JOURNAL READING

SAFETY OF CORTICOSTEROIDS IN YOUNG CHILDREN

WITH ACUTE RESPIRATORY CONDITIONS : A SYSTEMATIC
REVIEW AND META-ANALYSIS

Disusun oleh:

Octavina Nurul Fadila (1102015174)

Pembimbing:

DR. dr. Elsye Souvriyanti, Sp. A

KEPANITRAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

UNIVERSITAS YARSI

2020
 ABSTRACT

Tujuan : Efek samping terkait dengan penggunaan kortikosteroid jangka pendek

untuk kondisi pernapasan pada anak kecil.
Desain : Systematic review of primary studies
Sumber Data : Medline, Cochrane CENTRAL, Embase dan badan pengawasan
pada September 2014; dan pencarian diperbarui pada 2017.
Kriteria kelayakan : Anak-anak <6 tahun dengan kondisi pernapasan akut,
diberikan kortikosteroid sistemik inhalasi (dosis tinggi) hingga 14 hari.
Ekstraksi dan Sintesis Data : Satu peneliti diekstraksi dengan peneliti lain untuk
memverifikasi data. Seleksi penelitian dan kualitas metodologis (skala McHarm)
melibatkan ulasan independen rangkap. Mengekstraksi efek samping yang
dilaporkan oleh penulis penelitian dan menggunakan model kategorisasi oleh
sistem organ. Meta-analisis menggunakan Peto ORs (pORs) dan DerSimonian
Laird metode varians terbalik menggunakan statistik Mantel-Haenszel Q, dengan
95% CI. Analisis subkelompok dilakukan untuk kondisi pernapasan dan dosis.
Hasil : Delapan puluh lima studi (11.505 anak) dimasukkan; 68 adalah uji coba
acak. Meta-analisis (6 penelitian; n = 1373) menemukan lebih sedikit kasus
muntah yang membandingkan deksametason oral dengan prednison (pOR 0,29,
95% CI 0,17 hingga 0,48; I2 = 0%). Perbedaan rata-rata dalam perubahan tinggi
dari awal setelah satu tahun antara inhalasi kortikosteroid dan plasebo adalah 0,10
cm (dua penelitian, n = 268; 95% CI −0,47 hingga 0,67). Hasil dari lima studi
dengan intervensi heterogen, pembanding dan pengukuran tidak dikumpulkan;
satu studi menemukan perubahan rata-rata yang lebih kecil pada skor z tinggi
dengan fluticasone inhalasi dosis tinggi berulang selama satu tahun. Tidak ada
perbedaan signifikan yang ditemukan membandingkan kortikosteroid sistemik
atau inhalasi dengan plasebo, atau antara kortikosteroid, untuk efek samping
lainnya; CI di sekitar perkiraan sering luas, karena sampel kecil dan beberapa
kejadian.
Kesimpulan : Bukti menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid inhalasi atau
sistemik dosis tinggi jangka pendek tidak terkait dengan peningkatan efek
samping di seluruh sistem organ, terutama untuk penggunaan berulang dan hasil
pertumbuhan, karena kualitas studi yang rendah, pelaporan yang buruk dan
adanya ketidaktepatan.
 BAB I
TINJAUAN JURNAL

SAFETY OF CORTICOSTEROIDS IN YOUNG CHILDREN WITH ACUTE

RESPIRATORY CONDITIONS : A SYSTEMATIC REVIEW AND META-
ANALYSIS
Ricardo M Fernandes, Aireen Wingert, Ben Vandermeer,Robin Featherstone,
Samina Ali, Amy C Plint, Antonia S Stang, Brian H Rowe, David W
Johnson,Dominic Allain,Terry P Klassen, Lisa Hartling

PENDAHULUAN

Kortikosteroid adalah landasan pengobatan untuk banyak kondisi

pernafasan anak yang umum termasuk croup dan asma. Studi sebelumnya yang
meneliti penggunaan kortikosteroid pada asma kronis telah menunjukkan potensi
untuk efek samping jangka pendek dan jangka panjang, terutama penghambatan
pertumbuhan, penyakit tulang dan supresi adrenal. Sementara kortikosteroid
memiliki efektivitas yang ditunjukkan untuk pengobatan akut dari banyak indikasi
pernapasan.
Penelitian ini berfokus pada kondisi dasar tertentu, tingkat keparahan
penyakit, atau kortikosteroid tertentu, dan sebagian besar untuk pemberian jangka
panjang (misalnya untuk asma berulang, persisten atau kronis).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mensintesis bukti mengenai
keamanan penggunaan kortikosteroid jangka pendek pada anak-anak (<6 tahun)
dengan kondisi pernapasan akut.

