Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.

net/publication/260172609

Pengotor Farmasi: Tinjauan

Artikel · Agustus 2010

CITATIONS BACA

8 61.640

2 penulis , termasuk:

Institut Ilmu Farmasi Chalapathi

22 PUBLIKASI     111 CITATIONS    

LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek-proyek terkait ini:

ORMULASI DAN KARAKTERISASI PENGIRIMAN OBAT NIOSOMAL DARI VALICYCLOVIR Lihat proyek SS Mani Kiran

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh SS Mani Kiran pada 14 Februari 2014.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010

Pengotor Farmasi: Tinjauan

N. Rama Rao, SS Mani Kiran * dan Prasanthi NL
Institut Ilmu Farmasi Chalapathi, Lam, Guntur- 522034
Penulis korespondensi: nadendla2000@yahoo.co.in

Abstrak
Pengotor dalam obat-obatan adalah bahan kimia yang tidak diinginkan yang tetap dengan bahan farmasi aktif (API) atau berkembang selama
formulasi atau setelah penuaan API dan formulasi. Kehadiran bahan kimia yang tidak diinginkan ini bahkan dalam jumlah kecil dapat
mempengaruhi kemanjuran dan keamanan produk farmasi. Kontrol kotoran saat ini merupakan masalah kritis bagi industri farmasi. Konferensi
Internasional tentang Harmonisasi (ICH) merumuskan pedoman mengenai pengendalian kotoran. Tinjauan ini menguraikan deskripsi berbagai
jenis dan asal dari pengotor dan rute degradasi dengan contoh spesifik.

Kata kunci: Kotoran, formulasi, kemanjuran, degradasi.

Jurnal Pendidikan dan Penelitian Farmasi India Diterima pada 18/5/2009;

Dimodifikasi pada 1/9/2009 Diterima pada 9/3/2010 © Hak cipta dilindungi
undang-undang

301
India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010

b) Produk degradasi: - Selama pembuatan obat-obatan massal,

degradasi produk akhir menghasilkan pembentukan kotoran. Produk
degradasi timbul dari proses sintetik, penyimpanan, formulasi bentuk
sediaan
10
dan penuaan. Misalnya, penisilin dan sefalosporin adalah contoh klasik
untuk pengotor dari produk degradasi.

