PDF

KEHAMILAN
DENGAN HEPATITIS B
Prof. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)

dr. RyanSaktika Mulyana, M.Biomed, Sp.OG
dr. Endang Sri Widiyanti, M.Biomed, Sp.OG
KEHAMILAN DENGAN HEPATITIS B
Penyusun
Prof. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)
dr. RyanSaktika Mulyana, M.Biomed, Sp.OG
dr. Endang Sri Widiyanti, M.Biomed, Sp.OG
© 2016 CV. Sagung Seto

P.O. Box 4661 / Jakarta 10001
Telp. (021) 8577251
Email: admsagung@sagungseto.com, marketing@sagungseto.com
Anggota IKAPI
Hak cipta dilindungi Undang-Undang. Dilarang mengutip, memperbanyak dan
menerjemahkan sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa izin tertulis dari penerbit
Penata letak:
Desainer cover:
ISBN :
Edisi Pertama, Cetakan Pertama (2016)
Sanksi Pelanggaran Pasal 72

Undang-Undang Nomor 19 Tahun 2002 tentang Hak Cipta
1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan
sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat
(1) dan ayat (2) dipidana dengan pidana penjara paling singkat
1 (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp1.000.000,00
(satu juta rupiah), atau pidana penjara paling lama 7 (tujuh)
tahun dan/atau denda paling banyak Rp 5.000.000.000,00
(lima miliar rupiah).
2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan,
mengedarkan, atau menjual kepada umum suatu ciptaan atau barang
hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud
pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima)
tahun dan/atau denda paling banyak Rp 500.000.000,00 (lima ratus
juta rupiah).
Kata Pengantar
Puji syukur Penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa

karena atas kasih dan karunia-Nya, Penulis dapat menyelesaikan
buku ”Kehamilan dengan Hepatitis B” ini.
Buku ini membahas mengenai epidemiologi infeksi virus
hepatitis B, cara penularan infeksi virus hepatitis B, partikel virus
hepatitis B, petanda serologik virus hepatitis B, manifestasi infeksi
virus hepatitis B dan cara pencegahan virus hepatitis B, dengan
fokus pada hepatitis B dalam kehamilan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah Penulis mengucapkan
terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah
membantu terwujudnya buku ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa
selalu melimpahkan rahmat-Nya pada semua pihak yang telah
membantu penulisan buku ini.
Penulis,
I Gusti Putu Surya
Epidemiologi Infeksi VHB iii

iv Kehamilan dengan Hepatitis B
Daftar Isi
Kata Pengantar .................................................................................... iii
Daftar Isi .............................................................................................. v
Epidemiologi Infeksi VHB .................................................................... 1

Distribusi Penyakit ......................................................................................... 1
Prevalensi Infeksi VHB.................................................................................. 2
Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu Hamil .............................................. 3
VHB dan Penularannya ....................................................................... 7

Cara Penularan VHB .................................................................................... 7
Pola Penularan VHB...................................................................................... 9
Penularan VHB Vertikal ............................................................................... 9
Penularan VHB in-utero ................................................................................ 13
Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero. ........................ 18
Penularan Perinatal ...................................................................................... 19
Penularan Post-natal VHB............................................................................ 21
Virus Hepatitis B .................................................................................. 23

Partikel Virus Hepatitis B ............................................................................. 23
Epidemiologi Infeksi VHB v

Komposisi Antigenik VHB ............................................................................. 24
HBsAg ......................................................................................................... 24
HBcAg ......................................................................................................... 27
HBeAg ......................................................................................................... 28
Beberapa petanda serologik VHB. ........................................................... 30
HBsAg ......................................................................................................... 30
Anti-HBs ......................................................................................................... 31
Antibodi terhadap pre-S1 dan pre-S2 .................................................... 31
Anti-HBc ......................................................................................................... 32
HBeAg ......................................................................................................... 32
Anti-HBe ......................................................................................................... 33
DNA-VHB ........................................................................................................ 33
Imunologi Infeksi VHB ................................................................................... 34
Respon Imun terhadap VHB ........................................................................ 36
Imunitas Seluler.............................................................................................. 38
Respon Imun terhadap Vaksin Hepatitis B ............................................... 42
Manifestasi Klinis Infeksi VHB ............................................................ 45

Infeksi VHB Akut ............................................................................................ 45
Infeksi VHB Kronik ....................................................................................... 47
Gambaran Serologik Infeksi VHB.............................................................. 49
Sirosis Hati pada Infeksi VHB ..................................................................... 51
Kanker Hati Primer ....................................................................................... 52
Mutasi Virus Hepatitis B ............................................................................... 57
Mutasi pada HBsAg (envelope mutants) : ................................................. 59
Mutasi pada region pre-S : ........................................................................ 63
Mutasi Pre-core : ........................................................................................... 64
Mutasi inti (core mutants) : ........................................................................... 67
Pencegahan Infeksi VHB...................................................................... 69
vi Kehamilan dengan Hepatitis B

Pencegahan Infeksi Perinatal ...................................................................... 70
Strategi Vaksinasi Hepatitis B .................................................................... 71
Imunisasi Hepatitis B .................................................................................... 75
Imunisasi Aktif ................................................................................................ 77
Imunisasi Pasif ................................................................................................ 78
Imunisasi Pasif Aktif ...................................................................................... 79
Vaksin Hepatitis B (Vaksin HB) .................................................................... 79
Vaksin dari Plasma Pengidap VHB ........................................................... 80
Vaksin Hepatitis B Rekombinan .................................................................. 80
Perkembangan Vaksin Hepatitis B ............................................................. 82
Daftar Pustaka ..................................................................................... 85
Epidemiologi Infeksi VHB vii

viii Kehamilan dengan Hepatitis B
Daftar Tabel
Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di

beberapa Negara di dunia. ...................................................... 4
Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai
RS di Indonesia. ............................................................................. 5
Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali. ...... 6
Tabel 4. Petanda serologik VHB dan interpretasinya pada
infeksi VHB. .................................................................................... 30
Tabel 5. Kemungkinan terjadinya pengidap kronik VHB
menurut umur pada waktu terjadinua infeksi VHB. ................ 71
Tabel 6. Vaksinasi pencegahan infeksi HB menurut
endemisitas infeksi VHB. .............................................................. 72
Epidemiologi Infeksi VHB ix

x Kehamilan dengan Hepatitis B
Daftar Gambar
Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap

HBeAg in-utero ..................................................................... 41
Gambar 2. Double loop HBsAg dan posisi dimana
biasanya terjadi mutasi. ...................................................... 63
Gambar 3. Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B .... 73
Epidemiologi Infeksi VHB xi

xii Kehamilan dengan Hepatitis B
Epidemiologi Infeksi VHB
Distribusi Penyakit
Diseluruh dunia saat ini diperkirakan terdapat 400-500 juta
pengidap VHB (Moradpour dan Wands, 1995). Sekitar 80%
pengidap VHB tersebut terdapat di Asia (Yeoh, 1990), dimana
diperkirakan 25% akan meninggal karena penyakit hati kronik,
terutama karena Sirosis Hati (SH) dan Kanker Hati Primer (KHP).
WHO (1991), menyatakan setiap tahun di seluruh dunia 1 – 1,5
juta dari pengidap VHB ini akan meninggal karena penyakit yang
berhubungan dengan pengidap kronik VHB. Komisi ahli hepatitis
WHO membagi dunia menjadi tiga bagian menurut tingginya
prevalensi infeksi VHB (WHO, 1991) yaitu;
1. Daerah endemik rendah (low endemicity); di mana prevalensi
pengidap VHB kurang dari 2% dan prevalensi penduduk
yang terinfeksi VHB atau total infeksi VHB kurang dari 30%.
Keadaan ini terdapat di Australia, Eropa Barat, Amerika Utara.
2. Daerah endemik sedang (intermediate endemicity); dimana
prevalensi pengidap VHB 2-5% dan total infeksi VHB 30-
Epidemiologi Infeksi VHB 1

50%, terdapat di Eropa Timur sebagian di Eropa Selatan,Timur
Tengah dan Asia Selatan.
3. Daerah endemik berat atau tinggi (high endemicity);dimana
prevalensi pengidap VHB 5-20% dan total infeksi VHB 50-
95%, terdapat di Asia Timur dan Tenggara, Afrika, sebagian
Eropa Timur, daerah palung Pasific, daerah Kutub Utara dan
Timur Tengah.
Pada daerah endemik berat VHB, penularan biasanya terjadi
secara perinatal dan penularan horizontal masa anak. Pada daerah
endemik sedang penularan VHB umumnya terjadi pada masa anak
dan dewasa, sedangkan pada daerah endemik rendah penularan
perinatal pada masa anak jarang terjadi, tetapi lebih sering secara
horizontal melalui hubungan kelamin, pemakaian jarum suntik
yang tercemar VHB (Kane, et al. 1990).
Prevalensi Infeksi VHB

Prevalensi pengidap VHB berbeda menurut Negara dan pada satu
Negara juga berbeda dari suatu daerah dengan daerah lainnya.
Prevalensi VHB terendah di Amerika Utara dan Eropa Barat yaitu
0,5% dan tertinggi di Asia Afrika sebesar 10-20% (Dienstag, 1984).
Tingginya prevalensi VHB dipengaruhi oleh berbagai faktor
antara lain; faktor geografik, dimana umumnya prevalensi VHB
lebih tinggi didaerah tropik dibandingkan dengan di daerah
beriklim sedang dan lebih tinggi pada penduduk di daerah urban
dibandingkan dengan penduduk di daerah rural (Kurstak, 1993).
Pengaruh etnik terhadap prevalensi VHB dapat dilihat pada
2 Kehamilan dengan Hepatitis B

penduduk etnik Cina di USA, dimana didapatkan prevalensi
pengidap kronik VHB lebih tinggi dibandingkan dengan golongan
penduduk kulit putih di USA (Beasley, 1982). Keadaan yang
sama juga terdapat di New Zealand dimana prevalensi pengidap
VHB lebih tinggi pada penduduk Maori dibandingkan dengan
golongan kulit putih yang berasal dari Eropa (Gust, 1982). Faktor
genetik yaitu Human Leucocyte Antigen (HLA) nampaknya juga
ada hubungannya dengan tingginya pengidap VHB (Iwarson,
et.al., 1985). Disamping itu pada penelitian di Cina didapatkan
pengidap HBsAg positif lebih banyak didaptkan pada keluarga
dengan anggota keluarga 6-10 dibandingkan dengan anggota
keluarganya kurang dari jumlah itu (Kurstak, 1993).
Di Indonesia prevalensi pengidap VHB bervariasi di tiap
daerah atau pulau dan berkisar antara 3-20% (Soewignjo, 1992),
sedangkan dari donor darah di seluruh Indonesia didapatkan
prevalensi berkisar antara 3-17% (Mulyanto, 1994). Penelitian
serologik infeksi VHB yang dilakukan di berbagai daerah di Bali
didapatkan hasil prevalensi HBsAg berkisar antara 1,5-17,2%
yaitu: (Brown, et al 1995) melaporkan 1,5%, Suastika (1982)
17,25%, Budhiarta dan Soewignjo (1993) 5%, Oka,et.al.(1990)
5,33%.
Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu Hamil

Pada table 1. dapat dilihat proporsi HBsAg dan HBeAg pada ibu
hamil di dunia, dimana di Negara Asia prevalensi HBsAg berkisar
antara 1,7-17% dengan proporsi HBeAg 8-64%, di Asia tengah
dan Afrika HBsAg 3-11% dan HBeAg 8-19%, sedangkan di

Eropa Selatan HBsAg berkisar antara 1-3% dengan HBeAg 4-5%
(Coursaget, 1987).
Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di beberapa

Negara di dunia.
Proporsi HBeAg Positif
Negara HBsAg Pada wanita Pada wan-
dengan HBsAG ita hamil
positif (%) (per 1000)
Taiwan 17 40 68
Philipina 10.7 20 21
Korea 9.4 45 42
Malaysia 6.5 28 18
Thailand 5.8 38 23
China 5.1 36 18
Indonesia 4.7 64 30
India 4 8 3
Japan 1.7 22 4
Senegal 11 19 21
South Africa 11 16 17
Kenya 8 8 6
Burundi 4 12 5
Tunisia 3 11 3
Italy 3 5 1.5
Spain 1 4 0.5
Dikutip dari Coursaget, 1987.
Prevalensi HBsAg pada wanita usia subur di Indonesia

sekitar 6,8% sedagkan untuk ibu hamil 4% (Mulyanto, 1994).

Untuk populasi wanita diempat kabupaten di Bali, Arhya (1991)
mendapat prevalensi yang bervariasi antara 2,87 – 7,7% (RPHA).
Pada penelitian Lombok Hepatitis B Model Immunization Project
(1991) yang dilaporkan oleh Ruff, et al. (1995), didapatkan
prevalensi HBsAg positif untuk ibu pada masa reproduksi sebesar
8,7% (ELISA) dan dari jumlah tersebut 34% HBeAg pada ibu
hamil berkisarantara 2,1 – 5,2% sedangkan prevalensi HBsAg
padaibu hamil berkisar antara 2,1 – 5,2%, sedangkan HBeAg
berkisar antara 18,2 – 66,6% seperti table 2.
Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai RS di

Indonesia.
Rumah Sampel % HB- % HBeAg Peneliti
Sakit sAg
Jakarta 200 4 62.5 Noer, 1981*
736 5.2 38.8 Wiharta, 1985*
Surabaya 100 3 33.3 Hendraraharja,
1016 4.6 66.6 1981*
Edison, 1989*
Mataram 1253 3.4 62.8 Soewignjo, 1984*
3079 3.8 50.9 Soewignjo, 1988*
Yogyakarta 524 2.1 18.2 Sebodo, 1984*
Denpasar 569 2.4 - Montessori, 1992
1552 2.5 47.5 Surya, 1992
6043 2.45 48.3 Surya, 1993a
9700 2.73 - Surya, 1993
Surakarta 1800 3.4 54.2 Suparyatmo, 1992
Dikutip dari Soewignjo (1992).

Pada penelitian yang dilakukan terhadap ibu hamil yang
melahirkan di rumah sakit Kabupaten di Bali didapatkan prevalensi
HBsAg berkisar antara 0,67 – 4,73% dengan prevalensi pada tiap
rumah sakit seperti pada table 3 (Surya, et.al., 1993).
Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali.
Jumlah HBsAg (+)

Rumah Sakit
Sampel Jumlah %
RSU Singaraja 190 9 4.73
RSU Negara 244 11 4.50
RSU Tabanan 237 5 2.63
RSU Wangaya 387 6 1.55
RSU Gianyar 373 14 3.75
RSU Bangli 125 4 3.20
RSU Klungkung 171 3 1.75
RSU Amlapura 148 1 0.67
RSU Kabupaten 1875 56 2.83
RSUP Denpasar 7825 205 2.62
9700 261 2.73
Dikutip dari Surya, et al., 1993

VHB dan Penularannya
Cara Penularan VHB

Partikel VHB paling banyak terdapat di dalam hati dan serum,
tetapi bias terdapat pada semua cairan yang dihasilkan oleh tubuh
manusia (Dienstag, et al., 1991). VHB Bisa terdapat pada air liur,
airmata, air mani, air susu ibu, disamping juga bias terdapat pada
cairan asites, pleura, serebrospinal dan lendir vagina (Hollinger,
1991), tetapi sumber yang infeksius adalah berasal dari air mani,
disamping liur disamping dari serum.
Lee, et al. (1986), melaporkan pada penelitiannya terhadap ibu
melahirkan dengan HBsAg positif, didapatkan HBsAg positif pada
sampel air ketuban sebesar 33%, tali pusat 50%, air susu ibu71%,
cairan lambung bayi yang baru lahir sebesar 95%. Kalau cairan
yang mengandung VHB tersebut masuk ke dalam tubuh individu
lain maka kemungkinan akan terjadi penularan VHB. Selain itu
dikatakan bahwa VHB bisa terdapat pada Poli Morpo Nuclear Cells
(PMN), sedangkan pada pasien yang dilakukan transplantasi hati,
HBV dan Penularannya 7

meskipun sudah diberikan Hepatitis B Immune Globulin (HBIG)
atau vaksinasi sebelumnya, tetapi juga terjadi infeksi VHB yang
ternyata sumbernya adalah VHB yang ada pada PMN (Gerlich
dan Herman, 1991).
Secara garis besar penularan VHB terjadi hanyadua hal yaitu;
karena pencemaran oleh darah atau cairan tubuh dari seorang
pengidap VHB (Gregorio, et al 1993) sedangkan penularan dapat
terjadi melalui empat cara yaitu ;
1. Parenteral melalui transfusi darah yang mengandung VHB.
Pada sekitar tahun 1980 dimana uji saring HBsAg pada
donor belum dilakukan dengan baik, hepatitis pasca transfusi
dilaporkan 14-65%, dimana 22% disebabkan oleh VHB dan
setelah skrining darah dilakukan dengan metode yang lebih
peka (RIA) maka hepatitis pasca transfusi menurun menjadi
0,6%. Saat ini skrining darah donor juga dilakukan dengan
anti-HBc disamping HBsAg, sehingga memberikan hasil yang
lebih memuaskan karena pada window period anti HBc positif
meskipun HBsAg atau anti HBs masih negatif (Alter dan Seef,
1993).
2. Tusukan melalui kulit (percutaneous exposure). Cara ini terjadi
melalui tusukan jarum di bawah kulit dengan jarum yang
pernah dipakai pengidap VHB seperti pada pasien ketagihan
obat, akupuntur, membuat tatto, tindik kuping, memakai
pisau cukur, sikat gigi dan lainnya.
3. Melalui hubungan seksual; karenaVHB juga terdapat pada
cairan sperma, lendir vagina dan air liur. Dengan pemeriksaan

PCR pada lendir servik didapatkan adanya genom VHB pada
21% pasien yang diperiksa (Pao, et al, 1991).
4. Penularan VHB dari ibu ke bayi yang baru dilahirkan. Cara ini
disebut penularan VHB vertikal dan merupakan cara penularan
yang paling penting daerah endemik berat VHB (Tong et, al.
1981).
Pola Penularan VHB

Walaupun infeksi VHB dapat ditularakan dengan berbagai cara,
tetapi pola penularan infeksi VHB dapat dibagi menjadi dua yaitu;
1. Pola penularan vertical ialah penularan VHB dari ibu dengan
HBsAg positif ke bayi yang dilahirkannya.
2. Pola penularan horizontal ialah penularan VHB dari seorang
pengidap infeksi VHB kepada orang yang rentan disekitarnya.
Penularan VHB Vertikal

Yang dimaksud dengan penularan VHB vertikal ialah penularan
VHB dari ibu ke bayinya yang bias terjadi (Gilbert, 1981; Ghendon,
1987; Kurstak, 1993).
1. Sebelum persalinan yang disebut infeksi VHB in-utero.
2. Selama persalinan disebut infeksi VHB perinatal.
3. Setelah persalinan disebut infeksi post-natal.
Laporan mengenai penularan VHB vertikal pertama kali

dilaporkan oleh Obayashi et al, (1972), kemudian oleh Okada, et al.
(1975) dan Stevens, et al. (1975), tetapi bagaimana mekanismenya

belum diketahui. Tahun 1972 penularan VHB vertikal belum
dianggap penting oleh WHO, setelah tahun tersebut baru
disadari penularan VHB vertikal ini merupakan faktor penting
yang berperan terhadap tingginya prevalensi pengidap VHB.
Sejak tahun 1982, WHO kemudian lebih menekankan terhadap
besarnya peran penularan vertikal terhadap tingginya prevalensi
pengidap VHB. Prevalensi penularan VHB vertikal bervariasi dari
0% (Skinhoj et al. 1972) sampai 6% (Stevens et al, 1975) dan
variasi ini tergantung dari persentase positifnya HBeAg dari ibu
dengan HBsAg positif.
Pengidap kronik VHB 80% terdapat di Asia dan daerah
Pasifik bagian barat dan 40% dari pengidap kronik VHB ini
mendapatkan infeksi VHB secara perinatal. Di Asia dan Afrika
sekitar 20% wanitanya adalah pengidap VHB dan penularan
vertikal terjadi sebesar 50% sedangkan di Negara lain besarnya
bervariasi yaitu ; 75% di Jepang, 20% di Taiwan dan hanya
5% di USA (Crumpacker, 1983; dikutip dari Stiehm, 1991).
Pada penelitian terhadap anak di Mataram, diperkirakan bahwa
penularan VHB vertikal terjadi sekitar 25,4% dan sisanya adalah
penularan horizontal (Soewignjo, 1988). Bayi yang tertular secara
vertikal dapat merupakan sumber penularan horizontal, dan
kalau bayi tersebut wanita akan menularkan lagi pada generasi
berikutnya. Karena itu maka penularan vertikal berperan sangat
penting terhadap besarnya prevalensi pengidap kronik infeksi
VHB yang berakibat akan terjadinya KHP dan SH (Beasley, et al.,
1993b, Kane, 1990). Diperkirakan 25-30% dari pengidap VHB
kronik yang mempunyai harapan hidup 30 tahun atau lebih mulai

terjadinya infeksi akan meninggal karena SH atau KHP (Beasley
dan Hwang, 1984).Secara umum faktor yang mempengaruhi
efektivitas penularan ialah konsentrasi VHB (viral load), volume
inokulum, lamanya paparan dan cara masuk VHB ke dalam tubuh
(Dienstag, 1984). Sedangkan faktor yang berpengaruh terhadap
besarnya penularan VHB vertical ialah:
1. Konsentrasi VHB; konsentrasi VHB dapat ditunjukkan secara
serologik dengan tingginya titer HBsAg, atau positif-negatifnya
HBeAg dan DNA-VHB. HBeAg merupakan indicator yang
paling praktis dan paling baik untuk menunjukkan kosentrasi
VHB (Steven, et al., 1979; Tong, et al. 1981). PositifnyaHBeAg
dalam darah ibu dapat dipakai sebagai petunjuk akan
terjadinya infeksi vertikal, disamping sebagai petunjuk kuat
adanya partikel Dane dalam darah ibu (Okada, et al., 1976).
Soewignjo, (1988) di mataram mendapatkan bahwa bayi yang
lahir dari ibu dengan HBsAG dan HBeAg positif akan tertular
VHB sebesar 66,6%, sedangkan pada semua ibu HBsAg positif
tanpa memperhatikan HBeAg, kemungkinan tertular hanya
33,4%. Bayi yang lahir dari ibu dengan titer DNA-VHB
kurang dari 5 pg/ml, tidak mempunyai risiko tertular VHB
(Ip, et al. 1989; Lilie, et al. 1991), sedangkan jika titer lebih
dari 5pg/ml, 79% bayi akan teridentifikasi (Ip, et al., 1989).
2. Infeksi akut VHB pada trimester III kehamilan akan
menyebabkan terjadinya infeksi vertikal sebesar 75% (Tong et
al., 1981), sedangkan jika terjadi pada kehamilan trimester I
lebih besar kemungkinan akan terjadi abortus atau persalinan
prematur (Gilbert, 1981).

