Anda di halaman 1dari 7

Investigasi Kerusakan DNA Oksidatif pada Teknisi Farmasi yang Terkena Obat

Antineoplastik di Dua Rumah Sakit Tiongkok Menggunakan Uji Urin 8OHdG

Abstrak

Tujuan

Untuk menyelidiki kerusakan DNA oksidatif pada teknisi farmasi yang menyiapkan obat
antineoplastik di PIVAS (Layanan Pencampuran Obat Intravena Farmasi) di dua rumah sakit
Tiongkok.

Metode:

Urin 8 ‐ OHdG berfungsi sebagai biomarker. 5 ‐ Fluorourasil (5-FU) konsentrasi di udara,


masker dan sarung tangan ditentukan. Eksposur tumpahan setiap teknisi PIVAS terhadap
obat-obatan antineoplastik diselidiki. Delapan puluh subjek dibagi menjadi kelompok I, II,
dan kelompok kontrol I, II.

Hasil

Rasio konsentrasi 5-FU untuk sarung tangan dan masker pada kelompok I yang terpajan
secara signifikan lebih tinggi daripada yang pada kelompok II yang terpajan (P <0,05 atau P
<0,01). Konsentrasi 8-OHdG urin rata-rata pada kelompok I yang terpajan, kelompok I,
kelompok II, dan kelompok II adalah 14,69 ± 0,93, 10,68 ± 1,07, 10,57 ± 0,55, dan 11,96 ±
0,73 ng / mg Cr. Konsentrasi 8-OHdG urin pada kelompok terpapar I secara signifikan lebih
tinggi dari pada kelompok kontrol I atau pada kelompok II terpapar (P <0,01). Ada korelasi
yang signifikan antara konsentrasi urin 8-OHdG dan frekuensi tumpahan per teknisi (P
<0,01).

Kesimpulan

Ada kerusakan DNA oksidatif yang terdeteksi pada teknisi PIVAS yang terpapar obat
antineoplastik. Kerusakan DNA oksidatif ini mungkin terkait dengan pengalaman paparan
tumpahan dan kontaminasi alat pelindung diri mereka.

Kata kunci: Urin 8 ‐ OHdG; Kerusakan DNA oksidatif; Obat antineoplastik; Paparan kerja;
Layanan Pencampuran Intravena Farmasi

PENDAHULUAN

Meluasnya penggunaan obat-obatan antineoplastik untuk pengobatan kanker telah


menimbulkan kekhawatiran tentang kemungkinan risiko kesehatan bagi petugas kesehatan
yang terlibat dalam persiapan dan pemberian obat-obatan antineoplastik, yang meliputi obat
sitostatik, hormon, dan antibiotik. Terlepas dari efek terapeutiknya, banyak dari obat-obat ini
diidentifikasi oleh Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (IARC) sebagai yang dikenal
atau dicurigai sebagai karsinogen manusia [1]. Selama 30 tahun terakhir, banyak pedoman
telah dikeluarkan untuk melindungi petugas kesehatan di negara-negara Barat [2-4].
Meskipun tindakan pencegahan keselamatan ini dikembangkan untuk mengurangi paparan
pekerja, penelitian terbaru menunjukkan bahwa kontaminasi tempat kerja dan paparan
pekerjaan terus berlanjut [5-8].

Selain kontaminasi tempat kerja dengan obat-obatan antineoplastik, biomarker kerusakan


genotoksik telah digunakan untuk memantau paparan kerja terhadap obat-obatan ini karena
banyak dari mereka yang bersifat genotoksik [9-10]. Titik akhir biomarker termasuk
penyimpangan kromosom (CA), micronuclei (MN), pertukaran sister chromatid (SCE) dan
kerusakan DNA telah digunakan dalam banyak studi epidemiologi. Sebagian besar studi
biomarker telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam efek genotoksik pada
petugas kesehatan yang telah menangani obat antineoplastik dengan perlindungan yang tidak
memadai atau tidak ada perlindungan [11-15]. Selain itu, banyak studi epidemiologi telah
mengevaluasi efek genotoksik obat antineoplastik pada petugas kesehatan yang mengikuti
pedoman yang direkomendasikan. Sebagian besar penelitian ini mengungkapkan hasil negatif
menggunakan MN, SCE dan biomarker kerusakan DNA, meskipun kontaminasi tempat kerja
dengan obat antineoplastik atau penggunaan obat ini sering terjadi [7,16-18]. Namun,
beberapa penelitian telah menemukan efek genetoksik yang signifikan terdeteksi
menggunakan CA biomarker di teknisi farmasi atau perawat yang menggunakan peralatan
pelindung yang memadai untuk menangani obat antineoplastik [19].