Hydrochlorothiazide memiliki jalur degradasi yang diketahui

302
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010
melalui mana ia terdegradasi ke bahan awal sebagai
11
disulfonamid dalam sintesisnya.
Contoh lain, laju hidrolisis manitol yang mengandung metil prednisolon
natrium secara signifikan lebih tinggi daripada laktosa yang
mengandung metil prednisolon.
Jalur degradasi ketorolak dalam bentuk padat dan
11
keadaan solusi
c) Produk Sampingan: Dalam kimia organik sintetis, jarang
mendapatkan produk akhir tunggal dengan hasil 100%. Selalu ada
peluang memiliki produk sampingan. Karena mereka dapat dibentuk
melalui berbagai reaksi samping, seperti reaksi tidak lengkap, reaksi
berlebihan, isomerisasi, dimerisasi, penataan ulang atau reaksi yang
tidak diinginkan antara bahan awal atau zat antara dengan bahan kimia.
12
reagen atau katalis. Dalam kasus produksi massal parasetamol,
parasetamol diasetilasi dapat terbentuk sebagai
3
produk.
Produksi parasetamol dari zat antara hal - Aminofenol
2. pengotor anorganik- Pengotor anorganik berasal dari proses
pembuatan dan eksipien. Secara umum, eksipien mengandung logam
berat tingkat tinggi seperti arsenik, bismut, kadmium, kromium,
tembaga, besi, timbal, merkuri, nikel, dan natrium. Kadang-kadang
mereka mungkin ada dalam produk selama pemrosesan atau mereka
lindi dari bahan kemasan. Misalnya, eksipien seperti minyak dan lemak
terhidrogenasi, yang diproduksi menggunakan katalis logam, ditemukan
mengandung logam konsentrasi tinggi (platinum dan paladium). Ini
mungkin karena pencucian dari peralatan proses atau wadah
penyimpanan.
3. Sisa pelarut - Pelarut residual adalah zat yang berpotensi tidak
diinginkan. Mereka mengubah sifat-sifat senyawa tertentu atau mungkin
berbahaya bagi kesehatan manusia. Pelarut residual juga
mempengaruhi sifat fisikokimia bahan obat massal seperti kristalinitas
obat curah, yang pada gilirannya dapat mempengaruhi sifat disolusi,
bau dan perubahan warna pada produk jadi. Sesuai pedoman ICH,
pelarut yang digunakan dalam pembuatan zat obat diklasifikasikan
menjadi empat
13, 14
jenis .
a) Pelarut Kelas I: Pelarut Kelas I dan batas konsentrasi yang diizinkan
diberikan dalam Tabel 1. Pelarut ini tidak digunakan dalam pembuatan
zat obat, eksipien dan formulasi karena toksisitasnya yang tidak dapat
diterima atau efek merusaknya. Jika penggunaan pelarut ini tidak dapat
dihindari, maka penggunaannya harus dibatasi.
b) Pelarut Kelas II: Penggunaan pelarut Kelas II harus dibatasi dalam
produk farmasi karena toksisitasnya yang melekat. Tabel 2
mencantumkan pelarut kelas II dengan paparan harian yang diizinkan.
c) Pelarut Kelas III: Ini kurang beracun dan memiliki risiko lebih rendah untuk
kesehatan manusia daripada kelas I atau kelas II
2d
pelarut. Toksisitas jangka panjang atau karsinogenisitas tidak
dilaporkan, yang terbukti dari data yang tersedia untuk pelarut dalam
kategori ini. Penggunaan pelarut kelas III dalam obat-obatan tidak
memiliki bahaya kesehatan yang serius. Beberapa pelarutnya adalah; Asam
asetat, anisol, butanol, 2butanol, isopropil asetat, metil asetat, butil
asetat, ter-butil metil eter, pentena, kumene, Dimetil sulfoksida, etanol,
etilasetat, formacacac, heptana, isobutil keton, tetrahidil, metanol, 1
keton, propil asetat, 3 metil-1-butanol, metil etilketon.
d) Pelarut Kelas IV: Pelarut kelas IV, data toksikologis yang memadai
tidak tersedia. Pabrikan harus membenarkan tingkat residu untuk
pelarut ini dalam produk farmasi. Pelarut di bawah kelas IV adalah
1, 1-dietilena propana, 1-1-dimetoksi propana, 2-2-
303
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010

dimetoksi propana, metil isopropil keton, isooktana, isopropil eter, metil lebih mudah dengan tablet α-laktosa karena pembentukan monohidrat.

tetrahidrofuran, petroleum eter, asam trikloro asetat.

II DAMPAK TERKAIT FORMULASI
API diformulasikan dengan eksipien menjadi solusi, tablet, kapsul,
semi-padat, aerosol, dan Sistem Pengiriman Obat Baru. Selama formulasi,
eksipien ditambahkan ke API untuk membuat produk anggun.
Kadang-kadang bisa berupa campuran heterogen. Dalam kasus seperti itu,
b) Metode pengotor terkait: -
Suatu pengotor yang diketahui, 1- (2, 6-diklorofenil) indolin-2-one
terbentuk dalam natrium ampul diklofenak. Pembentukan pengotor ini
tergantung pada pH awal sediaan dan kondisi sterilisasi yaitu, metode
autoklaf
°
(123 ± 2 C) yang menegakkan reaksi siklik intramolekul dari diklofenak

ketidakcocokan eksipien obat dapat menyebabkan produk yang tidak natrium yang membentuk turunan indolinon dan

diinginkan yang dapat mempengaruhi kemanjuran terapi produk. Setiap

16
natrium hidroksida.
reaksi yang tidak diinginkan yang dihasilkan karena pengotor yang terkait

dengan eksipien dapat memberikan sumber matang untuk banyak reaksi

potensial. Sumber dari reaksi-reaksi potensial ini mungkin karena jumlah air

yang berlebih, yang biasanya hadir dalam API atau eksipien sebagai residu

karena penggunaan bahan higroskopis. Selain itu, pelarut lain, yang

digunakan dalam sintesis API atau eksipien, juga dapat berinteraksi dengan
c) Pengotor terkait lingkungan: -
eksipien yang menghasilkan pengotor.
1. Suhu: - Selama formulasi vitamin dan antibiotik, terutama perawatan
ekstrim harus dilakukan untuk mencegah mereka dari degradasi.
Karena golongan senyawa ini bertanggung jawab terhadap panas
a) Dosis pengotor terkait bentuk: - Pengotor dalam bentuk sediaan
ketika mengalami suhu ekstrem, kehilangan potensi terjadi.
seperti larutan bisa menjadi signifikan. Pengendapan bahan utama

