Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.

v1

Artikel

Analisis Kerentanan COVID-19 pada Perokok Berbasis

ACE2
Jin Wang 1, Qiulin Luo 1, Rui Chen 2, Tao Chen 1 dan Jian-xiang Li 1 *
1 Departemen Toksikologi, Sekolah Kesehatan Masyarakat, Perguruan Tinggi Kedokteran, Universitas Soochow, Suzhou,

215123, Tiongkok.
2 Departemen Kedokteran Pernafasan, Rumah Sakit Afiliasi Kedua dari Universitas Soochow, Suzhou,

215004, Cina;
* Korespondensi: aljxcr@suda.edu.cn ; Tel .: + 86-0512-65881038

Abstrak: Latar Belakang: Merokok sigaret (CS) adalah masalah kesehatan masyarakat global dan faktor risiko tinggi untuk berbagai
penyakit. Pada Desember 2019, coronavirus baru (COVID-19) diidentifikasi di Wuhan, Cina. Karena ACE2 telah diidentifikasi sebagai
reseptor untuk COVID-19, kami berhipotesis bahwa CS mempengaruhi pola ekspresi ACE2 dalam saluran pernapasan, yang
menyebabkan perbedaan kerentanan terhadap virus. Metode: Tiga kumpulan data (GSE994, GSE17913, dan GSE18344), diunduh dari
database Gene Expression Omnibus (GEO). Analisis korelasi dan pengayaan digunakan untuk mengevaluasi fungsi ACE2. Juga,
perbedaan ekspresi ACE2 dalam kelompok yang berbeda dari tiga dataset dianalisis. Hasil: Gen yang terkait dengan ACE2 diperkaya
dalam proses biologis penting seperti proses virus dan respons imun. Peningkatan ACE2 ditemukan pada saluran napas intrapulmoner
(GSE994) dan sel epitel oral (GSE17913) dari perokok tetapi tidak pada mereka yang bukan perokok atau mantan perokok. Hubungan
antara dosis CS dan ACE2 yang signifikan tergantung dosis dan waktu diamati pada jaringan paru-paru tikus, dan lama tanpa merokok
ditemukan secara signifikan mengurangi ekspresi ACE2. Kesimpulan: Data manusia dan tikus mengkonfirmasi bahwa CS dapat
menginduksi peningkatan ACE2 di saluran pernapasan, menunjukkan bahwa perokok memiliki kerentanan yang lebih tinggi terhadap
COVID-19.

Kata kunci: Asap rokok; ACE2; COVID19; kerawanan

1. Perkenalan

Merokok adalah masalah kesehatan masyarakat global. Ada sekitar 1,3 miliar perokok di dunia, dan sekitar sepertiga dari mereka
tinggal di Cina, yang secara langsung mengancam kesehatan perokok dan perokok pasif [1]. Masalah kesehatan yang disebabkan oleh
merokok adalah masalah panas yang menjadi perhatian publik, tetapi masih sulit untuk dipecahkan karena melibatkan kebiasaan hidup
pribadi. Merokok dapat menyebabkan kanker paru-paru dan masalah sistem kardiovaskular dan reproduksi [2]. Penelitian telah
menunjukkan bahwa perokok rentan terhadap Coronavirus Pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV) [3].

Virus corona dapat menginfeksi manusia, berbagai burung, dan mamalia di seluruh dunia. Pada bulan Februari dan Maret 2003 ada
wabah besar Sindrom Pernafasan Akut Parah (SARS) di banyak negara. Pada 31 Juli 2003, 8098 kemungkinan kasus dilaporkan, dengan
jumlah kematian 774 (9,6%) [4]. Antara Maret 2012 dan November 2015, MERS pecah di beberapa negara, termasuk Arab Saudi (1255
kasus dan 539 kematian), Korea Selatan (185 kasus dan 36 kematian), dan Uni Emirat Arab (81 kasus dan 11 kematian) [5] . Pada bulan
Desember 2019, coronavirus baru (2019-nCov, COVID-