Sejauh ini, tidak ada pedoman khusus untuk penanganan obat antineoplastik yang aman di
Cina. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, Layanan Penambahan Obat Intravenous
Farmasi (PIVAS) telah dikembangkan sebagai tindakan pencegahan keselamatan oleh banyak
rumah sakit berskala besar di Cina. Tindakan pencegahan keamanan yang ditetapkan di
rumah sakit terutama mencakup ruang persiapan terisolasi, lemari keselamatan biologis
(BSC), peralatan pelindung diri (APD) dan prosedur penanganan untuk obat-obatan
antineoplastik. Fungsi lain dari PIVAS adalah untuk menyiapkan cairan intravena (misalnya
obat antineoplastik, antibiotik, dan elektrolit) untuk semua departemen di rumah sakit.
Namun, penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa langkah-langkah perlindungan ini
menggunakan model PIVAS, didirikan di rumah sakit skala besar, mungkin tidak efektif
dalam mencegah kontaminasi tempat kerja dengan obat antineoplastik [20]. Studi kami
sebelumnya menunjukkan bahwa konsentrasi 5-fluorouracil (5-FU) yang lebih tinggi
terdeteksi pada APD (sarung tangan dan masker) dan berbagai permukaan (misalnya BSC,
lantai di ruang persiapan, ruang kantor dan teras, meja di ruang persiapan dan ruang kantor )
dibandingkan dengan kontrol. Teknisi PIVAS yang menyiapkan obat antineoplastik dapat
terpapar dengan obat antineoplastik dengan dua cara: dengan menghirup obat aerosol atau
dengan kontak kulit langsung [21].

Ada kurangnya pengetahuan mengenai efek genotoksik potensial dari obat antineoplastik
pada teknisi PIVAS, jika ada risiko kontaminasi tempat kerja dengan obat antineoplastik.
Oleh karena itu, perlu untuk menyelidiki efek genotoksik ini pada teknisi PIVAS yang
menyiapkan obat ini.
Dalam penelitian ini, kerusakan DNA oksidatif pada teknisi PIVAS di dua rumah sakit Cina
diselidiki dengan menggunakan uji urin 8] hidroksi] 2 '] deoksiguanosin (8] OHdG). Urin 8]
OHdG adalah biomarker kerusakan DNA oksidatif dan pengujian menggunakan metode
noninvasif [22] 25]. Dengan demikian, uji OHDG urin 8 digunakan dalam penelitian ini.
Karena frekuensi penggunaan dan kuantitas 5] FU tertinggi di antara obat antineoplastik di
dua rumah sakit, konsentrasi 5] FU di udara tempat kerja dan pada APD (yaitu masker dan
sarung tangan) digunakan untuk mencerminkan tingkat paparan eksternal terhadap
antineoplastik narkoba. Pengalaman paparan tumpahan terkait dengan obat antineoplastik
untuk masing-masing teknisi PIVAS diselidiki, yang menunjukkan sejauh mana praktik kerja
yang baik dalam proses persiapan.

