BAB I

PENDAHULUAN

Cedera otak traumatis / Traumatic Brain Injury (TBI) adalah masalah kesehatan
yang signifikan yang mempengaruhi jutaan orang di seluruh dunia. Di Amerika
Serikat (AS), Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit melaporkan bahwa
1,7 juta orang mengalami TBI setiap tahun, dan 5,3 juta orang hidup dengan cacat
terkait TBI. Meskipun demikian, beberapa systematic review menunjukkan bahwa
lebih dari 7,7 juta orang hidup dengan cacat terkait TBI di Uni Eropa. Tinjauan
selanjutnya menunjukkan bahwa peningkatan penggunaan kendaraan bermotor
dikaitkan dengan meningkatnya insiden TBI secara global. Masalah yang dihadapi
adalah tidak adanya standar pelaporan dan kategorisasi dalam studi epidemiologi
TBI di seluruh dunia. Akibatnya, TBI telah digambarkan sebagai "silent epidemi"
karena berbagai alasan. Pertama, laporan epidemiologi kemungkinan
mencerminkan perkiraan yang kurang tepat, terutama untuk bentuk cedera otak
yang lebih ringan. Kedua, tanpa incidence rate yang akurat, tidak mungkin untuk
mengidentifikasi kesehatan masyarakat yang benar dan konsekuensi ekonomi dari
cedera otak, termasuk beban pengasuh. Ketiga, hasil klinis dan komplikasi kronik
korban yang selamat pada cedera otak ringan hingga sedang sering muncul
terlambat. Akhirnya, banyak masalah pasca-cedera tidak terlihat, termasuk fungsi
kognitif dan gangguan emosi. Poin-poin tersebut menekankan pada banyak
tantangan yang kami hadapi dalam upaya meningkatkan pemulihan pasca TBI.1

Usia sangat erat kaitannya dengan kejadian TBI dan kemungkinan memainkan
peran penting dalam memediasi respons dan pemulihan dari kerusakan otak.
Misalnya, pada anak-anak AS yang berusia 0–4 tahun, remaja berusia 15-19
tahun, dan orang dewasa berusia 65 tahun ke atas adalah yang paling mungkin
mempertahankan TBI. Rawat inap pasca-cedera dan kematian paling umum
terjadi pada orang dewasa yang berusia 75 tahun dan yang lebih tua, menunjukkan
usia tersebut pada saat cedera dan penuaan setelah cedera adalah mediator penting
dalam pemulihan jangka panjang. Meskipun TBI terjadi dalam hitungan milidetik,
konsekuensi biologis dari cedera otak dapat berlangsung seumur hidup. Memang,
TBI diakui sebagai faktor risiko lingkungan untuk banyak penyakit
neurodegeneratif seperti Alzheimer Disease (AD), penyakit Parkinson (PD), dan
ensefalopati traumatik kronis (CTE). Mekanisme molekuler yang menghubungkan
TBI dengan perkembangan penyakit neurodegeneratif tetap belum tereksplorasi
dan beberapa studi memperhitungkan respon patologis spesifik usia dan
pemulihan dari cedera otak.2

Individu yang berusia di atas 65 tahun adalah segmen populasi yang paling cepat
berkemban. Akibatnya, tingkat Alzheimer Disease (AD) diduga akan terus
meningkat secara bermakna. Prevalensi AD di Amerika Serikat saat ini
diperkirakan 5,4 juta, dengan proyeksi untuk mencapai hampir 14 juta pada 2050.
Perhatian utama dari peningkatan kasus AD yang akan datang adalah terkait
biaya perawatan formal dan informal. Perkiraan total biaya perawatan oleh semua
pembayar untuk individu dengan AD meningkat dari 203 miliar dolar pada 2013
menjadi lebih dari 1 triliun dolar pada tahun 2050. Seperti yang diperkirakan,
biaya tertinggi dikeluarkan oleh mereka dengan tingkat keparahan demensia yang
lebih tinggi.1

Penyakit Alzheimer adalah penyakit neurodegeneratif yang berkembang dari

kerusakan kognitif ringan hingga menjadi demensia berat. Penyakit ini ditandai
oleh adanya komponen neuropatologis, yaitu akumulasi ekstraseluler beta-
amyloid (Aβ) protein dalam plak senilis dan agregasi intraseluler protein tau
terkait mikrotubulus (MAPT, tau) di neurofibrillary tangles (NFT). Yang penting,
perubahan amiloid dan neurofibraris keduanya dimulai selama AD preklinis saat
defisit kognitif tidak tampak jelas. Dalam kasus-kasus khas AD, Aβ menyebar
dari lobus frontal dan temporal ke hippocampus dan sistem limbik. NFT
menyebar dari lobus medial temporal dan hippocampus ke neokorteks. 1

Cedera otak traumatis (TBI) telah diperiksa sebagai faktor risiko untuk AD, tetapi
bukan sebagai faktor yang dapat memprediksi tingkat perkembangan setelah
terjadinya demensia dengan tingkat keparahan yang lebih tinggi. 2 Beberapa baris
bukti menjalaskan terdapat adanya hubungan antara insiden tunggal TBI dan AD
Pertama, banyak studi berbasis populasi menunjukkan bahwa cedera kepala
selama masa dewasa meningkatkan risiko AD di kemudian hari dan mengurangi
onset waktu AD. Kedua, banyak penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan
produksi dan akumulasi protein prekursor amiloid (APP), Aβ, dan patologis tau
pada TBI. Ketiga, akumulasi APP dan deposisi ekstraseluler dari peptida asam 40-
sampai 42-amino Aβ dalam plak senilis telah diidentifikasi dalam jaringan otak
manusia segera setelah TBI berat Keempat, penelitian imunohistokimia
komprehensif oleh Ikonomovicet al mengi. entifikasi peningkatan neuronal APP
dan deposit β difus bersama dengan tau difus immunostaining di sel saraf somatis
dan akson, serta sel glial, dalam reseksi jaringan otak kortikal temporal setelah
TBI.1

Masalah utama pada banyak studi klinis adalah ketergantungan pada laporan diri
catatan medis untuk mengidentifikasi korelasi antara TBI dan perkembangan AD
pasca cedera kepala. Beberapa studi klinis juga melaporkan bahwa individu
dengan predisposisi genetik untuk berkembangnya AD (ApoE4 risk alel)
mempengaruhi tampilan hasil setelah TBI yang membuat perbedaan antara faktor
risiko lingkungan dan genetik untuk pemulihan pasca-cedera menjadi tidak jelas.
Akhirnya, beberapa studi eksperimental telah gagal menunjukkan bahwa TBI
menginduksi atau memperburuk AD terkait patologi dengan beberapa bahkan
melaporkan penurunan Akumulasi β pascacedera pada tikus transgenik. Secara
keseluruhan, hasil ini menyoroti sifat kompleks TBI dan menekankan untuk
secara jelas menerangkan faktor mediasi pasca-cedera yang bisa berkontribusi
terhadap variabilitas dalam studi eksperimental dan klinis.1
 BAB II
ISI