dapat terjadi karena berbagai faktor seperti pH, lingkungan atau

2. Cahaya - sinar UV: - Cahaya adalah salah satu cara dimana
pencucian. Sebagai contoh, pengendapan imipramine HCl dengan
formulasi terdegradasi karena reaksi fotolitik. Paparan cahaya diketahui
natrium bisulfit dan perubahan pH larutan lidokain HCl di hadapan 5%
merusak sejumlah senyawa farmasi. Misalnya, sinar matahari yang
dekstrosa dalam larutan salin atau larutan salin normal dan
memiliki sekitar 8000 kaki-lilin dapat merusak hampir 34%

12
larutan dering laktat telah dilaporkan. Berikut adalah beberapa contoh 17
vitamin B dalam 24
12
jam. Perlu untuk mengontrol
eksipien yang mempengaruhi stabilitas larutan farmasi seperti yang
panjang gelombang dan intensitas cahaya dan jumlah foton benar-benar
ditunjukkan pada Tabel 3. Meskipun perusahaan farmasi melakukan
diserap oleh bahan. Degradasi fotolitik fumagilin dalam etanol dilaporkan
studi praformulasi, termasuk studi stabilitas, sebelum memasarkan
sebagai reaksi orde pertama yang disebabkan oleh cahaya dengan panjang
produk, kadang-kadang faktor bentuk sediaan yang mempengaruhi
gelombang di bawah 400 nm. Daftar senyawa yang dipengaruhi oleh cahaya
kekuatan stabilitas obat perusahaan untuk menarik produk. Solusi
atau katalis diberikan pada Tabel 4. Selain itu, beberapa penelitian telah
topikal Fluocinonide USP,
melaporkan bahwa injeksi ergometrine dan ergometrine adalah

0,05% dalam 60 mL botol, ditarik kembali di Amerika Serikat karena 18

tidak stabil di bawah kondisi tropis seperti cahaya dan panas. Suntikan
degradasi / pengotor yang mengarah ke sub-
15
ergometrine (0,2 mg / ml) yang dibuat khusus menunjukkan degradasi yang
potensi.
hampir sempurna ketika disimpan dalam sinar matahari langsung.
Padatan farmasi: - Di hadapan eksipien dan kelembaban, reaksi
topokimia dan nukleasi terjadi, beberapa di antaranya adalah reaksi
3. Kelembaban: - Kelembaban adalah salah satu faktor kunci penting
orde pertama. Sebagai contoh, keberadaan natrium CMC selama
memetikan senyawa higroskopis. Ini merusak baik bubuk curah dan
granulasi tablet aminopyrine, papverine, theobromine dan asam
bentuk sediaan padat yang diformulasikan. Contoh klasik adalah
salisilat menyebabkan penurunan warna. Kehadiran laktosa
ranitidine dan
menyebabkan perubahan warna beberapa obat dalam bentuk sediaan 3
aspirin.
padat. Terjadi adsorpsi kelembaban dan ekspansi tablet
Kotoran pada Penuaan: -

