Bab 9.

Substitusi elektrofilik aromatik

A. Substitusi elektrofilik aromatik
Senyawa aromatik dapat menjalani reaksi substitusi elektrofilik. Suatu elektrofil dapat
menyerang elektron π pada cincin benzena menghasilkan carbocation yang distabilkan
secara resonansi yaitu ion benzenonium. Untuk ini diperlukan suatu katalis asam Lewis.
Pada dasarnya asam lewis bereaksi dengan reagent (seperti HNO3 atau X2) menghasilkan
suatu elektrofil. Dalam nitrasi, H2SO4 (asam kuat) akan mengambil gugus hidroksi dari asam
nitrat menghasilkan elektrofil ion nitronium, +NO2. Dalam halogenasi, katalis FeBr3
menyebabkan pemutusan/polarisasi ikatan Br–Br menghasilkan elektrofil Br+.

–HSO4– +
+
HO NO 2 + H2SO4 H 2O NO 2 H 2O + NO2
elektrofil
elektrofil

δ+ δ−
+
Br Br + FeBr3 Br Br FeBr 3 Br + FeBr4–
polarized cleaved

the electrophilic carbon

O O
–AlCl4– + +
RCCl + AlCl3 RC Cl AlCl 3 R C O R C O
δ+ δ−

polarized resonance structures for

an acylium ion

Tahap selanjutnya adalah serangan elektrofilikke dalam cincin aromatik menghasilkan ion
benzenonium +
R
R+
H
slow

Tahap terakhir, ion benzenonium melepaskan proton kepada basa menghasilkan produk
benzena tersubsstitusi (contoh dibawah bromobenzene)
H H H H
+
Br
H H Br + H+
H
H H H H
bromobenzene
 Terdapat beberapa reaksi substitusi elektrofilik aromatik penting yang ditunjukkan pada table
dibawah.

Tabel 2.2 Reagents for aromatic electrophilic substitution

H X
X+ R
R

Synthon Reagent Reaction

+
R RBr + AlCl3 Friedel–Crafts alkylation
ROH + H+
Alkene + H+
RCO+ RCOCl + AlCl3 Friedel–Crafts acylation
NO2+ HNO3 + H2SO4 Nitration
+
Cl Cl2 + FeCl3 Clorination
+
Br Br2 + Fe Bromination
+
SO2OH H2SO4 Sulphonation
+
SO2Cl ClSO2OH Chlorosulphonation
ArN2+ ArN2+ Diazocoupling

Dalam sintesis organik, reaksi substitusi elektrofilik aromatik sangat berguna dalam
transformasi gugus fungsi (FGI). Beberapa reaksi FGI penting pada rantai samping senyawa
aromatik ditunjukkan pada tabel dibawah.

Table 2.3 Aromatic side chains by functional group interconversion

Y X
R R

Y X Reagent
Reduction
–NO2 –NH2 H2, Pd, C
Sn, conc. HCl
–COR –CH(OH)R NaBH4
–COR –CH2R e.g. Zn/Hg, conc. HCl
See table 24.1
Oxidation
–CH2Cl –CHO Hexamine
–CH2R –CO2H KMnO4
–CH3
–COR –OCOR R’CO3H
Substitution
–CH3 –CCl3 Cl2, PCl513
–CCl3 –CF3 SbF513
–CN –CO2H HO–, H2O
Salah satu kelemahan pada alkilasi Friedel-Crafts adalah substitution dari gugus alkil pada
cincin benzena mengaktivasi cincin sehingga mendorong reaksi substitusi kedua (polialkilasi).
Contohnya, reaksi alkil halida (8) dengan benzena menghasilkan campuran (9) dan (10).
Untuk menghambat reaksi kedua ini bisa digunakan senyawa aromatik dalam jumlah berlebih.
Cara lain bisa dengan memutar melalui reaksi asilasi Friedel–Crafts yang mana tidak
mengalami kelemahan ini (tidak terjadi poliasilasi), contohnya senyawa (11) dapat dibuat dari
asilasi Friedel–Craftsdiikuti reduksi gugus karbonil.

(8)

Cl
+
AlCl3
(9) (10)
O
Zn, Hg
COCl
AlCl3 cone . HCl
(11)

Untuk menghambat reaksi kedua ini bisa digunakan senyawa aromatik dalam jumlah berlebih.