METODE
Tinjauan ini mengikuti metode dan standar yang direkomendasikan secara
internasional untuk tinjauan sistematis. Pasien dan / atau masyarakat tidak terlibat
dalam desain atau melakukan tinjauan sistematis ini.
Pencarian database asli dilakukan September 2014 di Ovid Medline,
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) melalui
Perpustakaan Wiley Cochrane, dan Ovid Embase. Sumber tambahan termasuk
basis data badan pengatur: Obat-obatan @ FDA, Basis Data Produk Obat-obatan
Kesehatan dan Laporan Penilaian Publik Eropa dari Badan Media Eropa. Strategi
pencarian menggabungkan istilah indeks dan kata kunci untuk penyakit
pernapasan, anak-anak dan kelas obat yang diidentifikasi dalam Global Initiative
for Asthma (GINA) 14 pedoman. Filter desain studi diterapkan untuk membatasi
hasil pada RCT dan studi observasional. Pencarian pembaruan dilakukan di
Medline dan CENTRAL pada Februari 2016, dan sekali lagi pada Juli 2017.
Studi ini melibatkan populasi (P): anak-anak hingga usia enam tahun;
Intervensi (I): diobati dengan kortikosteroid sistemik tunggal atau berulang (dosis
apa pun) atau dosis tinggi (seperti yang didefinisikan oleh pedoman GINA14)
selama 10 hari; komparator (C): komparator apa pun; hasil (O): setiap efek
samping; waktu (T): kapanpun; dan, pengaturan (S): rawat inap atau rawat jalan
yang memberikan perawatan kepada anak-anak dengan kondisi pernapasan akut.
Studi yang tidak melaporkan atau menyebutkan AE dikeluarkan.
Untuk penilaian kualitas metodologis, dua orang peneliti secara
independen menilai kualitas metodologi penelitian menggunakan Skala Penilaian
Kualitas McMaster untuk Kerusakan (McHarm). Perbedaan risiko dikumpulkan
menggunakan DerSimonian Laird invers varians random-effect metode
menggunakan statistik Mantel-Haenszel Q. Analisis subkelompok dari data
tingkat studi dilakukan untuk kondisi pernapasan dan dosis (tunggal vs
multidosis) menggunakan Cochran's Q (α = 0,05) untuk mendeteksi heterogenitas
statistik. Analisis dilakukan menggunakan Review Manager V.5.3 (Cochrane
Collaboration) .Grafik dibuat menggunakan TIBCO Spotfire S + Workbench
V.3.4.22
HASIL
Didapatkan 9134 hasil. Delapan puluh enam makalah (85 studi) yang
melibatkan 1.150 peserta dimasukkan. Ada variasi besar dalam jenis
kortikosteroid, dosis, durasi dan rute pemberian, baik untuk kortikosteroid
sistemik dan inhalasi.
EFEK SAMPING
Efek samping yang dilihat dengan membandingkan kortikosteroid sistemik
dengan plasebo, inhalasi kortikosteroid dengan plasebo, dan deksametason
sistemik dengan kortikosteroid sistemik lainnya.

1. Infeksi dan sistem pernapasan

Jumlah penelitian yang berkontribusi pada setiap meta-analisis berkisar

dari satu hingga tujuh (kisaran 58-2178 anak-anak). Tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik antara: (1) kortikosteroid sistemik dibandingkan dengan
plasebo untuk infeksi berat, infeksi sistemik, infeksi paru-paru / dan saluran
pernapasan atas dan keluhan suara; (2) inhalasi kortikosteroid dibandingkan
dengan plasebo untuk infeksi berat, infeksi sistemik, paru / trakea, infeksi
pernfasan saluran atas atau keluhan suara, dan idak ada penelitian yang
membandingkan deksametason dengan kortikosteroid lain yang melaporkan
infeksi atau efek samping pernapasan.

2. Saluran pencernaan

Jumlah studi yang berkontribusi pada setiap meta-analisis berkisar dari

satu hingga tujuh (kisaran 97-3176 anak-anak). Tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik antara: (1) kortikosteroid sistemik dan plasebo untuk
perdarahan gastrointesis, muntah, sakit perut atau diare; (2) inhalasi
kortikosteroid dan plasebo untuk perdarahan GI, muntah atau diarrhoea.
Meta-analisis dari enam studi (1373 anak-anak) menemukan lebih sedikit kasus
muntah pada pasien yang menerima deksametason dibandingkan dengan
kortikosteroid lain, meskipun jumlah kejadiannya kecil, dan tidak ada perbedaan
signifikan secara statistik yang ditemukan untuk nyeri perut antara deksametason
dan kortikosteroid lain.