305
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010
a) Interaksi timbal balik antara bahan: - Paling sering, vitamin sangat
rentan terhadap ketidakstabilan pada penuaan dalam berbagai bentuk
sediaan. yaitu, degradasi vitamin seperti asam folat, tiamin dan
sianokobalamin tidak menghasilkan kotoran beracun tetapi kehilangan
potensinya jauh di bawah spesifikasi kompendial. Selain itu, keberadaan
nikotinamid dalam formulasi yang mengandung empat vitamin
(nikotinamid, piridoksin, riboflavin, dan tiamin) menyebabkan degradasi
tiamin ke tingkat di bawah standar dalam satu tahun masa penyimpanan
vitamin B kompleks.
19
injeksi. Formulasi custom-made dalam kendaraan air suling sederhana
dan dalam kendaraan formulasi khas termasuk dengan di-sodium
edetate, benzyl alkohol juga diselidiki dan interaksi timbal balik serupa
diamati.
b) Hidrolisis: - Reaksi di mana air adalah reaktan yang menyebabkan
presipitasi. Contoh reaksi yang dikenal dalam senyawa farmasi adalah
ester dan amida. Banyak obat yang merupakan turunan dari asam
karboksilat atau mengandung gugus fungsional berdasarkan moiety.
Misalnya ester, amida, lakton, laktam, imida dan karbamat, yang rentan
terhadap hidrolisis basa asam, misalnya, aspirin, atropin, kloramfenikol,
12
barbiturat, chlordiazepoxide, oxazepam dan lincomycin.
c) Oksidasi: - Obat-obatan yang rentan terhadap oksidasi adalah
hidrokor, obat-obatan, adinazol am, catecholamine, konjugasi-diena
(Vitamin A), cincin aromatik heterosiklik, turunan nitroso dan nitrit.
Dalam bidang farmasi, bentuk dekomposisi oksidatif yang paling umum
adalah oksidasi otomatis melalui proses rantai radikal bebas. Sebagai
contoh, auto-oksidasi dari studi asam askorbat mengungkapkan bahwa
ion kuprat dikenal untuk mengoksidasi asam askorbat dengan cepat
menjadi asam dehidroaskorbat dan kalium sianida. Akibatnya, ada
pembelahan rantai karena pembentukan kompleks tembaga. Dari
penyelidikan stabilitas pada 5-amino-etil-1 tersubstitusi, 3benzenediol
sulfat (AEB) mengungkapkan bahwa tembaga secara efektif
mengkatalisasi degradasi AEB ke tingkat 10 ppb di hadapan oksigen,
yang menyebabkan perubahan warna produk. Efektivitas logam dalam
hal AEB
2+ 3+ 2+
degradasi mengikuti Cu> Fe> Ca.
d) Fotolisis: - Pembelahan fotolitik pada penuaan termasuk contoh
obat atau produk farmasi yang rentan terhadap degradasi pada
paparan sinar UV. Selama proses pembuatan sebagai padatan atau
solusi, pengemasan atau
pada penyimpanan, obat-obatan seperti ergometrine, nifedipine, nitropruside,
riboflavin dan phenothiazines dapat menyebabkan
20-22
foto oksidasi . Oksidasi ini melibatkan pembangkitan
perantara radikal bebas, yang akan menurunkan produk. Sebagai
contoh, formulasi tetes mata ciprofloxacin 0,3% pada paparan sinar UV
menginduksi fotolisis sehingga menghasilkan pembentukan etilena.
23
analog di-amina dari siprofloksasin.
e) Dekarboksilasi: - Beberapa asam karboksilat seperti p- asam salisilat
amino menunjukkan kehilangan karbon dioksida dari gugus karboksil saat
dipanaskan. Sebagai contoh, reaksi foto tablet rufloxacin enterik yang dilapisi
dengan selulosa asetat phthalate (CAP) dan sub-coating dengan kalsium
karbonat menyebabkan hidrolisis asam asetat pembebasan CAP, yang pada
reaksi dengan kalsium karbonat menghasilkan karbon dioksida, produk
sampingan yang meniup tutup dari
botol setelah tutup dilonggarkan.
24
f) Bahan kemasan: - Pengotor juga berasal dari
bahan pengemasan yaitu, wadah dan penutup. Untuk sebagian besar
25
obat, spesies reaktif untuk kotoran terdiri dari; Air - hidrolisis bahan
aktif. Elektrofil kecil - Aldehida dan turunan asam karboksilat.
Peroksida - mengoksidasi beberapa obat. Logam - mengkatalisasi
oksidasi obat dan jalur degradasinya.
Dapat diekstraksi atau leachables - Muncul dari kaca, sumbat karet dan
bahan plastik, di mana oksida seperti TIDAK, 2
SiO CaO, MgO adalah komponen utama yang larut atau
2,
diekstraksi dari gelas.
Beberapa contoh bahan sintetis termasuk styrene dari polystyrene,
plasticizer diethylhexylpthalate (DEHP) dalam PVC, dioctyltin iso octyl
mercaptoacetate stabilizer untuk PVC, stabilisator stearat seng dalam
PVC dan polypropylene.
Metodologi analitik:
Dalam pengembangan obat baru, profil ketidakmurnian
(Karakterisasi dan isolasi) memainkan peran penting. Badan pengatur
seperti FDA AS, mandat Uni Eropa untuk memperkirakan pengotor yang
ada di atas level 0,1%. ICH menyediakan dokumen pedoman untuk
mengevaluasi dan memvalidasi validasi analitis. Dengan demikian,
berbagai metodologi analitis berevolusi untuk memantau ketidakmurnian
yang ada dalam zat Obat Baru dan produk obat baru. Itu
306
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010