AlCl3
CH(CH 3)2 (CH 3)2CH CH(CH 3)2
+ (CH3)2CHCl + some
Excess
jika kita hendak menambahkan hanya 1 atom karbon, seperti sintesis aromatic aldehydes
melalui asilasi Friedel-Craft, sayangnya kita tidak dapat menggunakan HCOCl karena reagen
ini tidak ada. Salah satu metode yang dapat digunakan adalah chloromethylation dengan
CH2O dan HCl menghasilkan gugus CH2Cl yang dapat dengan mudah dioksidasi menjadi
CHO (FGI).
Contoh: senyawa perfumery piperonal (12).
Piperonal : Analysis

CHO CH2Cl H
FGI C–C

chloro-methylation
O O O
O O O
(12)

Synthesis
CH2Cl
CH2O oxidise

ZnCl2 (hexamine) TM (12)

O
O HCl O
O

Beberapa metode penting untuk menambah satu atom karbon gugus fungsi pada senyawa
aromatik dijelaskan pada tabel dibawah.
Tabel 2.1 One-carbon electrophiles for aromatic synthesis

H X
X+ R
R
 X Reagent Reaction
CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 Chloromethylation
–
CHO CHCl3 + HO Reimer–Tiemann
COOH CO2 Kolbe
Me2N=CH–OPOCl2 Vilsmeier–Haack
(Me2NCHO + POCl3) Formylation
CO + HCl + AlCl3
Zn(CN2) + HCl

Reaksi Kolbe
Reaksi antara sodium phenoxide dengan CO2 menghasilkan sodium salicylate, yang dengan
asidifikasi menjadi asam salisilat.

O
- δ− O OH OH
O H
δ+ 150° - H+
C CO 2 CO 2H
O δ− C O
O
salicylate ion salicylic acid
Reaksi Reimer-Tiemann.
Reaksi antara fenol dengan kloroform menghasilkan salicylaldehyde O

CH
1. CHCl3, OH–, 70°
OH
2. H2O, H+ OH

salicylaldehyde

tahap 1: pembentukan intermediate dichlorocarbene dari reaksi basa dengan kloroform.

- -H2O –Cl–
HO + H––CCl3 –
:CCl3 :CCl2
dichlorocarbene
tahap 2: atom carbon pada :CCl2 hanya memiliki 6 e- valensi, sehingga, :CCl2 dapat bertindak
sebagai electrophile pada reaksi aromatic substitution.
H - CHCl2
CCl2
- -
O + :CCl2 O O

o-(dichloromethyl)phenoxide ion
tahap 3: ion (dichloromethyl) memiliki 2 chlorides pada posisi benzylic menjalani reaksi SN1
dan SN2 dengan OH– menghasilkan 1,1-chlorohycrin yang kurang stabil yang selanjutnya
deprotonasi H+ dan pelepasan Cl–.
 O H O
CHCl2
CH Cl CH
–OH
–OH
-
O –Cl– -
–H2O -
O O
–Cl–
a 1,1-chlorohydrin

Salicylaldehyde diperoleh dari acidification dengan larutan alkaline.

CHO CHO
+
+ H
-
O OH

salicylaldehyde

B. SUBSTITUSI NUCLEOPHILIC AROMATIC

Arilamina seperti anilin tidak dapat dibuat secara langsung dari benzena, melainkan beberapa
tahap dimulai dari nitrasi diikuti dengan reduksi gugus nitro. Reduksi biasanya digunakan
serbuk besi dan HCl pekat. Atau gas H2 dengan katalis Pd/C. Karena digunakan suasana
asam, maka produk awalnya berupa amina terprotonasi, yang setelah melalui penambahan
basa baru diperoleh anilin.

HNO3 Fe + - OH–
NO 2 NH3 Cl NH2
H2SO4 HCl

Anilin dengan asam nitrit dingin (HONO) dalam HCl menghasilkan arildiazonium klorida (ArN2+
Cl–). Asam nitrit biasanya dihasilkan secara insitu melalui reaksi sodium nitrite (Na+ –ONO)
dengan HCl. Garam diazonium yang memiliki gugus lepas yang baik N2 ini sangat reaktif dan
mengalami reaksi subsitusi nucleophilic aromatik.

0° + -
NH2 + NaNO2 + HCl N N Cl + H2O

aniline benzenediazonium
chloride

garam diazonium merupakan salah satu reagen untuk mensintesis senyawa fenol.