3. Efek SSP dan perilaku

Jumlah studi untuk setiap meta-analisis berkisar dari satu hingga lima
(kisaran 70-1159 anak-anak). POR yang diperkirakan untuk kortikosteroid
sistemik dan plasebo adalah 1,44 untuk tremor, 1,95 untuk perubahan perilaku dan
0,11 untuk sakit kepala, namun tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik. Juga tidak ada perbedaan antara kortikosteroid inhalasi dan plasebo
untuk perubahan perilaku. dan deksametason dan kortikosteroid lain untuk
perubahan perilaku, sakit kepala atau tremor.

4. Kondisi dermatologis

Jumlah studi per meta-analisis berkisar dari satu hingga empat (kisaran 32-
1079 anak-anak). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara: (1)
kortikosteroid sistemik dan plasebo untuk ruam dan gatal-gatal; (2) inhalasi
kortikosteroid dan plasebo untuk ruam, gatal-gatal dan sensasi terbakar68, dan
tidak kejadian phlebitis yang dilaporkan membandingkan deksametason dengan
kortikosteroid lain

5. Sistem endokrin / metabolisme dan muskuloskeletal

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik untuk kelainan

elektrolit antara kortikosteroid sistemik dan Placebo dan deksametason ke
kortikosteroid lain. Satu RCT pada asma58 (n = 20) membandingkan budesonide
dan plasebo tidak menemukan tanda-tanda retardasi pertumbuhan dengan
pengukuran tinggi badan pada 12 bulan atau setelah enam kali perawatan. Sebuah
RCT dari mengi episodic ditemukan tinggi pada usia tiga tahun dan tidak
terpengaruh pada anak-anak yang menerima budesonide atau plasebo. Satu RCT
dari fluticasone propionate inhalasi pada dosis yang sangat tinggi (1500 μg per
hari selama infeksi pernapasan atas) versus plasebo dalam mengi berulang
melaporkan berat rata-rata secara signifikan lebih rendah pada follow-up satu
tahun pada kelompok fluticasone (n = 62) dibandingkan plasebo (n = 67); dua
anak diberikan fluticasone dan satu plasebo yang memenuhi kriteria untuk 'gagal
untuk berkembang'. Akhirnya, dua percobaan kecil tidak melaporkan perbedaan
kelompok untuk perbandingan lain: pertumbuhan tinggi total dan rata-rata (pada
8-19 bulan) untuk deksametason intravena dibandingkan budesonide inhalasi
dalam asma (n = 18) ; pertambahan berat dan tinggi badan pada 2 tahun untuk
theophilin dan metaproterenol dengan atau tanpa prednison sistemik pada
pencegahan mengi selama infeksi saluran pernapasan atas pada asma (n = 32).
Dosis tinggi propionate inhaled flutica-sone versus plasebo (99 anak
dengan data) idak menemukan perbedaan yang signifikan antara kelompok-
kelompok dalam basal cortisol (baseline dan 12 bulan).
Pada penelitian asma melaporkan tidak ada perbedaan dalam serum
kortisol dan kortisol / kreatinin urin setelah 10 hari inhalasi budesonide atau
plasebo (16 anak dengan data). Subkelompok yang menerima betametason oral (n
= 9) menunjukkan perubahan signifikan dari awal setelah tiga hari, tetapi tidak
ada perbedaan pada 12-14 hari. Dua studi termasuk perbandingan antara berbagai
kortikosteroid.
Pada penelitian asma akut membandingkan prednisolon intravena (n = 20)
dengan nebulised budesonide (n = 30) dan menemukan tingkat signifikan dari
kortisol serum yang tertekan pada kelompok prednisolon, meskipun tidak
dianggap patologis oleh penulis penelitian. Meskipun penelitian lain yang
membandingkan deksametason intramuskular dengan prednison oral untuk asma
(n = 32) menemukan median kortisol / kreatinin urin yang lebih rendah pada
kelompok sebelumnya pada hari ke-14, tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik. Sebuah penelitian yang membandingkan deksametason intravena
(n = 9) dengan budesonide inhalasi (n = 9) tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara kelompok-kelompok dari baseline untuk tekanan darah dan
pengukuran glukosa darah.
Pada penelitian yang membandingkan inhalasi budesonide (n = 294)
dengan plasebo dalam mengi episodik dan tidak menemukan efek pada kepadatan
mineral tulang selama tiga tahun. Penelitian yang membandingkan dosis tinggi
fluticasone propionate inhalasi dengan plasebo (n = 59 anak dengan data) dalam
mengi virus melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara kelompok dalam kepadatan mineral tulang lumbar, kandungan mineral
tulang atau usia tulang pada 12 bulan.
Pada penelitian yang membandingkan budesonide inhalasi dengan plasebo
(n = 20) pada asma menemukan penurunan tingkat tulang dan kolagen sementara
pasca perawatan dan pada sekelompok anak yang menerima betametason oral,
tanpa perbedaan antara kelompok. Sebuah penelitian pasien dengan penyakit
pernapasan akut membandingkan hidrokortison (n = 28), metilprednison (n = 21)
dan kontrol (n = 51) dan menemukan penurunan kadar osteokarsin dan alkali
fosfatase pada anak-anak yang lebih muda 2 hari pasca perawatan; efek ini
terbalik 12 hari setelah perawatan.
Sebuah percobaan dari 36 pasien asma yang membandingkan
metilprednisolon intravena dari tiga durasi yang berbeda dan menemukan bahwa
semua memiliki penurunan kadar serum osteocalcin yang berkorelasi dengan
peningkatan durasi pengobatan.