kriteria utama dari metodologi analitik adalah untuk membedakan 4. Farmakope harus mengambil langkah-langkah untuk memasukkan batas

senyawa yang menarik dan kotoran. Berbagai macam peralatan yang pengotor untuk produk obat yang terbuat dari bahan baku. ICH harus

sangat canggih tersedia dalam mengkarakterisasi kotoran seperti menetapkan peraturan yang ketat untuk memasukkan batasan untuk

metode termasuk metode spektroskopi, kromatografi pengotor yang ada dalam zat obat dan produk obat. Natrium diklofenak

adalah contoh di mana batas pengotor tidak disebutkan dalam kasus injeksi.
26-29
metode dan kombinasinya .

Obat: KESIMPULAN:

1. Faktor-faktor penting untuk mengendalikan kotoran di API- Identifikasi kotoran adalah tugas yang sangat penting selama sintesis

a) Selama kristalisasi, pabrikan API harus berhati-hati untuk menghasilkan zat obat dan pembuatan bentuk sediaan. Ini dapat memberikan data

kristal yang lebih halus untuk mencegah terperangkapnya jumlah bahan penting mengenai toksisitas, keamanan, berbagai batas deteksi dan

kimia dalam jumlah sedikit dari cairan induk, yang menyebabkan degradasi batas kuantisasi beberapa kotoran organik dan anorganik, biasanya

obat. disertai dengan API dan produk jadi. ICH telah menguraikan pedoman

b) Mencuci kue basah atau bubuk harus menyeluruh untuk menghilangkan terkait dengan kotoran tetapi masih banyak yang harus disyaratkan.

bahan kimia yang tidak diinginkan termasuk sisa pelarut. Ada persyaratan kuat untuk memiliki spesifikasi / standar terpadu
sehubungan dengan kotoran.

2. Pengemasan- Obat-obatan yang peka terhadap cahaya harus dikemas dalam

kemasan pelindung cahaya.

3. Pemilihan metode produksi tergantung pada studi stabilitas. Untuk UCAPAN TERIMA KASIH

injeksi natrium diklofenak, proses filtrasi aseptik baru-baru ini Penulis berterima kasih kepada Masyarakat Pendidikan Chalapathi, Guntur

direkomendasikan sebagai alternatif dari metode autoklaf yang karena menyediakan fasilitas yang diperlukan.

menghasilkan
16
ketidakmurnian .

Tabel 1: Pelarut Residual Kelas I

Sisa pelarut Batas konsentrasi

(ppm)
Bensol 2 (Karsinogenik)
Karbon tetraklorida 4 (Beracun)

1,1 Dichloro ethene 8 (Beracun)

1,2 Dichloro ethene 5 (Beracun)

1,1,1 trichloro ethane 1500 (Bahaya lingkungan)

307
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010

Tabel 2: Pelarut Kelas II dengan Batas Eksposur Harian yang Diizinkan

Pelarut Diijinkan setiap hari Konsentrasi

paparan (mg / hari) batas (ppm)