3. Lama persalinan diduga ikut berperan terhadap terjadinya
penularan vertikal, karena persalinan yang lebih lama dari 9
jam berhubungan dengan meningkatnya penularan VHB ke
bayi (Wong, et al, 1980).
4. Adanya VHB pada bayi baru lahir yang bias ditunjukkan
dengan positifnya pemeriksaan PCR hari ke-0, dapat dipakai
untuk menunjukkan dengan cepat adanya penularan VHB dari
ibu ke bayi disamping mempelajari kemungkinan transmisi
VHB yang mengalami mutasi (Brechot, 1993).
5. Faktor genetik kemungkian mempengaruhi besarnya kejadian
penularan VHB vertikal, karena beberapa penulis melaporkan
bahwa faktor genetik ada hubungan terhadap kemungkinan
terjadinya pengidap VHB kronik. Dan besarnya pengidap
VHB kronik di masyarakat, sudah tentu akan memperbesar
kemungkinan terjadinya penularan VHB vertikal, jika
pencegahan secara efektif tidak dilakukan. Irwan Setiabudi
(1992) di Surabaya pada penelitiannya mendapatkan, bahwa
tidak ada hubungan antara kemungkinan untuk menjadi
pengidap kronik VHB ataupun sembuh total dengan
kekebalan protektif pada suku Jawa. Tetapi antigen HLA
kelas I B38 dan BW53 menunjukkan kecenderungan untuk
menjadi kronis bila terinfeksi VHB, sedangkan antigen HLA
kelas I A34, B7, BW77 menunjukkan kecenderungan untuk
sembuh total dengan kekebalan protektif. Hsu, et al. (1991)
menyatakan bahwaHLA-DR14-DR52 berpengaruh terhadap
low responsiveness terhadap vaksin HB di Taiwan. Craven,
et.al. (1986) mendapatkan ada golongan penduduk yang non

responder atau hypo-responder yang terjadi pada kelompok
penduduk dengan halotip HLA B8.DR3.SC01 dan B44.DR7.
FC31). Almarri dan Batchelor (1994), pada penelitiannya di
Qatar mendapatkan bahwa adanya HLA-DRB*1302 akan
berhubung dengan kemungkinan terhindarnya terhadap
infeksi VHB pada masyarakat Gambia.
6. Penularan vertikal lebih kecil kemungkinan terjadi pada bayi
wanita dibandingkan dengan bayi laki (Wheeley, et al., 1989).
Penularan VHB in-utero

Yang dimaksud dengan penularan VHB in-utero ialah penularan
atau tramsmisi VHB dari ibu ke bayi di dalam rahim ibu, yang
kemudian menyebabkan bayi mengalami infeksi VHB. Sebagai
bukti yang pasti bahwa terjadinya infeksi in-utero ialah jika bayi
yang baru lahir di dalam hatinya sudah terdapat VHB (Lin, 1987).
Secara klinis karena masa inkubasi VHB adalah 6 minggu sampai 6
bulan, maka bayi dikatakan mengalami infeksi VHB in-utero, jika
bayi berumur 1 bulan sudah menunjukkan HBsAg positif (Wong,
et al. 1980). Tetapi HBsAg positif pada bayi baru lahir, belum
pasti menunjukkan adanya penularan VHB in-utero, seperti yang
didapatkan leh Lee (1988), dimana pada penelitiannya dengan
melakukan pemeriksaan darah pada bayi 3 jam setelah lahir
mendapatkan prevalensi HBsAG positif dengan metode Radio
Immuno Assay (RIA) sebesar 18,1% tetapi setelah 3 hari HBsAG
menjadi negatif. Keadaan ini disebabkan karena HBsAg dapat
ditransmisikan secara pasif dari ibu ke bayi melalui plasenta dan
kemudian dalam beberapa hari titer HBsAg menurun dan menjadi

negatif, seperti yang disampaikan oleh Mollica, et.al. (dikutip dari
Wong, et al., 1984) yang menyatakan HBsAg secara pasif dapat
ditularkan dari ibu ke bayi melalui plasenta dan setelah 3 hai
titer HBsAg menurun. Kalau dalam waktu lebih dari 3 hari titer
meningkat maka kemungkinan VHB sudah mengadakan replika
pada bayi.
Dari penelitian yang ada sampai saat ini, penularan VHB in-
utero dilaporkan terjadi sebesar 5-15% dari penularan vertikal
(Wong et.al., 1980; Beasley, et. Al., 1983, Ghendon, 1987). Tetapi
He, et al., (dikutip dari Ghendon, 1987), mendapatkan positifnya
HBsAg pada serum dan hati bayi yang mengalami abortus dari ibu
dengan HBsAg positif sebesar 43,8% (7/16) dan 33,3% dari bayi
yang mengalami abortus dari ibu dengan HBsAg dan DNA-VHB
positif didapatkan adanya integrasi DNA-VHB dengan genom sel
hati bayi yang mengalami abortus tersebut. Hasil yang didapatkan
ini sesuai dengan hipotesis dari Alexander dan Eddleston (1986)
yang menyatakan bahwa infeksi VHB in-utero terjadi lebih
besardari yang diduga saat ini.
Beberapa faktor yang diduga berperan untuk terjadinya infeksi
in-utero ini, pada dasarnya sama dengan faktor berperan pada
penularan VHB vertikal secara umum yaitu ;
1. Positifnya HBsAg pada darah tali pusat.
2. Ada beberapa petunjuk bahwa bayi yang lahir akan tertular
VHB dan menjadi pengidap kronik, antara lain; jika saudara
kandung yang lebih tua menjadi pengidap kronik VHB dan
HBsAg pada darah tali pusat bayi yang baru lahir ini positif

(Stevens, 1975). Tetapi Lin (1987) menyatakan infeksi VHB
in-utero tidak ada hubungannya dengan positifnya HBsAg
pada darah tali pusat bayi yang dilahirkan oleh ibu HBsAg
positif dengan metode PCR, dari 11 darah tali pusat yang
diperiksa, didapatkan satu dengan DNA-VHB positif dan bayi
tersebut akhirnya mengalami infeksi VHB kronik walaupun
telah diberikan HBIG dan vaksin.
3. Dikatakan juga bahwa bila HBsAg dalam darah tali pusat
positif maka respon bayi terhadap vaksin rendah dan akan
menyebabkan penularan VHB vertikal dan keadaan ini
kemungkinan disebabkan karena sudah terjadi infeksi in-utero,
pemberian HBIG secara awal dapat mencegah bayi dari viremia,
tetapi karena VHB sudah menginfeksi lekosit, sel hati dan sel
yang lain maka akan terjadi reaktifasi dan kemungkina yang
lain karena bayi secara genetik sudah mempunyai kemampuan
membentuk kekebalan yang rendah (low responder-hubungan
dengan gen pada HLA DR). Surya dan Soewignjo di RSUP
Sanglah Denpasar (1993) mendapatkan prevalensi HBsAg
pada darah tali pusat dengan metode RPHA sebesar 12,5%,
tetapi penularan in-utero hanya terjadi pada bayi yang lahir
dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif di samping DNA-
VHB pada tali pusat positif yang diperiksa dengan metode
hibridisasi tanpa amplifikasi.
4. Titer HBsAg tinggi biasanya juga menunjukkan HBsAg dan
DNA-VHB positif di samping adanya anti-HBe negatif.
Goudeau, et al., (1983) menyatakan 31% dari bayi yang lahir
dari ibu dengan HBsAg dab HBeAg positif, maka HBsAg pada

bayi akan positif pada saat bayi dilahirkan, sedangkan kalau
ibunya dengan HBsAg positif tetapi HBeAg negatif maka
HbsAg akan positif hanya sebesar 5%.
5. Beberapa keadaan nampaknya memberikan peluang terjadinya
infeksi VHB in-utero lebih besar yaitu infeksi akut VHB
pada ibu hamil trimester III akan lebih mudah menyebabkan
penularan VHB pada bayi yang dilahirkan (Schweitzer, et al.,
1973; Tong, et al., 1981). Keadaan ini disebabkan karena anti-
HBs lebih mudah dan cepat menembus plasenta dibandingkan
dengan HbsAg. Kalu infeksi akut VHB terjadi pada trimester
III maka sebelum anti HBs ibu terbentuk dalam jumlah cukup
bayi telah lahir sehingga VHB yang masuk ke tubuh bayi tidak
dapat dinetralisasi. Sedangkan kalau terjadi pada trimester
I atau II meskipun VHB dapat masuk ke tubuh bayi, tetapi
memerlukan waktu 6 minggu sampai 6 bulan untuk terjadinya
infeksi sedangkan anti-HBs telebih dahulu masuk ke tubuh
bayi, sehingga VHB dapat dinetralisasi oleh anti-HBs dari ibu
(Schweitzer, et.al, 1973).
6. Anti-HBc ibu yang masuk ke darah bayi dapat menekan
ekspresi dan replikasi VHB sampai anti-HBc ibu pada bayi
hilang (Milich, et al., 1993). Dan dapat dihubungkan antara
titer anti-HBc pada ibu dengan HBeAg positif yang ada pada
peredaran darah bayi, dengan kemungkinan terjadinya pengidap
VHB kronik pada bayi. Makin kecil titer anti-HBc ibu yang
masuk ke peredaran darah janin, makin besar kemungkinan
bayi akan menjadi pengidap VHB kronik (Chang, et al.,
1996). Keadaan inilah yang menyebabkan mengapa meskipun

terjadinya infeksi in-utero manifestasi infeksi tidak segera atau
tidak selalu terjadi. Imunisasi yang diberikan setelah lahir
menyebabkan infeksi tidak terjadi dalam waktu beberapa tahun
tetapi bayi yang lahir ini masih tetap mempunyai risiko tinggi
untuk terjadinya KHP. Karena keadaan ini maka kemungkinan
besar infeksi VHB in-utero terjadi lebih sering dari yang diduga
sebelumnya (Alexander dan Eddleston, 1986). London dan
O-connell (1986), menyatakan bahwa bayi yang lahir dari ibu
dengan pengidap VHB yang infeksius, sel hati telah terinfeksi
in-utero. Vaksinasi aktif dan pasif yang diberikan kepada bayi
hanya mencegah penularan VHB dari sel hati ke sel hati
lainnya tetapi tidak pada sel hati yang sejak awal terinfeksi dan
kalau terjadi penurunan daya tahan tubuh di kemudian hari
barulah VHB tadi dapat menyebar. Pendapat yang menyatakan
bahwa anti-HBc ibu yang ditransmisikan ke bayi memegang
peranan penting, tidak disetujui oleh Panda, et al., (1986)
yang menyatakan bahwa infeksi pada bayi lebih cenderung
disebabkan oleh jumlah virion yang tinggi dibandingkan
dengan anti-Hbc, karena 7% infeksi vertikal terjadi pada 3-5
bulan setelah persalinan. Kalau anti-Hbc yang memegang
peranan penting maka penularan VHB vertikal seharusnya
baru terjadi setelah bulan ke-6 dimana kadar anti-HBc ibu ke
anak sudah menurun.
7. Lamanya persalinan dikatakan juga dapat menyebabkan
penularan VHB in-utero (Wong, et.al., 1980; Lin, et al., 1987)
seperti diutarakan mekanisme terjadinya penularan VHB in-
utero.

8. Kemungkinan lainnya adalah karena bayi dalam kandungan
menelan air ketuban yang mengandung partikel Dane, tetapi
cara penularan seperti ini kemungkinan sangat kecil karena
memerlukan jumlah VHB yang sangat besar untuk dapat
menyebabkan infeksi VHB (Lee, et al., 1978).
Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero.

Infeksi VHB in-utero pada dasarnya terjadi karena masuknya VHB
dai ibu ke bayi di dalam kandungan, melalui robekan kecil plasenta
yang menyebabkan terjadinya microtransfusion darah ibu yang
mengandung partikel Dane ke bayi (Lin. et.al., 1987). Jika hasil
pemeriksaan PCR pada bayi harike-0 positif, berarti ada genom
VHB yang masuk ke bayi, tetapi ada dua kemungkinan yang bisa
menimbulkan hasil PCR hari ke-0 positif, yaitu;
1. Genom VHB dari ibu masuk ke bayi pada saat mulainya
persalinan atau hanya beberapa jam sebelum anak lahir. Karena
sistem imun tubuh, atau vaksinasi yang diberikan segera setelah
bayi lahir, disamping genom VHB yang masuk ke tubuh bayi
hanya sedikit, maka VHB dapat dieliminasi atau terjadi infeksi
VHB yang disebut dengan penularan perinatal.
2. Genom VHB masuk ke tubuh bayi pada trimester I, II, II atau
lebih dari 7 hari sebelum terjadinya persalinan, sehingga VHB
telah masuk dan mengadakan replikasi di dalam hati bayi.
Menurut Wong, et al., (1984), terjadinya robekan kecil, atau
microtransfusion, karena kontraksi uterus yang cukup kuat pada
kehamilan trimester II atau III. Sedangkan Lin, et al., (1987) dari
hasil penelitiannya pada ibu melahirkan yang pernah mengalami

gejala persalinan prematur dan abortus, mendapatkan bahwa
bayi yang mengalami keadaan seperti di atas lebih dari enam
minggu sebelum persalinan itu, bayi mengalami penularan
VHB in-utero. Sedangkan yang mengalami kontraksi uterus
hanya satu minggu sebelum persalinan tidak terjadi penularan
in-utero. Keadaan ini dapat diterangkan karena persalinan akan
berlangsung dalam waktu 6-8 jam pada multipara dan 12-16
jam pada primipara dimana akan terjadi kontraksi uterus lebih
dari 100 kali. Keadaan tersebut menyebabkan terjadi robekan
plasenta atau terganggunya barier plasenta dan darah ibu
dengan genome VHB masuk ke dalam sirkulasi darah anak.
Kontraksi uterus menyebabkan pecahnya pili plasenta pada
persalinan dan keadaan ini merupakan cara penting untuk
terjadinya infeksi VHB in-utero.
Penularan Perinatal
Yang dimaksud dengan infeksi perinatal VHB ialah infeksi VHB
padabayi yang terjadi pada saat dilahirkan dari ibu dengan HBsAg
positif. Pada penularan VHB vertikal, HBsAg pada bayi umumnya
positif 3 bulan setelah persalinan. Karena itu maka diduga
bahwa penularan VHB lebih sering terjadi pada saat persalinan
atau perinatal (Beasley, et al., 1975). Pengidap kronik VHB 30-
40% disebabkan karena infeksi perinatal, 30-40% karena infeksi
horizontal pada masa anak dan 20-25% karena infeksi horizontal
pada masa dewasa (Tong, et al., 1991).
Mekanisme terjadinya penularan VHB perinatal belum jelas,
tetapi beberapa teori yang dikemukakan antara lain; melalui lesi

kulit, mata, darah ibu, air ketuban yang tertelan oleh bayi pada saat
persalinan dan kontak dengan lendir serviko-vaginal. Pao, et al.
(1991), memeiksa DNA-VHB yang terdapat pada servikovaginal
dan mendapatkan hasil positif pada 12,1% ibu hamil. Penularan
melalui tertelannya air ketuban kecil kemungkinannya, karena
memerlukan jumlah VHB 50 kali lebih banyak dari VHB yang
masuk aliran darah atau suntikan (Krugman dan Giles, 1970).
Faktor utama yang mempengaruhi besarnya frekuensi penularan
perinatal VHB adalah status HBeAg dan anti-HBe ibu (Lee, et
al. 1978; Stevens, et al., 1979), disamping faktor rasial atau etnik
(Ghendon, 1987). Faktor etnik nampaknya berpengaruh pada
penularan VHB yang dilihat dari berbedanya frekuensi penularan
VHB perinatal ibu yang juga dengan HBeAg positif. Sebagai
contoh di Taiwan prevalensi HBeAg positif adalah 40-50% dari
HBsAg positif dan ini akan menyebabkan 90% bayi menularkan
infeksi VHB perinatal , tetapi di Senegel hanya 15% dari ibu
dengan HBsAg positif juga dengan HBeAg positif sehingga
penularan perinatal terjadinya hanya sebesar 18,75%. Sebagian
besar ibu yang HBeAg positif menularkan infeksi VHB kepada
bayi yang dilahirkannya, sedangkan ibu yang anti-HBe positif tidak
menularkannya. Belakangan ini dilaporkan bahwa ibu yang anti-
HBe positif juga dapat menularkan VHB vertikal kepada bayinya
tetapi infeksi pada bayi tersebut bersifat sementara dan tidak
pernah menimbulkan status pengidap pada anaknya. Keadaan
ini dapat terjadi bila ibu mengidap infeksi VHB akut dengan
mutasi pada daerah pre-core dimana walaupun VHB masih ada fase
replikatif tetapi HBsAg negatif, anti-HBc positif. Pada keadaan ini

eliminasi VHB pada bayi sangat efektif dan VHB pada umumnya
dapat menjadi negatif. Karena proses eleminasi VHB yang sangat
hebat maka terjadi hepatitis fulminan pada umur beberapa bulan.
Penularan VHB perinatal sangat penting artinya karena sebagian
besar dari anak yang terkena penularan perinatal akan mengidap
infeksi yang menetap. Mitsuda, et al. (1989) menduga bahwa ada
bayi yang secara genetik mempunyai respon yang rendah terhadap
vaksin hepatitis, sehingga mudah mengalami penularan VHB.
Penularan Post-natal VHB

Bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif, juga
bisa mendapatkan penularan VHB post-natal. Penularan ini tidak
begitu penting artinya karena VHB yang masuk ke tubuh bayi
secara per-oral baru dapt menimbulkan infeksi VHB jika masuk
bersama air susu ibu dalam jumlah besar (Krugman dan Giles.,
1970; Gilbert, 1981). Diduga penularan terjadi melalui air susu ibu
yang terkontaminasi darah ibu yang mengandung VHB krena luka
lecet pada putting susu. Keadaan inilah yang diduga menyebabkan
mengapa 72% dari air susu ibu dengan HBsAg positif (Wong et
al., 1984). Lin et al., (1993) pada penelitiannya mendapatkan
bahwa DNA-VHB terdapat pada air susu dari ibu dengan HBsAg
positif. Ada korelasi antara titer DNA-VHB dengan titer HBsAg
ibu. Karena itu ditekankan pentingnya vaksinasi HB segera setelah
lahir terutama pada daerah endemik VHB

. Virus Hepatitis B
Partikel Virus Hepatitis B

Virus Hepatitis B (VHB) merupakan virus hepatitis pertama pada
manusia yang protein dan genomenya dapat diidentifikasi (Gerlich,
1993), dan tergolong keluarga Hepadnaviridae yaitu suatu virus
yang hepatotropik dengan genome DNA (Howard, et al., 1991).
VHB hanya bisa hidup pada manusia, chimpanzee dan beberapa
jenis primate lainnya, tetapi sampai sekarang belum bisa dilakukan
pembiakan (Robinson, 1991).
VHB disebut partikel Dane sesuai nama penemu virus tersebut.
Partikel Dane mempunyai penampang 42-47 nm dan terdiri dari
core dan selubung (envelope) yang disebut Hepatitis B Surface
Antigen (HBsAg). Produksi HBsAg lebih banyak dari produksi
core dan dalam darah pengidap infeksi VHB, tampak dua macam
HBsAg yaitu yang berbentuk bulat (spheric) dengan penampang
17 – 25 nm dan HBsAg berbentuk tubuler (filament) dengan
penampang 20 nm (Dane et al., 1970). Pada darah pengidap
Virus Hepatitis B 23
infeksi VHB yang mengalami viremia terdapat sekitar 108 virion,
1010-11 HBsAG tubuler dan 1013 HBsAg bulat (Robinson, 1991;
Gerlich, 1993).
Pada fase replikatif di dalam darah ditemukan partikel Dane,
partikel HBsAg bulat dan tubuler, sedangkan pada fase non-
replikatif, misalnya pada waktu DNA-VHB sudah berintegrasi
dengan DNA sel hati, yang ditemukan dalam darah hanyalah
partikel HBsAg bulat dan tubuler tanpa partikel Dane.
Komposisi Antigenik VHB

Dikenal tiga komponen antigenik utama VHB yaitu ; HBsAG,
HBeAg , HBcAg.
HBsAg
HBsAg merupakan komponen antigenik VHB, tetapi tidak
infeksius dan tersusun atas protein, karbohidrat dan dua lapis lipid
(Vyas dan Blum, 1984; Robinson, 1985). Selubung (envelope)
protein tersusun atas tiga macam protein dimana masing-masing
protein dapat merangsang terjadinya antibodi spesifik. Karena itu
dikenal tiga macam antigen pada HBsAG yaitu antigen S, antigen
pre-S2 dan antigen pre-S1 yang masing-masing terdapat pada mayor
atau small protein, middle protein dan large protein (Neurath, et la.,
1986). Pemurnian HBsAg menunjukkan bahwa HBsAg ada yang
berbentuk bulat, mengandung protein S dan sedikit protein pre-S,
sedangkan HBsAg yang berbentuk filament sebagian besar terdiri
dari S protein. Virion mengandung semua polipeptida HBsAg

dalam jumlah yang hampir sama. Setelah terjadinya infeksi VHB,
maka penderita akan membentuk antibodi yaitu anti-pre S1, anti-
pre S2 dan anti-S. Ini menunjukkan bahwa semua antigen HBsAg
diekpresikan pada permulaan infeksi.
1. Antigen S
Antigen S merupakan major protein dengan panjang 226
asam amino. Antibodi yang terbentuk terhadap antigen S
akan mencegah infeksi VHB. Untuk menghindari respon
imun tubuh host, ada kemungkinan VHB mengadakan mutasi
sehingga host tidak bisa mengenal antigen VHB dengan akibat
terjadinya infeksi menetap VHB. Mutasi selain terjadinya pada
regio C juga bisa terjadi pada gene S dan umumnya terjadi
pada daerah yang menyandi determinan antigenik “a”. Keadaan
ini menyebabkan VHB tidak dikenal oleh sistem imun tubuh
host meskipun sudah mempunyai antibodi terhadap antigen S
dengan akibat terjadinya infeksi VHB.
2. Antigen pre-S2
Antigen pre-S2 mudah rusak pada pembuatan vaksin plasma,
karena enzim protease yang dipergunakan pada proses
pembuatannya sangat mempengaruhi stabilitasnya enzim
tersebut (Neurath, et al., 1986). Pada pasien dengan viremia
berat, antigen pre-S2 merupakan 5-15% dari seluruh HBsAg,
sedangkan pada pasien yang tidak mengalami viremia jumlah
antigen pre-S2 sedikit. Karena itu diduga antigen pre-2
berperan penting pada viremia (Gerlich et al., 1986). Sedangkan
protein pre-S2 merupakan epitop yang imunodominan dan
meningkatkan imunogenitas HbsAG (Wong, et al., 1984;
Neurath, 1984< 1986). Di samping itu peptide dengan
rangkaian asam amino terminal yang merupakan 50% dari
pre-S2 dapat merangsang terbentuknya imunitas protektif
(Itoh, et al. 1986; Neurath, et al., 1986). Mulyanto (1992)
melaporkan bahwa banyaknya antigen pre S2 dipengaruhi
oleh subtipe HBsAG, sehingga mempengaruhi perbedaan
imunisitas HBsAg. Dilaporkan bahwa subtipe adr pada donor
pengidap HBsAg di Jakarta dan Surabaya mengandung lebih
banyak antigen pre-S2 dibandingkan subtipe adw dan ayw.
3. Antigen pre-S1
Antigen pre-S1 terletak pada bagian luar dari HBsAg. Jumlahnya
paling sedikit dibandingkan dengan major dan middle protein,
yaitu hanya 1% daris eluruh proteinHbsAg baik pada keadaan
viremia atau tidak. Antigen pre-S1 diduga menjadi sasaran
respon imun tubuh untuk mengeliminasi VHB. Regio S dan
pre-S2 pada subtipe panjangnya konstan. Sedangkan region
pre-S1 bervariasi. Variasi dari region pre-S1 mungkin sebagai
usaha dari VHB menghindari respon imun host (Gerlich, et
al., 1986) Pre-S1 diduga berperan mengatur keseimbangan
sintesa partikel HbsAg bulat. HBsAg tubuler dan HBsAg
selubung virion. Disamping itu diduga mempunyai reseptor
yang merupakan tempat menempelnya VHB pada permukaan
sel hati.
4. Subtipe HBsAg
HBsAg mempunyai paling sedikit 5 determinan antigenik
yaitu group spesifik determinan “a” yang dimiliki oleh semua
HBsAg dan duapasang subtipe spesifik determinan yaitu “d”,

“y” dan “w”, “y”, yang satu dengan yang lainnya berdiri sendiri
(Le Bouvier, et al., 1972; Bancroft, 1972). Dengan demikian,
terdapat empat subtipe utama yaitu adw, adr, ayw dan ayr.
Subtipe ini adalah virus spesifik dan tetap sama bila VHB
ditularkan kepada individu lainnya dan dapat dipakai sebagai
petunjuk (marker) penting dari penyebaran infeksi VHB
pada populasi dan individu (Robinson, 1991). Semua subtipe
HBsAg dapat memicu proteksi silang setelah imunisasi dengan
timbulnya antibodi terhadap group spesifik determinan “a”
(anti-HBs/a-HBS).
HBcAg
HBcAg adalah nukleokapsid protein, tidak terdapat dalam bentuk
bebas pada serum pasien sebab core dibungkus oleh HBsAG,
HBcAg akan segera dinetralisasi oleh anti-HBc (Decker, 1993).
Antibodi terhadap HBcAg akan muncul setelah HBsAg muncul,
tetapi sebelum meningkatnya ALT dan tetap positif dalam serum
selama pasien masih sakit dan setelah mengalami penyembuhan
(Hoofnagle, et al., 1973). Karena itu maka anti-HBc dapat dipakai
sebagai petunjuk epidemiologik adanya infeksi VHB (Decker,
1993). Pada infeksi akut VHB akan muncul IgM antibodi terhadap
VHB dan secara bersamaan juga muncul IgG dalam dosis rendah
yang akan meningkat setelah terjadi kesembuhan (Decker, 1993).
Sejak tahun 1986 bank darah di USA menambahkan pemeriksaan
anti-HBc dan ALT untuk skrining donor dan cara ini sangat
menurunkan kemungkinan infeksi VHB melalui transfusi darah
(Decker, 1993).
HBeAg
Merupakan protein dimana urutan asam aminonya mirip HBcAg.
Pada infeksi VHB kronik titer HBcAg secara parallel menunjukkan
titer DNA-VHB (Decker, 1993). Positifnya HBeAg lebih dari 3
bulan menunjukkan infeksi VHB menjadi kronik. Sebaliknya
anti-HBe menunjukkan kearah kesembuhan dan akan menghilang
dalam beberapa bulan atau tahun. Fungsi spesifik dari HBeAg
atau hubungannya dengan patogenesa penyakit hati belum jelas.
Okada, et al. (1976) dan Beasley (1977) menyatakan HBeAg
berkaitan dengan kemungkinan lebih besar terjadinya penularan
VHB vertikal di mana dikatakan perinatal infeksi lebih besar
kemungkinan terjadi pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBe
Ag positif.
HBeAg diduga merangsang imunotoleransi terhadap VHB
sendiri. HBeAg menghambat pengeluaran interferon. Kurangnya
interferon dapat dilihat pada pengidap kronik VHB, dimana
kurangnya interferon akan disertai dengan kurangnya ekspresi
molekul MHC dan tidak adanya sel T pada permukaan sel hati
(Gerlich dan Heermann, 1991). Adanya mutasi pada region
pre-core dari region C pada ORF dari VHB akan menyebabkan
kesukaran mengartikan hasil pemeriksaan HBeAg dan anti-HBe
(Decker, 1993) yang menyebabkan sukarnya sistem imun tuuh
host untuk mengeliminasi VHB, karena adanya toleransi sistem
imun dengan akibat terjadinya infeksi kronik VHB atau hepatitis
fulminan.