BAHAN DAN METODE

Subjek

Delapan puluh subjek yang terdaftar dalam penelitian ini dibagi menjadi empat kelompok: (1)
kelompok I terpapar yang terdiri dari 20 teknisi PIVAS dari Rumah Sakit I; (2) kelompok
kontrol I untuk kelompok I terbuka yang terdiri dari 20 kontrol; (3) kelompok II terpapar
yang terdiri dari 20 teknisi PIVAS dari Rumah Sakit II; dan (4) kelompok kontrol II untuk
kelompok terpapar II yang terdiri dari 20 kontrol. Dua rumah sakit provinsi itu berlokasi di
provinsi Zhejiang, Cina Timur. Setiap teknisi PIVAS dicocokkan dengan satu kontrol
berdasarkan jenis kelamin, usia, dan indeks massa tubuh (BMI) mereka. Kriteria inklusi
mensyaratkan bahwa teknisi yang terpapar telah menyiapkan obat antineoplastik selama
setidaknya 6 bulan. Empat puluh kontrol tidak terpapar obat antineoplastik atau agen
genotoksik kimia dan fisik lainnya. Teknisi PIVAS yang merokok, mengambil vitamin, telah
menerima kemoterapi atau terapi radiasi, atau menderita penyakit ginjal dikeluarkan dari
penelitian. Informasi umum mengenai mata pelajaran ini adalah kontrol. Sampel topeng
dikumpulkan terus menerus selama 3 hari.

Pengambilan Sampel Sarung Tangan Sarung tangan

lateks ganda dari tangan kanan dan kiri dalam dua kelompok yang terpapar dikumpulkan
setelah persiapan obat. Sampel sarung tangan dikemas dengan kantong plastik bersih. Sarung
tangan yang tidak digunakan dari rumah sakit yang sama dipilih sebagai kontrol. Sampel
sarung tangan dikumpulkan terus menerus selama tiga hari.

Pengambilan Urin Sampel

urin spot (100 mL) diperoleh dari setiap subjek sebelum makan siang pada hari kerja terakhir.
Sampel urin dikumpulkan dalam wadah polipropilen bersih yang telah dicuci dengan asam
nitrat. Sampel dibekukan pada suhu -20 ° C sampai analisis 8-OHdG urin dilakukan.

Deteksi 5-FU

Sampel masker dan sarung tangan dipotong-potong dan diinfuskan dengan asam klorida
encer 0,9% selama 2 jam sebelum analisis. Konsentrasi 5-FU udara, masker dan sarung
tangan terdeteksi pada panjang gelombang 265 nm menggunakan spektrofotometer
ultraviolet-terlihat (UV-2100S, Shimadzu Corporation, Kyoto, Jepang) sesuai dengan standar
Farmakope Cina. Konsentrasi 5-FU pada masker dan sarung tangan dinyatakan sebagai rasio
konsentrasi 5-FU, yang dihitung dengan menggunakan rumus berikut: sampel konsentrasi 5-
FU / kontrol konsentrasi 5-FU.

DeteksiUrin 8-OHdG

konsentrasiUrin 8-OHdG ditentukan menggunakan kit ELISA yang kompetitif (pemeriksaan


8-OHdG baru, Institut Jepang untuk Kontrol Penuaan, Nikken SEIL Co., Ltd., Shizuoka,
Jepang) menurut produsen. instruksi [26]. Konsentrasi 8-OHdG urin kemudian disesuaikan
dengan konsentrasi kreatinin urin yang diukur dengan kit kinetik Picric (Jiancheng
Bioengineering Co. Ltd., Nanjing, Cina).

Analisis Statistik

ANOVA dan uji chi-square digunakan untuk menganalisis informasi umum yang berkaitan
dengan kelompok yang terpapar dan kontrol. Uji Chi-square digunakan untuk menganalisis
pengalaman pajanan setiap teknisi PIVAS mengenai obat antineoplastik. Rasio konsentrasi 5-
FU dari PPE dan konsentrasi urin 8-OHdG urin dianalisis menggunakan ANOVA, diikuti
dengan tes post hoc LSD (untuk varian yang sama) atau tes post hoc T3 Dunnett (untuk
varian yang tidak sama). Konsentrasi 8-OHdG urin dari kelompok paparan berdasarkan
peristiwa kebocoran dianalisis menggunakan uji-t. Korelasi Pearson digunakan untuk
menganalisis korelasi antara konsentrasi 8-OHdG kemih dan usia, waktu paparan (bulan) dan
frekuensi tumpahan per orang. Ketika nilai P <0,05, perbedaannya dianggap signifikan secara
statistik.