Asetonitril 4.1 410

Chlorobenzene 3.6 360

Khloroform 0,6 60

Sikloheksana 38.8 3880

1,2-Dichloroethene 18.7 1870

Diklorometana 6.0 600

1,1-Dimethoxyethane 1.0 100

N, N-Dimehtyl acetamide 10.9 1090

N, N-Dimethyl formamide 8.8 880

1,2-Dioxane 3.8 380

2-Etoksietanol 1.6 160

Etilena glikol 6.2 620

Formamide 2.2 220

Hexane 2.9 290

Metanol 30.0 3000

2-Metoksi etanol 0,5 50

Metil butil keton 0,5 50

Metil cyclo hexane 11.8 1180

N-metil pirolidon 48.4 4840

Nitrometana 0,5 50

Piridin 2.0 200

Sulfolana 1.6 160

Tetralin 1.0 100

Toluene 8.9 890

1,1,2-Trichloro ethane 0.8 80

Xylene 21.7 2170

Tabel 3: - Pengaruh Bantuan Farmasi pada Stabilitas Bahan Aktif

Aktif Bantuan pharamaceutical Efek

bahan
Kanamycin Sayang, sirup gula Kehilangan aktivitas di kamar
suhu (RT)
Cholecalciferol 2% ester etilena polioksi Perubahan pH menghasilkan,
surfaktan, polisorbat degradasi bahan aktif.
Tetrasiklin Kalsium atau magnesium atau logam Kompleksasi
ion
Thiomersal Brom, klorida, iodida Bentuk halida larut berbeda dari senyawa
merkuri kationik.
Adrenalin Asam borat, povidone Stabilisasi
Triptofan Sodium pyrosulfite, oksigen Perubahan warna, presipitasi.

308
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010

Tabel 4: Obat-obatan yang Terkena Cahaya atau Katalisator

S.Tidak API / Obat Cahaya / katalis

1 Epinefrin Sodium metabisulfite

2 Penisilin Sodium bisulfit
3 Natrium nalidiksat Cahaya

4 Antipyrine Cahaya

5 Fenotiazin Cahaya

6 Dihydroergotamine mesylate Cahaya

7. Ergometrine Cahaya

8. Nifedipine Cahaya

9. Ofloxacin Cahaya

10 Nitropruside Cahaya

11 Riboflavin Cahaya

12 Fluroquinolones Cahaya

13 Penisilin G kalium Ion monohidrogen dan dihidrogen sitrat.

REFERENSI Isolasi dan identifikasi pengotor terkait proses dan produk

1. Ahuja Satinder. Evaluasi Pengotor Farmasi. New York: Marcel
Dekker; 1998
2. a) Konferensi Internasional tentang Harmonisasi, Draf revisi
Pedoman tentang Kotoran dalam Zat Narkoba baru. Q3A®. Daftar
Federal. 2000; 65 (140): 45085-45090.
b) Konferensi Internasional tentang Harmonisasi, Draf revisi
Pedoman tentang Kotoran dalam Produk obat baru. Q3B®. Daftar
Federal. 2000; 65 (139): 44791-44797.
c) Konferensi Internasional tentang Harmonisasi, Kotoran —
Pedoman untuk sisa pelarut. Q3C. Daftar Federal. 1997; 62 (247):
673-77.
d) Topik ICH Q3A; Pedoman pengujian pengotoran: Kotoran
dalam zat obat baru, Badan Eropa untuk Evaluasi produk Obat
Unit evaluasi obat manusia. 1995
e) Konferensi Internasional tentang Spesifikasi Harmonisasi. Q6A:
Prosedur uji dan Kriteria Penerimaan untuk zat obat baru dan
produk obat baru. Zat kimia. 1999; 65 (146): 67488.
3. Alsante KM, Hatajik TD, Lohr LL, dan Sharp TR. Isolasi dan
identifikasi pengotor terkait proses dan produk degradasi dari
calon obat farmasi. Bagian 1. Amer. Pharm Ulasan. 2001; 4 (1):
70-78.
degradasi membentuk kandidat obat farmasi. Bagian II: Peran
NMR dan Spektroskopi Massa. American Pharmaceutical
Review., 2001.
5. Gorog. Sandor, Kimia dan karakterisasi analitik dari pengotor organik
terkait dalam obat-obatan. Anal Bioanal.Chem, 2003; 377: 852 -
862.
6. Sanjay B. Bari, Bharati R. Kadam, Yogini S. Jaiswal, et al. Profil
pengotor: Signifikansi dalam Bahan Farmasi Aktif. Eurasian J.
Anal. Chem, 2007; 2 (1): 32-53.
7. Jiben roy, Impurities Farmasi - Ulasan mini. AAPS Pharm. sci tech,
2002; 3 (2): 1-9.
8. Janko Zmitek et.al. Sumber pengotor - investigasi 4 - (2 - klorofenil) -
(3 - etoksi karbonil - 5 - metoksi karbonil - 6 - metil - 2 - [(2 -
phthalimidoethoxy) metil] - 1,4 - jejak formasi jejak dihydropyridine
selama sintesis dari amlodipine besylate. Acta. Chim. Slov.2000;
47: 63 - 68.
9. Ahuj a Sa t inder. , Buku Pegangan analisis Farmasi Modern. Pers
akademik, 2001; 298.
10. Poonam Kushwaha. Pengotor organik dalam obat-obatan. Info
farmasi. net., 2008, vol.6 (4).
11. Ahuja S. isolasi dan karakterisasi
evaluasi kotoran farmasi. New York; Marcel Dekker. 2000