2.1. Traumatic Brain Injury

TBI dihasilkan dari benturan kepala pada objek atau dari gaya akselerasi /
deselerasi yang menghasilkan guncangan yang kuat pada otak di dalam
tengkorak atau kombinasinya. Cedera yang dihasilkan disebabkan oleh
dua mekanisme, baik primer atau sekunder, meskipun ada beberapa yang
tumpang tindih. Cedera primer adalah hasil dari kekuatan mekanik (rotasi,
akselerasi / deselerasi, dan gaya langsung yang terjadi pada kepala) yang
pada saat cedera merusak pembuluh darah, akson, sel saraf, dan glia otak
dalam keterlibatan fokal, multifokal, atau difus. Jenis dan tingkat
keparahan cedera yang dihasilkan tergantung pada kekuatan, serta lokasi,
arah, dan besarnya gaya. Gaya kontak yang dihasilkan ketika kepala
diserang atau dipukul oleh sebuah objek umumnya akan menghasilkan
cedera fokal, seperti fraktur tengkorak, perdarahan ekstradural, dan
kontusio. Sebaliknya, gaya akselerasi / deselerasi yang dihasilkan dari
cedera kepala seperti dalam kecelakaan kendaraan bermotor, dikaitkan
dengan cedera aksonal difus (DAI). Cedera sekunder adalah proses
bertahap yang terjadi selama beberapa menit hingga beberapa hari sebagai
hasil dari perubahan seluler, neurokimia, dan metabolik yang dipicu oleh
primary insult. Injury factor yang berkontribusi pada fenomena ini
termasuk perubahan metabolik, pembentukan edema, calcium influx,
peningkatan stres oksidatif, excitotoxicity, peradangan, dan akhirnya,
kematian sel melalui nekrosis atau apoptosis. Secara khusus, peradangan
dianggap berkontribusi terhadap banyak cedera sel sekunder, langsung
melukai sel, dan memfasilitasi faktor cedera lain seperti stres oksidatif dan
pembentukan edema.3
2.2. Alzheimer’s Disease

Alzheimer’s Disease adalah kelainan otak neurodegeneratif progresif yang

menyebabkan gangguan signifikan terhadap struktur dan fungsi otak
normal. Pada tingkat sel, AD dikarakterisasi oleh hilangnya neuron
kortikal progresif, terutama sel piramidal, yang memediasi fungsi kognitif
yang lebih tinggi. Bukti substansial juga menunjukkan bahwa AD
menyebabkan disfungsi sinaptik pada awal proses penyakit, mengganggu
komunikasi dalam sirkuit saraf penting untuk memori dan fungsi kognitif
lainnya. Degenerasi terkait AD dimulai di lobus temporal medial,
khususnya di korteks entorhinal dan hippocampus. Kerusakan pada
struktur otak ini menghasilkan memori dan defisit belajar yang secara
klasik diamati dengan manifestasi klinis awal dari AD. 5

Degenerasi kemudian menyebar ke seluruh korteks asosiasi temporal dan

ke daerah parietal. Ketika penyakit berkembang, degenerasi dapat dilihat
di korteks frontal dan akhirnya di sebagian besar sisa neocortex. Dari
catatan adalah kenyataan bahwa AD menyebabkan kerusakan pada
beberapa komponen sistem limbik, termasuk formasi hipokampus dan
saluran serat utama yang menghubungkannya dengan korteks serebri
(forniks dan cingulum), amigdala, cingulate gyrus, dan talamus. Pola
neurodegenasi yang luas ini, yang mempengaruhi kedua daerah limbik dan
neokorteks, berkorelasi erat dengan susunan defisit kognitif dan perubahan
perilaku yang ditunjukkan oleh pasien AD. Selain gangguan kognitif di
berbagai domain (memori, bahasa, penalaran, eksekutif, dan fungsi
visuospasial), pasien dengan DA menunjukkan kemampuan yang tidak
terpisahkan untuk melakukan aktivitas kehidupan sehari-hari dan sering
mengalami gangguan psikiatri, emosional, dan kepribadian. 5

Telah diteorikan bahwa kerusakan saraf yang terlihat pada AD

berhubungan dengan pengendapan protein abnormal baik di dalam
maupun di luar neuron. Ini adalah lesi patologis ciri AD yang dikenal
sebagai 'plak dan kusut'. Protein abnormal disimpan di korteks serebral
mengikuti pola stereotip penyebaran di sepanjang jalur saraf yang
memediasi memori dan fungsi kognitif lainnya. 'Plak senilis' adalah
tambahan- akumulasi sel protein amyloid dan terdiri dari protein amyloid-
beta yang tidak larut (Ab). Biasanya, sel-sel sepanjang hidup melepaskan
ab larut setelah pembelahan APP reseptor permukaan sel. AD melibatkan
pembelahan abnormal APP yang menghasilkan pengendapan Ab ke dalam
lembar beta padat dan pembentukan plak senilis. Hal ini diyakini bahwa
mikroglia dan astrosit kemudian me-mount respon inflamasi untuk
membersihkan agregat amiloid, dan peradangan ini mungkin
menyebabkan penghancuran neuron yang berdekatan dan neurit (akson
dan kelenjar).

Neurofibrillary tangles' (NFT) adalah agregat intraseluler tau protein

hiper-terfosforilasi abnormal, yang dalam bentuk normal berfungsi sebagai
protein stabilisasi mikrotubulus dan memainkan peran dalam transportasi
intraseluler (aksonal dan vesikuler). Ada kemungkinan bahwa NFT
mengganggu transportasi normal aksonal komponen yang diperlukan
untuk fungsi neuronal yang tepat dan kelangsungan hidup (misalnya,
vesikula sinaptik dengan neurotransmitter, faktor neurotropik, dan
mitokondria), akhirnya menyebabkan neuron mati. Bukti substansial
mendukung gagasan bahwa amiloid pembentukan dan deposisi di korteks
serebral adalah salah satu proses patologis awal dalam AD, mendahului
onset klinis penyakit pada 10-20 tahun. Meskipun demikian, sekuens
temporal kejadian pada deposisi plak amyloid dan pembentukan NFT
selama perkembangan AD tetap terbuka untuk diperdebatkan. Bahkan,
sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa pembentukan awal
NFT dapat terjadi di batang otak daripada medial lobus temporal dan dapat
mendahului munculnya plak amiloid pertama di neokorteks.

Kriteria klinis untuk demensia:

1. Gangguan progresif dalam dua atau lebih area kognisi:

a) Memori (kemampuan untuk belajar dan mengingat informasi baru)

b) Bahasa (berbicara, membaca, menulis)

 c) Fungsi eksekutif (penalaran, pengambilan keputusan, perencanaan)

d) Fungsi Visuospatial (kemampuan untuk mengenali wajah dan objek)

e) Praxis (kemampuan untuk melakukan gerakan yang bertujuan)

f) Perubahan kepribadian, suasana hati, atau perilaku

2. Defisit kognitif:

a) Mengganggu fungsi (kemampuan untuk melakukan kegiatan kehidupan

sehari-hari)

b) Merupakan penurunan dari tingkat fungsi sebelumnya.

c) tidak disebabkan oleh delirium atau gangguan psikiatri (misalnya

depresi)

d) Ditetapkan menggunakan riwayat dari pasien, dikuatkan oleh informan

(misalnya, anggota keluarga), dan penilaian kognitif obyektif.5

2.3 Model Eksperimental TBI

Hingga saat ini, belum ada intervensi efektif yang tersedia untuk
memperbaiki pemulihan setelah TBI. Dengan demikian, penting dalam
pemahaman yang lebih baik tentang patologi pasca-cedera dan
mengidentifikasi perawatan terapeutik yang efektif. Strategi ini
menyajikan tantangan tambahan karena setiap model hewan
mencerminkan tipe khusus TBI dan tidak sepenuhnya merekapitulasi
kerusakan primer dan sekunder yang terlihat pada TBI manusia yang
mengakibatkan translasi terbatas. Meskipun demikian, model
eksperimental merupakan alat penting dalam menjelaskan mekanisme
kerusakan primer dan sekunder yang tepat setelah TBI.