6. Sistem kardiovaskular

Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara kortikosteroid

sistemik dan plasebo dalam tiga studi bronkiolitis yang melaporkan
hipertensi,Penelitian tunggal dengan hingga 110 anak tidak melaporkan kejadian
aritmia dan gagal jantung kongestif untuk kortikosteroid inhalasi sistemik atau
placebo ; dan aritmia atau hipertensi untuk deksametason dengan kortikosteroid
lain

7. Efek samping yang umum / gejala lainnya

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara: (1)

kortikosteroid sistemik dan plasebo untuk pallor dan (2) deksametason dan
kortikosteroid lain untuk pusing atau buang air kecil yang berlebihan. Tidak ada
penelitian yang membandingkan kortikosteroid inhalasi dengan plasebo yang
dilaporkan AE umum.

8. Sistem kekebalan tubuh dan onkologi

Penelitian (95 peserta) yang membandingkan kortikosteroid sistemik dan

plasebo dan tidak menemukan kejadian imunosupresi. Tidak ada penelitian lain
yang melaporkan efek samping terkait sistem imun.

DISKUSI
 Tinjauan sistematis penelitian ini adalah pemerian kortikosteroid jangka
pendek diberikan pada anak di bawah enam tahun untuk kondisi pernapasan akut,
termasuk 85 studi yang melibatkan lebih dari 11.000 pasien. Secara keseluruhan,
bukti menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid jangka pendek tidak terkait
dengan peningkatan signifikan dalam Efek samping di seluruh sistem organ.
Hasil dari uji coba tunggal kecil (n = 129) dari dosis tinggi proputate
inhalasi dosis tinggi dalam mengunyah anak-anak prasekolah adalah heterogen
pada ukuran hasil, tetapi menunjukkan risiko kecil yang signifikan dari penekanan
pertumbuhan.
Data pengamatan juga menunjukkan bahwa beberapa kortikosteroid dapat
meningkatkan risiko penekanan pertumbuhan, fraktur, akresi mineral tulang, dan
osteopenia pada anak-anak dengan penyakit pernapasan yang mendasarinya.
Sebaliknya, analisis yang dikumpulkan menggunakan perubahan dari
pertumbuhan linier awal tidak menemukan perbedaan yang signifikan, meskipun
penelitian yang lain termasuk menggunakan dosis setara yang lebih rendah dari
kortikosteroid inhalasi. Lebih lanjut, hasil dari studi individu yang melaporkan
perbedaan sementara dalam biomarker tulang dan adrenal tidak memiliki relevansi
klinis yang jelas, terutama untuk anak-anak yang sebelumnya sehat dan
penggunaan tunggal.
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kortikosteroid
sistemik atau inhalasi dan plasebo, atau antara deksametason dan kortikosteroid
sistemik lainnya, termasuk analisis subkelompok berdasarkan kondisi pernapasan
atau dosis, untuk efek samping di seluruh sistem organ. Sementara ada
peningkatan POR ketika membandingkan kortikosteroid sistemik untuk hasil
perilaku seperti tremor / kegugupan dan perubahan perilaku.

