung pada jenisnya. Saya. J.
Respir. Crit. Peduli Med. 170: 974–980.
58. Vecchio, D. et al . 2010. Reaktivitas alveo mouse-
lar makrofag untuk asap rokok tergantung pada ketegangan
lekuk. Saya.  J. Physiol. Sel Paru. Mol. Physiol. 298: L704–
L713.
59. Bauer, AK & SR Kleeberger. 2010. Mekanisme genetik
kerentanan terhadap penyakit paru yang diinduksi ozon. Ann. NY
Acad. Sci. 1203: 113–119.
60. Cho, HY & SR Kleeberger. 2007. Mekanisme genetik
kerentanan terhadap cedera paru oksidatif pada tikus. Radic gratis.
Biol.  Med.  42: 433–445.
61. Savov, JD et al . 2004. Paru-paru akut yang diinduksi ozon
cedera pada strain tikus bawaan. Saya. J. Respir. Sel Mol. Biol.
31: 69–77.
62. Young, RP et al . 2006. Varian antioksidan fungsional
gen pada perokok dengan COPD dan pada mereka yang memiliki paru-paru normal
fungsi. Thorax. 61: 394–399.
63. Sandford, AJ et al . 2001. Gen kerentanan untuk penurunan cepat
fungsi fungsi paru-paru dalam studi kesehatan paru-paru. Saya. J. Respir.
Crit. Peduli Med. 163: 469–473.
64. Kucukaycan, M. et al . 2002. Tumor necrosis factor-alpha
+489 G / A gen polimorfisme dikaitkan dengan kronis
penyakit paru obstruktif. Respir. Res. 3: 29–35.
65. Celedon, JC et al . 2004. Faktor pertumbuhan yang mentransformasikan-
gen beta1 (TGFb1) dikaitkan dengan obstruktif kronis
penyakit paru-paru (COPD). Bersenandung.  Mol.  Genet. 13: 1649–
1656.
66. Bartalesi, B. et al . 2005. Respons paru-paru yang berbeda terhadap rokok
asap dalam dua jenis tikus yang sensitif terhadap oksidan. Eur. Respir.
J. 25: 15–22.
110
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.

Halaman 8
Gardi & Valacchi
Respons inflamasi murine terhadap merokok dan O 3
67. Cavarra, E. et al . 2001. Efek asap rokok pada tikus dengan
tingkat yang berbeda dari inhibitor ex  1- prooteinase dan sensitivitas terhadap
oksidan. Saya. J. Respir.  Crit.  Peduli Med.  164: 886–890.
68. Martorana, PA et al . 2006. Model untuk COPD melibatkan
asap rokok. Obat Discov.  Hari ini Dis. Model 3: 225–230.
69. Maret, TH et al . 1999. Paparan asap rokok menghasilkan
lebih banyak bukti emfisema pada tikus B6C3F1 daripada di F344
tikus. Toxicol. Sci. 51: 289–299.
70. Hautamaki, RD et al . 1997. Persyaratan untuk makrofag
elastase untuk emfisema imbas asap rokok pada tikus.
Sains  277: 2002–2004.
71. Cavarra, E. et al . 2001. Pengaktifan SLPI manusia setelah
paparan asap rokok dalam model baru in vivo dari pulpa
stres oksidatif monary. Saya.  J. Physiol. Sel Paru. Mol. Fisik
iol. 281: L412 – L417.
72. Rahman, I. 2012. Strategi antioksidan farmakologis sebagai
intervensi terapeutik untuk COPD. Biokim. Biophys. Acta
1822: 714-728.
73. Morris, DG et al . 2003. Hilangnya integrin avb6-mediated
Aktivasi TGF-b menyebabkan emfisema yang bergantung pada MMP12.
Alam 422: 169–173.
74. Shapiro, SD 1994. Metaloproteinase elastolitik diproduksi
oleh fagosit mononuklear manusia. Peran potensial dalam
penyakit paru-paru yang konstruktif. Saya.  J. Respir. Crit. Peduli Med. 150:
S160 – S164.
75. Hoshino, T. et al . 2007. Peradangan paru-paru dan em-
Physema: peran sitokin IL-18 dan IL-13. Saya.  J. Respir.
Crit. Peduli Med. 176: 49–62.
76. Zheng, T. et al . 2000. Penargetan indusible IL-13 ke
paru-paru dewasa menyebabkan matriks metalloproteinase- dan cathepsin-
emphysema tergantung. J. Clin. Menginvestasikan. 106: 1081–1093.
77. Wang, Z. et al . 2000. Induksi interferon-g pada paru-paru
emfisema pada paru-paru murine dewasa. J. Exp. Med. 192:
1587–1600.
78. Kang, MJ et al . 2007. IL-18 diinduksi dan IL-18 menerima
Untuk memainkan peran penting dalam patogenesis rokok
emfisema paru dan peradangan yang diinduksi oleh asap.
J. Immunol.  178: 1948–1959.
79. Churg, A. et al . 2004. Faktor nekrosis tumor-a mendorong 70% dari
asap rokok menyebabkan emfisema pada tikus. Saya. J.
Respir. Crit. Peduli Med. 170: 492–498.
80. Rangasamy, T. et al . 2009. Empty-induced asap rokok-
sema pada tikus A / J dikaitkan dengan oksidatif paru
stres, apoptosis sel paru-paru, dan perubahan global pada gen
ekspresi. Saya. J. Physiol.  Sel Paru. Mol. Physiol. 296: L888–
L900.