Berbagai bentuk TBI digunakan dalam studi eksperimental. Sementara

tidak ada bentuk tunggal yang merekapitulasi semua aspek TBI manusia,
respons neuroinflamasi terhadap cedera terjadi secara temporer dengan
cara yang berbeda. Model eksperimental TBI dapat terjadi fokal atau difus,
tetapi peningkatan bukti menunjukkan bahwa bahkan cedera otak fokal
dapat menyebabkan kerusakan difus yang tidak terbatas pada situs cedera.
Sebagai tambahan, Concussive, repetitive, dan blast- related TBI sering
didefinisikan sebagai cedera difus. Demikian, menggambarkan gambaran
neuropatologis kunci adalah strategi yang lebih tepat untuk membedakan
model eksperimental dari satu lainnya. Model kontusio fokal termasuk
impaksi kortikal terkontrol (CCI), fluid percussion injury (FPI), weight
drop dan cedera otak tembus balistik (PBBI). Kekuatan eksternal
(impactor tip, cairan, beban, dan inflatable probe, masing-masing)
digunakan untuk menginduksi TBI dan dapat dimanipulasi untuk
menghasilkan cedera otak ringan, sedang, atau berat (sebagaimana
didefinisikan oleh patologi pasca-cedera). Gambaran patologis yang
predominan diantaranya memar fokal, gangguan sawar darah otak (BBB),
edema, selain kerusakan saraf dan aksonal. Terdapat respon inflamasi yang
luas, termasuk aktivasi mikroglial dan astrocytic, infiltrasi atau sel perifer,
dan peningkatan produksi dan pelepasan molekul inflamasi yang
dilaporkan hingga 1 tahun pasca-cedera.

Dalam studi memeriksa TBI keparahan ringan tunggal atau ganda, tidak
ditemukanfraktur tengkorak dan kontusio kortikal tetapi neuroinflamasi
dan gangguan perilaku bertahan dengan meningkatnya jumlah cedera.
Studi yang dibahas dalam ulasan ini termasuk 2-30 cedera, dengan 30
cedera dianggap sebagai model TBI yang sangat repetitif. Di penelitian
yang meneliti TBI berat, fraktur tengkorak dan kontusio kortikal diinduksi
melalui penurunan beban berat via listrik pada tengkorak yang terbuka
(Model cedera kepala tertutup (CHI). Cedera otak kriogenik adalah dibuat
ketika aplikator kapas yang dicelupkan ke dalam nitrogen cair ditekan di
atas tengkorak. Jenis cedera ini tidak secara langsung menginduksi
kontusio kortikal tetapi memediasi timbulnya respon inflamasi. Akhirnya,
model lesi hipokampus kronis cedera otak akan dibahas untuk menyoroti
efek eliminasi mikroglial dalam hasil pasca-cedera. Promotor tetracycline-
 inducible sistem digunakan untuk mengatur ekspresi neuronal toksin
difteri Rantai-A dalam model cedera tikus transgenik ini. Hasilnya, neuron
forebrain mengekspresikan kalsium-calmodulin kinas II α (CaMKIIα)
mengalami ablasi yang mengakibatkan kehilangan neuronal, inflamasi,
dan gangguan perilaku. Singkatnya, model-model TBI eksperimental ini
menginduksi respons inflamasi temporal yang konsisten dengan apa
adanya diamati pada cedera kepala manusia, dan meningkatkan keparahan
cedera berkorelasi positif dengan gangguan BBB dan infiltrasi sel perifer.
Sitokin inflamasi dan chemokines segera dilepaskan setelah TBI sedang
dan puncaknya dalam beberapa jam pasca cedera. Akibatnya, sel-sel
perifer, seperti neutrofil, monosit, sel T, dan sel dendritik, memasuki otak
ke dalam hari pasca-cedera. Demikian pula, reaktivitas mikroglia dan
astrosit meningkat dalam beberapa hari setelah cedera, tetapi perubahan
morfologi dan reaktivitas berkurang hingga 10-14 hari setelah cedera.
Reaktivitas kronik mikroglia dan astrositik, seperti yang didefinisikan oleh
morfologi yang berubah, berlanjut di daerah otak subkortikal berbulan-
bulan sampai bertahun-tahun pasca-cedera. TBI eksperimental, terlepas
dari modelnya, secara konsisten menginduksi suatu respon inflamasi
termasuk reaktivitas mikroglial / makrofag. 1

2.4 Inflamasi sebagai Hasil Mediator Pasca Cedera

Hasil kerusakan primer terjadi sebagai akibat gaya fisik dan mekanik pada
cedera otak termasuk kontusio otak, perdarahan, hematoma, dan cedera
aksonal. Kerusakan sekunder berkembang jam dan hari setelah kerusakan
utama, tetapi belum tentu tergantung pada cedera primer itu sendiri.
Dengan kata lain, kaskade cedera sekunder dapat bertindak secara
bersamaan dan bersinergi untuk mempengaruhi hasil. Kerusakan sekunder
termasuk excitotoxicity, stres oksidatif, dan neuroinflamasi luas. Kami
mengusulkan bahwa repon imunitas otak terhadap cedera adalah mediator
kunci dalam pemulihan, dan jika dikompromikan oleh gangguan
 kekebalan sebelumnya, bertepatan, atau berikutnya, gangguan progresif
akan terlihat.

Peradangan setelah TBI merupakan respon kompleks dan dinamis dari

sistem saraf pusat dan perifer, yang dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin,
lokasi cedera dan tingkat keparahan, kaskade cedera sekunder, dan
genetika. Banyak penelitian lainnya yang menggambarkan proses
inflamasi ini dan memberikan wawasan tentang jenis sel dan jalur
molekuler yang terlibat dalam respon imunitas. Karena inflamasi terjadi
setelah semua cedera otak, beberapa mennyatakan bahwa modulasi
imunitas adalah suatu komponen integral untuk mengidentifikasi
intervensi terapeutik yang efektif dan relevan secara klinis. Penting untuk
mengetahui bahwa peradangan pasca-cedera menimbulkan konsekuensi
yang menguntungkan dan juga merugikan yang perlu diseimbangkan.
Dalam ulasan ini, kami ingin membahas peradangan kontinum yang terjadi
seumur hidup. TBI bukanlah peristiwa yang terpisah dalam lingkungan
inflamasi. Data yang terkumpul menunjukkan bahwa gangguan imunitas
sebelum dan sesudah cedera dapat mempengaruhi respons mikroglial dan
makrofag terhadap cedera otak dan mempengaruhi patologi pasca cedera
dan pemulihan perilaku. 1