Petanda Serologik VHB
Ada beberapa macam pemeriksaan petanda serologik VHB. Setiap

pemeriksaan mempunyai makna dan manfaat tersendiri, sehingga
pemahaman mengenai pemeriksaan ini perlu untuk mendapatkan
manfaat yang maksimal dari pemeriksaan tersebut. Untuk dapat
memahami petanda serologik VHB diperlukan pengetahuan
dasar mengenai partikel VHB disamping pengetahuan tentang
perjalanan infeksi VHB.
Pemeriksaan petanda serologik VHB umumnya dipergunakan
untuk mengetahui hal sebagai berikut (Gunawan, et.al., 1991) :
1. Apakah seorang individu pernah terinfeksi oleh VHB ?
2. Apakah saat ini sedang mengidap infeksi ?
3. Fase dari infeksi tersebut (replikatif atau non-replikatif ) serta
kemungkinan penularan kepada orang lain.
4. Adanya kekebalan terhadap infeksi VHB.
Petanda Serologik VHB 29

Tabel 4. Petanda serologik VHB dan interpretasinya pada infeksi VHB.
Petanda Infeksi VHB akut Infeksi VHB kronik
serologik
IgM anti-HBc Positif tinggi Rendah atau negatif
IgG anti-HBc Positif Positif
HBeAg/anti-HBe Positif dan Serokonversi HBeAg tetap positif atau

menjadi negatif anti-HBe positif
DNA-VHB Positif Kemudian negatif Positif tinggi/rendah dan

persisten
Anti-HBs Muncul pada masa penyem- Umumnya negatif

buhan
Beberapa petanda serologik VHB.

HBsAg
HBsAg terdapat dalam tiga bentuk yaitu HBsAg yang terdapat
pada virion utuh (partikel Dane) dan yang terdapat dalam bentuk
yaitu partikel bulat dengan penampang 22nm dan partikel tubuler
(Dane, et al., 1970). Karena itu HBsAg yang positif tidak selalu
merupakan petunjuk adanya partikel VHB utuh. Positifnya HBsAg
dalam darah seorang individu menunjukkan individu tersebut
menderita infeksi VHB. Pada proses penyembuhan HBsAg
menjadi negatif dan kalau sampai 6 bulan setelah terjadinya infeksi
HBsAg tetap positif, keadaan ini menunjukkan telah terjadinya
infeksi VHB kronik. Metode yang paling peka dan spesifik

untuk deteksi HBsAg adalah RIA (Radio Immuno Assay) diikuti
oleh ELISA (Enzyme Linked Sorbent Assay) dan kemudian RPHA
(Reserved Passive Hemaglutination Assay). Untuk pemeriksaan semi
kuantitatif yang paling praktis adalah RPHA (WHO, 1977) karena
tidak diperlukan pengenceran serum secara seri. Tingginya titer
HBsAG yang diperiksa dengan RPHA dapat dihubungkan dengan
kemungkinan positifnya HBeAg yang diperiksa dengan RPHA
dapat dihubungkan dengan kemungkinan positifnya HBeAg
(Soewignjo, 1988; Surya, et al., 1993).
Anti-HBs
Anti-HBs merupakan suatu antibodi protektif yang timbul setelah
kesembuhan infeksi VHB atau setelah dilakukan vaksinasi. Setelah
fase penyembuhan dari infeksi VHB, anti-HBs dan anti-HBc
positif, sedangkan setelah vaksinasi yang positif hanya anti-HBs
(Dienstag dan Isselbacher, 1994a). Menurut Deinhardt danGust
(1982), jarak antara hilangnya HBsAg sampai munculnya anti-HBs
berkisar antara beberapa bulan sampai satu tahun. Pemeriksaan
anti-HBs bisa dikerjakan dengan ELISA, RIA atau dengan PHA
(Passive Hemaglutination Assay) dikutip dari Gunawan, et al., 1991.
Antibodi terhadap pre-S1 dan pre-S2

Antibodi terhadap pre-S1 dan anti pre-S2 merupakan antibodi
yang muncul pada awal infeksi VHB (Decker, 1993). Antibodi
terhadap pre-S berhubungan dengan netralisasi virus sehingga
positifnya pada penderita hepatitis akut merupakan petunjuk
bahwa tidak akan terjadi hepatitis kronik.

Anti-HBc
HBcAg tidak terdapat dalam darah, yang ada dalam darah adalah
antibodi terhadap HBc atau anti-HBc. Setelah terjadi infeksi VHB,
Anti–HBc akan muncul setelah munculnya HBsAg, sebelum
timbul gejala klinik atau kenaikan harga ALT. Yang mula-mula
timbil adalah IgM anti-HBc dan kemudian IgG anti-HBc. IgM
anti-HBc dapat tetap positif dalam titer tinggi selama 6 bulan
sampai 1 tahun. Setelah gejala penyakit, sedangkan IgG anti-HBc
terdapat seumur hidup. Di beberapa Negara anti-HBc dipakai
sebagai test pengganti pada skrining donor yang mempunyai risiko
tinggi tertular hepatitis non A – non B (NANBH), AIDS (Decker,
1993). Metode pemeriksaaan yang sering dipakai ialah dengan
RIA, ELISA atau HAI (Haemagglutination Inhibition).
HBeAg
HBeAg didapatkan di dalam nukleokapsid VHB dan mempunyai
struktur yang hampir sama dengan HBcAg, hanya HBeAg dapat
larut dalam air sehingga dapat larut dalam air sehingga dapat
dideteksi dalam darah. Secara tidak langsung HBeAg menunjukkan
adanya replikasi VHB serta tingkat infektifitas yang tinggi. Serum
yang HBeAg positif biasanya menunjukkan titer HBsAg yang
tinggi dan adanya DNA-VHB. Pada fase penyembuhan HBeAg
menjadi negatif dan muncul anti-HBe. Kalau HBeAg tetap positif
lebih dari 12 minggu setelah terjadi infeksi maka infeksi VHB akan
menjadi kronik (Decker, 1993). Pemeriksaan dilakukan dengan
metode ELISA , RIA atau RPHA.

Anti-HBe
Pada fase non-replikatif di dalam darah tidak didapatkan partikel
Dane, karena itu HBeAg negatif. Dalam keadaan itu umumnya
anti-HBe akan menjadi positif, dengan demikian anti-HBe yang
positif ini menunjukkan bahwa penderita tidak infeksius lagi.
Pemeriksaan HBeAG dan anti-HBe sering dipakai untuk menilai
replika VHB. HBeAg positif menunjukkan bahwa VHB sedang
dalam fase replika, sedangkan kalau anti-HBe positif menunjukkan
VHB dalam fase non-replikatif. Pemeriksaan dilakukan dengan
metode yang sama dengan pemeriksaan HBeAG yaitu dengan
ELISA, RIA atau RPHA (Decker, 1993).
DNA-VHB
Pada hepatitis B akut, DNA-VHB hanya positif dalam darah
selama beberapa hari saja. Hilangnya DNA-VHB pada fase akut
menunjukkan bahwa fase penyembuhan sedang berlangsung.
Pemeriksaan DNA-VHB dipakai untuk memastikan apakah masih
ada replika VHB atau tidak, karena dapat menentukan adanya
VHB meskipun dalam jumlah yang kecil. Metode pemeriksaan
yang dipakai ialah Hibridisasi Molekuler dengan kepekaan 0,1 pg/
ml yang setara dengan 3 kali 10.000 geno VHB, sedangkan dengan
metode yang lebih peka ialah dengan Polymerase Chain Reaction
(PCR), dapat mendeteksi DNA-VHB 0,00001 pg DNA-VHB
atau tiga genom DNA-VHB (Kaneko, 1989). Pada penelitian ini
dilakukan pemeriksaan DNA-VHB dengan Hibridisasi Molekuler
dengan amplifikasi (PCR) dan tanpa amplifikasi (metode Digen).

Imunologi Infeksi VHB
Dampak yang ditimbulkan oleh infeksi VHB, baik klinik maupun
kerusakan sel hati tergantung dari respon imun tubuh hast terhadap
VHB melalui respon imun humoral dan respon imun seluler.
Pada dasarnya tahapan respon imun hast untuk mengeliminasi
VHB adalah ; masuknya VHB ke dalam tubuh hast, munculnya
peptida VHB pada permukaan sel hati bersama dengan Major
Histocompatability Complex kelas I(MHC I), kemudian terjadinya
lsis sel hati yang mengandung VHB oleh sel T sitotoksik sehingga
VHB mati (Eddleston, 1991). Apakah akan terjadi infeksi VHB
akut dan berakhir dengan berhasilnya hast mengeliminasi VHB
sehingga terjadi kesembuhan atau infeksi berjalan secara subklinik
dan hast akan menjadi pengidap VHB kronik, oleh Thomas (1991)
disimpulkan sebagai berikut :
1. Pada hepatitis akut ; pada awal infeksi VHB, akan muncul alfa
interferon di dalam darah yang menimbulkan panas badan dan
malaise pada pasien (Pignatelli. Et al., 1987), meningkatnya
aktifitas sel NK (Natural Killer) dalam beberapa minggu pertama
dari infeksi akut, disertai dengan munculnya sel T-helper (Th
atau CD4 limfosit) yang desensitisasi khususnya terhadap
epitop yang mengandung HBc peptide.Antibodi yang pertama
muncul adalah anti-pre S1 dan anti pre-S2, yang diduga untuk
mengontrol infeksi, tetapi tidak mengontrol penyebaran
VHB ke dalam sel hati, sampai sel hati yang mengalami
infeksi dihancurkan oleh sel T sitotoksik (Tc). Interferon juga
merangsang munculnya MHC I pada permukaan sel hati,
tetapi tidak pada sel hati yang tidak mengandung VHB. Sel

Tc akan beraksi dengan mengadakan penempelan dengan
MHC I yang memunculkan HBc peptide pada permikaannya,
sehingga terjadi lisis sel hati dan eliminasi VHB.
2. Pada hepatitis kronik; proses seperti di atas tidak berjalan
semestinya, yang disebabkan karena terjadinya kerusakan atau
kegagalan pada beberapa hal, antara lain (Hollinger, 1991):
a. Gagalnya sensitisasi dan fungsi sel Tc dan sel NK. Keadaan
ini bisa disebabkan karena kemampuan adaptasi dari VHB,
di mana menimbulkan toleransi respon imun hast terhadap
VHB.
b. Kegagalan produksi interferon (INF); kegagalan limfosit
memproduksi alfa-IFN akhirnya akan berakibat hilangnya
kemampuan sel Tc untuk mengeliminasi VHB dan
berakibat terjadinya pengidap kronik VHB. Berkurangnya
produksi IFN ini diduga sebagai dampak terjadinya infeksi.
c. Kegagalan sel hati memberikan respon terhadap IFN;
kemampuan sel hati yang mengalami infeksi untuk
memberikan respon terhadap IFN dalam dosis fisiologik
menurun, tetapi tidak dalam dosis lebih besar (kalau
diberikan IFN dengan dosis lebih besar dari luar). Keadaan
ini diduga karena gene dari virus mempunyai kemampuan
untuk meningkatkan dan menurunkan kemampuan sel
yang terinfeksi memberikan respon terhadap IFN. Regio
yang bertanggung jawab pada keadaan ini ialah region
pada DNA-VHB yang menyandi pembentukan protein
untuk mengadakan suatu ikatan.

d. Kegagalan menetralisasi virus; hast tidak mampu
membentuk antibodi untuk menetralisasi VHB karena
sel limfosit B dihancurkan oleh CD4 dan CD8 yang
mengadakan replikasi pada sel limfosit (Barnaba, et al.,
1990).
Jika VHB masuk ke dalam tubuh hast maka VHB akan
ditangkap oleh macrophage, kemudian peptidanya dimunculkan
di permukaan macrophage bersama dengan MHC II dan
sebagian partikel VHB akan masuk ke dalam sel hati, kemudian
mengadakan replika. Bersamaan dengan itu alfa interferon akan
muncul dan merangsang munculnya MHC I pada permukaan sel
hati (Fowler, et al., 1994) dan peptide VHB dimunculkan pada
MHC I yang kemudian akan dikenal oleh sel T sitotoksik (Tc).
Vento, et al., (1987) pada penelitiannya secara serial pada pasien
dengan hepatitis B akut menemukan bahwa respon imun pertama
yang terjadi terhadap VHB adalah terhadap antigen pre-S2, yang
terjadi 30 hari sebelum terjadinya kerusakan sel hati, kemudian
respon imun terhadap HBcAg 10 hari kemudian dan respon imun
yang paling kuat adalah terhadap antigen S yang terjadi 10 hari
sebelum terjadinya nekrosis sel hati.
Respon Imun terhadap VHB

Secara umum jika virus masuk ke dalam tubuh, maka sistem
kekebalan tubuh alamiah akan bekerja; sel lekosit akan
menghasilkan alfa interferon yang akan mengaktifkan sel NK dan
macrophage atau Antigen Processing Cell atau Antigen PresentingCell
(APC). APC akan menangkap virus, kemudian memproses dan

memunculkan fragmen proteinnya bersama dengan MHC kelas
II, kemudian berikatan dan mengaktifkan T-helper cell (Th) dengan
mengeluarkan IL.1 Sel Th yang telah diaktifkan (Th2) akan
mengaktifkan sel B dengan batuan BCGF (B Cell Growth Factor)
dan BCDF (B Cell Differentiation Factor) di mana sel B ini akan
merangsang sel plasma untuk membentuk antibodi terhadap virus.
Sel Th 1 akan mengeluarkan IL 2 untuk merangsang pembentukan
sel T sitotoksik (Tc) yang akan berikan dengan MHC I dan
menyebabkan lisis sel yang mengandung virus (Goodman, 1991).
Pada infeksi VHB peptide yang dimunculkan sebagai epitop pada
MHC II ialah peptide pre-S1, pre-S2, S dan HBc (Ferrari, et al.,
1991), sedangkan pada MHC I adalah peptide HBc dan HBe.
Jadi lisis sel hati akan terjadi karena sel Tc menempel sel hati pada
MHC I yang memunculkan peptide HBc dan HBe (Pignatelli, et
al., 1987).
Mengenai teori menempelnya VH sebelum masuk ke dalam
sel hati ada beberapa pendapat, antara lain ; pre-S2 mengdakan
penempelan pertama pada sel hati dengan bantuan penghubung
polymerized albumin atau PHSA (Machida, et al., 1984 dan
Eddleston, 1988) sedangkan Neurath, et al. (1986), pada
penelitiannya dengan sel Hep G2 menyatakan penempelan VHB
pada sel hati terjadi pada pre-S1. Pontisso, et al., (1990) menyatakan
bahwa pre-S1 menempel pada sel hati melalui reseptor IgA pada
permukaan sel hati. Setelah VHB masuk ke dalam sel hati maka
HBcAg dan HBeAg akan muncul pada permukaan sel hati bersama
dengan MHC I. Epitop ini akan dikenal oleh sel Tc dan terjadilah
lisis sel hati.Respon imun seluler yang menyebabkan terjadinya lisis

sel hati pada infeksi akut VHB, merupakan keadaan penting untuk
menunjukkan adanya proses penyembuhan.
Imunitas Seluler
Pada dasarnya respon imun seluler mencakup interaksi antara;
peptide antigen, molekul HLA dan sel T reseptor (Fowler, et
al., 1994). Pada infeksi akut yang berperan adalah sistem imun
seluler dengan menganali sel hati yang terinfeksi VHB dan
menghancurkannya, sedangkan sistem imun humoral berfungsi
untuk menimbulkan proteksi terhadap reinfeksi. Terhadap
perbedaan sistem imun tubuh bayi dan orang dewasa dalam
memberikan respon terhadap infeksi VHB, yang dapat dilihat
pada terjadinya kemungkinan pengidap VHB kronik. Infeksi VHB
pada bayi akan menimbulkan infeksi VHB kronik sekitar 90%,
sedangkan pada orang dewasa hanya sekitar 5-10% (Milich, 1991).
Seperti sudah diterangkan pasa respon imun terhadap VHB,
pada infeksi VHB akut sel hati yang mengandung VHB akan
dihancurkan oleh sel Tc dan terjadi eliminasi VHB yang disertai
dengan penyembuhan. Efek sitotoksik akan diperbesar dengan
kemampauan sitolitik makrofage yang terdapat di dalam sel hati
dan telah diaktifasi karena dikeluarkannya IFN oleh sel Tc (Tower,
et al., 1994). Dikatakan juga bahwa sel Tc berperan penting pada
respon imun selular untuk mengeliminasi VHB sehingga terjadi
kesembuhan. Jika sel Tc tidak bisa berperan dengan baik maka akan
terjadi hepatitis B kronik. (Milich, et al., 1993), mendapatkan hasil
pada penelitiannya dengan tikus (gambar 1), bahwa toleransi sel Tc
terhadap VHB akan menyebabkan terjadinya infeksi VHB kronik.

Dikatakan bahwa dalam keadaan normal partikel VHB tidak
menembus plasenta, tetapi HBeAg dapat masuk ke peredaran darah
bayi, kemudian mempengaruhi Thymus bayi, sehingga sel Th yang
terbentuk toleran terhadap HBeAg dan HBcAg. Karena HBeAg
dan HBcAg dapat menimbulkan reaksi silang pada sel T, maka sel
T yang spesifik terhadap HBeAGg dan HBcAg tidak berfungsi baik
dalam membentuk antibodi terhadap HBsAg. Demikian juga sel
T tersebut akan berkurang kemampaunnya dalam mengiliminasi
VHB. Pada penelitian pada Murine yang disuntik sekali dengan
HBeAg akan menyebabkan toleransi sampai sekitar 12 minggu dan
kalau ingin memperpanjang toleransi maka tolerogen harus terus
dipertahankan.
Hilangnya tolerogen akan menyebabkan Bone Marrow (BM)
– derived stem cells akan migrasi ke Thymus dan membangkitkan
Thymosit yang spesifik untuk HBeAg dan HBcAg dikeluarkan
dari Thymus, Pada murine tahapan proses pembaharuan ini
memerlukan waktu sekitar 3 bulan. Pada bayi, keadaan yang
sama mungkin terjadi dimana di dalam kandungan terpapar
dengan tolerogen tetapi setelah lahir tidak terinfeksi dengan VHB.
Makin lama tenggang waktu antara paparan tolerogen dengan
infeksi VHB makin besar kesempatan untuk memperbaharui sel
T spesifik terhadap HBeAg dan HBcAg. Chang, et al., (1996)
pada penelitiannya mendapatkan hubungan antara titer anti–HBc
pada ibu dengan HBeAg positif dengan bayi yang dilahirkannya
dalam hal terjadinya penularan vertikal VHB. Dikatakan makin
rendah titer anti-HBc ibu makin besar kemungkinan bayi yang
dilahirkannya utnuk tertular VHB secara vertikal.

Infeksi VHB kronik terjadi karena VHB memanfaatkan
kerusakan pada sistem pertahanan tubuh atau menetralisasikan
komponen penting dari interferon dan sistem imun pasien (Jacyna
dan Thomas, 1993). Pada masa prodromal dari infeksi akut VHB,
terjadi viremia tetapi dalam waktu tertentu tidak terjadi kerusakan
sel hati (Lok, et al., 1988) di samping itu adanya pengidap VHB
dengan derajat replika tinggi tanpa kerusakan sel hati (Chu, et al.,
1985) menimbulkan dugaan bahwa VHB sendiri bukan sitopatik.
Analisa pada proses keradangan akut VHB menunjukkan
adanya sel NK dan sel T sitotoksik (Eggink, et al., 1982), dan sel
NK terjadi dari pre-sel NK dengan adanya rangsangan interferon.
Meningkatnya aktifitas sel NK pada darah penderita infeksi VHB
akut, kemungkinan karena rangsangan alfa–IFN yang ditunjukkan
pada serum chimpanzee pada fase prodromal dari infeksi akut
VHB (Pignatelli et al., 1986, dan adanya alfa-IFN pada permulaan
viremia menerangkan terjadinya panas badan dan malaise
pada pasien yang dilaporkan 2-3 minggu sebelum terjadinya
kencing seperti teh, kotran pucat dan ikterus. Peptida VHB yang
dimunculkan pada MHCI menjadikan sel hati yang mengandung
VHB menjadi target bagi antibodi dan sel T sitotoksik sehingga
terjadi lisis (Pignatelli, et al., 1987).
Penelitian pada pasien dengan infeksi VHB kronik
menunjukkan pentingnya peran HbcAg dan HBeAg sebagai
antigen target penting untuk terjadinya sitotoksitas (Eddleston, et
al., 1982; Pignatelli, et al., a987). Sel hepar yang tidak terinfeksi
VHB mengekspresikan sedikit MHC I (Thomas, et al., 1982),
tetapi hanya pada awal infeksi VHB akut. Setelah produksi alfa-IFN

meningkat, ekspresi MHC I pada permukaan sel hati meningkat
disertai dengan meningkatnya kadar transaminase. Kato, et al.,
(1982) dan Abb, et al., (1985) mendapatkan adanya gangguan
produksi alfa-IFN pada pengidap kronik VHB dan Ikeda, et al.,
(1986) kemudian menyatakan bahwa pengidap kronik VHB
disebabkan karena adanya primary defect pada IFN.
Interferon juga mengaktifasi beberapa enzim intra seluler
seperti 2,5 Oligoadenylate Synthetase (2,5 OAS), endo nuclease yang
menghambat sintesa protein virus dengan merusak mRNA atau
menghambat translasi. Perubahan yang disebabkan oleh interferon
ini di duga menghasilkan keadaan antiviral pada sel hati yang tidak
terinfeksi dan mencegah terjadinya infeksi selama terjadinya lisis
sel hati yang mengalami infeksi VHB.
Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap HBeAg in-utero

(dikutip dari Milich, et al., 1993).