19) diidentifikasi di Wuhan, Provinsi Hubei, Cina. Pada 23 Februari 2020, COVID-19 telah terinfeksi
77.262 orang dan menyebabkan 2595 kematian di Cina, dengan jumlah kasus yang berkembang pesat dilaporkan secara internasional.
Orang-orang dari segala usia dapat terinfeksi oleh coronavirus baru (COVID-19). Orang lanjut usia dan orang-orang dengan penyakit yang sudah
ada sebelumnya, seperti asma, diabetes, dan penyakit jantung tampaknya lebih rentan terhadap virus atau memiliki gejala yang lebih parah [6].
Ada juga jenis kelamin yang signifikan

© 2020 oleh penulis. Didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons CC BY.

Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

2 dari 8

perbedaan kejadian dengan 0,31 (pria) vs 0,27 (wanita) pasien per 100.000 orang [7]. Perbedaannya mungkin disebabkan oleh perilaku
merokok.
Genom COVID-19 adalah sekitar 80% identik dengan SARS-CoV dan sekitar 96% identik dengan kelelawar koronavirus [8]. Analisis
struktural telah membentuk interaksi tingkat atom antara lonjakan glikoprotein (protein S) spike glikoprotein SARS-CoV (RBD) dan
reseptornya, enzim pengonversi angiotensin 2 (ACE2), yang berkontribusi pada transmisi lintas spesies dan manusia ke manusia. dari
SARS-CoV [9,10]. Telah ditunjukkan bahwa protein S COVID-19, yang sama dengan SARS-CoV, dapat mengeksploitasi ACE2 untuk
infeksi inang [11-13]. Satu studi baru-baru ini menunjukkan bahwa afinitas antara ACE2 dan RBD COVID-19 adalah 10-20 kali lebih besar
dari pada SARS-CoV [13]. Tingkat ekspresi ACE2 dapat mencerminkan kerentanan terhadap COVID-19.

Dalam penelitian ini, kami menganalisis pola ekspresi ACE2 dalam jaringan saluran pernapasan manusia dan tikus dengan berbagai
status merokok berdasarkan pada tiga set data Gene Expression Omnibus (GEO). Kami bertujuan untuk menentukan apakah merokok
merupakan faktor kerentanan untuk COVID-19.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1 Sumber data

Tiga dataset GEO, GSE994, GSE17913, dan GSE18344, diperoleh dari basis data GEO ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo ). Sampel
dalam GSE994 diperoleh dari saluran udara intrapulmoner dari sukarelawan normal dan non-merokok (termasuk 34 perokok saat ini, 23
tidak pernah perokok, dan 18 mantan perokok). Desain keseluruhan dari GSE17913 melibatkan biopsi oral dari 40 perokok saat ini dan 40
yang pernah berpasangan berdasarkan jenis kelamin dan tidak pernah merokok. Kami juga mengekstraksi 55 sampel dari 14 kelompok
berbeda dalam dataset GSE18344, termasuk kelompok pura-pura (pura-pura) dan kelompok paparan. Tikus dalam kelompok paparan terus
menerus terpapar asap rokok (CS, 750 μg total partikulat / L) selama 2, 3, atau 4 jam / hari (masing-masing kelompok dosis rendah,
sedang, dan tinggi). Waktu paparan termasuk 1 hari, 2 bulan, dan 5 bulan, serta 5 bulan + 1 hari pemulihan dan 5 bulan + 13 hari
pemulihan (dosis sedang saja). Ada empat ulangan untuk setiap kelompok di GSE18344.

2.2 Analisis korelasi dan pengayaan

Perangkat lunak R digunakan untuk mengidentifikasi dan mengimpor daftar gen yang berkorelasi dengan ACE2 dalam dataset
GSE994 dan GSE17913. Gen-gen terkait ini kemudian diimpor ke alat DAVID online untuk analisis pengayaan Gene Oncology (GO).