2.5 Hubungan Microglia dan Macrophages pada TBI

Ulasan ini akan fokus pada peran brain resident- mikroglia dan infiltrasi
monosit perifer. Secara fisiologis normal kondisi, BBB mencegah
masuknya monosit perifer ke dalam parenkim otak. Gangguan dan
disfungsi dari BBB setelah TBI memfasilitasi infiltrasi monosit. Saat
makrofag dalam keadaan reaktif, sulit membedakan mikroglia dan monosit
perifer. Misalnya, setelah TBI, mikroglia dan turunan monosit makrofag
memiliki morfologi yang sama, meningkatkan penanda permukaan
inflamasi yang serupa, dan meningkatkan produksi sitokin inflamasi
serupa.1
 Target penghapusan genetik reseptor kemokin kunci, CCR2 dan CX3CR1,
telah muncul sebagai alat yang berguna untuk mengkarakterisasi peran
mikroglia dan makrofag setelah TBI (48). Permukaan glikoprotein Ly6C
dapat digunakan dalam kombinasi dengan CCR2 dan CX3CR1 untuk
mengidentifikasi dua monocytes yang berbeda dalam darah perifer,
Ly6Chigh / CX3CR1low / CCR2 + dan Ly6Clow / CX3CR1tinggi /
CCR2−. Yang pertama adalah subset inflamasi monosit yang
berdiferensiasi menjadi makrofag inflamasi sebagai respons terhadap
peradangan pasca-cedera. Yang terakhir adalah sub kelompok patroli dari
monosit yang mensurvei pembuluh darah dan menyelesaikan inflamasi.
CCR2 diperlukan untuk monosit untuk memasuki CNS dan, oleh karena
itu, semua monosit infiltrasi adalah CCR2 +; Namun, downregulation
CCR2 setelah masuknya monosit ke CNS telah dilaporkan. Penghapusan
genetik CC ligan-2 (CCL2), ligan kognitif untuk CCR2, mengurangi
volume lesi, mengurangi perekrutan makrofag dan astrogliosis, dan
meningkatkan hasil fungsional dibandingkan dengan kontrol setelah CHI.
Secara keseleruhan, studi ini menunjukan bahwa gangguan infiltrasi
monosit post injury dapat memiliki keuntungan dan kerugian tergantung
evaluasi hasil.1

2.6 Neuroinflamasi Post-Injury Dan Penuaan

Bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa respon inflamasi pasca-cedera

merupakan mediator kunci dalam pemulihan jangka panjang dari TBI.
Banyak jalur biologis terganggu oleh TBI eksperimental menghasilkan
neurodegenerasi progresif termasuk atrofi, kehilangan neuronal, dan
degenerasi aksonal yang sering dikaitkan dengan neuroinflamasi termasuk
reaktivitas makrofag. Temuan ini konsisten dengan penelitian pada
manusia yang melaporkan terdapat peningkatan ekspresi mRNA penanda
mikroglial OX-6 dan CD68 pada 1 tahun pasca-cedera dan studi pencitraan
menunjukkan peningkatan pengikatan ligan PK- [11C] (R) PK11195, yang
diekspresikan oleh mikroglia aktif, antara 11 bulan dan 17 tahun pasca-
cedera. Macrophage-mediated neuroinflammation juga merupakan ciri
yang menonjol dari banyak penyakit neurodegenerative yang berkaitan
dengan usia termasuk AD. Sebagai contoh, sel-sel myeloid berpran
penting dalam mempertahankan homeostasis CNS; Namun, penuaan
secara signifikan mengubah properti mereka. Akibatnya, perubahan imun
terkait usia dan yang terjadi selama AD memiliki banyak persamaan dan
perbedaan antara kedua proses itu masih belum jelas. Menentukan sejauh
mana gangguan terkait usia terhadap fungsi myeloid memfasilitasi
akumulasi Aβ atau jika akumulasi Aβ merusak fungsi myeloid sangat
penting dalam mengidentifikasi jalur imunitas yang harus ditargetkan.
Bahkan, peradangan adalah respons terhadap TBI yang berubah dengan
penuaan yang menunjukkan bahwa itu bisa menjadi penting dalam
penentuan outcome pasca cedera.

Perubahan terkait usia pada fungsi mikroglia dan makrofag dapat

mempengaruhi hasil setelah TBI. Mikroglia yang sudah “tua” akan
mengalami exagregasi respon imun yang dikenal sebagai “microglial
priming”. Microglial priming termasuk (1) peningkatan ekspresi basal
penanda dan mediator inflamasi, (2) penurunan ambang aktivasi ke dan
pelepasan molekul pro-inflamasi, dan (3) respons inflamasi berlebihan
terhadap rangsangan imun. Penyebab microglial priming tidak jelas dan
kemungkinan hasil dari beberapa faktor, termasuk tetapi tidak terbatas
pada (1) hilangnya penghambatan komunikasi ligan-reseptor dengan
penuaan neuron, (2) interaksi dengan protein misfolded yang terkait usia
seperti Aβ yang mempromosikan produksi sitokin pro-inflamasi, (3)
pemaparan terkait usia untuk meningkatkan transformasi growth factor-β
yang dapat mempengaruhi transisi mikroglial menjadi fenotip anti-
inflamasi, (4) perubahan terkait usia dalam produksi IL-4 dan CCL11 di
pleksus koroid, dan (5) efek lingkungan mikro unik substansia alba dan
grisea. Misalnya, penelitian sebelumnya menunjukkan cedera substansia
grisea memunculkan respon makrofag yang meningkat pada yang tikues
lebih tua dibandingkan tikus yang lebih muda; Namun, aktivasi makrofag
pada cedera demyelinasi substansia alba berkurang pada tikus yang lebih
 tua dibandingkan dengan kontrol yang lebih muda. Secara kolektif, data ini
menunjukkan bahwa penuaan sebelum dan sesudah TBI secara signifikan
dapat mempengaruhi outcome.

Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa respon imunitas

tubuh dan pemulihan dari TBI tidak mutlak dan sangat banyak
dipengaruhi oleh banyak faktor. Patologi otak yang ada dan gangguan
imunitas sekunder mungkin sangat penting dalam membentuk patogenesis
penyakit pasca cedera. Memang, peradangan yang dimediasi makrofag di
seluruh rangkaian penuaan harus dipertimbangkan dalam konteks TBI,
terutama ketika mempelajari hasil yang terkait dengan perkembangan
penyakit neurodegeneratif. Oleh karena itu, tujuan utama dari tinjauan ini
adalah untuk meringkas penelitian yang meneliti hubungan antara TBI
insiden tunggal dan pengembangan patologi AD-seperti dengan penekanan
pada akut dan kronis mikroglia dan respon macrophage setelah cedera.
TBI yang berulang-ulang akan dianggap sebagai stressor imun berulang
dan hanya dibahas sekilas. Selanjutnya, penelitian akan menyoroti sejauh
mana akumulasi protein patologis dan stres imun periferal mempengaruhi
hasil setelah TBI.

2.7 TBI, Inflamasi, dan AD

Inflamasi kronis merupakan denominator umum yang potensial baik TBI

maupun AD. TBI menginduksi respons neuroinflamasi yang meluas yang
dapat mendorong pemulihan jika dikontrol dalam jangka waktu yang
ditentukan. Neuroinflamasi yang berlebihan atau kronis beruhbungan
dengan terjadinya perubahan progresif, termasuk atrofi, kehilangan
neuronal, dan aksonal degenerasi. Neuroinflamasi pasca cedera ditandai
dengan aktivasi mikroglia otak, infiltrasi sel kekebalan perifer,
astrogliosis, dan peningkatan sintesis dan pelepasan molekul pro-dan anti-
inflamasi yang bisa bertahan selama berbulan-bulan sampai bertahun-
tahun setelah penghinaan awal. Beberap penelitian menunjukkan adanya
 komponen inflamasi yang signifikan dalam AD juga. Pertama, mikroglia,
monosit, dan astrosit serta sitokin dan chemokin inflamasi meningkat di
otak AD. Kedua, studi retrospektif menunjukkan bahwa pengobatan
NSAID berkelanjutan selama pertengahan kehidupan secara signifikan
mengurangi risiko AD. Mengingat kegagalan penelitian prospektif dengan
pengobatan NSAID, efek menguntungkan dari NSAID diasumsikan terkait
dengan fungsi promorbid. Ketiga, studi genetik terbaru melibatkan gen dan
jalur inflamasi (CD33, TREM2, HLA-DRB5-DRB1) dalam penyakit
penyakit late-onset. Keempat, perubahan dalam sel-sel inflamasi dan
molekul dilaporkan dalam beberapa model tikus yang berbeda dari AD.
Akhirnya, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa mikroglia dan
monosit memainkan peran yang berbeda dalam patogenesis AD, sehingga
melibatkan baik respon imun sentral maupun perifer dalam hasil jangka
panjang. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa
neuroinflamasi pasca cedera kronis mungkin cukup untuk menginduksi
atau memfasilitasi patologi terkait AD.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat peran peran kausal TBI

dalam mempercepat patologi terkait AD, dan TBI secara independen dapat
mempengaruhi kelainan Aβ dan tau. Studi selanjutnya akan diperlukan
untuk menilai konsekuensi neurodegeneratif perilaku dan jangka panjang
ini patologi.4