+
N2 H2O OH
R R

Contoh: senyawa fenol (13)

bromine dapat ditambahkan ke dalam tahap amina atau fenol, namun tahap amina
memberikan kontrol yang lebih baik.
Analysis
OH subst. NH2 C–Br

via N2+ bromination

Me Br Me Br
(13)
NH2 NO 2
FGI C–N

Me Me nitration Me

Dalam praktiknya, gugus amine dilindungi sebagai amide untuk mencegah bromine masuk ke
posisi ortho yang lain.

Synthesis

HNO3 NO 2 Sn NH2

Me H2SO4 conc. HCl

Me Me
(14) 97%

NHAc 1. Br2, HOAc NH2 1. NaNO2, H2SO4

HOAc
TM (13)
2. NaOH 2. H2O 92%
Me Me Br
67% from (14)

Beberapa nucleophiles (CN–, Cl–, Br–) dapat digunakan dengan menambahkan turunan Cu(I):
Nukleofil yang dapat digunakan ditunjukan pada tabel 2.4.

Table 2.4 Aromatic compounds made by nucleophilic displacement of diazonium

salts
HONO Z–
ArNH2 ArN2+ ArZ

Z Reagent
HO H2O
RO ROH
CN Cu(I)CN
Cl Cu(I)Cl
Br Cu(I)Br
I KI
Ar ArH
H H3PO2 or EtOH/H+

Analysis
Me Me FGI
subst.
CN NH2
(15)
 Me C–N Me
nitration
NO2
Synthesis
Me HNO3 Me H2

H2SO4 NO2 Pd, C

(16)
Me 1. NaNO2, HCl
TM (15)
NH2 2. Cu(I)CN
64 – 70%

Garam diazonium sangat berguna untuk membuat senyawa yang tidak dapat dibuat dengan
cara biasa. Contoh sintesis p-toluic acid (p-methylbenzoic acid). Cara biasa mensintesis aryl
carboxylic acid adalah dengan oksidasi alkylarene (R–Ar). Namun Oxidation p-xylene (p-
dimethylbenzene) tidak dapat digunakan untuk menghasilkan p-toluic acid karena kedua
gugus methyl akan teroksidasi menjadi gugus carbosilat. Jadi p-toluic acid diperoleh
menggunakan intermediate diazonium, dilanjutkan dengan CuCN-KCN dan subsequent
hydrolysis of the –CN group to –CO2H, a reaction that will be discussed in Section 13.11.

NaNO2
+ -
CH3 NH2 HCl CH3 N2 Cl
°
p-methylaniline
(p-toluidine)

CuCN + KCN 1. NaOH, H2O, heat

CH3 CN CH3 CO 2H
2. HCl

p-tolunitrile p-methylbenzoic acid

(p-toluic acid)
(59% overall)

B. Substitusi elektrofilik aromatik multisubstituen

Umumnya gugus pengarah-o,p memiliki sepasang elektron bebas yang dapat diberikan ke
cincin aromatik melalui resonansi kecuali alkil dan aril tidak memiliki pasangan eletron bebas,
namun bersifat pendorong elektron. Sebaliknya gugus pengarah-m biasanya tidak memiliki
pasangan elektron bebas. Gugus halida walaupun pengarah-o,p, namun mendeaktifkan cincin
karena memiliki kelektronegatifan yang tinggi sehingga berkarakter penarik elektron secara
induktif.
Terlebih dahulu harus dipahami bahwa gugus pendorong elektron biasanya pengarah-o,p dan
cenderung mengaktifkan cincin aromatik. Sebaliknya gugus penarik elektron biasanya bersifat
pengarah-m dan mendeaktivasi cincin aromatik. Jika substituen lebih dari satu maka urutan
dalam reaksi akan menentukan produk sehingga diperlukan strategi khusus.
Tabel 3.1 Direction and activation in aromatic electrophilic substitution. The most activating
groups are at the top of the list. In general, the more activating group dominates the less
activating* and the selectivity will be greater the more the difference between them.