HASIL

Hasil Peristiwa Tumpahan Obat Antineoplastik

Setiap pengalaman paparan tumpahan teknisi PIVAS sehubungan dengan obat antineoplastik
selama periode 6 bulan ditunjukkan pada Tabel 2. Persentase teknisi PIVAS yang terlibat
dalam percikan, pemutusan dan penyemprotan kejadian pada kelompok I yang terpapar
secara signifikan lebih tinggi daripada mereka yang berada dalam kelompok II yang terpajan
(P <0,01). Persentase (100%) teknisi PIVAS yang terlibat dalam kejadian tumpahan pada
kelompok I yang terpajan secara signifikan lebih tinggi dari itu (10%) pada kelompok
paparan II (P <0,01). Frekuensi tumpahan per teknisi (2,50 ± 0,30) pada kelompok I yang
terpajan secara signifikan lebih tinggi daripada yang (0,15 ± 0,10) pada kelompok II yang
terpajan (P <0,01).

Hasil 5-FU Konsentrasi Pengambilan Sampel Udara, Masker, dan Sarung Tangan

Konsentrasi 5-FU dari semua sampel udara tidak terdeteksi. Tabel 3 menunjukkan bahwa
rasio konsentrasi 5-FU dari sarung tangan luar dan dalam (tangan kiri atau tangan kanan)
pada kelompok I yang terpapar secara signifikan lebih tinggi daripada yang pada kelompok II
yang terpajan (P <0,01). Rasio konsentrasi 5-FU untuk masker luar dan dalam pada
kelompok I yang terpapar secara signifikan lebih tinggi daripada yang pada kelompok II yang
terpapar (P <0,05 atau P <0,01). Selain itu, rasio konsentrasi 5-FU dari sarung tangan luar
(kiri atau kanan) pada kelompok I yang terpapar secara signifikan lebih tinggi daripada
sarung tangan dalam pada kelompok I yang terpajan (P <0,01). Rata-rata 5-FU konsentrasi
kontrol masker dan sarung tangan masing-masing adalah 0,011 ± 0,0047 mg dan 0,023 ±
0,003 mg per sarung tangan.

Hasil Pengukuran Konsentrasi 8-OHdG Urin

Tabel 4 merinci konsentrasi 8-OHdG urin rata-rata pada kelompok I yang terpajan, kelompok
kontrol I, kelompok terpapar II, dan kelompok kontrol II. Konsentrasi 8-OHdG urin pada
kelompok I yang terpajan secara signifikan lebih tinggi dari pada kelompok kontrol I dan
kelompok II yang terpajan (P <0,01). Tidak ada perbedaan dalam konsentrasi 8-OHdG urin
antara kelompok II yang terpajan, kelompok kontrol II dan kelompok kontrol I (P> 0,05).
Selain itu, ada korelasi yang signifikan antara konsentrasi urin 8-OHdG dan frekuensi
tumpahan per orang (P <0,01).

PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa pengalaman paparan obat antineoplastik dari teknisi
PIVAS dapat mencerminkan sejauh mana praktik kerja yang baik yang dipatuhi selama
proses persiapan obat. Selama periode 6 bulan, 100% teknisi PIVAS dalam kelompok I yang
terpajan mengalami paparan tumpahan termasuk peristiwa percikan, pemutusan dan
penyemprotan, yang menyiratkan bahwa peristiwa tumpahan mungkin sering terjadi pada
setiap langkah persiapan obat. Peristiwa tumpahan yang dialami oleh teknisi PIVAS dapat
dikaitkan dengan praktik kerja buruk mereka dan kemungkinan kurangnya pelatihan yang
tepat. Selain itu, mungkin ada masalah dalam kaitannya dengan model PIVAS saat ini dengan
teknik jarum yang berkontribusi terhadap tumpahan atau kebocoran obat. Spivey et al. [27]
menemukan bahwa setiap langkah dengan penerapan teknik jarum mungkin mengakibatkan
kebocoran obat antineoplastik ke lingkungan selama sistem persiapan obat konvensional.
Selain itu, frekuensi tumpahan per subjek pada kelompok I yang terpajan secara signifikan
lebih tinggi daripada yang pada kelompok II yang terpajan (P <0,01), menunjukkan bahwa
penanganan obat oleh teknisi PIVAS pada kelompok II yang terpajan jauh lebih aman, atau
lebih sesuai dengan standar keamanan, daripada adalah kasus pada kelompok yang terpajan I.
Atas dasar temuan dari penelitian ini, jelas bahwa praktik kerja teknisi PIVAS dalam
kaitannya dengan persiapan obat merupakan faktor penting dalam pencegahan pajanan
terhadap obat antineoplastik.