2.8 Patologi Terkait TBI dan Amyloid

Model tikus telah menjadi sumber yang berharga dalam mempelajari

hubungan antara TBI dan patologi seperti AD [lihat tinjauan]; Namun,
sebagian besar studi awal berfokus pada akumulasi dan produksi Aβ.
Banyak jenis cedera CNS, termasuk TBI, menginduksi ekspresi APP.
Sebagai contoh, ekspresi APP meningkat dalam akson striatal dan
hippocampal bersama dengan neuron dan thalamic neuron dalam 24 jam
pertama setelah dampak eksperimental TBI. Traumatic Axonal Injury
(TAI) adalah sumber tambahan akumulasi APP. Sebagai contoh, APP
terakumulasi dalam akson yang mengalami setelah semua keparahan TBI
dan terdeteksi beberapa bulan pasca-cedera.

Akumulasi Amyloid prekursor protein (APP) tidak menghasilkan Aβ

deposisi dalam banyak penelitian eksperimental sekalipun. Banyak faktor
kemungkinan berkontribusi pada kurangnya deposisi Aβ dalam studi ini.
Misalnya, beberapa laporan menunjukkan itu ada perbedaan endogen
dalam hewan pengerat dan APP manusia, yang secara signifikan dapat
mengubah produksi setelah Aβ TBI. Keparahan cedera juga bisa menjadi
mediator penting dalam outcome. Studi klinis menunjukkan bahwa Aβ
terakumulasi dalam beberapa jam setelah TBI berat dan menyebar ke
seluruh korteks serebri dibandingkan untuk kontrol yang sesuai usia.
Memang, neuroanatomi dan neurofisiologi kompleks otak manusia, seperti
kortikal lipat, substansi putih substansial, dan patofisiologi spesifik
dibandingkan dengan otak hewan pengerat, dapat memfasilitasi
neuropatologi pasca-cedera yang berbeda. Akhirnya, lokasi dan waktu
cedera mungkin memediasi patologi Aβ. Sebagai contoh, akumulasi Aβ
diamati pada pasien dengan demensia pugilistica yang mencerminkan
traumatik cedera sebagai akibat dari trauma otak berulang. Dengan
demikian, Aβ dapat memiliki profil temporal spesifik dalam model TBI
tunggal dan berulang.

Transgenik PDAPP pada tikus menampilkan kerusakan kognitif terkait

usia, disfungsi sinaptik, Akumulasi Aβ, dan tau fosforilasi. Meskipun CCI
TBI menginduksi lonjakan plak patologi pada tikus PDAPP segera setelah
cedera pada usia 6 bulan, pengurangan substansial dalam beban plak
kortikal dan hipokampus terdeteksi secara kronis. Eksperimen lanjutan
menunjukkan bahwa CCI TBI pada tikus PDAPP tua menyebabkan
regresi endapan Aβ yang terbentuk. Dalam kedua set percobaan,
pengurangan patologi Aβ adalah disertai dengan peningkatan kematian
neuronal dan gangguan memori, yang pada akhirnya mempertanyakan
sifat neurotoksik dari Aβ sendiri. Agregat Monomerik Aβ untuk
membentuk oligomer, protofibril, dan fibril yang terakumulasi dalam plak
 Aβ karakteristik dari AD. Dengan demikian, produksi Aβ adalah proses
yang kompleks dan bukti yang ada menunjukkan bahwa oligomer Aβ yang
dapat larut, bukan plak Aβ sendiri, adalah penyebab penyakit yang
menginduksi substansial neurotoksisitas termasuk disfungsi dan
penurunan aktivitas sinaptik.

Efek imunomodulator dari akumulasi Aβ juga telah dikonfirmasi dalam

serangkaian eksperimen TBI lainnya. Aβ secara spesifik menekan sekresi
sitokin dalam keadaan limfosit perifer aktif dan mengurangi fokus
inflamasi dalam CNS tanpa mempromosikan deposisi Aβ di otak. Hasil ini
menunjukkan bahwa Aβ mempertahankan baik sifat patologis dan
menguntungkan yang tergantung pada jenis cedera CNS dan konteks
peradangan, yaitu limfoid atau jaringan otak. Meskipun demikian, studi ini
menyoroti peran fisiologis Aβ dalam imunitas bawaan dan menekankan
pengaruh Aβ pada jenis sel lain yang secara langsung mempengaruhi
patogenesis penyakit dan hasil fungsional. Peran Aβ dalam memediasi
respon dan pemulihan dari TBI sebagian besar tidak diketahui dan
dapat berkontribusi terhadap variabilitas dalam penelitian
eksperimental dan klinis yang menguji hubungannya antara dua
patologi. Mengingat bahwa Aβ sendiri tidak memprediksi AD dan
banyak orang yang lebih tua secara neuropsikologis sehat terdapat
deposisi amyloid, akumulasi Aβ yang berkaitan dengan usia dapat
memainkan peran penting dalam kemampuan otak untuk merespons
dan memulihkan dari cedera traumatis.

2.9 Patologi Terkait TBI Dan Tau

Tau adalah protein perancah yang ditemukan di neuron dan lebih banyak
pda akson di mana ia mengatur perakitan mikrotubulus terutama melalui
fosforilasi. Peningkatan fosforilasi tau mengurangi afinitas mikrotubulus
dan mendukung plastisitas neuronal dan transportasi aksonal pada sinaps.
Di bawah kondisi patologis, seperti yang terjadi di AD, peningkatan
modifikasi post-translasi tau memfasilitasi agregasi dan gangguan
pembersihan dari otak yang menghasilkan. Cedera aksonal yang diinduksi
TBO merupakan gangguan pertama tau menghasilkan disosiasi dari
mikrotubulus. Banyak model eksperimental TBI meningkatkan patologi
tau yang secara temporal bersama dengan gliosis. Selain itu, diaktifkannya
mikroglia dekat situs cedera menyebabkan pelepasan sitokin pro-inflamasi
dan kemokin yang memperparah patologi tau. Ini konsisten dengan apa
yang diamati di banyak tauopathies lainnya, termasuk AD; mikroglia
reaktif berkorelasi dengan lesi tau. Bersama-sama, penelitian ini
menunjukkan bahwa inflamasi saraf kronis dapat memprovokasi
patologi tau sehingga memperburuk cedera saraf dan hasil jangka
panjang. Masih ada kontroversi terkait hal ini [lihat review di Ref], dan
beberapa data menjelaskan senescent daripada mikroglia yang reaktif
mendorong tau patologi dan neurodegenerasi pada AD. Sementara
hubungannya antara neuroinflamasi dan sisa neurodegenerasi kompleks,
gangguan dalam komunikasi antara mikroglia dan neuron mungkin
mrupakan penyeab awal untuk neuropatologi.