2.3 Analisis ekspresi ACE2 pada pasien dengan riwayat merokok yang berbeda

Semua sampel dalam dataset GSE994 dan GSE17913 dikelompokkan berdasarkan riwayat merokok. GSE994 dibagi menjadi tiga
kelompok, termasuk (1) tidak pernah perokok (tidak pernah), (2) perokok saat ini (saat ini), dan (3) mantan perokok (mantan); GSE17913
dibagi menjadi dua kelompok termasuk (1) tidak pernah perokok (tidak pernah) dan (2) perokok saat ini (saat ini). Perubahan dalam
ekspresi ACE2 dievaluasi antar kelompok dalam dataset.

2.4 Analisis dan plot statistik

Dalam analisis korelasi, gen dengan | koefisien korelasi | > 0,3 dan P < 0,05 adalah
gen dianggap signifikan terkait. Uji-t dalam perangkat lunak GraphPad Prism 7 digunakan untuk menganalisis korelasi antara riwayat
merokok dan ekspresi gen ACE2 dalam dataset GSE994 dan GSE17913 dan perbedaan ekspresi gen antara kelompok perlakuan yang
berbeda dalam dataset GSE18344. P < 0,05 dianggap signifikan secara statistik

3. Hasil
Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

3 dari 8

3.1. Pengayaan fungsional terkait gen ACE2

Sebanyak 1.370 gen positif dan 1871 negatif yang berhubungan dengan ACE2 diidentifikasi dalam dataset saluran napas
intrapulmoner GSE994, dan 544 gen yang terkait secara negatif dan positif ditemukan dalam dataset sel epitel lisan GSE17913 ( Tabel 1,
2). Gen-gen dalam GSE994 secara signifikan diperkaya dalam proses biologis esensial termasuk adhesi sel-sel, proses virus, transkripsi
virus, transpor intraseluler virus, dan jalur pensinyalan reseptor TGF-β (jalur pensinyalan reseptor TGF-β). Gambar 1A). Dalam GSE17913,
gen secara signifikan diperkaya dalam proses biologis termasuk respon imun, proses virus, kekebalan sel T, dan apoptosis ( Gambar 1B).

Tabel 1 Ringkasan gen yang terkait dengan ekspresi ACE2 dalam dua dataset

Kumpulan data Positif Negatif

GSE994 1370 1871

GSE17913 544 182

Meja 2 20 gen teratas yang terkait dengan ekspresi ACE2 dalam dua dataset

GSE994 GSE17913

Simbol Gene Nilai P R Simbol Gene Nilai P R

CBX3 6.45E-11 0,667 SECTM1 1.71E-08 0,583

PHKB 1.34E-10 0,659 APOL1 4.28E-08 0,570
PPP1CC 4.16E-10 0,645 CLPX 6.65E-07 0,525
GOLGA7 5.83E-10 0,641 RUNX3 7.65E-07 0,523
CDC123 1.50E-09 0,629 BTN3A3 1.32E-06 0,513
RAP1B 2.32E-09 0,623 EDC3 2.16E-06 0,504
PPT1 4.17E-09 0,616 PSMB9 8.02E-06 0,479
PAIP1 8.23E-09 0,606 TLCD2 9.34E-06 0,476
TSPAN31 1.60E-08 0,597 MSRB1 9.74E-06 0,475
CASP7 1.63E-08 0,596 S100A12 1.02E-05 0,474
TM9SF3 2.05E-08 0,593 CORO1A 1.31E-05 0,469
COPB1 2.09E-08 0,593 CEACAM7 0,000014 0,468