4. Lohr LL, Sharp TR, Alsante KM dan Hatajik TD. 12. Connor KA, Amidon GL, Stella VJ. Bahan kimia

309
 India J.Pharm. Educ. Res. 44 (3), Jul-Sep, 2010
stabilitas obat-obatan - Buku pegangan untuk apoteker. New
York: John Wiley & Sons; 1986.
13. Koji U. Atsuya H, kazuichi U, Masayuki G. Matrix pemilihan media
untuk penentuan pelarut residu dalam farmasi dengan
kromatografi ruang kepala statis, J. Chrom. A. 2004; 1057: 203 -
210.
14. Anil M. Dwivedi. Analisis pelarut residual dalam obat-obatan. Int. J.
Pharma. Excip, 2003; April - Juni: 33 - 37.
15. Administrasi makanan dan obat untuk media konsumen rilis
langsung: 888- Info- FDA. 6 Mei 1998.
16. Roy J, Islam M, Khan AH, Das SC, Akhteruzzaman
M, Deb AK, Alam AH M. Injeksi natrium diklofenak disterilkan
dengan autoklaf dan terjadinya reaksi siklik menghasilkan
sejumlah kecil pengotor. J. Pharm. Sci. 2001; (90): 541- 544.
17. Buhler V. Vademecum untuk Formulasi Vitamin. Stuttgart, Jerman:
Wiss. Verl-Ges; 1988.
18. Roy J, Bhuiyan K. et al., Ergometrine injeksi: Stabilitas dan kemasan
untuk negara-negara berkembang. Obat-obatan India. 1997; 34 (11):
634-636.
19. Roy J, Mahmud M, Sobhan A, et al., Suntikan vitamin B-kompleks
yang dipasarkan: stabilitas dan interaksi timbal balik. Obat Dev.
Dan Ind Pharm. 1994; 20 (13): 2157-2163.
20. Walker GJA, Hogerzeil HV, Hillgreen U. Potensi ergometrine di
negara tropis. Lanset. 1988; 2: 393.
21. Smith A, Pennefather PM, Kaye SB dan Hart C A., Fluroquinolones
–tempat dalam terapi okular. Obat-obatan India., 2001, 61 (6): 747.
Lihat statistik
statistik publikasi
publikasi Lihat
22. Tobin C. Sinar matahari, mata, dan antibiotik sensitif cahaya,
Rumah Sakit Mead Selatan Bristol, Universitas Bristol.
23. Farmakope Eropa, Direktorat kualitas obat-obatan dewan Eropa,
Strasbourg, Prancis: 2002.
24. Roy J, Das SC. Efek sinar matahari pada tetes mata Ciprofloxacin.
Dalam pers.
25. Alsante KM, Boutres P, Harwood JW et al., Identifikasi pengotor
farmasi: Studi kasus menggunakan Pendekatan Multi Disiplin.
Jour. Pharm Sci. 2004; 93 (9): 2296.
26. Qiu .F dan Norwood, DL, identifikasi obat-obatan, Jurnal
kromatografi cair dan teknologi terkait. 2007; 30: 877 - 935.
27. Winger BE, Kemp CAJ. Karakterisasi senyawa farmasi dan zat
terkait dengan menggunakan HPLC FTICR-MS dan spektrometri
massa tandem. Americ. Pharm Masalah musim panas Pdt
2001
28. Volk KJ, Bukit S E. Kerns EH, Lee M S. profiling dan lain-lain dari
kapak yang dinyalakan saya menggunakan kromatografi
massa-spektrometri massa dan kromatografi cair- tandem
spektrometri massa sub teknik struktural. J Chromatogr B. 1997;
696 (1):
99.
29. Puranik SB Organik volatile kotoran dalam Farmasi. 2007; 352 -
359.
310