Respon Imun terhadap Vaksin Hepatitis B
Vaksin hepatitis B (vaksin HB) yang ada sekarang ini mengandung
HBsAg yang dimurnikan dari plasma pengidap infeksi VHB atau
didapatkan dari rekombinan pada ragi. Respon imun yang terjadi
terhadap antigen HBsAg tergantung dari aktifitas kerja sama dari
tiga sistem imun yaitu ; makrofag, sel Th dan sel limfosir B atau
sel B (Hilleman, 1990). Setelah vaksin disuntikkan maka antigen
HBsAg akan ditelan oleh makrofag dan antigen ini akan dipecah
kemudian dimunculkan di permukaan makrofag bersama dengan
MHC II reseptor. Makrofag akan berikatan dengan sel Th melalui
reseptor MHC II tadi dan mengeluarkan IL I, untuk mengaktifasi
sel Th. Sel Th yang telah diaktifasi mengeluarkan IL 2 dan
berikatan dengan sel B. Dengan rangsangan IL 2 dan sel Th maka
sel B akan berdiferensiasi menjadi plasma sel dan membentuk
antibodi terhadap HBsAg yaitu anti-HBs yang akan berikatan
langsung dengan VHB jika terjadi infeksi VHB, dan sel B juga
akan membentuk memory B cell yang akan segera membentuk anti
HBs jika terjadi infeksi VHB lagi. Terjadinya kesembuhan setelah
infeksi VHB ditentukan oleh hasil kerja dari IFN dan sistem imun
pasien.
Pada pasien yang tidak membentuk anttibodi setelah diberikan
vaksin atau non-responder, diduga terjadi karena terdapat masalah
pada cekungan atau groove dari MHC II di tempat di mana
dimunculkan peptide dari HBsAg, tetapi anti-HBs masih tetap
dapat terbentuk jika terdapat peptide HBcAg yang dumunculkan
pada MHC II. Keadaan ini dibuktikan juga oleh Milich, et al.
(1985) pada penelitiannya yang dapat menunjukkan bahwa sel Th

yang mengenali peptide dari protein virus dapat merangsang sel B
yang mengenali peptide dari protein virus pada epitop lainnya yang
mengatasi masalah non-responsivenes terhadap epitope ini. Pada
penelitiannya yang lain, di dapatkan tikus yang tidak memberikan
respon terhadap HBsAg, setelah disuntik HBcAg, kemudian
terbentuk anti-Hbs (Milich, et al., 1986). Keadaaan ini menarik
karena memberikan pemikiran untuk membuat vaksin yang juga
mengandung HBcAg untuk meningkatkan imunogenitas dari
vaksin (Milich, et al. 1990).

Manifestasi Klinis
Infeksi VHB
Jika partikel VHB masuk ke tubuh host (pasien) maka akan

menimbulkan tiga kemungkinan yaitu ; tubuh pasien akan
mengeleminasi VHB sehingga tidak terjadi infeksi VHB,
mengalami infeksi VHB akut di mana sebagian kecil bisa menjadi
hepatitis fulminan dan sebagian lagi mengalami infeksi VHB
kronik. Keadaan di atas tergantung dari faktor individu atau host,
faktor VHB terutama jumlah VHB yang menginfeksi dan cara
penularan.
Infeksi VHB Akut

Masa tunas VHB berkisar antara 6 minggu sampai 6 bulan dan
masa akut infeksi VHB umumnya berlangsung 1-3 bulan. Gejala
klinik bervariasi mulai dari infeksi VHB akut tanpa ikterus, dengan
ikterus dan hepatitis fulminan yang umumnya berakhir dengan
kematian. Perjalanan penyakit infeksi VHB akut dapat dibagi
menjadi ;fase prodromal, fase ikterik dan fase penyembuhan.
Manifestasi Klinis Infeksi VHB 45

Fase Prodromal; berlangsung 3-4 hari, kadang-kadang sampai
2-3 minggu, di mana penderita merasa tidak enak badan, tidak ada
nafsu makan, mual, badan meriang, kepala sakit dan perut sebelah
kanan merasa tidak enak atau sakit.
Fase ikterik; penderita tampak kuning, kencing seperti the
pekat, kotoran putih seperti dempul, temperature menurun,
kadang-kadang ada bradikari, nafsu makan muncul kembali,
kadang-kadang badan dirasakan gatal dan akan hilang dalam
beberapa hari. Hati teraba pada 70% penderita dengan tepi licin,
tumpul spleenomegali didapatkan pada 20% penderita. Menurut
Sherlock (1989) ada hubungan antara gejala klinik infeksi akut
VHB dengan kemungkinan terjadinya hepatitis B kronik. Infeksi
VHB tanpa gejala atau subklinik biasanya cenderung menetap,
sebaliknya infeksi VHB dengan gejala yang jelas umumnya bersifat
sementara dan HBsAg akan menjadi negatif.
Fase penyembuhan; penderita masih merasakan rasa malas dan
lemah yang kadang-kadang ada sampai beberapa minggu. Pada
masa ini warna kencing dan kotoran kembali normal (Sherlock,
1989).
Pada 1-2% kasus hepatitis B akut bisa mengalami hepatitis
fulminan yang terjadi 4-8 minggu setelah timbul gejala atau
dalam dua minggu dari mulai timbulnya kuning. Keadaan ini
terjadi karena nekrosis atau lisi sel hati akibat respon imun yang
sangat kuat terhadap VHB, dan lebih dari 70% pasien ini akan
berakhir dengan kematian (Kurstak, 1993). Gejala utama dari
hepatitis fulminan adalah adanya ikterus yang hebat, ensefalopati

dan koagulopati (disebabkan karena gangguan fungsi hati yang
hebat dan terjadi pada 30% pasien dengan hepatitis fulminan). Di
samping itu dapat terjadi juga gangguan kardiovaskuler, serebral,
edema, gagal fungsi ginjal, komplikasi pernapasan, sepsis dan
hipoglikemia (Harrison, et al., 1993). Penelitian menunjukkan
bahwa lebih dari 50% hepatitis fulminan adalah hepatitis B akut
dan 50% karena adanya ko-infeksi dengan virus hepatitis Delta
(Sherlock, 1989). Faktor genetik diduga berperan untuk terjadinya
hepatitis fulminan, karena hepatitis fulminan hepatitis B di Amerika
Utara dan Eropa Barat terjadi pasa pasien yang terinfeksi dengan
virus wild type tanpa adanya pre-core mutants, sedangkan di Israel
dan Jepang umumnya terjadi pada infeksi VHB yang mengalami
pre-core mutants (Dienstag dan Isselbacher, 1994b).
Infeksi VHB Kronik

Menurut Kurstak (1995), infeksi VHB dikatakan termasuk infeksi
VHB kronik, jika terdapat peradangan pada hati dengan HBsAg
yang selalu positif dalam waktu 6 bulan atau lebih. Biasanya akan
disertai dengan meningkatnya kadar alanina aminotransferase(ALT).
Jika respon imun pasien tidak memadai maka kerusakan pada sel
hati akan berlanjut dan terjadi hepatitis kronik, SH dan KHP
(Tiollais, et al., 1985 dan 1988; Hollinger et al., 1991).
Kemungkinan terjadinya infeksi VHB kronik setelah infeksi
VHB akut bervariasi tergantung umur individu waktu terjadinya
infeksi, di mana infeksi pada bayi akan mengakibatkan 90% bayi
akan mengalami infeksi VHB kronik sedangkan infeksi pada
orang dewasa didahului oleh infeksi VHB akut dengan gejala

yang biasanya jelas dan terjadi infeksi VHB akut hanya sebesar
1-2%. Kerusakan hati yang ditimbulkan oleh infeksi VHB kronik
bervariasi mulai dari tidak terjadi kerusakan, asymptomatic carrier
(pengidap sehat VHB), kerusakan ringan pada hepatitis kronik
persisten dan kerusakan berat pada hepatitis kronik aktif (Dienstag
dan Isselbacher, 1994b).
Nampaknya yang lebih penting untuk diperhatikan dari pada
kelainan histology sendiri adalah derajat replikasi dari VHB.
Pada fase replikatif ditandai dengan positifnya HBeAg (kecuali
pada keadaan mutasi pre-core) dan DNA-VHB di dalam serum,
positifnya HBcAg pada hati, tingginya derajat infeksi disertai
dengan kerusakan sel hati. Sedangkan pada fase non-replikatif
ditandai dengan negatifnya HBeAg dan DNA-VHB, positifnya
anti HBe, HBcAg negatif dalam sel hati, tanda radang terbatas
dan kerusakan sel hati minimal. DNA-VHB terdapat berintegrasi
dengan genom sel hati. Fase replikatif akan cenderung disertai
kronik hepatitis yang lebih berat (misalnya : hepatitis kronik
aktif ) sedangkan fase non-replikatif terdapat pada hepatitis kronik
persisten atau pengidap sehat VHB. Perubahan keadaan replikatif
menjadi non-replikatif pada infeksi VHB kronik diperkirakan
terjadi 10-15% pertahun. Karena secara klinik sukar membedakan
hepatitis tersebut tanpa melakukan biopsy hati, maka dibuat
definisi operasional yang praktis mengenai asymptomatic carrier
atau pengidap VHB, yaitu adanya HBsAg positif tanpa adanya
kelainan fungsi hati (Sherlock, 1989).
Gejala klinik infeksi VHB kronik sangat bervariasi dari tanpa
gejala sampai infeksi berat bahkan kegagalan fungsi hati yang

menyebabkan kematian. Gejala klinik dan hasil laboratorium
tergantung dari perjalanan dari infeksi akut menjadi infeksi VHB
kronik. Badan terasa lelah merupakan keluhan umum dan ikterus
yang menetap atau hilang timbul merupakan gamabaran umum
pada kasus yang lanjut. Ikterus yang hilang timbul dan makin
keras, munculnya kembali malaise dan ada nafsu makan di samping
rasa lelah yang makin meningkat seperti halnya pada infeksi VHB
akut menunjukkan adanya reaktivasi yang berhubungan dengan
berlanjutnya kerusakan sel hati. Komplikasi berupa sirosis hati
terjadi pada fase akhir dari hepatitis kronik aktif (Dienstag dan
Isselbacher, 1994b). Hasil pemeriksaan laboratorium infeksi VHB
kronik tidak dapat secara baik membedakan histologik hepatitis
ringan dan berat. Seperti halnya pada infeksi VHB akut, serum
Glutamic Pyruvic Transaminase atau alanine aminotranferase
(SGPT = ALT) meningkat lebih tinggi daripada serum Glutamic
Oxaloacetic Transaminase atau aspartate aminotransferase (SGOT –
AST). Tetapi kalau sirosis hati terjadi maka AST akan meningkat
melebihi ALT.
Gambaran Serologik Infeksi VHB

Jika terjadi infeksi VHB maka petanda serologik pertama yang
muncul ialah HBsAg, yang muncul pada masa tunas, kemudian
disertai dengan munculnya HBeAg, DNA polymerase, DNA-VHB.
Puncak titer petanda serologik tersebut terjadi bersamaan dengan
meningkatnya kadar tranminase dan mulai timbulnya gejala klinik.
Setelah gejala klinik muncul, amaka kadar petanda serologik
tersebut akan menurunkan dan menjadi negarif. Yang paling

awal kadarnya menurun ialah DNA-VHB, HBeAg kemudian
disusul oleh HBsAg. Lamanya HBsAg positif dalam darah sangat
tergantung dari tingginya titer. Makin tinggi titer HBsAg pada awal
penyakit, makin lama HBsAG bertahan dalam darah. Lamanya
HBsAg positif berkisar 1-15 minggu setelah gejala klinik. Pada 8
minggu setelah permulaan penyakit 50% penderita sudah HBsAG
negatif, sedang pada 12 minggu 90% HBsAg negatif. Bila 6 bulan
setelah permulaan penyakit penderita masih HBsAg positif maka
dapat dipastikan bahwa penderita telah terjun kearah kronik.
Anti-HBcbiasanya muncul 2-4 minggu setelah HBsAg
muncul. Anti-HBc tetap positif selama fase akut dan terus menetap
sampai fase penyembuhan. Pada infeksi VHB akut yang muncul
pada awalnya adalah IgM anti-HBc, tetapi hanya bertahan 3-12
minggu. IgG anti-HBc meskipun sudah dibentuk pada awal infeksi
tetapi tidak begitu menonjol dan lebih menonjol pada fase kronik.
Karena hal tersebut maka adanya IgM anti-HBc dalam titer tinggi
dapat membantu diagnose hepatitis akut.
Antibodi yang kemudian muncul ialah anti-HBe. Sedangkan
anti-HBs merupakan antibodi terakhir yang muncul dan
menunjukkan kesembuhan. Pada 50% kasus ada suatu jarak antara
hilangnya HBsAg dan munculnya anti-HBs sehingga pada waktu
itu HBsAg dan anti-HBs keduanya negatif dan yang positif hanya
anti-HBc atau bersama dengan anti-HBe. Jarak waktu ini disebut
Core Window. Pada sekitar 10% kasus hepatitis B akut yang secara
klinik sembuh dan HBsAg sudah negatif, ternyata anti-HBs tidak
pernah positif. Penyebabnya belum diketahui, tetapi tampaknya
penderita semacam ini tidak akan terkena infeksi hepatitis B untuk

kedua kalinya dan tidak mengalami hepatitis kronik. Pada hepatitis
fulminan terjadi eliminasi VHB yang berlangsung cepat. HBsAg
titernya rendah dan bahkan pada fase akut HBsAG sudah tidak
dapat dideteksi lagi, sehingga diagnosa hanya didasarkan pada
positifnya IgM anti-HBc dalam titer tinggi.
Kesembuhan hepatitis B akut tampak dari menghilangnya
gejala klinik, menurunnya titer HBsAg, serokonversi HBeAg
menjadi anti-HBe dan DNA polymerase serta DNA-VHB
menjadi negatif. Pada sebagian besar penderita hepatitis B akut
yang sembuh, HBsAg akhirnya menjadi negatif. Sedangkan pada
kasus hepatitis akut yang sembuh, HBsAg akhirnya menjadi
negatif. Sedangkan pada kasus hepatitis akut yang sembuh, HBsAg
akhirnya menjadi negatif. Sedangkan pada kasus hepatitis akut yang
cenderung menjadi kronik setelah munculnya gejala klinik tidak
terjadi penurunan titer HBsAg, HBeAg serta DNA-VHB. Petanda
serologik tersebut tetap positif dengan membaiknya gejal klinik,
serta turunnya kadar ALT menjadi normal dan kemudian bertahan
dalam jangka waktu yang sangat lama. Salah satu petunjuk bahwa
penderita hepatitis B akut akan cenderung menjadi kronik adalah
menetapnya HBeAg lebih dari 6 minggu.
Sirosis Hati pada Infeksi VHB

Hepatitis kronik aktif yang terjadi pada infeksi VHB akan bisa
berakhir dengan komplikasi SH (Dienstag dan Isselbacher. 1994),
dan 25-75% dari post nekrotik sirosis tipe makronoduler terjadi
karena VHB dan VHC (Sherlock dan Dooley, 1993). Disamping
itu dikatakan juga bahwa di Asia Tenggara dan sebagian Negara

di Afrika di mana sekitar 15% penduduknya menderita VHB
pada masa anak, maka 25% dari hepatitis kronik yang sering
terjadi pada anak tersebut akan berakhir dengan SH. SH tidak
selalu menunjukkan gejala dan sering diketahui secara kebetulan
pada operasi, autopsi post mortem, biopsi hati. Kalau terdapat
gejala klinik, sering berupa asites, pembesaran limpa, perdarahan
karena varises asofagus dan encefalopati. Banyak keadaan yang
bisa menyebabkan terjadinya sirosis hati seperti alkoholisme,
malnutrisi, Kolestasis, racun, obat dan lainnya di samping infeksi
VHB. Pada infeksi VHB sirosis hati terjadi karena proses nekrosis
sel hati menyebabkan lobus hati mengecil, terjadi jaringan ikat
yang luas dan pertumbuhan kembali sel hati berupa dungkul atau
nodule.
Kanker Hati Primer

Kanker hati primer (KHP) atau primmaryhepatocellular carcinoma.
Umumnya terjadi pada orang dewasa dengan umur sekitar 40-60
tahun, tetapi dapat juga terjadi pada umur kurang dari 40 tahun
pada orang kulit hitam di Afrika (Beasley, 1982b; Beasley, et al.,
1984). Di Taiwan, KHP umumnya juga terjadi pada orang dewasa
tetapi dilaporkan juga adanya kasus KHP pada anak (Chang, et
al. 1989). Selain itu pada penelitiannya didapatkan bahwa anak
ini umumnya mendapatkan infeksi VHB secara vertikal, masa
laten antara mulai,terjadi infeksi VHB sampai terjadinya lebih
pendek dibandingkan pada orang dewasa. KHP merupakan
salah satu keganasan yang penting di dunia, terjadi 4 kali lebih
sering pada pria daripada wanita dan biasanya terjadi melalui

SH. Infeksi kronik VHB bisa menyebabkan terjadinya SH yang
merupakan risiko tinggi untuk terjadinya KHP dan 60-90% KHP
terjadi pada pasien dengan macronoduler cirrhosis (Dienstag dan
Isselbacher, 1994b). Sherlock dan Dooley (1993) menyatakan
terjadinya integrasi DNA-VHB dan host disertai dengan adanya
ko-karsinogen (virus, alkohol, mikotoksin).
Beberapa keadaan yang membuktikan bahwa infeksi VHB
menyebabkan terjadi KHP, antara lain ;
a. Pada penelitian didapatkan hubungan antara KHP dengan
HBsAg positif; di Afrika 40-80% KHP menunjukkan
HBsAg positif, sedangkan angka pengidap HBsAg pada
populasi bukan KHP 6-19%. Di Asia Tenggara dan Timur,
HbsAg didapatkan positif pada 65-95% penderita KHP,
sedangkan pada populasi umum non-KHP angka pengidap
HBsAg 7-25%.
b. Penduduk dengan prevalensi KHP dan pengidap HBsAg
tinggi, jika pindah ke daerah dengan prevalensi KHP dan
HBsAg rendah pada daerah baru penduduk tersebut tetap
tinggi kemungkinan terkena KHP. Keadaan ini terlihat
pada penduduk Cina yang berimigrasi ke Amerika.
c. Risiko terkena KHP pada penelitian di Taiwan, 390 kali
lebih besar pada pengidap HBsAg positif dibandingkan
dengan pengidap negatif HBsAg (Beasley, 1982b).
Sedangkan Hollinger (1991) menyatakan risiko tersebut
217 kali lebih besar dan Dienstag dan Isselbacher (1994b)
menyatakan di Asia risiko tersebut 100 kali lebih besar.

d. Ada hubungan antara tingginya kematian KHP dengan
prevalensi pengidap HBsAg positif. Di Inggris kematian
karena KHP 1 per 100.000 penduduk dan prevalensi
pengidap HBsAg positif 1 per 1000 populasi. Sedangkan
di Cina kematian karena terjadinya KHP sekitar 17 per
100.000 penduduk dan prevalensi HBsAg positf 7,5 –
14% (Sheila dan Dooley, 1993).
e. Di Negara Asia di mana infeksi VHB ditularkan lebih
banyak pada masa bayi atau anak dibandingkan dengan di
Negara Barat, mulai didapatkan KHP 10-20 tahun lebih
muda dari apa yang didapatkan di Negara Barat (Dienstag
dan Isselbacher, 1994b).
f. Penelitian infeksi VHB perinatal pada penderita KHP, pada
orang tua mereka ternyata frekuensi HBsAg positif pada
ibunya lebih tinggi daripada ayahnya. Ini merupakan salah
satu bukti bahwa kebanyakan penderita KHP mendapat
infeksi VHB dari ibunya (infeksi perinatal). Infeksi perinatal
melahirkan pengidap kronik VHB (Beasley, 1992b).
Integrasi DNA-VHB dengan DNA sel hati didapatkan pada
90% penderita KHP dengan HBsAg positif (Beasley, 1988) dan
diduga integrasi terjadi pada infeksi awal (Brechot, 1981). Integrasi
VHB berperan sebagai bahan mutagen umum yang menimbulkan
berbagai kelainan kromosom secara acak. Dapat terjadi insersi
mutagen dengan integrasi ke dalam sel proto onkogen, reseptor faktor
pertumbuhan (Growth factor receptor) dan gen yang berpengaruh
terhadap kontrol siklus sel (Yang et al., 1991). Dikatakan juga
bahwa karsinogenesis merupakan suatu proses yang bertahap,

terdiri dari inisiasi, promosi dan progresi. Pada inisiasi terjadi
perubahan sifat sel ke arah ganas karena bahan karsinogen, pada
promosi terjadi ekspansi klonal dari sel yang mengalami inisiasi dan
akhirnya terjadi penyebaran dari sel yang mengalami keganasan.
Moradpour, et al., (1994) menyatakan bahwa KHP diduga terjadi
karena aktifasi sel onkogen, inaktifasi gen supresi tumor (p53) dan
ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuhan tertentu. Di samping
itu aflatoksin diduga menyebabkan mutasi spesifik dari gen supresi
tumor (p53). Caselman, (1995) menyatakan aktifasi faktor
transkripsi yang berikatan dengan elemen pengatur pada gen akan
merangsang terus menerus terjadinya keradangan dan proliferasi,
kemudian terjadi keganasan.
Pada pasien dengan KHP, HBeAg didapatkan positif hanya
0-5% dan anti HBe positif 0-73% (Trichopoulos, et al., 1978).
Keadaan ini kemungkinan karena pada replikasi VHB pada pasien
KHP, DNA mengalami kerusakan pada region pre-core sewaktu
terjadinya integrasi (Heyward, et.al., 1982). Keadaan ini dikatakan
sesuai dengan kenyataan pada klinik di mana konversi HBeAg
menjadi anti-HBe, 1-3 tahun sebelum terjadinya KHP. Sedangkan
region yang menyandi HBsAg dan X protein umumnya tidak
mengalami kerusakan (Chang, et al., 1991).
Pada sebagian penderita KHP, pada pemeriksaan didapatkan
HBsAg negatif tetapi anti-HBc dan anti-HBs positif, yang
menunjukkan penderita tersebut pernah terkena infeksi VHB
dan mengalami penyembuhan. Tetapi pada pasien KHP dengan
HBsAG negatif yang dilakukan pemeriksaan DNA-VHB, ternyata
DNA-VHB positif pada tumornya. Ini menunjukkan adanya

infeksi VHB persisten yang kemudian bisa menimbulkan KHP.
Dari keadaan sebelumnya, maka perlu disadari bahwa
pemeriksaan HBsAg dengan metode yang lebih peka dan adanya
metode pemeriksaan untuk mengindefikasi adanya DNA-VHB
yang lebih peka akan dapat dipakai untuk menegakkan diagnose
adanya infeksi VHB. Di samping perlu disadari pula adanya
variasi infeksi VHB kronik dengan replikasi rendah yang juga
mempunyai risikountuk terjadinya KHP. Beberapa prevalensi
penderita KHP dengan HBsAg negatif masih menjadi perdebatan,
karena jumlah copy per-cells DNA-VHB yang didapatkan sangat
rendah (0,1-0,001). Penelitian di beberapa daerah berdasar
geografi menunjukkan hasil berbeda yang mungkinkarena tehnik
pemeriksaan yang mempunyai spesifitas dan sensitifitas yang
berbeda. Pemeriksaan dengan PCR sekarang memungkinkan untuk
mengkomfirmasi hasil yang didapatkan sebelumnya (Buendia, et
al., 1993). Dari penelitian didapatkan tidak ada korelasi antara
penampilan hasil petanda serologik VHB (HBsAg) dengan ada
tidaknya DNA-VHB pada serum atau tumor KHP. Pada beberapa
kasus dijumpai dengan nyata bahwa infeksi kronik VHC sebagai
faktor penyebab yang penting terjadinya KHP dengan HBsAg
negatif. Adanya urutan RNA-VHC ditemukan pada jaringan
tumor yang menunjukkan multiplikasi pada perkembangan KHP,
tetapi berbeda dengan VHB, pada VHC tidak ditemukan adanya
integrasi pada DNA sel hati (Ohkoshi 1991; Patertelini, et al.,
1993).
Pada penelitian terakhir di Perancis menunjukkan bahwa pada
sebagian besar KHP dengan HBsAg negatif mengandung DNA-

VHB, RNA-VHC atau keduanya (Paterlini, et al., 1993). Hasil
yang sama juga didapatkan di USA bahwa sekitar 50% KHP dengan
HBsAg negatif disertai dengan salah satu; DNA-VHB,RNA-VHC
atau keduanya.
Mutasi Virus Hepatitis B

Virus Hepatitis B dapat menunjukkan perubahan pada urutan
nukleotida genomnya yang disebabkan karena terjadinya mutasi
genetik. Mutasi pada VHB terjadi dengan kecepatan 1,4 sampai
3,2 : 100.000 titik per tahun (Okamoto, et al., 1987). Mutasi
lebih sering terjadi pada RNA virus karena besarnya kemungkinan
perubahan nukleotida yang terjadi pada replika dan diduga terjadi
karena adanya immune pressure, akibat respon imun dari host .
VHB suatu DNA virus, tetapi mempunyai pre-genome RNA.
Genome VHB sangat kompak dan nukleotida yang menyandi
protein, hampir 50% terletak pada bagian di mana dua Open
Reading Frame (ORF) saling menutupi (overlapping). Keadaan
ini member peluang mudahnya terjadi mutasi. Mutasi genetik ini
menyebabkan perubahan genotip, sehingga protein yang dibentuk
berubah dengan akibat perubahan fungsi (Carman, 1994).
Adanya mutasi akan menimbulkan masalah dalam membuat
interpretasi dari hasil pemeriksaan laboratorium dari petanda
infeksi VHB, di samping itu adanya mutasi VHB juga berhubungan
dengan kegagalan vaksinasi (Harrison, et al., 1993; Karthigesu,
et al., 1994), hepatitis fulminan dan hepatitis kronik yang berat
(Carman, et al., 1990; Kosaka, et al., 1991).