Direction Group Activation

o,p -NH2, NHR, R2N Activating (electron-donating)
-OR, -OH
Alkenyl
Aryl
Alkyl
CO2, H Electronically neutral
Halide
m -CX3 (X=F, Cl etc)
-CO2H
-COR, CHO Deactivating (electron-withdrawing)
-SO3H
-CN
-NO2
-NR3+

Sebagai contoh dalam pembuatan deterjen anionik yang umumnya adalah suatu garam
natrium dari asam sulfonat seperti sodium dodecylbenzenesulfonat. Dalam Industri deterjen
dibuat dari benzene dalam 2 tahap, yaitu reaksi Friedel-Crafts diikuti sulfonasi. Dalam hal ini
urutan harus diperhatikan. Gugus alkil merupakan gugus pendorong elektron sehingga
mengaktifkan cincin dan menyebabkan tahap berikutnya yaitu sulfonasi berjalan dengan
mudah. Sebaliknya reaksi akan sulit berlangsung jika dilakukan sulfonasi terlebih dahulu,
karena gugus sulfonat SO2OH merupakan gugus penarik elektron sehingga mendeaktifasi
cincin aromatik. Hal lain yang penting adalah gugus pendorong elektron merupakan
pengarah-o,p (it gives only para product because of its size). Sedang gugus sulfonat SO2OH
pengarah-meta yang akan menghasilkan produk yang berbeda.

H+ SO3
+ 1
R conc. H2SO4

R2
 + -
HO 3S Na O 3S
1 1
R R
HO 3S
R2 R2
(1) (2)
Beberapa strategi dalam menentukan urutan reaksi substitusi aromatik adalah sebagai
berikut:
1. substitusi aromatik pertama harus memiliki gugus pengarah dengan orientasi yang sesuai.
Contoh pada pewangi keton orris (3) terdapat 2 kemungkinan urutan sintesis yaitu rut a dan
b. pada rute (b) dilakukan alkilasi dimana gugus alkil merupakan gugus pengarah para
sehingga memberikan produk dengan orientasi yang benar. Sedang rute (a) diawali dengan
asilasi dimana gugus asil adalah pengarah -meta.

a
O
Br
O
+ wrong orientation

a
b O
(3) + Cl right orientation

Synthesis

MeCOCl
Br AlCl3 TM (3) 86%
AlCl3

2. diskoneksi gugus penarik elektron terlebih dahulu. Gugus penarik elektron harus
ditambahkan ditahap paling akhir karena gugus ini bersifat mendeaktivasi cincin aromatik.
Contoh Musk ambrette (4), (lihat di studi kasus) bahan dasar parfum untuk meningkatkan dan
mempertahankan wangi. Terdapat 5 subsituten dalam cincin benzena. Diskoneksi pertama
adalah gugus nitro karena gugus ini adalah gugus penarik elektron.

O 2N NO 2
C–N
?
OMe nitration OMe

(4)
Selanjutnya baik gugus Me atau t-Bu didiskoneksi melalui alkilasi Friedel-Crafts. Gugus OMe
yang merupakan pengarah -o,p yang kuat sehingga diskoneksi t-Bu adalah yang paling masuk
akal (aturan 1).
 Friedel-Crafts
OMe OMe + t-BuCl

(5)

Dengan demikian dapat dibuat dari bahan dasar (5) yang dapat dibuat dengan mudah dari
meta-cresol dengan methylating agent seperti Dimethyl sulphate.

Synthesis

Me2SO4 t-BuCl HNO3

TM (4)
OH base OMe AlCl3 OMe

3. jika gugus tidak sesuai dengan orientasi maka dapat dilakukan FGI yang dapat mengubah
pengarah orientasi substituen.
o,p-directing Me CO2H m-directing
Me CCl3/CF3
m-directing NO2 NH2 o,p-directing
contoh: senyawa (6) dapat disintesis melalui klorinasi baik pada cincin aromatik dan pada
gugus metil. (FGI). Gugus CCl3 adalah pengarah-m sehingga harus ditukar dengan
melakukan FGI sebelum diskoneksi dengan aryl chloride.

Cl Cl
FGI C–Cl

Cl3C H3C chlorination

H3C
(6)
Synthesis

Cl2
Cl Cl2 Cl Cl

FeCl3 PCl5 SbF5

CH3 CH3 Cl3C F3C

(6), 93% (7), 95%

4. gugus diazonium dari amina sangat berguna untuk memasukkan berbagai macam gugus
melalui substitusi nucleophilic. Penambahan gugus lain pada tahap amina sangat disarankan
karena gugus amino adalah pengarah-o,p yang kuat.
Contoh: cincin benzene adalah pengarah-o,p, jadi untuk klorinasi, kita harus mengubah gugus
CO2H dengan gugus pengarah-o,p yang lebih kuat daripada Ph. Gugus Amino adalah pilihan
yang baik.
 CO 2H CN NH2
Cl Cl Cl