APOBEC3G 2.15E-08 0,592 NKG7 1.62E-05 0,464

CCDC6 2.33E-08 0,591 TAP1 1.78E-05 0,462

PSMD7 2.81E-08 0,589 ITGAL 2.17E-05 0,458
PARP1 3.14E-08 0,587 GZMB 2.18E-05 0,458
RIBUT 3.21E-08 0,587 CUX1 2.21E-05 0,458
SAT1 3.35E-08 0,586 TTC39C 2.59E-05 0,454
THOC7 3.39E-08 0,586 PAOX 2.91E-05 0,452
DERA 4.53E-08 0,581 ATP10B 3.29E-05 0,449
SEPW1 1.10E-12 - 0,709 C7 7.17E-05 - 0,432
CRIP1 1.66E-12 - 0,705 BUB1 1.02E-04 - 0,423
SCAMP4 2.59E-12 - 0,701 CHRM5 1.38E-04 - 0,416
CNOT3 6.50E-12 - 0,691 RALA 1.51E-04 - 0,414
CLDN3 7.30E-12 - 0,690 VPS29 1.56E-04 - 0,413
STRN4 1.78E-11 - 0,681 CADM3-AS1 2.00E-04 - 0,407
CABIN1 3.49E-11 - 0,674 KIAA1456 2.55E-04 - 0,400
ITGA3 3.61E-11 - 0,673 LOC101929002 2.70E-04 - 0,399
MFSD10 4.01E-11 - 0,672 KIRREL3-AS2 3.13E-04 - 0,395
BAG6 4.89E-11 - 0,670 OR1I1 4.28E-04 - 0,387
BDH1 9.34E-11 - 0,663 RAB4A 4.32E-04 - 0,387
Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

4 dari 8

NPIPA1 9.88E-11 - 0,662 LOC200830 4.40E-04 - 0,386

ABHD11 1.89E-10 - 0,655 GRK5 4.57E-04 - 0,385
CST3 2.20E-10 - 0,653 RP11-214K3.19 4.85E-04 - 0,384
MED12 2.59E-10 - 0,651 ANXA2 5.36E-04 - 0,381
RNH1 2.95E-10 - 0,649 RP11-354I10.1 6.03E-04 - 0,378
PAGI1 3.09E-10 - 0,649 AGAP11 6.27E-04 - 0,376
TJP3 4.07E-10 - 0,645 ZNF582-AS1 6.54E-04 - 0,375
PYY 4.92E-10 - 0,643 FKSG49 6.63E-04 - 0,375
GLB1L2 6.76E-10 - 0,639 PEG3 6.75E-04 - 0,374

Gambar 1. Histogram Analisis Pengayaan Gen Gen terkait dengan ekspresi ACE2 dalam (A) GSE994 dan (B) GSE17913
dataset.

3.2. Ekspresi ACE2 dan korelasi dengan riwayat merokok

Dalam dataset saluran napas intrapulmoner GSE994, tingkat ekspresi ACE2 pada perokok saat ini secara signifikan lebih tinggi
daripada pada perokok yang tidak pernah merokok (t = 2.295, P = 0,026) ( Gambar 2A). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara perokok
tidak pernah merokok dan perokok berat. Selain itu, tingkat ekspresi ACE2 jauh lebih rendah pada perokok reformis daripada perokok saat
ini (t = 2,709, P = 0,001) ( Gambar 2A). Dalam dataset sel epitel oral GSE17913, tingkat ekspresi ACE2 pada perokok saat ini secara
signifikan lebih tinggi daripada pada yang tidak pernah merokok (t = 3,674, P < 0,001) ( Gambar 2B).

Gambar 2. Tingkat ekspresi ACE2 pada sukarelawan dengan riwayat merokok yang berbeda dalam (A) GSE994 dan (B) GSE17913 dataset.