Konsentrasi atmosfer 5-FU dari sampel yang diambil di dua rumah sakit dalam penelitian ini
tidak dapat dideteksi menggunakan spektrofotometri UV-vis. Hasil ini mirip dengan hasil
yang diperoleh dari sebagian besar studi pengambilan sampel udara sebelumnya, di mana
konsentrasi udara yang signifikan dari obat antineoplastik tidak diamati [2,7]. Selain itu, hasil
ini menunjukkan bahwa pengambilan sampel udara mungkin tidak memainkan peran penting
dalam penilaian pajanan terhadap obat-obatan ini. Namun, konsentrasi 5-FU yang signifikan
diukur pada masker bedah luar dan dalam dari kedua kelompok yang terpapar terdeteksi
dalam penelitian ini. Sessink et al. [6] juga melaporkan bahwa 5-FU (15 mg) dapat dideteksi
pada masker setelah teknisi menyiapkan sejumlah besar 5-FU (yaitu 21 g per hari) bahkan
jika pedoman yang direkomendasikan baru telah diadopsi. Kontaminasi 5-FU dari masker
bedah bagian dalam menunjukkan bahwa masker bedah yang digunakan dalam model PIVAS
saat ini tidak mampu memberikan perlindungan memadai bagi teknisi PIVAS [2], dan
mungkin menyebabkan asupan inhalasi obat aerosol. Dalam penelitian ini, kontaminasi 5-FU
yang signifikan dari sarung tangan lateks luar dan dalam ditemukan pada dua kelompok yang
terpapar, yang mungkin menyebabkan kontak langsung dengan kulit dengan obat
antineoplastik. Alasan untuk kontaminasi sarung tangan lateks bagian dalam adalah bahwa 5-
FU mampu menembus melalui permukaan sarung tangan [28]. Sessink et al. [29] juga
melaporkan bahwa 5-FU, siklofosfamid dan metotreksat dapat meresap melalui sarung
tangan lateks dan penyerapan siklofosfamid, mungkin melalui rute dermal, diamati. Dalam
penelitian ini, konsentrasi 8-OHdG urin yang lebih tinggi terdeteksi pada kelompok I yang
terpajan dibandingkan dengan kontrol, menunjukkan bahwa ada kerusakan DNA oksidatif
yang terdeteksi pada kelompok I yang terpapar, bahkan jika langkah-langkah pelindung dari
model PIVAS dipatuhi. Cavallo et al. [19] melaporkan peningkatan CA yang signifikan pada
teknisi farmasi dan perawat dari rumah sakit onkologi Italia, meskipun tindakan perlindungan
yang memadai telah diambil. Namun, dalam penelitian ini tidak ada kadar urin 8-OHdG yang
signifikan yang diamati pada kelompok II yang terpajan, bahkan jika kontaminasi dengan
APD terjadi. Tampaknya dosis penggunaan obat antineoplastik tidak cukup untuk
menginduksi kerusakan DNA oksidatif. Temuan ini sesuai dengan hasil dari sebagian besar
studi biomarker (misalnya MN, SCE atau kerusakan DNA) yang mengungkapkan hasil
negatif pada petugas kesehatan yang mengikuti pedoman yang direkomendasikan. Misalnya,
frekuensi micronuclei (MN) pada 100 karyawan Jerman dari rumah sakit atau apotek dengan
fasilitas persiapan obat sitostatik pusat tidak meningkat secara signifikan dibandingkan
dengan kontrol [16]. Frekuensi MN dan sister chromatid exchange (SCE) di 13 apoteker
rumah sakit dan teknisi farmasi yang mematuhi tindakan pencegahan keamanan standar tidak
berbeda secara signifikan dari kontrol [17]. Tidak ada kerusakan DNA yang terdeteksi
menggunakan uji komet di 68 petugas kesehatan di tiga pusat kanker AS setelah mereka
mengikuti praktik penanganan aman yang direkomendasikan, meskipun kontaminasi tempat
kerja dengan obat antineoplastik terjadi di bidang farmasi dan keperawatan [7].