81. Reddy, NM et al . 2007. Kekurangan dalam sinyal Nrf2 – GSH-
menghambat pertumbuhan sel tipe II dan meningkatkan sensitivitas terhadap
oksidan. Saya. J. Respir.  Sel. Mol. Biol. 37: 3–8.
82. Sussan, TE et al . 2009. Menargetkan Nrf2 dengan triter-
penoid CDDO-imidazolide melemahkan asap rokok-
diinduksi emfisema dan disfungsi jantung pada tikus. Proc
Natl. Acad. Sci. AS 106: 250–255.
83. Cho, HY et al . 2002. Analisis keterkaitan kerentanan terhadap
hiperoksia. Saya. J. Respir. Sel Mol. Biol. 26: C42 – C51.
84. Li, N. & AE Nel. 2006. Peran pensinyalan yang dimediasi Nrf2
jalur sebagai pengatur negatif peradangan:
untuk dampak polutan partikulat pada asma.
Antioksidan. Sinyal Redoks. 8: 88–98.
85. Foronjy, RF et al . 2006. Ekspresi Superoksida dismutase-
Sion melemahkan asap rokok atau emisi yang dihasilkan elastase
Physema pada tikus. Saya. J. Respir. Crit. Peduli Med. 173:
623–631.
86. Wesselkamper, SC et al . 2000. Kerentanan genetik terhadap
cedera paru akut yang diinduksi iritasi pada tikus. Saya. J. Physiol.
Sel Paru. Mol. Physiol. 279: L575 – L582.
87. Triantaphyllopoulos, K. et al . 2011. Model yang kronis
inflamasi dan emfisema paru setelah multipel
paparan ozon pada tikus. Saya. J. Physiol. Sel Paru Mol. Fisik
iol. 300: L691 – L700.
88. Williams, AS et al . 2008. Modulasi udara yang diinduksi ozon
cara hyperresponsiveness dan peradangan oleh interleukin-
13. Eur.  Respir.  J . 32: 571–578.
89. Katre, A. et al . 2011. Peningkatan faktor pertumbuhan transformasi
ekspresi beta 1 memediasi fibrosis jalan nafas yang diinduksi ozon di
tikus Menghirup. Toxicol. 23: 486–494.
90. Haluan, DR et al . 1997. Analisis genetik yang diinduksi ozon
cedera paru akut pada galur tikus yang sensitif dan resisten.
Nat. Genet. 17: 471–474.
91. Haluan, DR et al . 1999. In- paru paru akut yang diinduksi ozon
juri: analisis genetik tikus F2 yang dihasilkan dari A / J dan
Strain C57BL / 6J. Saya. J. Physiol. 277: L372 – L380.
92. Kleeberger, SR et al . 1997. Analisis keterkaitan kerentanan
untuk peradangan paru yang diinduksi ozon pada tikus inbrida. Nat.
Genet. 17: 475–478.
93. Cho, HY et al . 2007. Jalur transduksi sinyal tumor
cedera paru yang dimediasi oleh faktor nekrosis yang disebabkan oleh ozon. Saya.
J. Respir. Crit. Med. 15: 829–839.
94. Nicholas, J. et al . 2002. Kerentanan terhadap akut yang diinduksi ozon
cedera paru-paru pada tikus yang kekurangan iNOS. Saya. J. Physiol. Sel Paru.
Mol. Physiol.  282: L540 – L545.
95. Morris, GE dkk . 2006. Koperasi molekul dan seluler
jaringan mengatur inflamasi yang bergantung pada reseptor Toll-like
tanggapan teori. FASEB J. 20: 2153–2155.
96. Poltorak, A. et al . 1998. Pensinyalan LPS yang rusak di C3H / HeJ
dan tikus C57BL / 10ScCr: mutasi pada gen Tlr4 . Ilmu
282: 2085–2088.
97. Qureshi, ST et al . 1999. Tikus tidak toleran Endotoksin miliki
mutasi pada reseptor seperti tol 4 ( Tlr4 ). J. Exp. Med. 189:
615–625.
98. Kleeberger, SR et al . 2000. Kerentanan genetik terhadap ozon-
hiperpermeabilitas paru yang diinduksi. Peran reseptor seperti tol 4.
Saya. J. Respir. Sel Mol. Biol. 22: 620–627.
99. Cho, HY et al . 2002. Peran NRF2 dalam perlindungan terhadap
cedera paru hiperoksik pada tikus. Saya. J. Respir. Sel Mol. Biol.
26: 175–182.
100. Rangasamy, T. et al . 2005. Gangguan Nrf2 meningkatkan
kerentanan terhadap peradangan jalan nafas yang parah dan asma di
tikus J. Exp. Med. 202: 47–59.
101. Sticozzi, C. & G. Valacchi. 2011. Troposfer ozon sebagai a
sumber stres oksidatif dalam jaringan kulit. J. Sci. Ind.
Res. 70: 918–922.
102. McCreanor, J. et al . 2007. Efek pernapasan dari paparan
lalu lintas diesel pada penderita asma. N. Engl. J. Med. 357:
2348–58.
103. Adewole, F. et al . 2009. Knalpot diesel menyebabkan dosis rendah
asma iritan dengan latensi? Occup. Med. (Lond). 59: 424–
427.
Ann. NY Acad. Sci. 1259 (2012) 104-111 c 2012 New York Academy of Sciences.
111