Virus yang diisolasi dari seorang pengidap infeksi virus hepatitis
B (VHB) bisa berupa virus wild type, virus yang mengalami mutasi
atau kombinasi keduanya. Dengan demikian maka kalau terjadi
penularan infeksi VHB maka yang ditularkan kemungkinan juga
kombinasi keduanya. Mutasi bisa juga terjadi setelah ditularkan
kepada host yang baru, kemudian karena terjadinya immune
pressure, maka terjadi mutasi secara random kemudian seleksi.
Menurut Dienstag dan Isselbacher (1994), mutasi pada VHB
umumnya terjadi pada :
1. Gene S enveloped mutations atau escaped mutations atau
vaccine escaped mutations;
2. Gene C pre–core atau core mutations.
Ada beberapa istilah yang sering dipakai, meskipun mengenai
istilah ini belum diperoleh kesepakatan, tetapi dapat didefinisikan
sebagai berikut (Carman, 1994);
Mutasi ; ialah perubahan urutan nukleotida pada suatu gen
yang dapat berupa insersi, substitusi atau delesi. Mutasi dapat
menyebabkan perubahan fenotif dari VHB atau dapat juga hanya
menyebabkan perubahan genotif, tergantung dari nukleotida yang
berubah pada urutan nukleotidanya.
Varian; disebut varian jika terjadi variadi dari wild type dan
secara nyata dapat menubah fenotif dari virus, meskipun hanya
suatu mutasi tunggal.
Wild Type ; disebut wild type jika genotip mempunyai cara
replikasi, ekspresi protein dan reaksi antigenik sama.

Escaped Mutation ; ialah proses di mana epitop virus yang
berperan dalam respon imun, mengalami perubahan, sehingga
virus dapat menghindarkan diri dari reaksi imunologik terhadap
epitop semula.
Mutasi pada HBsAg (envelope mutants) :

Mutasi yang terjadi pada HbsAg akan menyebabkan virus ini tidak
dikenal oleh antibodi atau anti-HBs yang terdapat pada serum
pasien, sehingga meskipun sudah terbentuk antibodi terhadap
VHB tetapi tetap terjadi penularan. Karena itu maka mutasi ini
disebut juga dengan anti-HBsescaped mutants. Di samping itu
karena di duga terjadinya mutasi pada HBsAg akibat adanya
immune pressure yang ditimbulkan oleh respon imun dari hast
yang bisa timbul akibat imunisasi atau vaksinasi yang diberikan
maka mutasi ini disebut juga vaccine escaped mutants. Mutasi
ini dapat terjadi akibat immunoprophylaxis yang diberikan waktu
dilakukan transplantasi hati atau pada bayi yang lahir dari ibu
dengan HBsAg positif dan diberikan Hepatitis B Immune Globulin
(HBIG). Bayi yang ditulari wild type VHB dari ibu dinetralisasi
oleh HBIG yang diberikan atau antibodi yang terbentuk karena
pemberian vaksin. Tetapi jika pada VHB itu juga terdapat virus
yang mengalami mutasi pada HBsAg maka virus ini tidak dikenal
oleh antibodi yang terdapat dalam tubuh, sehingga virus dengan
bebas mengadakan replikasi dengan akibat terjadinya infeksi VHB.
HBsAG dibentuk oleh gene S yang menjadi region pre-S1, pre-S
dan gen AS dan HBsAG mempunyai determinan umum “a” yang
terletak antara asam amino 122-150. Gene S membentuk struktur

double loop karena ikatan disulfide yang dimiliki (Brown, et al.,
1984; Water, et al., 1987) dan dua subdeterminan “d” dan “y”
dengan kekhususan adanya asam amino Lysine untuk determinan
“d” dan Arginin untuk determinan “y” yang terletak pada urutan
asam amino 122. Subdeterminan “w” dan ‘r” terletak pada urutan
asam amino 160 dengan adanya kekhususan adanya asam amino
Lysine untuk determinan ‘w” dan Arginine untuk “y”. Kedua
subdeterminan tersebut letaknya berhimpit dan saling menutupi
dan membentuk kelompok epitop. Karena itu paling sedikit
terdapat empat subtipe VHB yaitu adw, adr. Ayw, dan ayr. Asam
amino di antara subtipe berbeda, tetapi di dalam subtipe sendiri
juga mengalami perbedaan. Secara keseluruhan perbedaan asam
amino tersebut sebesar 7,5%, tetapi pada daerah hidrofilik sendiri
perubahannya cukup besar (pada nukleotida 113 sampai 143)
yaitu ; 19,4% perbedaan antara adr dan adw, 25,8% antara adw
dan ayw dan 22,6% antara adr dan ayw (Mason, et al., 1980).
Zanetti, et al (1985) melakukan vaksinasi terhadap 1590 subyek
(yang kebanyakan bayi) dengan vaksin dari plasma generasi
pertama, ternyata 44 (2,8%) subyek mengalami kegagalan dimana
32 diantaranya juga dengan hasil pemeriksaan serologik yang
menunjukkan replikasi VHB di samping adanya anti-HBs. Dari
beberapa pemeriksaan serum dengan pemeriksaan PCR, ternyata
ada satu kasus, yaitu bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan
HBeAg positif meskipun sudah mendapatkan HBIG pada saat
lahir dan vaksinasi pada 3,4 dan 9 bulan, mengalami infeksi akut
yang berat disertai peningkatan menetap alanineaminotransferase
dan akhirnya menjadi pengidap VHB kronik. Pada pemeriksaan

ternyata terdapat mutasi pada nukleotida 587 atau residu 145
dari loop ke dua determinan “a” dimana Glycine diganti dengan
Arginine. Mutasi serupa juga dilaporkan dari SIngapura (Harrison,
et al., 1993; Fuji et al., 1992 dikutip dari Charman, 1993) dan
Jepang (Okamoto, et al., 1992), dimana bayi yang lahir dari ibu
dengan HBsAG positif diberikan HBIG saat lahir disusul dengan
pemberian vaksin, tetapi bayi tersebut tetap terinfeksi VHB dan
menjadi pengidap kronik. Pada pemeriksaan darah ibu dan bayi
didapatkan adanya mutasi pada residu 145 yang menunjukkan
VHB yang mengalami mutasi pada ibu ditularkan kepada bayi
yang dilahirkannya.Water, et al (1992), mendapatkan kasus di
mana terjadi mutasi pada posisi 145 pada pasien yang diberikan
rekombinan vaksin ini juga menunjukkan bahwa mutasi pada posisi
ini memang peranan penting untuk terjadinya kegagalan vaksinasi
karena mutasi. Howard (1994) menemukan adanya mutasi pada
posisi 141 pada dua bayi di Gambia yang telah diberikan imunisasi
dan menyatakan bahwa dengan adanya mutasi ini maka perlu
dipertimbangkan pemberian vaksin lain yang dapat mengatasi
masalah ini. Mutasi lain dilaporkan pada posisi 126 (okamoto, et
al., 1992).
Surya et al., (1996) padapenelitian pencegahan penularan
VHB vertikal dengan vaksin plasma dan TGP-943 di RSUP
Sanglah Denpasar, dilakukan sekuensing pada Sembilan pasangan
ibu dan anak yang terinfeksi VHB, dimana tujuh dari pasangan
yang bayinya mendapat vaksin TGP-943 dan dua dari pasangan
yang bayinya mendapat vaksin plasma. Sekuensing dilakukan di
Department of Medical Science TOSHIBA General Hospital Tokyo

Japan. Dari hasil sekunsing didapatkan urutan adanya mutasi
yang diduga merupakan vaccine escaped mutants pada determinan
umum “a” yaitu ; Lusine (K) diganti Arginine ® pada asam (T)
diganti Isoleucine (I) pada asam amino 140, Threonine (T) diganti
Methionine (M) pada asam amino 143 dan Glycine (G) diganti
Arginine pada asam amino 145. Selain itu juga terdapat mutasi
pada asam amino 161 di mana Tyrosine (Y) diganti Phenylalanine
(P) yang terletak di luar determinan umum “a”.
Horrison, et al. (1994), menyatakan bahwa peningkatannya
pemberian anti–HBs untuk menetralisir VHB, kemungkinan akan
menimbulkan antibody escaped mutants; Carman, et al., (1994)
menyatakan bahwa masa mendatang akan ditemukan mutasi
VHB lebih banyak diberbagai tempat di dunia sehingga perlu
dikembangkan vaksin baru yang mengandung pre-S dan HBcAg.
Machida, et al., (1994) melaporkan bahwa vaksin yang
mengandung pre-S2 (TGP-943) pada penelitiannya dapat
mengatasi penularan infeksi VHB yang mengandung mutasi gene
S pada posisi 126 dan 145. Dikatakan juga bahwa bagi orang yang
sudah mempunyai antibodi terhadap VHB atau baru mengalami
kesembuhan, kemungkinan masih bisa terinfeksi oleh VHB yang
mengalami varian. Selain itu Noto, et al. (1997) juga melaporkan
vaksin yang mengandung pre-S2 juga sebagai theraoeutuc vaccine
meskipun terjadi mutasi pada asam amino 127 di mana THreonine
(T) diganti.

Gambar 2. Double loop HBsAg dan posisi dimana biasanya terjadi mutasi (dikutip
dari Carman, et al, 1993).
Mutasi pada region pre-S :

Gerken, et al. (1991) melaporkan terjadinya mutasi pada region
pre-S pada pasien dengan kronik hepatitis dan KHP yang
meninggal karena kegagalan fungsi hati. Ternyata didapatkan
banyak substitusi dan delesi yang diduga menyebabkan hilangnya
61 asam amino dari pre-S1 domain. Pada klon tersebut terdapat

bagian dari genome yang akan menyandi pre-S1, sedangkan
pre-S1 diduga berperan penting pada penempelan VHB pada
reseptor permukaan sel hati. Mutasi pre-S2 dilaporkan dari Italia
oleh Fernholz et al. (1991), Santantonio, et al. (1992) dikutip dari
Carman (1993) di mana pada sekuensing didapatkan hilangnya
initiation codon sehingga tidak terbentuk pre-S2 dan region pre-S1
terpotong.
Mutasi Pre-core :
Mutasi ini pertama kali ditemukan di daerah Mediteranian di
mana didapatkan penderita dengan pengidap hepatitis kroik
dengan hasil pemeriksaan serologik menunjukkan DNA-VHB,
HBsAg dan anti-HBe positif, tetapi HBeAg negatif (Dienstag dan
Isselbacher, 1994). Pada pasien tersebut didapatkan pada region
pre-core yaitu pada nukleotida 1896 dimana terjadi substitusi
TGG kodon pada Tryptophan oleh stop kodon (TAG), sehingga
tidak bisa menghasilkan HBeAg. Mutasi lainnya adalah pada start
kodon di mana ATG menjadi ACG (Okamoto, 1990).
Mutasi juga bisa terjadi pada nukleotida 1897 dimana
terbentuknya TGA, tetapi umumnya terjadi pada posisi 1896-
1899 di mana G menjadi A sehingga tidak terbentuk HBeAg.
Keadaan ini memerlukan waktu tahunan, dimana mulai dengan
terdapatnya campuran virus wild type dengan mutasi, terjadi seleksi
genetik secara acak, kemudian mutasi itu dapat hilang karena sudah
diadakan perbaikan atau tetap ada (Carman, et al. 1993). Infeksi
dengan campuran antara VHB wild type dan yang mengalami
mutasi biasanya menunjukkan adanya infeksi ringan (Carman,

et al. 1990), di samping respon terhadap interferon kurang baik,
meskipun korelasi ini lemah (Carman, et al., 1993). Carman dan
Thomas (1992) juga menyatakan pada keadaan dimana HBeAg dan
anti-HBe dideteksi secara intermitten menunjukkan kemungkinan
terdapatnya suatu pre-core mutan. Akahane (1994) menduga
terdapat dua macam mutasi pada pre-core yaitu :
1. Mutasi pre-core dengan titer DNA-VHB rendah yang biasanya
terdapat pada pengidap sehat infeksi VHB dengan anti-HBe
positif.
2. Mutasi pre-core dengan titer DNA-VHB tinggi yang biasanya
disertai dengan hepatitis aktif.
Di Kanada, Hongkong dan Cina dilaporkan terjadinya suatu
mutasi pada daerah pre-core yang menghasilkan HBeAg. Mutasi
terjadi pada signal peptidase dimana Proline diganti dengan Serine
pada asam amino 15 (CT : mutasi T1856). Mutasi ini ditemukan
secara kebetulan waktu mengsekuen VHB dari pasien yang juga
menderita HIV positif. Pada mutasi T1856, meskipun dihasilkan
HBeAg tetapi sel hati yang terinfeksi tidak memunculkan HBeAg
pada permukaannya sehingga tidak terjadi eliminasi VHB pad asel
hati (Carman, et al., 1993).
Akibat yang ditimbulkan oleh pre-core mutan : Pasien yang
terinfeksi dengan VHB yang mengalami pre-core mutans akan
menyebabkan :
1. Terjadinya infeksi VHB Kronik.
Karena HBeAg tidak terbentuk maka epitop yang mengandung
HBeAg pada permukaan sel hati tidak ada dengan akibat tidak

terjadinya lisis sel hati dan infeksi VHB terus berlangsung.
Padahal diketahui bahwa target imunologik pada permukaan
sel hatipada infeksi VHB ialah HBeAg (Yamada, et al., 1990).
2. Terjadinya hepatitis fulminant.
Terrazawa, et al. (1991) melaporkan dua bayi mengalami
hepatitis fulminan dua bulan setelah lahir dan ternyata bayi
tersebut lahir dari ibu dengan HBsAg positif titer tinggi, VHB-
DNA dan anti-HBe positif, sedangkan HBeAg negatif. Pada
sekuensing ternyata VHB mengalami mutasi pada daerah pre-
core.
Hepatitis fulminan pada infeksi VHB dapat terjadi karena :
1. Terjadi infeksi dengan virus yang mengalami pre-core mutants,
sehingga terjadi peningkatan respon imun karena tidak adanya
HBeAg sebagai immune modulator.
2. Pasien mempunyai predisposisi genetik untuk terjadinya
hepatitis fulminan. Kemudian terinfeksi dengan wild type
VHB, sehingga terjadi reaksi imunologik hebat terhadap
HBeAg pada permukaan sel hati dan terjadi lisis hebat.
Faktor genetik diduga berperan untuk terjadinya hepatitis
fulminan, karena hepatitis fulminan B di Amerika Utara dan
Eropa Barat terjadi pada pasien yang terinfeksi dengan virus wild
type tanpa adanya pre-core mutants, sedangkan di Israel dan Jepang
umumnya terjadi pada infeksi VHB yang mengalami pre-core
mutants (Dienstag dan Isselbacher, 1994).
Pada infeksi VHB akut, terjadi lisis sel hati karena CTL akan
menempel MCH I yang memunculkan antigen atau HBcAg. Kalau

terdapat HBeAg maka HBeAg yang bebas dalam aliran darah akan
menempel pada sebagian epitop HBcAg pada CTL karena HBeAg
dan HBcAg mempunyai protein dan epitop yang hampir sama.
Pada pre-core mutants karena HBeAg tidak terbentuk maka
hambatan tadi tidak terjadi sehinngga lisis terjadi lebih hebat. Lisis
sel hati diduga juga bisa terjadi karena sitopatik langsung terhadap
sel hati, karena pada keadaan tertentu dari mutasi pada potongan
protein yang mempunyai secretory signal sequences atau nuclear
binding activity menghasilkan suatu protein yang mempunyai efek
toksik pada sel hati (Carman, et al., 1993).
Mutasi inti (core mutants) :

Dengan didaptkan adanya pre-core mutant pada kasus di mana
terjadi infeksi sedang dan berat setelah terjadinya serokonversi maka
dicurigai adanya mutasi pada gene lain yang juga ikut berperan
(Okomoto, 1990). Kecurigaan diarahkan gene inti (core gene)
karena HLA-A2-retricted CTL epitop juga terletak pada region
gene yang sama (Bertoletti, et al., 1991 dikutip dari Carman, et al.
1993). Ehata, et al., (1992) di Jepang melaporkan terjadi mutasi
inti karena substitusi pada posisi 84-101, dan pasien dengan
hepatitis kronik yang mengalami mutasi inti, akan menunjukkan
HBeAg dan anti-HBe positif. Karena HBcAg tidak terbentuk maka
tidak muncul pada permukaan sel hati sehingga CTL tidak dapat
melakukan lisis sel hati dengan sempurna dengan akibat terjadinya
hepatitis kronik.
Jenis mutasi lain pada VHB :

1. VHB seronegatif.
Coursaget (1987) di Senegal menemukan kasus dengan
HBsAg positf tetapi tidak mengalami serokonversi amenjadi
anti-HBs, tetapi anti-HBc dan anti-HBe negatif. VHB yang
menimbulkan infeksi seperti di atas disebut HBV2. JIka darah
pasien ini disuntikkan pada Chimpanzee dapat menimbulkan
infeksi VHB seperti pada umumnya.
2. HBx mutan.
Pada beberapa pasien yang dilakukan hemodialisis di dapatkan
adanya delesi pada HBx, di mana biasanya didapatkan pada
infeksi VHB dengan kadar DNA-VHB rendah dan negatifnya
HBsAg dan anti-HBc. Pada percobaan binatang, didapatkan
jika terjadi mutasi pada X gen maka tidak terjadi replika.
Karena itu memperkuat dugaan X gene mempunyai peran
penting pada replika VHB (Decker, 1993).

Pencegahan Infeksi VHB
Salah satu cara yang paling tepat untuk menurunkan morbiditas

dan mortalitas adalah pencegahan infeksi VHB dengan vaksinasi
hepatitis B, karena belum ada pengobatan yang efektif untuk
penyakit hati kronik dan KHP. Di Negara yang sedang berkembang,
infeksi VHB adalah endemik dan usaha pencegahan infeksi harus
diusahakan sedini mungkin pada masa anak, karena infeksi yang
terjadi pada anak akan berdampak pada hampir seluruh populasi
dan 10-20% anak tersebut akan menjadi pengidap kronik. Usaha
penanggulangan terutama ditujukan untuk mencegah terjadinya
hepatitis kronik aktif, SH dan KHP yang bisa terjadi dari pengidap
kronik VHB. Hepatitis akut yang biasanya tanpa gejala klinik,
dianggap bukan merupakan masalah kesehatan yang utama
sedangkan SH dan KHP merupakan masalah utama di banyak
Negara terutama di Negara Asia Afrika. Di dunia, KHP merupakan
salah satu dari kanker terbanyak dan pencegahan terhadap penyakit
ini jelas akan mempunyai dampak pada keadaan social ekonomi
Negara tersebut, terutama di Negara dengan infeksi VHB endemik
Pencegahan Infeksi VHB 69

(Coursaget, 1987). Dengan telah didapatkannya vaksin HB yang
sangat aman dan efektif, dimungkinkan untuk dibuat program
pemberantasan infeksi VHB, dimana hal ini juga merupakan
satu-satunya pencegahan primer terhadap kanker dengan program
imunisasi (Maynard, et al. 1988). Meskipun pencegahan infeksi
VHB sudah dilakukan dengan efektif, tetapi masih terdapat
kegagalan vaksinasi seperti disampaikan oleh Moradpour dan
Wands(1994) yang menyatakan bahwa di USA meskipun vaksinasi
sudah dilakukan dengan efektif tetapi masih terdapat 50-100.000
masyarakat yang terinfeksi baru VHB.
Pencegahan Infeksi Perinatal

Proporsi terjadinya infeksi VHB yang menjadi pengidap, ada
hubungan dengan umur pada waktu terjadinya penularan (Tabel
5), dimana penularan yang terjadi pada bayi 90% akan menjadi
pengidap dan hanya 5% jika penularan terjadi pada dewasa.
Karena itu maka imunisasi harus diberikan pada waktu bayi baru
lahir atau sedini mungkin setelah lahir. Ibu dengan HBeAg positif
sangat infeksius sehingga 90% bayi yang lahir dari ibu ini akan
tertular pada saat atau tidak begitu lama setelah persalinan, dengan
risiko terjadinya pengidap kronik (Coursaget 1987).
Prevalensi HBeAg positif pada ibu dengan HBsAg positif sangat
bervariasi di tiap Negara. Di Asia 20-50% dari wanita dengan
HBsAg positif juga dengan HBeAg positif dan infeksi perinatal
kemungkinan berperan pada 30-50% dari pengidap VHB yang ada
di masyarakat. Di Afrika meskipun penularan dari ibu ke bayi juga
penting, tetapi karena positifnya HBeAg jauh lebih rendah, maka

penularan VHB umumnya terjadi secara horizontal. Dari kondisi
di atas maka di Negara di mana proporsi HBeAg positif cukup
tinggi, pencegahan penularan dari ibu ke bayi diberikan dengan
imunisasi pasif ditambah aktif pada bayi baru lahir.
Jika HBeAg positif rendah maka imunisasi pada bayi baru lahir
atau pada umur 1,5 – 3 bulan nampaknya sudah cukup memadai
untuk menurunkan pengidap kronik pada masyarakat (Coursaget,
1987).
Tabel 5. Kemungkinan terjadinya pengidap kronik VHB menurut

umur pada waktu terjadinua infeksi VHB.
Umur (tahun) Pengidap Kronik VHB (%)
<1 70 – 90
–3 40 – 70
4–6 10 – 40
>6 6 – 10
Dikutip dari Maynard, et al. (1998)
Strategi Vaksinasi Hepatitis B

Strategi vaksin hepatitis B tergantung dari tingkat endemisitas
infeksi VHB, saat dan pola penularan, harga vaksin dan biaya
vakinasi, sistem pelayanan kesehatan yang ada, infra struktur di
daerah tersebut dan juga siapa yang harus mendapat prioritas
untuk mendapat vaksin. Di Samping itu strategi yang dipilih akan
mempengaruhi biaya dan efektivitas vaksinasi (Coursaget, 1987).
Menurut Maynard, et al. (1988), strategi imunisasi seharusnya
dibuat berdasarkan endemisitas infeksi VHB, di mana pada daerah

endemik rendah imunisasi harus diprioritaskan pada kelompok
risiko tinggi yang umumnya adalah orang dewasa tetapi pada
daerah endemik sedang atau berat, program imunisasi seharusnya
berskala luas dan imunisasi ditujukan pada bayi, seperti tabel
berikut (Maynard, et al. 1988).
Tabel 6. Vaksinasi pencegahan infeksi HB menurut endemisitas

infeksi VHB.
Daerah Endemik Rendah Daerah Endemik sedang/
berat
Pra paparan Pasca paparan Pra paparan Pasca paparan
Kelompok risiko Bayi lahir dari ibu Semua bayi Bayi lahir dari
tinggi : dengan HBsAg (+) ibu dengan
HBsAg (+)
Tenaga medis dan Terkena paparan orang
para medis dengan HBsAG (+)
Pasien dialysis, Tertusuk jarum pada
pemakai obat operasi pasien dengan
terlarang dengan HBsAg (+)
suntikan
Laki homoseks Hubungan seks dengan
orang infeksi VHB akut
atau HBsAg (+)
Dikutip dari Maynard, et al., (1988)
Menurut Coursaget (1987), ada empat alternatif pendekatan

strategi vaksinasi hepatitis B missal yang dapat dilakukan di daerah
endemik :
a. Skrining HBeAg untuk ibu hamil, jika positif diberikan HBIG
dan vaksinasi pada saat lahir, sedangkan jika ibu dengan HBeAg
negatif, vaksinasi pada umur 1,5 – 3 bulan  A.

b. Imunisasi saat lahir pada seluruh bayi tanpa skrining HBsAg
 B.
c. Imunisasi pada bayi umur satu setengah sampai tiga bulan 
C.
d. Imunisasi saat lahir, bayi yang dilahirkan oleh ibu dengan
HBsAg positif  D.
Gambar di bawah ini memperhatikan kemungkinan
keberhasilan dan biaya relatif pencegahan infeksi hepatitis B
dengan menggunakan strategi vaksinasi seperti tersebut sebelumnya
(Coursaget, 1987).
Gambar 3. Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B

(dikutip dari Coursaget, 1987).

Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B, yang
digambarkan menurut garis atau garis terputus-putus dapat
diterangkan sebagai berikut :
1. Setelah skrining VHB (HBeAg) untuk ibu hamil, populasi bayi
yang lahir kemudian dibagi dua. Bayi yang lahir dari ibu dengan
VHB positif akan mendapat HBIG pada saat lahir dan dua
atau tiga dosis vaksin dimulai segera setelah lahir. Kelompok
lain diberi vaksinasi saja segera setelah lahir atau pada umur
bayi tiga bulan. Efektivitas proteksi dari strategi imunisasi ini
mencapai sekitar 90-95% dan tidak tergantung pada proporsi
ibu yang infeksius. Tetapi biaya vaksinasi dengan strategi ini
sangat tinggi karena adanya biaya tambahan untuk skrining
HBeAg dan untuk HBIG spesifik.
2. Imunisasi seluruh bayi pada saat lahir dengan dosis dewasa
tanpa skrining HBsAg. Efektivitas program sedikit lebih rendah
dibanding strategi pertama tetapi biayanya berkurang 40%.
3. Jika oleh karena alasan praktis vaksinasi pada saat lahir tidak
mungkin dilakukan, imunisasi dapat dimulai pada umur 1,5
– 3 bulan. Efektivitas strategi ini tidak akan banyak berbeda
dibandingkan strategi kedua, bila proporsi ibu yang mengidap
VHB dengan HBeAg positif rendah; tetapi efektivitasnya
hanya 45% bila 50% ibu hamil mengidap HBsAg mengandung
HBeAg. Vaksinasi dengan strategi ini akan mengurangi 20-
50% biaya pencegahan.
4. Jika vaksinasi missal tidak dapat dilakukan karena mahalnya
harga vaksin, ibu dengan HbsAg positif dapat di skrining
dengan cara pemeriksaan yang kurang sensitif (misalnya :

metoda hemaglutinasi) dan bayi yang dilahirkannya langsung
divaksinasi saat lahir. Gambar 2. memperlihatkan bahwa
dengan strategi ini pengidap kronik pada populasi bayi hanya
akan turun 10-40%, tetapi biaya pencegahannya paling rendah;
sehingga dapat diadaptasi di negara sedang berkembang dengan
frekuensi HBeAg tinggi pada ibu hamil.
Expanded Programmed Immunization (EPI) Hepatitis B
Advisory Group (TAG) dari WHO menganjurkan supaya vaksin
HB secepatnya diintegrasikan dengan EPI, memberikan 3 dosis
vaksin HB dan disuntikkan pada paha bayi, di mana suntikan
pertama diberikan segera setelah lahir, suntikan kedua diberikan
4-12 minggu setelah suntikan pertama dan suntikan ketiga 2-12
bulan setelah suntikan kedua.
Imunisasi Hepatitis B
Pemberian imunisasi atau vaksinasi HB dapat mencegah tiga
hal yaitu infeksi klinik, terjadinya pengidap kronik VHB
dan mencegah penularan VHB (Thompson dan Ruff, 1995),
khususnya untuk pencegahan penularan VHB vertikal (Gish dan
Keefe, 1995). Pola penularan VHB di suatu daerah sangat penting
diketahui untuk dapat menentukan strategi pencegahan VHB di
daerah tersebut, karena kemungkinan menjadi pengidap kronik
VHB lebih besar jika penularan terjadi pada bayi dan anak. Karena
itu maka pencegahan paling efektif, jika dilakukan vaksinasi pada
bayi (Thompson dan Ruff, 1995). Dengan mencegah terjadinya
pengidap kronik VHB maka KHP dapat dicegah sehingga dapat
dikatakan vaksinasi HB merupakan vaksinasi pertama atau satu-

satunya yang dapat mencegah kanker pada manuasia (Maynard, et
al., 1988). DI Jepang dengan adanya peraturan yang mengharuskan
pemberian HBIG dan vaksin HB pada semua bayi yang lahir dari
ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif mulai tahun 1985, maka
prevalensi infeksi VHB pada anak menurun daro 0,26% menjadi
0,04% pada tahun 1992 (Shiraki, 1993).
Pada tahun 1991 di Lombok telah dilakukan proyek penelitian
Hepatitis B Model Immunization dan didapatkan bahwa dengan
memberikan 5 mikrogram vaksin plasma pada bayi baru lahir,
umur 6 minggu dan 14 minggu, dapat menurunkan prevalensi
HBsAg dalam waktu 4 tahun pada bayi yang divaksinasi sebanyak
70%, yaitu dari 6,2% menjadi 1,9%. Yang menjadi masalah
dalam program imunisasi saat ini adalah adanya VHB mutan
dan low responder. Mutasi menyebabkan VHB tidak dikenal oleh
sisitem imun tubuh atau antibodi yang sudah ada akibat vaksinasi,
sedangkan adanya individu dengan respon vaksinasi yang sangat
rendah (low responder), menyebabkan kurangnya antibodi untuk
menghindari kemungkinan terjadinya infeksi VHB (Water, et al.,
1992; Carman, et al. 1992). Menurut Takahashi, et al., (1991), di
Jepang terdapat sekitar 10% kasus non-responder, di mana keadaan
ini mungkin disebabkan karena faktorgenetik, tetapi kemungkinan
juga disebabkan adanya infeksi VHB dengan DNA-VHB titer
rendah. Di samping itu pada vaksinasi ulang, pasien non-responder
dengan PCR positif tidak membentuk anti-HBs, sedangkan pasien
dengan PCR negatif membentuk anti-HBs. Imunisasi hepatitis
B (HB) dapat merupakan imunisasi pasif dengan memberikan
Hepatitis B Immune Globulin (HBIG), imunisasi aktif dengan

memberikan vaksin HB dan kombinasi dengan memberikan
HBIG dan vakin.
Imunisasi Aktif
Imunisasi aktif dilakukan dengan menyuntikkan vaksin HB yang
dibuat dari partikel HBsAg, untuk merangsang pembentukan atau
timbulnya anti-HBs.
Antibodi yang timbul setelah pemberian vaksin memerlukan
waktu, karena itu pada post eksposure vaccination vaksin harus
diberikan dalam waktu tidak lebih dari 24 jam setelah melahirkan.
Vasin HB bisa berupa vaksin plasma yang berasal dari plasma
pengidap kronik VHB atau berupa vaksin HB rekombinan yang
dibuat secara rekayasa genetik. HB vaksin imunologik pada bayi
dan pemberian dosis dewasa pada bayi yang lahir dari ibu dengan
HBeAg negatif memberikan proteksi sebesar 90%, jika bayi lahir
dari ibu dengan HBsAg positif hanya sebesar 70-75%. Dan untuk
mencapai proteksi 90% perlu diberikan satu dosis HBIG segera
setelah lahir.
Hwang, et al., (1991) menyatakan bahwa titer anti-HBs yang
terbentuk setelah vaksinasi dan persistensinya, tergantung dari
dosis vaksin yang diberikan. Selama 5 tahun observasi, hanya
0,5% bayi yang membentuk anti-HBs menjadi pengidap VHB.
Dikatakan juga bahwa suntikan ulangan (boster) tidak diperlukan
dalam waktu 5 tahun. Pemberian dosis lebih rendah dari dosis
dewasa menghasilkan pembentukan titer anti-Hbs lebih rendah.
Di samping itu pemberian vaksin HB tidak memberikan efek

samping dan pemberian bersama dengan vaksin lain (BCG, Polio,
DIpertet) tidak akan mempengaruhi serokonversi dan titer anti-
HBs (Coursaget, 1987).
Imunisasi Pasif
Imunisasi pasif dilakukan dengan memberikan suntikan Hepatitis
B Immune Globulin (HBIG), yang merupakan sediaan anti-HBs
dalam titer tinggi. Keuntungan dari pemberian HBIG segera setelah
persalinan ialah dapat mencegah sebagian besar penularan VHB
vertikal yang sebagian besar terjadi pada saat persalinan. Tetapi
pemberian HBIG tanpa vaksin akan menyebabkan bayi masih
mudah terinfeksi VHB setelah HBIG hilang dalam darah, dan
infeksi VHB akan terjadi setelah bayi berumur 6 bulan (Steven, et al.,
1988). Karena itu maka Beasley, et al. (1983a) menyatakan bahwa
tujuan utama pemberian HBIG adalah mencegah penularan yang
menyebabkan terjadinya pengidap kronik dibandingkan dengan
mencegah infeksi dengan manifestasi klinik yang umumnya jarang
terjadi pada penularan VHB perinatal. Stevens, et al (1988) pada
penelitian pemberian vaksinasi bayi baru lahir dengan pemberian
HBIG (1ml) satu kali pada bayi baru lahir tanpa vaksin HB akan
memberikan proteksi berturut-turut 75,6%, 51,2%, 44,7% dan
41,5% pada umur bayi 6, 9 ,12 dan 15 bulan, sedangkan jika
diberikan HBIG (0,5 ml) pada bayi baru lahir, 3 dan 6 bulan maka
memberikan proteksi 86,6%, 75,2% dan 71,3% pada umur 9, 12
dan 15 bulan. Mengenai dosis vaksin yang diberikan bersamaan
dengan HBIG, dikatakan tidak ada perbedaan efektivitas pada
pemberian vaksin segera setelah lahir atau 1 bulan setelah lahir, dan

tidak ada perbedaan kegagalan vaksinasi pada bayi yang diberikan
vaksin plasma HB dengan dosis 10 ugr dan 20 ugr pada keadaan
tersebut sebelumnya.
Keunggulan dari imunisasi pasif adalah perlindungan terhadap
infeksi secara efektif yang terjadi segera setelah disuntikkan.
Sedangkan kerugiannya adalah daya lindung terbatas waktunya
sehingga pemberiannya harus diulang.
Imunisasi Pasif Aktif

Pada imunisasi pasif aktif, selain diberikan suntikan HBIG
juga diberikan vaksin. Imunisasi aktif pasif umumnya dipakai
untuk pencegahan pasca paparan atau past exposure prophylaxis
di maa imunisasi dilakukan setelah terjadi pemaparan terhadap
infeksi VHB pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBeAg positif
(Beasley, 1983a; Steven, et al., 1988; Ip, et ala., 1989). Dalam
pencegahan penularan vertikal HBIG disuntikkan segera setelah
lahir disusul dengan pemberian vaksin HB akan memberikan
efektifitas yang tinggi (Beasley, 1983a), dan menurut WHO
(1991) dapat memberikan proteksi sampai 95%. Pemberian vaksin
HB rekombinan maupun vaksin plasma HB dikombinasikan
denganHBIG memberikan hasil yang sama dalam pencegahan
penularan perinatal VHB (Stevens, et al., 1988).
Vaksin Hepatitis B (Vaksin HB)

Sejak dipasarkannya vaksin HB yang aman dan efektif untuk
mencegah infeksi VHB pada tahun 1981, maka para kelompok

ahli WHO menganjurkan imunisasi secara rutin pada bayi untuk
mencegah penularan VHB, terutama pada daerah endemik berat
VHB.
Vaksin dari Plasma Pengidap VHB

Vaksin dari plasma pengidap VHB disebut juga dengan Plasma
Derived Vaccine, merupakan vaksin generasi pertama hepatitis B
yang dibuat dari pemurnian HBsAg bulat berukuran 22 nm yang
dipisahkan dari plasma pengidap VHB. Pada proses pembuatannya
menggunakan inaktifisi dengan enzim proteolitik, sehingga HBsAg
yang tertinggal hanya mengandung protein S dan komponen
pre-S dari HbsAg rusak, sedangkan secara teoritik protein pre-S
dari HbsAg lebih imunogenik. Sedangkan vakisn plasma yang
dibuat dengan sistem pemanasan saja, masih mengandung pre-S
meskipun sedikit (Millich, et al., 1985).
Vaksin Hepatitis B Rekombinan

Vaksin HB rekombinan atau DNA Recombinant Vaccine dikatakan
vaksin HB generasi kedua, yang dibuat dari HBsAg yang diproduksi
secara rekayasa genetik. Pada awalnya vaksin rekayasa genetik hanya
mengandung protein S saja, tetapi kemudian juga diproduksi
vaksin rekayasa genetik yang mengandung baik protein S maupun
protein pre-S. Dilihat dari kandungan antigen pre-S terdapat dua
macam vaksin hepatitis B yaitu vaksin yang mengandung antigen
pre-S dan vaksin tanpa antigen pre-S. Untuk vaksin rekombinan,
ada tidaknya antigen pre-S tergantung dari bagian genome

VHB yang disiapkan pada E. Coli atau ragi, antigen pre-S yang
terdiri dari pre-S1 dan pre-S2 merupakan bagian yang terletak
paling luar dari partikel VHB dan dengan demikian antigen ini
langsung berhadapan dengan sistem imun tubuh. Pada penelitian
didapatkan bahwa antigen pre-S terbukti merupakan epitop
yang imunodominan (Katkov, et al., 1994). Antigen pre-S akan
menimbulkan antibodi yang disebut anti pre-S dan telah terbukti
bahwa pre-S merupakan antibodi yang protektif. Gugusan pre-S
yang paling banyak dimanfaatkan dalam vaksin VHB rekombinan
adalah gugus pre-S2.
Beberapa keuntungan dari pemberian vaksin yang mengandung
antigen pre-S2 adalah :
1. Vaksin yang mengandung pre-S pada percobaan in-vitro dapat
mencegah infeksi VHB yang mengalami mutasi yang tidak
dapat dicegah dengan vaksin yang mengandung protein S
(Itoh, et al., 1986).
2. Secara teoritik vaksin yang mengandung protein pre-S
lebih imunogenik dibandingkan dengan vaksin yang hanya
mengandung protein S saja (Neurath, et al., 1984; Machida,
et al., 1992).
3. Serokonversi dan tingginya titer antibodi anti-pre S2 lebih
tinggi secara bermakna dibandingkan dengan pemberian
plasma vaksin yang pemrosesannya menggunakan ensim
protease (Akahane, 1993; Soewignjo, et al., 1993).
Karena respon anti-pre S2 sudah timbul pada bulan pertama
setelah suntikan vaksin pertama, maka secara teoritik vaksin VHB

yang mengandung pre-S lebih sesuai untuk mencegah infeksi
VHB perinatal dibandingkan dengan vaksin plasma yang hanya
mengandung protein S yang baru memberikan respon anti-HBs
beberapa bulan setelah suntikan pertama. Karena manifestasi
serologik infeksi VHB vertikal umumnya terjadi antara bulan ke-3
sampai dengan bulan ke-6 maka perlindungan yang diberikan
dapat mendekati gabungan HBIG dan vaksin HB. Efektivitas
vaksin pre-S dalam pencegahan infeksi VHB vertikal telah terbukti
pada penelitian di Jepang (Itoh, et al., 1986; Iino, et al., 1992;
Akahane, 1994) dan penelitian di RSU Mataram dan RSUP
Sanglah Denpasar (Soewignjo, et al., 1993).
Perkembangan Vaksin Hepatitis B

Penelitian untuk mendapatkan vaksin HB yang imunogenik dan
memberikan proteksi lebih besar terus dikembangkan. Karena
adanya kegagalan vaksin akibat vaccine escaped mutants maka
Okamoto, et al., (1992), menganjurkan; 1) membuat vaksin yang
mengandung varian individual yang ada; 2) membuat vaksin yang
mengandung komponen pre-S; karena ternyata protein pre-S
didapatkan sebagai stimulator sel T yang lebih kuat dibandingkan
protein S saja, seperti yang disampaikan oleh Milich, et.al., (1985).
Menurut Carman (1994), di masa mendatang kemungkinan akan
dijumpai lebih banyak mutasi VHB, karena itu perlu dikembangkan
vaksin yang mengandung pre-S dan anti-HBc.Beberapa vaksin
yang sekarang dikembangkan antara lain :
1. Vaksin yang mengandung pre-S (pre-S2 dengan atau tanpa
pre-S1). Vaksin ini sudah terdapat di pasaran tetapi belum

banyak dan diduga pemakaian akan meningkat karena dari
penelitian yang ada dilaporkan memberikan respon untuk
terbentuknya antibodi terhadap VHB, khususnya antibodi
anti-pre S2 secara bermakna lebih cepat dan lebih tinggi dari
anti-Hbs (Akahane, 1994); Soewignjo, et al., 1993). Vaksinasi
dengan vaksin rekombinan yang mengandung pre-S2 ternyata
memberikan proteksi yang hampir sama dengan proteksi yang
diberikan oleh imunisasi dengan HBIG ditambah vaksinasi.
Di samping itu meskipun penelitian belum begitu banyak,
dikatakan bahwa vaksin yang mengandung pre-S2 dapat
berperan sebagai therapeautic vaccine kegagalan vaksinasi
karena vaccine escaped mutants (Noto, et al. 1997).
2. Vaksin rekayasa genetik dengan menyisipkan genom HBsAg
pada DNA virus vaccinia. Vaksin hidup yang potensial dengan
menggunakan virus vaccinia yang memproduksi HBsAg dapat
disuntikkan sebagai vaksin HB yang sangat ekonomis karena
hanya perlu disuntikkan satu kali saja (Zuckerman, 1988).
HBsAg yang dibentuk oleh virus vaccinia ini mempunyai
komposisi nukleotida, berat molekul, kecepatan sendimentasi
dan antigenitas sama dengan yang dihasilkan dari plasma
pengidap VHB (Zuckerman, 1988).
3. Theradigm-HB vaccine; ini merupakan vaksin yang
dikembangkan sebagai vaksin proflaktik dan teraupetik untuk
infeksi VHB kronik. Pada pengidap VHB kronik, sel Tc (sel T
sitotoksik) tidak aktif atau seolah-olah toleran terhadap epitop
yang mengandung HBcAg (antigen VHB core peptide). Karena
itu dibuat suatu vaksin yang bisa sebagai imunogen yang

mengandung peptide yang merupakan epitop untuk sel Tc,
T-helper (TH), dan adjuvant. Kedua peptide tersebut diikat
oleh dua molekul lipid yang bisa sebagai imunostimulan.
Dengan vaksin ini sel Tc akan mengeliminasi VHB dengan
mengadakan lisis sel hati melalui penempelan dengan epitop
HBc. Vaksin ini terdiri dari tiga komponen yaitu; antigen
HBcAg 18-27 sebagai epitop dari sel Tc, peptide tetanus toksoid
830-843 sebagai adjuvant dan epitop sel Th dan dua molekul
asam Palmitat sebagai liposome (Lipids). Pada percobaan pada
binatang vaksin ini sangat imunogenik dan pada satu kali
suntikan dapat menimbulkan memory cells yang dapat bertahan
lebih dari 1 tahun. Dan percobaan pada 26 orang volunteer,
menunjukkan bahwa vaksin ini aman dan dapat merangsang
secara primer CTL yang spesifik terhadap VHB (Vitello, et.al.,
1995).