Secara keseluruhan, penelitian pada manusia menunjukkan bahwa patologi

tau pasca cedera bervariasi dalam respon terhadap keparahan, jenis, dan
jumlah cedera otak serta titik waktu analisis pasca-cedera. Sebagai contoh,
eksisi temporal segera setelah TBI berat mengungkapkan substitusi
aksonal dan fosforilasi white matter tau tanpa adanya akumulasi
somatodendritic. TBI berat yang menyebabkan kematian menginduksi tau
terfosforilasi sporadis dan glia tau-positif tetapi tidak ada perbedaan dalam
patologi NFT dibandingkan dengan kontrol sesuai usia. Bersama-sama,
penelitian ini menunjukkan bahwa TBI tunggal menginduksi fosforilasi tau
akut tetapi tidak menimbulkan agregasi. Penelitian lain menunjukkan
bahwa riwayat insiden tunggal TBI meningkatkan patologi amiloid
dan tau, neuroinflamasi, dan degenerasi white matter dibandingkan
dengan kontrol usia yang sama bertahun-tahun setelah cedera awal.
Tau patologi, khususnya, diperpanjang melampaui korteks entorhinal dan
hippocampus ke gyrus cingulate, frontal gyrus superior, dan korteks
insular, yang tidak diamati pada kontrol. Ko-lokalisasi patologi tau dan
neuroinflamasi tidak digambarkan dalamstudi-studi ini. Tau patologi telah
secara konsisten dilaporkan setelah TBI berulang ringan menghasilkan
CTE. Penelitian historis tentang CTE berada dalam petinju, tetapi bukti
terbaru menunjukkan bahwa atlet dalam banyak olahraga terkait dampak
telah meningkatkan patologi tau diikuti TBI ringan berulang [lihat review
dalam Ref]. Studi eksperimental menunjukkan bahwa tau pathology post-
injury adalah variabel yang mempengaruhi beberapa faktor dalam hewan
pengerat non-transgenik. Secara keseluruhan, fosforilasi tau sering
dilaporkan segera setelah insiden tunggal CCI, penurunan berat badan,
FPI, dan ledakan TBI(<7 DPI); Namun, perburukan tau patologi kronis
jarang terjadi. Misalnya, ledakan tunggal TBI, menginduksi tau fosforilasi
di korteks dan hippocampus pada 30 DPI, dalam kelompok terpisah juga
dilaporkan patologi hipokampus persisten pada 3 bulan pasca-cedera. Tau
kortikal dan hippocampal fosforilasi dilaporkan terjadi 6 bulan setelah CCI
moderat tetapi tidak 6 atau 12 bulan setelah CCI ringan. Fosforilasi Tau
hanya bagian dari proses patologis yang potensial. Mengikuti
hyperphosphorylation, tau self-assembles, agregat, dan membentuk NFT;

Namun, tau oligomer dapat mewakili agregat yang paling beracun dan
patologis yang relevan. Memang, tau oligomer memberi kontribusi
neurotoksisitas dengan mengganggu fungsi mitokondria dan sinaptik dan
berkorelasi kuat dengan gangguan perilaku. Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa fluid percussion TBI menginduksi tau oligomer di
korteks dan hippocampus dalam 24 jam pasca-cedera di mana tetap tinggi
dibandingkan dengan shams 2 minggu pasca-cedera. Tau oligomer Pasca-
cedera diisolasi dari tikus TBI pada studi lanjutan dan disuntikkan di
hippocampus pada tikus yang mengekspresikan tau manusia secara
berlebihan (hTau). Tau oligomer berasal dari otak tikus yang terluka
kemudian menyebabkan disfungsi kognitif dan kemunculan oligomer tau
pada tikus hTau yang mendukung gagasan bahwa tau oligomer bersifat
neurotoxic dan berkontribusi untuk penyebaran tau ke seluruh otak. Bukti
yang terakumulasi menunjukkan bahwa propagasi neuron-ke-neuron tau
adalah ciri utama tauopathies neurodegenerative termasuk AD [lihat
review di Ref].

Studi ini melibatkan agregat tau yang larut sebagai mediator penyebaran
patologis di seluruh otak yang disebut "Cistauosis." Dengan demikian,
pengolahan tau abnormal tidak selalu merupakan mekanisme utama
patogenesis penyakit.Studi terbaru mendukung konsep ini dan
menunjukkan bahwa ledakan dan dampak TBI menginduksi cis p-tau yang
menyebabkan gangguan aksonal, penyebaran tau, dan neurodegenerasi.
Pengobatan dengan cis p-tau antibodi memiliki konsekuensi penyebaran
tau patologis dan meningkatkan pemulihan fungsional. Secara kolektif,
hasil ini menunjukkan bahwa tau sendiri memiliki sifat neurotoksik yang
memediasi pemulihan setelah TBI.

Beberapa studi TBI eksperimental telah dilakukan pada tikus transgenik

tau tanpa patologi amyloid secara bersamaan. Insiden tunggal CHI TBI
ringan pada tikus transgenik usia tua yang mengekspresikan keenam
isoform hTau dengan tidak adanya murine tau tidak memperburuk
fosforilasi tau atau menginduksi agregasi tau 3 minggu pasca-cedera.
Untuk pertama kalinya, hasil ini menunjukkan bahwa TBI tunggal secara
signifikan mengubah proporsi mikroglia reaktif dan makrofag dalam otak
hTau tikus dibandingkan dengan tikus wild type berbulan-bulan setelah
TBI. Data ini menunjukkan bahwa kehadiran hTau wild type cukup untuk
mengubah respon makrofag menjadi TBI insiden tunggal. Memang, baik
studi klinis dan eksperimental secara konsisten melaporkan tau fosforilasi
segera setelah TBI; Namun, ada atau tidaknya tau fosforilasi saja tidak
cukup untuk mendefinisikan patologi tau dan dapat mewakili efek
sementara dari TBI. Selanjutnya, peran tau oligomer sangat terbatas dalam
konteks TBI dan merupakan jalur studi penting untuk eksperimen masa
depan. Sementara eksperimen terbaru penelitian menunjukkan respon
makrofag yang unik terhadap TBI yang berkorelasi dengan tau patologi
dan gangguan perilaku.
2.10 Patologi Terkait TBI Dan Efek Kombinasi Amyloid Dan Tau

Efek gabungan dari amiloid dan tau patologi telah mendapatkan perhatian
terkini selama 10 tahun terakhir; namun, hasil dari studi non-transgenic
hewan pengerat tetap bervariasi.Kehadiran Aβ patologi dan tau tampaknya
tergantung pada model cedera yang digunakan dan titik waktu pasca-
cedera. Baik fluid percussion dan CCI TBI moderat menginduksi β dan tau
patologi pada waktu akut (3 dan 7 DPI) dan titik waktu kronis (6 bulan
pasca-cedera) pada tikus, tetapi kelompok lain melaporkan tidak ada
perbedaan dalam tingkat Aβ atau tau di 2 dan 4 minggu pasca-cedera.
PBBI menurunkan full length APP pada 3 dan 7 DPI tetapi meningkatkan
fragmen C-terminal beta-secretase APP. Aβ40 dan Aβ42 keduanya
meningkat pada 7 DPI, tetapi penulis menjelaskan bahwa deteksi sulit
karena ekspresi rendah. Demikian pula, tau full length menurun pada 3 dan
7 DPI tetapi oligomerik tau meningkat pada 4 jam dan 7 DPI.