Dalam penelitian kami, konsentrasi 8-OHdG urin pada kelompok I yang terpajan secara
signifikan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok II yang terpajan (P <0,01). Perbedaan
kerusakan DNA oksidatif antara dua kelompok yang terpapar mungkin telah dikaitkan
dengan pengalaman tumpahan yang berbeda dari teknisi PIVAS dan kontaminasi dengan
APD.

Tingkat urin 8-OHdG pada teknisi PIVAS dengan pengalaman paparan tumpahan yang jauh
lebih tinggi dibandingkan dengan teknisi PIVAS dengan pengalaman tumpahan yang lebih
sedikit. Selain itu, konsentrasi 8-OHdG urin secara signifikan berkorelasi dengan frekuensi
tumpahan untuk setiap teknisi. Selain itu, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kadar 8-
OHdG urin pada kelompok I yang terpajan dengan kontaminasi PPE yang lebih tinggi jauh
lebih tinggi dibandingkan pada kelompok II yang terpajan dengan kontaminasi APD yang
lebih rendah. Tingkat urin 8 ‐ OHdG dapat dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti gangguan
ginjal [30], BMI [31], jenis kelamin, usia, merokok, dan mengonsumsi vitamin [32]. Dalam
penelitian ini, faktor-faktor pengganggu ini dikendalikan dengan baik. Semua peserta tidak
memiliki riwayat penyakit ginjal dan tidak merokok atau mengonsumsi vitamin. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam BMI, jenis kelamin dan usia antara kelompok yang terpapar dan
kontrol. Keterbatasan penelitian ini adalah bahwa kadar obat antineoplastik dalam darah atau
urin tidak diukur. Dengan demikian, korelasi langsung antara kerusakan DNA oksidatif yang
diamati dan dosis paparan internal obat antineoplastik tidak dapat dianalisis. Banyak
penelitian telah menunjukkan bahwa peningkatan yang signifikan dalam kadar obat
antineoplastik dalam urin atau darah masih diamati di teknisi farmasi atau perawat meskipun
mereka menggunakan langkah-langkah perlindungan yang memadai untuk menangani obat-
obatan antineoplastik [7,16-19]. Dalam penelitian kami, 40 teknisi PIVAS dipilih untuk
dimasukkan dalam kelompok yang terpajan. Jumlah teknisi PIVAS adalah 90% dari total
teknisi PIVAS di dua rumah sakit, yang lebih besar dari jumlah staf farmasi dalam
penyelidikan serupa lainnya [7,16-19]. Penelitian ini hanya berfokus pada kerusakan genetik
teknisi PIVAS di dua rumah sakit, oleh karena itu, hasil penelitian tidak dapat secara
langsung diekstrapolasi ke semua rumah sakit yang serupa.

Sebagai kesimpulan, temuan kami menunjukkan bahwa ada kerusakan DNA oksidatif yang
terdeteksi pada teknisi PIVAS yang terpapar obat antineoplastik yang mengadopsi praktik
kerja yang buruk. Kerusakan DNA oksidatif pada teknisi PIVAS dapat dikaitkan dengan
pengalaman paparan tumpahan teknisi PIVAS dan kontaminasi peralatan perlindungan
pribadi. Langkah-langkah perlindungan dalam model PIVAS saat ini harus ditingkatkan
sebagai berikut: (1) dengan mengembangkan pedoman khusus untuk pemberian obat
antineoplastik yang aman; (2) dengan menggunakan APD yang efektif, misalnya memakai
respirator alih-alih masker bedah; (3) dengan meningkatkan praktik kerja teknisi PIVAS yang
baik melalui program pelatihan dan pendidikan; dan (4) dengan pembentukan program
pengawasan medis untuk kerusakan genetik pada teknisi PIVAS