Daftar Pustaka
Abb J, Zachoval R, Eisenberg J, 1985. Production of Interferon

Alpha and Interferon Gamma by Peripheral Blood Leucocytes
from Patients with Chronic Hepatitis B Infection. Journal of
Medical Virology 16: 171-176.
Akahane Y, 1994. Clinical Trial of a Pre-S2 Containing
Recombinant Hepatitis B Vaccine. In (Nishioka K, Suzuki
H, Mishiro S, Oda T, eds) Viral Hepatitis and Liver Disease,
Tokyo: Springer-Verlag,pp. 533-535.
Alexander GJM, Eddlestone ALWF, 1986. Hypothesis: Does
Maternal Antibody to core Antigen Prevent Recognition of
Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus Infection ?
Lancet 332: 296-297.
Almarri A, Batchelor JR, 1994. HLA and Hepatitis B Infection.
Lancet 344:1194
Alter HJ, Seef LB, 1993. Transfusion-associated Hepatitis. In
(Zuckerman AJ, Thomas HC, eds.) Viral Hepatitis, Scientific
Daftar Pustaka 85
Basis and Clinical Management, Tokyo: Churchill Livingstone,
pp. 467-499.
Arhya IN, 1991. Prevalensi HBsAg dan Anti-HBs pada Wanita
Bali. Med. 6: 439-441.
Bancroft WH, Mudon FK, Russell PK, 1972. Detection of
Additional Antigenic Determinats of Hepatitis B Antigen. J
Immunology 109:842
Barnaba FA, Franco A, Alberti R, Benvenuto F, Balsano, 1990.
Selective Killing of Hepatitis B Envelope Antigen-Spesific
B cell by class I restricted, Exogenous Antigen-specific T
Lymphocytes. Nature (London) 345: 258-260.
Beasley Rp, Steven CE, Shiao IS, Meng HC, 1975. Evidence
Againts Breast Feeding as a Mechanism for Vertical Transmission
of Hepatitis B. Lancet ii: 740-741
Beasley RP, Trepo C, Steven CE, Szmuness W, 1977. The
e-Antigen and Vertical Transmission of Hepatitis B Surface
Antigen. Am J of Epidemiologi 105: 94-98.
Beasley RP, Hwang LY, lin CC, Stevens CE, Wang KY, Sun TS,
Hsieh FJ, Szmuness W, 1981a. Hepatitis B Immunoglobulin
(HBIG) Efficacy in The Interruption of Perinatal Transmission
of Hepatitis B Virus Carrier State. Lancet, S437.
Beasley RP. Hwang LY, Lin CC, 1981b. Hepatolocellular
Carcinoma and Hepatitis B Virus: A Prospective Study of 22,
707 Men in Taiwan. Lancet ii: 1129-1133.
Beasley RP, Hwang LY, Szmuness W, Steven CE, Lin CC, Hsieh
FJ, Wang KY, Sun TS, 1982a. HBIG Prophylaxis for Perinatal

HBV infections-Final Report of The Taiwan Trial. Symposium
on Viral Hepatitis 54: 363-375
Beasley RP, 1982b. Hepatitis B virus as etiologic Agent in
Hepatocellular carcinoma; Epidemiologic Consideration.
Hepatology 2: pp.21s-26s.
Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang
FY, Chen CL, 1983a. Prevention of Perinatally Transmitted
Hepatitis B Virus Infection with Hepatitis B Immunoglobulin
and Hepatitis B Vaccine. Lancet ii: 1099-1102.
Beasley RP, Hwang LY, Steven CE, Lin CC, Hsieh FJ, Wang
KY, Sun TS, Szmuness W, 1993b. Efficacy of Hepatitis B
Immunoglobulin for Prevention of Perinatal Transmission of
The Hepatitis B. Hepatology 3: 135-141.
Beasley RP, Hwang LY, 1984. Epidemiology of
Hepatocellularcarcinoma. In: (vyas GN, Diestag JL, Hoofinagle
JH, eds). Viral Hepatitis and Liver Disease. Orlando, FL;
Grune and Station 1984: pp. 209-224.
Beasley RP, 1988. Hepatitis B Virus. The Major Etiology of
Hepatocelluler Carcinoma. Cancer 61: 1942-1956.
Beasley RP, Hwang LL, 1991. Overview on The Epidemiology of
Hepatosellular Carcinoma. Viral Hepatitis and Liver Disease.
In Proceeding of The 1990 International Symposium on Viral
Hepatitis and Liver Disease : Contemporary Issues and Future
Prospect (Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H, eds) Tokyo :
Willias Wilkins, pp 532-535.
Daftar Pustaka 87
Beth Dawson-Saunders, Trapp RG, 1994. Basic and clinical
Biostatistics. Second eds; Prentice-Hall International Inc.
BKKBN propinsi Bali, 1996. Komunikasi Pribadi
Boxall EH, 1980. Maternal Trasmission of Hepatitis B. In : Recent
Advances in Clinical Virology (Waterson AP, eds) Edinburgh :
Churchill Livingstone, pp17-29.
Brechot C, Pourcel C, Louise A, 1980. Presence of Integrated
Hepatitis B Virus DNA of Human Hepatocellular Carcinoma.
Nature 286: 533-535.
Brechot C, 1993. Application of Molecular Biology to Diagnosis.
In (Zuckerman Aj, Thomas HC, eds) Viral Hepatitis, Scientific
Basis and Clinical Management. Churchill Livingstone : pp.
411-441.
Brown SE, Howard CR, Zuckerman Aj, Stewart MW, 1984.
Affinity of Antibody Responses in Man to Hepatitis B vaccine
Determined with Synthetic Peptides. Lancet ii: 184-187
Brown P, Brequet G, Smallwood L, Ney R, Maerdowo RM,
Gerety RJ, 1985. Serologik Markers of Hepatitis A and B in
the Population of Bali Indonesia. Am J Trop. Med 34 (3): 616-
619.
Budhiarta A.A.G, Soewignjo S, 1993. Prevalensi Petanda
Serologik Infeksi Virus Hepatitis B (HBsAg, HBeAg dan anti-
HBs) di Kelurahan Kampung Anyar Kerobokan dan Silangkaja
Kabupaten Buleleng. Dibacakan pada KOPAPDI di Denpasar,
28 Juni-1 Juli 1993.

Buendia MA, Paterlini P, Tiollais, Brechot C, 1993. Liver Cancer.
Viral hepatitis: Scientific Basis and Clinical Management.
In (Zuckerman AJ, Thomas HC, eds) Tokyo : Churchill
Livingstone, pp. 137-164.
Canho R del, Grosheide PM, Schalm SW, Vries RRP de, Heijtink
RA, 1994. Failure of Neonatal Hepatitis B Vaccination : The
Role of HBV-DNA Levels in Hepatitis B Carrier Mothers and
HLA Antigens in Neonates. J of Hepatology 20: 483-486.
Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J, Manzillo G,
Tanzi E, Zuckerman AJ, Thomas HC, 1990. Vaccine-induced
Escape Mutant of Hepatitis B Virus Lancet 336 : 325-329.
Carman WF, Thomas HC, 1992. Genetic Variation in Hepatitis
B Virus. Recent Advances in Gastroenterology 102: 217-230.
Carman WF, Thomas HC, Domingo E, 1993. Genetic Variation
in Viruses; Clinical Relevance to HBV. Lancet 241 : 349-353.
Carman WF, 1994. Vaccine Associated Mutants of Hepatitis B.
Viral Hepatitis and Liver Disease, 243-247.
Caselmann WH, 1995. Transactivation of Celluler Gene
Expression by Hepatitis B Viral Proteins: a Possible Moleculer
Mechanism of Hepatocarcinogenesis. Journal of Hepatology
22 (Susppl): 34-37.
Chang MH, Sung JL, Lee CY, Chen CJ, Chen JS, Hsu HY, Lee
PI, 1989. Factor Affecting Clearance of Hepatitis B Surface
Antigen in Hepatitis B Carrier Children. J Pediatric 115 : 385-
390.
Daftar Pustaka 89
Chang MH, Chen PJ, Chen JY, 1991. Hepatitis B Virus
Integration in Hepatitis B Virus-related Hepatocellular
Carcinoma in Childhood, Hepatology 13: 316-320.
Chang MH, Hsu HY, Huang LM, Lee PI, Lin HH, Lee CY,
1996. The Role of Transpacental Hepatitis B Core Antibody
in The Mother-to-infant Trasmission of Hepatitis B Virus. Of
Hepatology 24: 674-679.
Chu CM, Karayiannis P, Fowler MJF, Monjardino J, Liaw JF,
Thomas HC, 1985. Natural History of Chronic Hepatitis B
Infection B Infection in Taiwan : Studies of Hepatitis B Virus
DNA in Serum Hepatology 5: 431-434.
Coursaget P, 1987. Hepatitis Immunization Strategies in
Developing Countries Meeting of WHO Working Group on
Hepatitis B. Seoul, August 24-28.
Craven DE, Awdeh ZL, Kunches LM, 1986. Non-responsiveness
to Hepatitis B Vaccine in Health Care Workers. Results of
Revaccination and Genetic Typing Ann Intern Med. 105: 356
– 360.
Dane Ds, Cameron CH, Briggs M, 1970. Virus-like Particles in
Serum of Patients with Australia-antigen-associated Hepatitis.
Lancet i: 695.
Docker RH, 1993. Diagnosis : In (Zuckerman AJ, Thomas HC,
eds.) Viral Hepatitis\, Scientific Basis and Clinical Management.
Churchill Livingstone, pp. 165-184.
Deinhardt F, Gust ID, 1982. Viral Hepatitis. Bull WHO.

Dienstag JL, 1984. The Epidemiology of Hepatitis B In Hepatitis
B: The Virus The Disease and The Vaccine: pp. 88-65.
Dienstag JL, Wands JR, Isselbacher KJ, 1991. Acute Hepatitis.
In (Wilson, Braounwald, Isselbacher, Petersdorf, Martin, Fauci,
Root, eds). Harrison’s Principle of Internal Medicie, 12th Edit.
2: New York., Mc Graw-Hill Inc: pp. 1322-1336.
Dienstag JL, Isselbacher KJ, 1994a. Acute Hepattis In
(Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci, Kasper, eds)
Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th edition, Mc
Graw-Hill, Inc: pp1458-1478.
Dienstag JL, Isselbacher KJ, 1994b. Chronic Hepatitis, In
(Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci, Kasper,
eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th edition,
Mcgraw-Hill, Inc: pp1478-1498.
Eddleston ALWF, 1988. Immunological Aspects of Hepatitis B
Infection. Viral Hepatitis and Liver Disease. Alan R. Liss, Inc
: pp. 603-605.
Eddleston ALWF, 1991. Overview of HBV Pathogenisis. Viral
Hepatitis and Liver Disease, 234-237.
Edison, Prayitno P, Soewignjo S, 1089. Infeksi Virus Hepatitis B
pada ibu hamil di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Paper Karya
AKhir Pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi.
Eggink HF, Houthhoff HJ, Huitema S, 1982. Cellular and
Humoral Immune Reaction in Chronic Liver Disease.
Lymphocyte Subsets in Liver Bipsies of Patients with Untreated
Idiophatic Autoimmune Hepatitis, Chronic Active Hepatitis
Daftar Pustaka 91
B and Primary Biliary Cirrhosis. Clinical and Experimental
Immunology 50: 17-24.
Ehata T, Omata M, Yokosuka O, Hosoda K, Ohto M, 1992.
Variation in Codos 84-101 in The Core Nucleotide Sequence
Correlate with Hepatocelluler Injury Chronic Hepatitis B
Virus Infection. J Clin Invest 89: 332-338.
Ellis RW. Kniskern PJ, Hagopian A, 1988. Preparation and
Testing of a Recombinan-derived Hepatitis B Vaccine
Conisting of Pre-S2 + S Polypeptida. In (Zuckerman AJ, eds)
Viral Hepatitis and Liver Disease. Alan R. Liss, New York pp.
1079-1086.
Ferrari, Penna A, Cavalli A, Bertoletti A, Valli A, Missale G,
Pilli M, Gluberti T, Fiaccadori F, 1991. Human Cellular
Immune Responses to Hepatitis B Virus (HBV) Envelope and
Nucleocapsid Antigens. In (Nishioka K, Suzuki H, Mishiro S,
Oda T, eds) Viral Hepatitis and Liver Disease, Tokyo: Springer-
Verlag, pp. 238-243.
Fernholz D, Stemler M, Brunetto M, Bonino F, Will H, 1991.
Replicating and Virion Secreting Hepatitis B Mutan Virus
Unable to Produce Pre-S2 Protein J of Hepatology. 13 (Suppl.4)
: S 102-S104
Fowler P, Nayersina R, Missale G, Bertoletti A, Penna A, Ando
K, Cerny A, Fiaccadori F, Ferrari C, Chisari FV, 1994. The
Role of The Cytotoxic T Lymphocyte Response in Hepatitis
B Virus Immunobiology and Pathogenesis. In (NIshioka K,
Suzuki H, Mishiro S, Oda T, eds) Viral Hepatitis and Liver
Disease, Tokyo: Springer-Verlag, pp. 173-177.

Gerken G, Kremsdorf D, Capel F, 1991. Hepatitis B Defective
Virus with Rearrangement in The Pre-S Gene during Chronic
HBV Infection . Virology 183 : 55-565.
Gerlich W, Uy F, Lambrecht F, Thomssen R, 1986. Cut off Values
of Immunoglobulin M Antibodies Against Viral Core Antigen
or Differentiation of Acute, Chronic and Post Hepatitis B
Infection. Journal of Clinical Microbiology 24 : 288-293.
Gerlich W, 1993. Structure and Moleculer Virology : In
(Zuckerman AJ, Thomas, HC, eds) Viral Hepatitis, Scientific
Basis and Clinical Management. Churchill Livingstone, pp.
83-113.
Gerlich WH, Heermann K-H, 1991. Functions of Hepatitis B
Virus Proteins and Virus Assembly. Viral Hepatitis and Liver
Disease, 121-134.
Ghendon Y, 1987. Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus in
High Incidence Countries J of Virology 17: 69-79.
Gish GG, Keeffe EB, 1995. Recent Development in The Treatment
of Chronic Hepatitis B Virus Infection. Exp. Opin Invest.
Drug. Smith Kline Beecham Pharmaceuticals 95-115.
Gilbert GL, 1981. Vertical Transmission of Hepatitis B : Review
of The Literature and Recommendations for Management.
Med J of Australia : S818.
Gilbert GL, 1984. Prevention of Vertical Transmission of Hepatitis
B : The Place of Routine Screening in Antenatal Care and The
Case for Immunization of Infants at Risk. Med. J of Australia
141 : 213-216.
Daftar Pustaka 93
Gizaris V, Roumelioto A, Ktenas E, Papoutsakis G,
Papaevangelou, 1993. Evaluation of The Immunogenicity of
a Recombinant Vaccine Against Hepatitis B Containing S and
pre-S2 Sequences Using Two Different Schedules. Vaccine 11:
1445-1447.
Goodman JW, 1991. The Immun Respon. In (Stites DP, Terr
AI, eds) Basic Human Immunology. 1st edition, New Yersey:
Prentice-Hall International Inc. pp. 34-44.
Goudeau A, Lo KJ, Coursaget P, Tong MJ, Yeh CL, Tsai YT,
Lee JK, Wu TC, Yeh SH, Lee SD, 1983. Lack of anti-HBc
IgM in Neonatus with HbsAg Carrier Mothers Argues Against
Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus Infection.
Lancet 2 : 1103-1104.
Gregorio GV, Melli-Vergagni G, Mowat AP, 1993. Neonatal and
Pediatric Infection. In (Zuckerman AJ, Thomas HC, eds) Viral
Hepatitis, Scientific Basis and Clinical Management. London :
Chrurchill Livingstone, pp. 545-549.
Gunawan S, Soewignyo S, Mulyanto, 1991. Petanda Serologik
Infeksi Virus Hepatitis B J, RSU Mataram 4 : 65-77.
Gust ID, 1982. Viral Hepatitis In (Szmuness W, Alter HJ, Maynard
JE, eds). Philadelphia. Franklin Institute Press, pp. 129-143.
Harrison TJ, Oon CJ, Zuckerman AJ, 1993. A Novel Antibody
Escape Variant (Ala 144) of Hepatitis B Virus in an Identical
Twin before Selection in the mother. In (Nishioka K, Suzuki
H, Mishiro S, Oda T, eds). Viral Hepatitis and Liver Disease,
Tokyo: Springer-Verlag, pp. 248-251.

Heyward WL, Bender TR, Lanier AP, 1982. Serological Marker
of Hepatitis B Virus and Alfa-fetoprotein Levels Proceeding
Primary Hepatocelluler Carcinoma in Alaska Eskimos. Lancet
2: 889-891.
Heyward LH, Lanier AP, McMahon BJ, Fitzgerald MA,
Kilkenny S, Paprocki TR, 1986. Early Detection of Primary
Hepatocelluler Carcinoma in Alaska Eskimos. Lancet 2: 889-
891.
Hilleman MC, 1990. The vaccine Solution to The Problem
of Human Hepatitis B and Its Sequelae. In (Hilleman MR,
Douglas RG, eds) Assesment and Management of Risk
Associated with Hepatitis B: Effectiveness of Intervention
Philadelphia : Hanley and Belfus, Inc., 19-35.
Hollinger FB, 1991. Hepatitis B Virus. In Viral Hepatitis,
Biological and Clinical Features, Specific Diagnosis and
Prophylaxis, second eds, New York : Raven Press, pp. 73-122.
Hoofnagel JH, Gerety RJ, Barker LF, 1973. Antibody to Hepatitis
B Core in Man. Lancett ii: 869-873.
Howard CR, Frew AF, D’Mello F, Strirk H, 1991. Structure
of HBV Pre-S Protein Predicted by Peptide Scanning and
Computer Modelling. Viral Hepatitis and Liver Disease, 254-
257.
Howard CR, Karthigesu VD, Allison LMC, Fortuin M, Mendy
M, Whittle HC, 1994. Hepatitis B Virus Variants with Altered
a Determinants Causing Infection in Immunized Children.
Viral Hepatitis and Liver Disease, 252-255.
Daftar Pustaka 95
Hsu HY, Chang MH, Chen DS, 1986. Baseline Seroepidemiology
of Hepatitis B Virus Infection in Children in Taipei, 1984: A
Study Just Before Mass Vaccination Program in Taiwan. J Med
Virol, 18: 301-307.
Hsu HH, Chang MM, Hsieh KH, Lee CY, Lin HH, Hwang
LH, Chen PJ, Chen DS, 1991. Cellular Immun Respon to
HBcAg in Mother-to-Infant Trasmission of Hepatitis B Virus.
Hwang LY, Reggerdorf M, Beasley RP. Deinhardt F, 1985.
Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus : Role of Maternal
HBeAg and Anti-HBc IgM. J of Med. Virology 15 : 265-269.
Hwang LY, Lee CY, Beasley RP, 1991. Five Years Fellow Up of
HBV Vaccination with Plasma Derive Vaccine in Neonates:
Evaluation of Immunogenecity and Efficacy Againts Perinatal
Transmission. Viral Hepatitis and Liver Disease : Proceeding
of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and
Liver Disease : Comtemporary Issues and Future Prospect. In
(Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H, eds). Tokyo : William
& Wilkins pp. 759-761.
Ikeda T, Lever AML, Thomas HC, 1986. Evidence for a
Deficiency of Interferon Production in Patients with Chronic
HBV Acquired in Adult Life Hepatology 6 : 962-965.
Iino S, Akahane Y, Karino Y, Inui A, Nagata K, Konishi K,
Ichimiya M, Fukazawa I, Domoto K, 1992. Phase III Clinical
Testing a Pre-S2 Containing Hepatitis B Vaccine (TGP-943).
Clinical Report 26: 4941-4954.

Ip Hm, Lelie PN, Wong VCW, Kuhns MC, Reesink HW, 1989.
Prevention of Hepatitis B Virus Carrier State Infans According
to Maternal Serum Level of HBV DNA. Lancet I : 406.
Irwan Setiabudi, 1992. Pengidap Virus Hepatitis B Menahun,
Masalah Asosiasi dengan Antigen Lekosit Manusia pada Suku
Jwa, Indonesia. Disertasi Universitas Airlangga.
Itoh Y, Takai E, Ohnuma H, Kitayama K, Tsuda F, Machida A,
Mishiro S, Nakamura T, Miyakawa Y, Mayumi M, 1986. A
Synthetic Peptide Involving The Product of The Pre-S2 Region
of Hepatitis B Virus DNA, Protective Efficacy in Chimpanzees.
Proc. Natl. Acad SCi USA 83 : 19174-29178.
Iwarson S, Tabor E, Thomas HC, 1985. Protection Againts
Hepatitis B Virus Infection by Immunization with Hepatitis B
Core Antigen. Gastroenterology 88; 763-767.
Jacy M.R. Thomas H.C. 1993. Phatogenesis and Treatment of
Chronic Infection : Viral Hepatitis, Scientific Basis and Clinical
Managemen. Churchill Livingstone, 185-205.
Kane MA, Clements J, Hu D, 1990. The Global Control of
Hepatitis B. Assessment and Management of Risk Associated
with Hepatitis B : Effectiveness of Intervention, edited by
Douglas RG and Hilleman M. Hanley and Belfus, Inc.
Philadelphia : 75-91
Kaneko S, Miller RH, Feinstone SM, Unoura M, Kobayashi K,
Hattori N, Purcell RH, 1989. Detection of Serum Hepatitis
B Virus DNA in Patients with Chronic Hepatitis Using The
Polymerase Chain Reaction Assay. Proc Natl. Acad Scl. USA
86: 312-316
Daftar Pustaka 97
Karasawa T, Shikata T, Abe K, Horiuchi R, Takashi T, Yoshihara
N, Mayumi M, Suzuki H, Oda T, 1983. Efficacy of Hepatitis B
Vaccine in Chimpanzees Given Tranfusion of Highly Infection
Blood. The J of Infectious Diseases 147: 327-335.
Karthigesu VD, Allison LMC, Fortuin M, Mendy M, Whittle
HC, Howard CR (1994). A Novel Hepatitis B Virus Variant
in The Sera of Immunizied Children. J. Gen. Virol 75: 443-
448
Katkov WN, Watkins E, DeMelia HC, Dienstag JL, 1994.
Imunogenicity of a “pre-S2 plus S” Hepatitis B Vaccine in
Healthy Adults. J of viral Hepatitis 1: 79-83.
Kato Y, Nagakawa H, Kobayashi K, 1982. Interferon Production
by Peripheral Lymphocytes in HBsAG Positive Liver Diasease.
Kosaka Y, Takase K, Kajima M, 1991. Fulminant Hepatitis B :
Induction by hepatitis B Virus mutant defective in The Precore
Region and Incapable of Encoding-eAntigen. Gastroenterology
324: 1087-1094
Krugman S, Giles JP, 1970. Viral Hepatitis : New Lighton an Old
Disease. JAMA 212: 1019-1029
Kurstak E, 1993. Hepatitis B Virus and Disease. In (In
Collaboration with Kristine Kurstak, A Hossain and A.Al
Tuwaijri) Edourd Kurstak Viral Hepatitis, Current Status and
Issues, New York: Springer-Verlag Wien, pp. 59-137.
Le Bouver GL, Mc Collum RW, Hierholzer WJ, Irwin GR,
Krugman S, Gilles JP, 1972. Subtype of Australia Antigen and

Hepatitis B Virus. JAMA 222: 928-930.
Lee AKY, Ip HMM, Wong VCW, 1978. Mechanism of Maternal
Fetal Transmission of Hepatitis B Virus. The Journal of
Infectious Disease 138 : 668-671.
Lee C, Han DG, Kim HT, Kim PK & Chin DS, 1988.
Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus, Efficacy
of vaccine for HBsAG Infants at Birth (Abstract). ASPAL
Congress, Seoul.
Lee SD, Lo KJ, Tsai YT, Wang Jy, Lai KH, Wu JC, 1986. Hepatitis
B Immunization in Healthy Chinese Adult: Comparison
of Standard and Low Dose Regimens. Proceeding of Fourth
Asian Symposium on Strategies for Large Scale Hpatitis B
Immunization. Hongkong June 1986: 133-139.
Lelie PN, Ip HMH, Reesink HW, Wong CVW, Kuhns MC,
1991. Prevention of The Hepatitis B Virus Carrier State in
Infants of Mother with High and Low Serum Levels of HBV
DNA. Viral Hepatitis and Liver Disease, 753-756.
Li L, Sheng MH, Tong SP, Chen HZ, Wen YM, 1987.
Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus. Lancet 2:
886-888.
Linnemann CC, Goldberg S, 1974. HBsAg in Breast Milk.
Lancett ii: 155.
Lin H-H, Lee T, Chen D, Che DS, Sun JL, Ohto H, Etoh T,
Kawana T, Mizuno M, 1987. Transplacental Leakage of
HBeAg Positive Blood As Most Likely Route in Caousing
Intrauterine Infection with HBV. Pediatric 111: 877-881.
Daftar Pustaka 99
Lin HJ, Lai CL, Lau JYN, Chung HT, Lauder IJ, Fong MW,
1991. DNA Analysis of a Mutant Hepatitis B Virus (HBV) in
Four Members of a Chinese Family : Evidence for Intrafamilial
Spread of Infection. Viral epatitis and Liver Diasease, 207-209.
Lin H-H, Hsu HY, Chang MH, Chen PJ, Chen DS, 1993.
Hepatitis B Virus in The Colosta of HBsAg –positive Carrier
Mother. Pediatric Gastroenterology and Nutrition 17: 207-
2010.
Lok ASF, Karayiannis P, Jowett T 1988. Studies of HBV
Replication During Acute Hepatitis Followed by Recovery and
Acute Hepatitis Progressing to Chronic Disease. Journal of
London WT, O’Connel AP, 1986. Transpacental Transmission of
Hepatitis B Virus. Lancet i: 1037-1038
Machida A, Kishimoto S, Ohnuma H, Baba K, Itoh Y, Miyamoto
H, Funatsu G, Oda K, Usuda S, Togami S, Nakamura T,
Miyakawa Y, Mayumi M, 1984. A Polypeptide Containing
55 Amino Acid Residues Coded by The Pre-S Region of
Hepatitis B Virus Deoxyribonucleic Acid Bears The Receptor
for Polymerized Human as well as Chimpanzees Albumin.
Gastroenterology 86: 910-918.
Machida A, Tsuda F, Okamoto H, Domoto K, Fukazawa I,
Mishiro S, 1992. Capability of The Anti-pre S2 Antibody
Raised by Vaccination with a Pre-S2 Containing HB Vaccine
(TGP-943) to Neutralize Hepatitis B Virus in Vitro. The
Clinical Report 26: 3525-3530.