KELEBIHAN DAN KETERBATASAN

Penelitian ini melakukan tinjauan sistematis yang komprehensif dari
literatur berikut metode yang ketat, termasuk literatur abu-abu, untuk
meminimalkan potensi publikasi dan seleksi bias.
Tinjauan ini dibatasi oleh kualitas literatur primer, terutama mengenai
definisi, penilaian dan pelaporan efek smaping. Ini menggarisbawahi tantangan
yang ditemui peneliti ketika mencoba untuk mensintesis data keselamatan karena
jarang dan pelaporan yang buruk, dan menyoroti kebutuhan mendesak untuk
meningkatkan deteksi dan pelaporan efek samping. Durasi pengawasan dari
sebagian besar studi tidak cukup untuk mendeteksi banyak efek samping jangka
panjang yang berpotensi terkait dengan penggunaan kortikosteroid.

KESIMPULAN
Penelitian ini adalah tinjauan sistematis yang paling komprehensif sampai
saat ini dengan memeriksa keamanan kortikosteroid untuk mengelola kondisi
pernapasan akut di antara anak-anak muda, kelompok usia yang sangat
memprihatinkan secara klinis. Sementara bukti yang ada menunjukkan bahwa
kortikosteroid inhalasi atau sistemik dosis tinggi jangka pendek tidak terkait
dengan peningkatan AE di seluruh sistem organ, ketidakpastian tetap terjadi
karena rendahnya kualitas penelitian, pelaporan yang buruk dan kurangnya
ketepatan hasil. Diharapkan hasil ini dapat membantu memandu penelitian di
masa depan dalam pengumpulan dan pelaporan efek samping khususnya
mengenai ukuran pertumbuhan dan hasil perilaku.
 BAB II
CRITICAL APPRAISAL
SAFETY OF CORTICOSTEROIDS IN YOUNG CHILDREN WITH ACUTE
RESPIRATORY CONDITIONS : A SYSTEMATIC REVIEW AND META-
ANALYSIS

VALIDITY
1. Apakah penelitian ini membahas masalah yang terfokus secara jelas?
Iya, membahas tentang penggunaan kortikosteroid yang digunakan pada anak-
anak, penggunaan kortikosteroid pada asma kronis telah menunjukkan potensi
untuk efek samping jangka pendek dan jangka panjang, terutama penghambatan
pertumbuhan, penyakit tulang dan supresi adrenal. Sehingga penelitian ini
berfokus pada kondisi dasar tertentu, tingkat keparahan penyakit, atau
kortikosteroid tertentu, dan sebagian besar untuk pemberian jangka panjang
(misalnya untuk asma berulang, persisten atau kronis)

2. Apakah penelitian ini diteliti dengan cara yang dapat diterima ?

Ya, penelitian dilakukan dengan cara Tinjauan ini mengikuti metode dan standar
yang direkomendasikan secara internasional untuk tinjauan sistematis. Dengan
Kami memasukkan studi primer yang
3. Apakah metode pemilihan subjek dijelaskan dengan jelas?
Ya, dengan melibatkan populasi: anak-anak hingga usia enam tahun; Intervensi
(I): diobati dengan kortikosteroid sistemik tunggal atau berulang (dosis apa pun)
atau dosis tinggi (seperti yang didefinisikan oleh pedoman GINA14) selama 10
hari; komparator (C): komparator apa pun; hasil (O): setiap AE; timing (T):
timing apa saja; dan, pengaturan (S): pengaturan rawat inap atau rawat jalan yang
memberikan perawatan kepada anak-anak dengan kondisi pernapasan akut.

4. Mungkinkah cara sampel yang diperoleh terdapat bias?

Tidak karena dilakukan tinjauan sistematis yang komprehensif dari literatur
berikut metode yang ketat, termasuk literatur abu-abu, sehingga meminimalkan
potensi publikasi dan seleksi bias.
IMPORTANCE
5. Apa hasil dari penelitian ini?
Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan membandingkan kortikosteroid
sistemik atau inhalasi dengan plasebo, atau antara kortikosteroid, untuk AE
lainnya;

APPLICABILITY
6. Dapatkah hasilnya diterapkan pada populasi lokal ?
Ya, apabila sesuai dengan kriteria yang dilakukan penelitiam yaitu Anak-anak <6
tahun dengan kondisi pernapasan akut, diberikan kortikosteroid sistemik inhalasi
(dosis tinggi) hingga 14 hari.
 DAFTAR PUSTAKA

Fernandes, R. et al. 2019. Safety Of Corticosteroids In Young Children With

Acute Respiratory Conditions : A Systematic Review And Meta-Analysis.
BMJ