FGI C–Cl
nucleophilic chlorination
substitution

(8)

NH2 NO 2

FGI C–N

reduction nitration

Dalam sintesis perlu untuk mengasilasi gugus amino untuk mencegah terjadinya klorinasi.
Synthesis
NO 2 NHAc

HNO3 1. H2, Pd, C 1. Cl2

H2SO4 2. Ac2O 2. HCl, H2O

NH2 CN
Cl Cl

1. HCl, NaNO2 NaOH

TM (8) 80 – 90%
2. Cu(I)CN

85% 30%

5. substituen yang sulit untuk ditambahkan seperti OH dan OR jangan didiskoneksi melainkan
gunakan starting material yang memiliki substituen tersebut. Seperti di senyawa (4) dan
senyawa (8) (substituent Ph).

6. sebisa mungkin gunakan bahan baku / starting material yang tersedia di pasaran seperti
contoh dibawah ini: O

OH NH2 O

CO 2H CO 2H O
 salicylic acid and anthranilic acid phthalic anhydride
aldehvde

OH CH3
HO HO

ortho, meta, and para ortho, meta, and para diphenyl mesitylene
compounds cresols

Contoh : obat antiasthma Salbutamol (13) dibuat dari senyawa antara asam (12) yang jelas
dapat dibuat melalui reaksi Friedel-Crafts pada asam salilat.

O H OH
CO 2H N
OH
OH OH

(12) (13)

O
CO 2H O
CO 2H
C–C Cl +
OH Friedel-Crafts
OH

(12a) (11)

The synthesis is easier than it may seem since Friedel-Crafts acylation of phenols is best done
by first making the phenolic ester and rearranging this with AlCl3. In this case, the ester needed
is (14) which hardly needs to be made since it is aspirin. No doubt this Salbutamol synthesis
was planned with this cheap starting material in mind.
Synthesis
CO 2H CO 2H
Ac2O AlCl3
TM (12)
OH OAc

(14)
Studi kasus: muscone
muscone is smelly secretion from an anal gland to attract females.
Muscone has a peculiarly sensuous and erotic smell. As a large molecule, it is relatively involatile and
lingers on the skin as part of the "bottom note" of a perfume, and also acts as a "fixative" which
reduces the evaporation rate of lighter molecules in particular. For hundreds of years, man has been
hunting musk deer in order to kill it and to cut out the musk gland, not just to obtain musk for perfumes,
but also because some believe that it is an aphrodisiac. Killing one deer will yield only about 25 grams
of dried musk pods.

Nitroglycerine and 2,4,6- trinitromethylbenzene (TNT) were key to this. Albert Baur was trying
to make a super-TNT, so he investigated trinitrocompounds with more alkyl groups. In 1888,
he carried out a Friedel-Crafts reaction between toluene and isobutyl bromide (using an AlCl3
catalyst) and nitrated it, obtaining 2-tert-butyl-4-methyl-1,3,5-trinitrobenzene. Like many
scientists, he did not obtain the result he expected, as the product had weakly explosive
properties, but did have a strong musk smell; this became the perfume ingredient known as
"Musk Baur". He went on to make even better musk molecules. These became known as
Musk Xylene (synthesis below), Musk Ambrette and Musk Ketone, the last-named being
believed to be the nearest to natural musk.

These compounds were widely used in perfumes until around 1980; Ernest Beaux used over
10% nitromusks, especially Musk Ketone, in Chanel No. 5 (1921), whilst Musk Ambrette was
used by Francis Fabron in L'air du Temps (1948) (photo, right).

Musk Baur
Musk Ketone Musk Ambrette
musk Xylene, being the cheapest of these compounds, was the most widely used. It has very low
explosive and carcinogenic hazards, but as environmental consciousness grew, scientists became
concerned about the neurotoxicity and phototoxicity of nitromusks. They do not readily degrade in
the environment, for example they are not removed from water in sewage treatment plants and thus
tend to accumulate. So nitromusks were removed from use.
Musk ketone crystals Musk ambrette crystals
L'air du Temps perfume

Muscone can be made in the laboratory too. One method starts with citronellol (3,7-
dimethyloct-6-en-1-ol); the last two steps (below) involve the use of [RuCl2(PCy3)2(=CHPh)],
a Grubbs' catalyst, to achieve a ring-closure metathesis. This is followed by a catalytic
hydrogenation.