Machida A, Okamoto H, Tsuda F, Tanaka T, Domoto K,
Mishiro S, 1994. Anti-pre S2 Neutralizes The Hepatitis B
Virus Variant with a Vaccine-escape Mutation at The Amino
Acid Position 126 or 145 within The S Gene. Int Hepatology
Communications 2 : 186-189
Mason WS, Seal G, Summer J, 1980. Virus of Pekin Ducks, With
Structural and Biological Relatedness to Human Hepatitis B
Virus. J Virol 36 : 829-836.
Maynard JE, Kane MA, Alter MJ, Headler SC, 1988. Control
of Hepatitis B by Immunization: Global Perspective. Viral
Hepatitis and Liver Disease, 967-969.
Milich DR, Thornton GB, Neurath AR, Kent SB, Michel ML,
Tiollais P, Chisari FV, 1985. Enhanced Immunogenecity of
The Pre-S Region of Hepatitis B Surface Antigen. Science 228
: 1195-1199.
Milich DR, Mc Lachlan A, 1986. The Nucleocapsid of Hepatitis
B Virus is Both is a T cell-independent and a T-celldependent
Antigen. Scinece 234: 1398-1401.
Milich DR, Jones JE, Hughes JL, Price J, Raney AK, McLaachlan
A, 1990. Is a Funtion of The Secret Hepatitis B e-Antigen to
Induce Immunologic In-utero ? Pro Natl Acad Sci USA 87:
6599-6038.
Milich DR, Jones J, Hughes J, Maruyama T, 1993. Role of T-cell
Tolerance in The Persistence of Hepatitis B Virus Infection. J
of Immunotherapy 14: 226-233.
Daftar Pustaka 101

Mitsuda T, Mori T, Ookawa N, Aihara Y, Kosuge K, Yokota
S, Ibe M, Shimizu H, Yoshida N, Matsuyama S, 1989.
Demonstration of Mother-To-Infant Transmission of Hepatitis
B Virus by Means of Polymerase Chain Reaction. Lancet
October 14: 886-888.
Montessori IGAA, Surya IGP, 1992. Petanda Serologik Infeksi
Virus Hepatitis B pada Ibu Bersalin di RSUP Denpasar. PTP
POGI VII, Bandung.
Moradpour D, Wanda JR, 1994. The Molecular Pathogenesis of
Hepatocelluler Carcinoma. Journal of Viral Hepatitis 1 : 17-
31.
Moradpour D, Wanda JR, 1995. Understanding Hepatitis B
Virus Infection New England J, of Med. 332: 1092-1093.
Muliaty D, Murni, 1994. Evaluasi HBV DNA dengan Hybrid
Capture System (HCS). Penelitian dan Pengembangan
Laboratorium Klinik Prodia. Disampaikan pada Pertemuan
Ilmiah Tahunan II Himpunan Kimia Klinik Indonesia Cabang
Jakarta di Jakarta, 10 September 1994.
Mulyanto, 1992. Perbedaan Immunogenisitas Hepatitis B Surface
Antigen (HBsAg) dari berbagai Subtipe Studi Seroepidemologik
dan Eksperimental. Disertasi. Universitas Airlangga Surabaya.
Mulyanto, 1994. Epidemiologi Hepatitis B dan C di Daerah
Rural. Naskah Lengkap Simposium Nasional Hepatitis C.
Airlangga University, hal 23-50.
Neurath AR, Kent SBH, Strick N, 1984. Location and Chemical
Synthesis of a pre-S Gene Coded Immunodominant Epitop of
Hepatitis B Virus. Science 224 : 392-395.

Neurath AR, Kent SBH, Strick N, Parker K, 1986. Identificatioan
and Chemical Synthesis of a Host Cell Receptor Biding Site on
Hepatitis B Virus. Cell 46: 429-436.
Neurath AR, 1991. Expected Protective Role of Pre- S Epitopes in
Hepatitis B vaccines. Viral Hepatitis and Liver Disease, 833-
840.
Noto H, Fujii Y, Takahashi K, Kishimoto S, Mishiro S, 1997.
Therapeutic Effect of Pre-S2 Containing Vaccine in an-infant
Infected with a Vaccine –escaped Variant (Thr 127) of Hepatitis
B Virus. International Hepatology Communications. 6: 158-
165.
Obayashi A, Okochi K, Mayumi M, 1972. Familiar Clustering of
Asymptomatic Carrier of Australia and Patients with Chronic
Lever Disease or Primary Liver Disease. Gastroenterology 62:
pp. 618-625.
Ohkoshi S, 1991. Detection of HBV-DNA in non-A, non-B
Hepatic Tissues Using The Polymerase Chain Reaction Assay.
Gastroenterologia Japanica 26: 728-733.
Oka TG, Sutirtayasa IWP, Djelantik AAGS, 1990. Prevalensi
HBsAG pada Donor Darah di PUTD PMI Cabang Badung
Bali. Kongres Nasional X Ikatan Ahli Patologi Indonesia,
Surabaya.
Okada K, Kamiyama I, Inomata M, Imai M, Miyakawa
Y, Mayumi M, 1976. E-Antigen an Anti-e in The Serum
of Asymptomatic Carrier Mother as Indicator of Positive
Transmission of Hepatitis B Virus to Their Infants. New
England J of Med. 294: 746-749.
Daftar Pustaka 103

Okada K, Yamada T, Miyakawa Y, Mayumi M, 1975. Hepatitis
B Surface Antigen in The Serum of Infants After Delivery from
Asymptomatic Carrier Mother. J of Pediatrics 87: 360-363.
Okamoto H, Imai M, Tsuda F, Tanaka T, Miyakawa Y, Mayumi
M, 1987. Point Mutation in The S Gene of Hepatitis B Virus
for a d/w or w/r Subtypic Change in Two Blood Donors
Carrying a Surface Antigen of Compound Subtype adyr or
adwr. Journal of Virology 61: 3030-3034.
Okamoto H, Yotsumoto S, Akahane Y, Yamanaka T, Miyazaki
Y, Sugai Y, Tsuda F, Tanaka T, Miyazaki H, Yamamoto K,
Tsuda F, Machida A, Mishiro S, 1992. Mutations within
The S Gene of Hepatitis B Virus Transmitted from Mothers
to Babies Immunized with Hepatitis B Immunoglobulin and
Vaccine. Pediatr. Res. 32: 264-268.
Panda SK, Gupta A, Datta R, nayak NC, 1986. Transplacental
Transmission of Hepatitis B Virus. Lancet ii: 919-920.
Pao CC, Yao DS, Lin CY, Hsieh TT, 1992. Prenatal Transmission
of HBV to Neonates Born to Serum HBV DNA Positive
Mothers. Am J of Perinatology 0 : 61-65
Pao CC, Yao DS, Lin MY, Lin CY, Hsieh TT, 1991. Hepatitis B
Virus DNA in Cervico Vaginal Cell. Arch Patol Lab Med 115
: 607-609.
Paterlini P. Dris F, Nalpas B, 1993. Persistance of Hepatitis B
and Hepatitis C Viral Genome in Primary Liver Cancer from
HBsAg Negative Patients : a Study of a Low Endemic Area.
Hepatology 17 : 20-29.

Pignatelli M, Water J, Lever A, Iwarson S, Gerety RJ, Thomas
CH, 1987. Cytotoxic T-cell Responses to The Nucleocapsid
Protein of HBV in Chronic Hepatitis J of Hepatology 4: 15-
21.
Pontisso A, Morsica G, Zambello R, Colletta C, Chemello L,
Alberti A, 1990. Hepatitis B Virus Binds to Pheripheral Blood
Mononuclear Cell via The Pre-S1 Protein. J of Hepatology, in
press.
Profil Kesehatan Propinsi Bali, 1996. Depkes RI Kantor Wilayah
ropinsi Bali.
Robinson WS, 1991. Hepadnaviridae and Their Replication.
In Viral Hepatitis, Biological and Clinical Features, Specific
Diagnosis and Prophylaxis, second Eds, Reven Press New York,
pp. 39-63.
Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso
TI, Kandun N, Marschner IC, Maynard JE, 1995. Lombok
Hepatitis B Model Immunization Project: Toward Universal
Infant Hepatitis B Immunization in Indonesia. J Infect, Dis.
171: 290-296.
Sutantonio T, Jung MC, Schneider R, 1992. Hepatitis B Genoms
that Cannot Synthesize Pre-S2 Protein Occur Frequently and
Dominant Virus Population in Chronic Carriers in Italy.
Virology 188: 948-952.
Sastrosoewignyo RI, Omi S, Okamoto H, Mayumi M, Rustam
M, Suyudi 1987. The Complete Nucleotida Sequence of
HBV-DNA Clone of Subtype adw (pMND122) from Menado
in Sulawesi Island, Indonesia. ICMR Ann. 7: 51-60.
Daftar Pustaka 105

Schweitzer LL, Mosley JW, Ashcavai M, Edwards VM, Overby
LB, 1973. Factors Influencing Neonatal Infection by Hepatitis
B Virus, Gastroenterology 63 : 277-283.
Sherlock S, 1989. Type B Hepatitis in Disease of The Liver and
Biliary System, 8th Ed, Blackwell Scientific, London: pp 269-
279.
Sherlock S, Dooley J, 1993. Type B Hepatitis in Disease of The
Liver and Bliary system. 9th Ed., Blakwel Scientific, London :
pp. 269-279.
Shiraki K, 1994. Vertikal Transmission of Hepatitis B Virus and
its Prevention in Japan: In (Nishioka K, Suzuki H, Mishiro S,
Oda T, eds.) Viral Hepatitis and Liver Disease, 1993. ISVHLD.
Tokyo: Springer-Verlag, pp. 530-532.
Shouval D, Ilan Y, Adler R, Deepen R, Gerlich WH, 1991.
Improved Immunogenecity in Mice of Recombinant Hepatitis
B Vaccine Containing Pre-S1 and Pre-S2 Antigens in HBs
Particles J. Hepatol 13: S71.
Shinhoj P, Sardemann H, Cohn J, Mikkelsen M, Olesen H,
1972. Hepatitis Associated Antigen (HAA) in Pregnant
Women and Their Newborn Infants. Am J. Dis Child. 123 :
380-281.
Soewignyo, Mulyanto, SUmarsidi D, Wijaya A, Primiharto L,
Santoso R, Mayumi M, 1983. Penelitian Ekologik Infeksi
Virus Hepatitis B di Pulau Air (Selat Lombok). Laporan I
Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah PPJI II Jakarta, hal 427-
468.

Soewignyo S, 1988. Pola Penularan Infeksi Virus Hepatitis B
di Mataram, Suatu Pendekatan Seroepidemiologik Disertasi.
Universitas Airlangga, Surabaya.
Soewignyo S, Mulyanto, Gunawan, Sumarsidi D, 1991.
Epidemiologi Infeksi Virus Hepatitis B, Jurnal RSU Mataram
4: 80-91.
Soewignyo S, 1992. Masalah epatitis Virus di Indonesia. Naskah
Simposium Nasional Hepatitis, Yogyakarta1.
Soewignjo S, Surya IGP, Mulyanto, Montessori, Domoto
K, Tsuda F, Okamoto H, Mishiro S, 1993. The Use of a
Pre-S2 Containing Recombinant Vaccine for the Prevention
of Maternal Transmission of Hepatitis B Virus in Indonesian
Neonates. Viral Hepatitis and Liver Disease, 1993 ISVHLD
(pp. 536-539). Tokyo: Springer-Verlag.
Stevens CE, Beasley Rp, Tsui J, 1975. Vertical Transmission of
Hepatitis B Antigen in Taiwan. N England J Med. 292: 771-
774.
Steven CE, Neurath RA, Beasley RP, 1979. HBeAg and Anti-
HBe Detection by Radioimmunoassay: Correlation with
Vertical Transmission of Hepatitis B Virus in Taiwan. J Med.
Virol 3: 237-241.
Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, Toy PT, Vyas GN, Zang EA,
Krugman S, 1988. Prevention of erinatal Hepatitis B Virus
Infection with Hepatitis B Immunoglobulin and Hepatitis B
vaccine. Viral Hepatitis and Liver Disease, 982-988.
Stiehm ER, 1991. Immunologic Basis for Chronicity of Hepatitis
Daftar Pustaka 107

B Virus Infection in Neonates. Viral Hepatitis and Liver
Disease, 251-254.
Suastika K, Dwi Sutanegara N, Wibawa DN, Sudewa AA,
Suwarno D, Oka TG, 1982. Prevalensi Hepatitis B Antigen
pada Suatu Kelompok Keluarga di Desa Banjar Bali. Medika :
291-294.
Surya IGP, 1992. Penularan Infeksi VHB Vertikal . Medika 11:
67-73.
Surya IGP, Montessori IGAA, Manuaba IBG, Soewignjo S,
amid A, Sudaryat S, Oka TG, Lila N, 1993a. Penularan Infeksi
Virus Hepatitis B di RSUP Sanglah Denpasar. Dibacakan pada
KOGI IX, Jakarta , 30 Nopember 1993.
Surya IGP, Soewignjo S, 1993b. Pediksi Penularan Infeksi VHB
In-utero. Laporan Pendahuluan KOPAPDI , Denpasar.
Surya IGP, Soewignjo S, 1995. Prediction of Intrauterine HBV
Infection Transmission. Preliminary Note. International
Hepatology Communication 3 : 166-170.
Surya IGP, Kishimoto S, Sudaryat S, Tsuda S, Hamid A, Takashi
K, Soewignjo S, Hashimoto K, ulyanto, Mishiro S, 1996.
Prevention of Mother-to-Infant Transmission of Hepatitis
B Virus with use of a Pre-S2 Containing Vaccine in Bali,
Indonesia. Vaccine Research 5 : 203-213.
Surya IGP, Montessori IGAA, Mulyanto , Soewignjo , 1997.
Prevalensi HBsAg pada Ibu Hamil di RSU Kabupaten di Bali
(in press).

Suparyatmo JB, 1992. Reseptor Polialbumin (pAR) sebagai
Indikator Penularan Infeksi Virus Hepatitis B Vertikal. Studi
Komparatif Beberapa Parameter Serologik. Disertasi. UNAIR.
Suzuki H, Lino S, Shiraki K, Akahane Y, Okamoto H, Domoto
K, Mishiro S, 1994. Safety and Efficacy of a Recombinant
yeast-derived pre-S2 + S Containing Hepatitis B Vaccine
(TGP=943) : phase 1, 2 and 3 clinical testing. Vaccine 12 :
1090-1096.
Takahashi H, Liang JT, Blum HE, Zeniya M, Fujise K, Kameda
H, Wands JR, 1991. Identification of Low-Level Hepatitis B
Vaccine non-responders in Japan. Viral Hepatitis and Liver
Disease, 779-781.
Terazawa S, Koyima M, Yamanaka T, Yotsumoto S, Okamoto
H, Tsuda F, Miyakawa Y, Mayumi M, 1991. Epatitis B Virus
Mutants with Precore-Region Defect in Two Babies with
Fulminant Hepatitis and Their Mothers Positive for Antibody
to Hepatitis B e-Antigen. Pediatric Research 29 :5-9.
Thomas HC, Shipton U, Montano L, 1982. The HLA System:
Its Relevan to The Pathogenesis of Liver Disease. Progress in
Liver Disease 7 : 517-527.
Thomas HC, 1991. Pathogenesis of Chronic Active Hepatitis B. J
Gastroenterology and Hepatology, Suppl. 1 : 4-6.
Thompson SC, Ruff TA, 1995. Hepatitis B Vaccination. What
are The Current International Recommendation? Clinical
Immunotheraoeutics Reprint 3 : 17-26.
Daftar Pustaka 109

Thursz MR, Kwiatkowski, Allsopp CEM, Greenwood BM,
Thomas HC, Hill AVS, 1995. Association Between An MHC
Class II Allele and Clearence of Hepatitis B Virus in The
Gambia. New England J of Med. 332: 1065-1069.
Tiollais P, Pourcel C, Dejean A, 1985. The Hepatitis B Virus
Nature 317: 489-495.
Tiollais P, Buendia MA, Brechot C, Dejean A, Michel ML,
Pourcell C, 1988. Structure, Genetic Organization and
Transcription of Hepadna Viruses. I (Zuckerman AJ eds). Viral
Hepatitis and Liver Diseases. Alan R. Liss, Ic. New York. Pp
295-300.
Tong MJ, Thursby MW, Lin JH, Weissman JY, McPeak CM,
1981. Studies on The Maternal-Infant Transmission of The
Hepatitis B Virus and HBV Infection Within Families. Prog.
Med. Virol. 27: 137-147.
Tong MJ, Poovorawan Y, Coursaget P, 1991. Immunoprophylaxis
of Neonates Againts Hepatitis B. Viral Hepatitis and Liver
Disease, 753-756.
Trichopoulos D, Tabor E, Gerety RJ, 1987. Hepatitis B and
Primary Hepatoceluler Carcinoma in a European Population.
Lancet 2: 1217-1219.
Vento S, Rondnelli EG, Ranieri S, O’Brien CJ, Williams
R, Eddleston ALWF, 1987. Prospective Study of Celluler
Immunity to Hepatitis B Virus Antigen from The Early
Incubation Phase of Acute Hepatitis B Lancet ii: 119-122.

Vitiello A, Ishioka G, Grey HM, Rose R, Farness P, La Fond
R, Yuan L, Chisari FV, Furze J, Bartholomeuz R, Chesnut
RW, 1995. Development of a Lipopeptide-based Therapeutic
Vaccine to Treat Chronic HBV Infection. J Clin Invest. 95:
341-349.
Vyas GN, Blum HE, 1984. Hepatitis B Virus Infection : Current
Concepts of Chronicity and Immunity. West J Med. 140: 754-
762.
Waters JA, O’Rouke SM, Richardson SC, 1987. Qualitative
Analysis of The Humoral Immune Response to The ‘a”
Determinat of HBS Antigen After Inoculation with Plasma
Derived or Recombinant Vaccine. Journal of Medical Virology
21: 155-160.
Waters JA, Kennedy M, Voet P, Hauser P, Petre J, Carman W,
Thomas HC, 1992. Loss of The Common “A” Determinant
of Hepatitis B Surface Antigen by a Vaccine-Induced Escape
Mutant. J Clin. Invest. 90: 2543-2547.
Wheeley SM, Tarlow MJ, Boxall EH, 1989. Chronic Hepaitis B
in Male and Female Children of HBsAg Carrier Mothers J of
epatology 8 : 226-231.
WHO, 1977. Expert Committee on Viral Hepatitis : Advances on
Viral Hepatitis . WHO Teach. Rep. Ser., 602.
WHO, 1987. Working Group on Hepatitis B Immunization in
Developing Countries.
WHO, 1991. Towards The Elimination of Hepatitis B : Issues
for Consideration In Esthablishing a National Hepatitis
Daftar Pustaka 111

B Immunization Program: A Document Issued by The
International Conferences on Control on Hepatitis B in The
Developing World. International Task Force on Hepatitis B
immunization, Ministry of Health, Republick of Camerroon
University of Yaondi.
Wong VC, Lee AKY, Ip HM, 1980. Transmission of Hepatitis B
Antigens from Symptom Free Carrier Mothers to The Fetus
and The Infant. Brit. J of Obstetrics and Gynaecology 87: 958-
965.
Wong VC, Reesink HW, Ip HW, Ip HMH, Lelie PN, Reerink-
Brongers EE, Yeung CY, Ma HK, 1984. Prevention of The
HBsAg Carrier State in New Born Infants of Mothers Who are
Chronic Carrier of HbsAg and HBeAg by Administration on
Hepatitis B Vaccine and Hepatitis B Immunoglobulin. Lancet
i: 921-926.
Yamada G, Takaguchi K, Matsueda K, 1990. Immunoelectron
Microscope Observation of Intrahepatic HBsAg in Patients
with Chronic Hepatitis B Hepatology, 12 : 133-140.
Yang DY, Shirmacher P, Held W, Rogler CE, 1991. Growth
Factor Oncogenes, Tumor Suppressor Genes and Carcinogenic
Mechanism. In (Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H). Viral
Hepatitis and Liver Disease. Baltimor : Williams and Wilkins,
pp 547-555.
Yeoh EK, 1990. Hepatitis B : The Asian Threat. In (Hileman
MR, Douglas RG, eds). Assessment and Management of Risk
Associatiated with Hepatitis B : Effectivveness of Intervention.
Philadelphia : Hanley & Belfus, Inc., pp. 37-51.

Zanetti AR, Ferroni P, Tanzi E, Bergamini F, 1985. Screening of
Pregnant Women and Hepatitis B Prophylaxis in NewBorns J
Virological Methods 10: 341-347.
Zuckerman Aj, 1988. Tomorrow’s Challenge . Viral Hepatitis and
Liver Disease. 1104-1107.
Daftar Pustaka 113

PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

KEHAMILAN

Prof. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)

© 2016 CV. Sagung Seto

Sanksi Pelanggaran Pasal 72

Puji syukur Penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa

I Gusti Putu Surya

Epidemiologi Infeksi VHB iii

Kata Pengantar .................................................................................... iii

Daftar Isi .............................................................................................. v

Epidemiologi Infeksi VHB .................................................................... 1

VHB dan Penularannya ....................................................................... 7

Virus Hepatitis B .................................................................................. 23

Epidemiologi Infeksi VHB v

Manifestasi Klinis Infeksi VHB ............................................................ 45

Pencegahan Infeksi VHB...................................................................... 69

vi Kehamilan dengan Hepatitis B

Daftar Pustaka ..................................................................................... 85

Epidemiologi Infeksi VHB vii

Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di

Epidemiologi Infeksi VHB ix

Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap

Epidemiologi Infeksi VHB xi

Epidemiologi Infeksi VHB 1

Prevalensi Infeksi VHB

2 Kehamilan dengan Hepatitis B

Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu Hamil

Epidemiologi Infeksi VHB 3

Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di beberapa

Prevalensi HBsAg pada wanita usia subur di Indonesia

4 Kehamilan dengan Hepatitis B

Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai RS di

Dikutip dari Soewignjo (1992).

Epidemiologi Infeksi VHB 5

Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali.

Jumlah HBsAg (+)

6 Kehamilan dengan Hepatitis B

Cara Penularan VHB

HBV dan Penularannya 7

8 Kehamilan dengan Hepatitis B

Pola Penularan VHB

Penularan VHB Vertikal

Laporan mengenai penularan VHB vertikal pertama kali

HBV dan Penularannya 9

10 Kehamilan dengan Hepatitis B

HBV dan Penularannya 11

12 Kehamilan dengan Hepatitis B

Penularan VHB in-utero

HBV dan Penularannya 13

14 Kehamilan dengan Hepatitis B

HBV dan Penularannya 15

16 Kehamilan dengan Hepatitis B

HBV dan Penularannya 17

Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero.

18 Kehamilan dengan Hepatitis B

HBV dan Penularannya 19

20 Kehamilan dengan Hepatitis B

Penularan Post-natal VHB

HBV dan Penularannya 21

Partikel Virus Hepatitis B

Komposisi Antigenik VHB

24 Kehamilan dengan Hepatitis B

26 Kehamilan dengan Hepatitis B

28 Kehamilan dengan Hepatitis B