Dari studi ini, hanya satu yang melaporkan bahwa peningkatan Aβ dan tau
patologi terjadi bersamaan dengan neuronal loss dan peningkatan
imunoterapi MHC-II beberapa bulan pasca-cedera. Mengingat bahwa Aβ
dan tau abnormal adalah ciri ciri AD,tikus transgenik menyimpan mutasi
pada APP dan MAPT yang lebih sering digunakan untuk menandai
hubungan antara TBI dan AD. Penggunaan model-model ini menyediakan
simpatisan kesempatan untuk mempelajari interaksi patologi Aβ dan tau
setelah terjadi TBI, tetapi relevansi klinis dari model ini sering datang
dipertanyakan. Sampai saat ini, tidak ada mutasi dalam MAPT yang
menjadi penyebab pengembangan AD sehingga membatasi hasil.Meskipun
demikian, akumulasi patologi Aβ dan tau terjadi sebagai hasil penuaan
normal [lihat ulasan dalam Pustaka].

Misalnya, serangkaian studi memeriksa CCI moderat pada tikus 3xTg-AD

mengungkapkan peningkatan yang berbeda secara temporal dan anatomi
pada intra-akson Aβ dan tau fosforilasi antara 24 jam dan 7 DPI. Penelitian
lanjutan mengungkapkan bahwa patologi pasca-cedera Aβ dan tau bisa
ditingkatkan melalui penghambatan γ-secretase atau c-Jun N-terminal
 kinase (JNK), masing-masing. Yang menarik, laporan terbaru
menunjukkan bahwa penghambatan JNK pasca-cedera meningkatkan
patologi amiloid dan tau, neuroinflamasi, gangguan BBB, sinaptik loss,
dan neurodegenerasi pada tikus non-transgenik 7 DPI. Demikian, jalur
JNK mungkin merupakan target terapi yang relevan yang mempengaruhi
beberapa proses patologis.

Efek gabungan dari patologi amiloid dan tau mengikuti TBI bersifat
kompleks dan kemungkinan tergantung pada beberapa faktor yang
tergantung pada waktu dan cedera tergantung keparahan. Kami
mengusulkan studi selanjutnya agar dapat melihat di luar akumulasi
amiloid dan tau sebagai variabel primer dependen yang menarik dan
mempertimbangkan efek interaksi peradangan, amiloid, dan atau tau
sebagai faktor mediasi ukuran hasil pasca-cedera.Meningkatkan bukti,
seperti yang dijelaskan di bagian berikut, jelas menunjukkan bahwa
sebelum dan sesudah cedera stressor imun yang menimbulkan pengaruh
reaktivitas makrofagdan pemulihan dari TBI.

2.11 Peran Imunitas Perifer Pre-Injury Dalam Meningkatkan Pemulihan

Pasca TBI

Preconditioning neuroprotektif terjadi ketika stimulus primer melindungi

SSP dari stimulus sekunder. Misalnya, pengobatan LPS perifer
neuroprotektif terhadap stroke, iskemia, dan perawatan LPS dosis tinggi
(200). Efek serupa telah dilaporkan dalam model eksperimental TBI.
Misalnya, single i.p.dosis LPS (0,1 mg / kg) 5 hari sebelum CCI
mengurangi CD68 dan meningkatkan ekspresi IL-6 di TBItikus, yang
berkorelasi dengan penurunan volume kontusio dan peningkatan
pemulihan perilaku (201). Studi lanjutan mengungkapkan bahwa satu
i.p.dosis LPS (0,1 dan 0,5 mg / kg) 5 hari sebelumCCI menunda
epileptogenesis pasca-cedera. Sebagai tambahan,pengobatan LPS pra-
cedera melemahkan neuronal loss, IL-1β, dan over ekspresi TNFα di
 hippocampus.Baru-baru ini, perawatan pra-cidera dengan LPS (1,0 mg /
kg, dosis tunggal i.p. untuk 4 hari) mengurangi kematian neuronal dan
volume lesi setelah cedera otak kriogenik lateral. Para penulis
menyimpulkan bahwa reaktivitas mikroglia yang diinduksi oleh 4
penawaran LPS injeksi pra-cedera perifer memberi perlindungan saraf
pasca cedera.

2.12 Peran Imunitas Perifer Post-Injury Dalam Memperburuk Pemulihan

Pasca Tbi

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa TBI menginduksi persisten

proinflamasi profil di mikroglia, tetapi konsekuensi fungsional dari
disfungsi ini masih dalam penyelidikan. Sebagai contoh, CCI tunggal pada
tikus B6 dewasa menginduksi reaktivitas mikroglia kronis 12 bulan pasca-
cedera.Mikroglia yang sangat reaktif terdeteksi dekat rongga lesi dan
ditandai dengan peningkatan ekspresi dari MHC-II, CD68, dan NADPH
oxidase. Penelitian mengungkapkan bahwa MHC-II mRNA dan ekspresi
protein meningkat secara khusus di mikroglia setelah FPI dan berkorelasi
dengan Iba1 reaktivitas dan amoeboid morfologi pada 30 DPI. Data ini
sejajar dengan penelitian manusia yang menunjukkan profil cedera
persisten pasca-peradangan mikroglial. Misalnya, peradangan sitokin IL-6
dan TNFα terdeteksi dalam CSF hingga 12 bulan TBI pasca-berat dan
berkorelasi dengan gangguan fungsional dan disinhibition. Analisis
imunohistokimia pada otak yang diotopsi mengungkapkan peningkatan
CD 68 + dan CR3 / 43 + (MHC-II +) mikroglia reaktif beberapa bulan
pasca-cedera. Kehadiran dari TAI meningkatkan imunoload reaktivitas
mikroglial, khususnya dalam white matter (207). Studi terpisah
menunjukkan bahwa sel-sel CR3 / 43 + berhubungan dengan peningkatan
akumulasi APP 2 minggu pasca-cedera dan protein dasar myelin 2–8 tahun
pasca cedera. Data ini mengkonfirmasi bahwa TBI menginduksi
peradangan macrophage persisten; namun, secara spesifik peran sel
mikroglia dan monosit masih belum diketahui.Tanpa analisis sel-spesifik
mikroglia dan monosit, yang berbeda peran masing-masing jenis sel tidak
jelas dan, karenanya, tidak dapat ditargetkan dengan terapi. Misalnya,
reaktivitas makrofag bisa menjadi hasil dari beberapa proses patologis
lainnya atau reaktivitas makrofag dapat mengabadikan patologi pasca-
cedera. Pekerjaan tambahan diperlukan untuk mengatasi masalah luar
biasa ini.

Data terbaru menunjukkan bahwa TBI menginduksi mikroglomerat

primafenotipe, ditentukan oleh morfologi yang berubah dan peningkatan
ekspresi MHC-II dan CD68. Hasil ini menekankan sifat kronis dari respon
inflamasiTBI dan pastikan bahwa tantangan kekebalan pasca-cedera
berikutnyamempengaruhi hasil dan menimbulkan defisit perilaku yang
berlebihan. Studi-studi ini menunjukkan bahwa mikroglia prima
menginisiasi mekanisme patologi otak dan penurunan perilaku pada proses
penuaan dan setelah cedera CNS. Meskipun ada banyak kesamaan antara
usia dan cedera-dasar mikroglial terkait, efek kumulatif penuaan dan TBI
dalam priming mikroglial masih belum diketahui dan mungkin penting
menentukan hubungan antara TBI dan pengembangan penyakit
neurodegeneratif terkait usia seperti AD. Sebagai contoh,analisis terbaru
dari sampel otak manusia mengungkapkan bahwa LPS dan Protein E. coli
K99 meningkat pada otak pengidap AD dibandingkan dengan kontrol.LPS
melakukan co-localized dengan Aβ40 dan Aβ42 di sekitar plak amyloid
dan pembuluh darah sekitar. Beragam studi eksperimental menunjukkan
bahwa LPS perifer menginduksi neuroinflamasi, akumulasi Aβ, tau
patologi, dan gangguan kognitif ditikus non-transgenik meskipun variabel
Aβ dan taupatologi terlihat jelas pada model tikus transgenik setelah
pengobatan LPS perifer. Sedangkan mekanisme dimana LPS memasuki
otak tidak diketahui, studi ini mendukung gagasan bahwa infeksi dapat
dikaitkan dengan perkembangan AD.Dengan demikian, infeksi pasca TBI
yang menstimulasi respon inflamasi dapat memiliki efek yang signifikan
dalam pemulihan jangka panjang.
2.13 Eliminasi Makrofag Memberi Perubahan Pemulihan Setelah TBI

Jika respon makrofag sangat penting dalam memediasi hasil setelah TBI,
menghilangkan mikroglia dan / atau monosit seharusnya secara
substansial mengubah pemulihan. Studi dengan CCR2 dan CX3CR1
tikus knock-in / knock-out menunjukkan bahwa interupsi permanen dari
mikroglia atau respon makrofag terhadap TBI tidak menawarkan
perlindungan optimal setelah cedera. Alternatif lain, beragam agen
farmakologis untuk sementara mengganggu respons mikroglial dan
makrofag terhadap cedera. Sedangkan penggunaanagen-agen ini terbatas
dalam studi TBI eksperimental, beberapa kelompok telah melaporkan
bahwa eliminasi mikroglial [melalui reseptor koloni-stimulasi Faktor 1
(CSF1R) inhibisi] meningkatkan kinerja dan fungsi sinaptik independen
dari akumulasi Aβ dalam beberapa model tikus transgenik AD
(3xTg,5xFAD, APP / PS1). Demikian pula, penghambatan CSF1R
setelah terjadi model lesi hipokampus kronis cedera otak memperbaiki
pemulihan perilaku, mengurangi molekul pro-inflamasi, danpeningkatan
dendritic spine. Studi terbaru menggunakan model cedera yang sama
menegaskan bahwa deplesi mikroglial pasca-cedera diikuti oleh
repopulasi mikroglial yang meningkatkan pemulihan perilaku,
melemahkan respon neuroinflammatory lesi yang diinduksi, dan
meningkatkan densitas dendritic spine meskipun kehilangan neuronal
yang luas di hippocampus. Kelompok lain meneliti peran mikroglia
dalam kerusakan aksonik mengikuti TBI berulang dengan menggunakan
Tikus CD11b-TK (thymidine kinase), yang membutuhkan valgansiklovir
untuk menghabiskan makrofag. Dalam percobaan ini, dosis rendah dan
sedang valgansiklovir mengurangi populasi sel CD11b tanpa efek pada
cedera aksonal, pewarnaan perak, atau akumulasi APP dititik akhir
pasca-cedera sub-akut.

Perbedaan antarastudi cedera otak kemungkinan karena beberapa faktor,

termasuk (1) model cedera; (2) titik-titik waktu pasca-cedera; (3) ukuran
hasil pasca cedera (hanya satu yang dianggap berpengaruh pada APP
danpatologi tau); (4) CSF1R menargetkan mikroglia sementara Sel
CD11b + termasuk mikroglia dan makrofag; dan (5) CSF1R
dihilangkan> 90% mikroglia sementara dosis rendah dan menengah
valganciclovir menghabiskan 35 dan 56% sel CD11b, masing-masing.
Meskipun demikian, penelitian ini menyoroti potensi terapeutik relevansi
penargetan mikroglia dan makrofag untuk memodulasi hasil pasca-cedera
dan lebih lanjut menunjukkan bahwa peradangan saraf adalah mediator
kritis patologi pasca-cedera.
 BAB III

KESIMPULAN

TBI dan AD adalah patologi neuro degeneratif kompleks yang menimbulkan

respon imun sentral dan perifer. Jurnal ini menampilkan sifat dinamis dari mediasi
makrofag inflamasi pasca-cedera dalam munculnya Aβ pasca-cedera dan tau
patologi. Respons inflamasi terhadap TBI tidak mutlak dan dipengaruhi oleh
inflamasi sebelumnya dan selanjutnya. Hal ini digambarkan dalam penelitian
dengan administrasi LPS sebelum atau sesudah TBI. Dalam kedua contoh
Administrasi LPS mengubah hasil dari TBI. Tentu saja, di sana ada cascade
spesifik dari proses inflamasi yang terjadi setelah TBI, tetapi penelitian ini
menunjukkan sedikit perubahan dalam respons ini adalah mungkin dan dapat
mempengaruhi hasil.

Kedua, akumulasi dari fosforilasi Aβ dan tau secara rutin dianggap variabel
primer dependen dalam penelitian eksperimental, tetapi hal ini tidak sering
berkorelasi dengan neuronal loss atau gangguan perilaku. Selain itu, banyak
penelitian melaporkan bahwa TBI tidak mempengaruhi Aβ dan / atau tau patologi.
Baik fosforilasi Aβ dan tau dilaporkan terdapat pada proses penuaan normal,oleh
karena itu dapat mempengaruhi respons otak terhadap TBI tanpa menyebabkan
AD. Dengan demikian, akumulasi fosforilasi Aβ dan tau dapat dilihat sebagai
bagian dari proses cedera bukan hasil dari cedera.

Ketiga, faktor tambahan harus memperhitungkan resistensi hewan pengerat untuk

mengembangkan patologi Aβ dan tau setelah TBI. Ini bisa jadi karena, beberapa
perbedaan intrinsik antara manusia dan hewan pengerat APP dan tau. Peran Aβ
dan tau dalam "priming" ini berpotensi berbeda dan mungkin termasuk
konsekuensi menguntungkan dan merugikan tergantung padausia saat cedera dan
waktu analisis pasca-cedera.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat peran peran kausal TBI dalam
mempercepat patologi terkait AD, dan TBI secara independen dapat
mempengaruhi kelainan Aβ dan tau. Studi selanjutnya akan diperlukan untuk
menilai konsekuensi neurodegeneratif perilaku dan jangka panjang ini patologi.

Akhirnya, peran yang berbeda dari mikroglia dan monosit pada TBI
membutuhkan penyelidikan dan karakterisasi tambahan. Menargetkan jenis sel ini
secara independen dapat memberikan jalan baru untuk intervensi terapeutik.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Kokiko-Cochran ON, Jonathan PG. 2018. The Inflammatory continuum of

Traumatic Brain Injury and Alzheimer’s Disease. Front.Immunol.9:672
2. Mac Gilbert MS, et.al. 2014. The association of Traumatic Brain Injury
with Rate of Progression of Cognitive and Functional Impairment in a
Population Based Cohort of Alzheimer’s Disease. Int Psychogeriatr.
26(10): 1593-1601
3. Corrigan F, et al. 2016. Neurogenic Inflammation After TBI and It’s
Potentiation of Classical Inflammation. Journal of Neuroinflammation.
13.2264
4. Tran HT, et al. 2011. Controlled Cortical Impact TBI in 3xTg-AD Mice
Causes Acute Intra-axonal Amyloid- beta Accumulation and
Independently Accelarates the Development of Tau Abnormalities. J
Neurosci. 31(26): 9513-25
5. Korolev IO. 2014. Alzheimer’s Disease: A Clinical and Basic Science
Review. MSRJ (04): 024-033