3.3. Merokok dan promosi ekspresi ACE2 pada tikus s

Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

5 dari 8

Setelah 1 hari perawatan CS, tingkat ekspresi ACE2 pada kelompok sedang-terpapar CS secara signifikan menurunkan regulasi
relatif terhadap kelompok kontrol ( Gambar 3A) Namun, tingkat ekspresi ACE2 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang terpajan
CS setelah 2 dan 5 bulan pengobatan ( Gambar 3A). Setelah 5 bulan paparan CS, tingkat ekspresi ACE2 dalam kelompok dosis menengah
dan tinggi diregulasi dengan cara yang tergantung pada dosis ( Gambar 3B). Peningkatan signifikan tergantung pada ekspresi ACE2 juga
diamati di paru-paru tikus yang terpapar CS 5 bulan ditambah pemulihan 1 hari ( Gambar 3C). Selain itu, tingkat ekspresi ACE2 lebih tinggi
pada kelompok dosis menengah setelah 5 bulan pengobatan CS ditambah 13 hari pemulihan ( Gambar 3D).

Gambar 3. Analisis data model tikus yang terpajan rokok. (A) Tingkat ekspresi ACE2 diukur pada waktu yang berbeda setelah
paparan sedang (asap-med); (B) tingkat ekspresi ACE2 dalam kelompok dosis berbeda setelah 5 bulan paparan merokok; (C)
tingkat ekspresi ACE2 dalam kelompok dosis berbeda setelah 5 bulan paparan merokok dan 1 hari pemulihan; (D) tingkat
ekspresi ACE2 pada kelompok yang merokok setelah 5 bulan merokok dan 13 hari pemulihan.

4. Diskusi

Penelitian telah menetapkan bahwa ACE2 adalah reseptor untuk SARS-CoV [9,10] dan coronavirus baru Wuhan (COVID-19) [11-13].
Berdasarkan analisis korelasi dan pengayaan dua set data manusia (GSE994 dan GSE17913), kami menemukan perubahan yang
disebabkan oleh asap pada ekspresi ACE2 berkorelasi dengan proses biologis penting termasuk proses virus dan respons imun, yang
menunjukkan bahwa ACE2 terlibat dalam infeksi virus dan respons imun .

Studi epidemi SARS dari tahun 2002 hingga 2003 telah menunjukkan bahwa orang di bawah usia 25 memiliki gejala ringan atau sedang,

sementara mereka yang berusia di atas 60 tahun, dengan penyakit yang lebih serius, memiliki angka kematian lebih dari 50% [14]. Studi epidemiologis

juga menunjukkan perbedaan jenis kelamin dalam insiden dan tingkat kematian untuk infeksi SARS-CoV [15,16]. Untuk COVID-19, orang-orang di

segala usia dapat terinfeksi tetapi orang tua dan orang-orang dengan penyakit yang sudah ada menunjukkan kerentanan yang tinggi [6]. Ada juga

kejadian yang jelas tergantung jenis kelamin dari penyakit ini, dengan insiden yang lebih tinggi pada pria dibandingkan pada wanita, yang mungkin

disebabkan oleh tingginya tingkat merokok di kalangan pria [7].

Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

6 dari 8

Telah diketahui bahwa CS merupakan faktor risiko tinggi terhadap penyakit seperti penyakit kardiovaskular, penyakit paru obstruktif
kronik, dan kanker [17]. Studi telah mengkonfirmasi hubungan antara CS dan kerentanan infeksi influenza [18]. Selain itu, CS
mempengaruhi metabolisme faktor pengaktif trombosit dan dapat berkontribusi pada peningkatan insiden superinfeksi bakteri pada orang
yang mengembangkan influenza [19]. Selain itu, antibodi influenza menurun lebih cepat pada perokok daripada bukan perokok [20]. Studi
lain menemukan bahwa CS dapat merusak respon antivirus inang, berkontribusi pada peningkatan tingkat infeksi influenza dan kejadian
penyakit saluran pernapasan yang lebih rendah pada perokok [21]. Dalam penelitian ini, peningkatan ekspresi ACE2 ditemukan di saluran
napas intrapulmoner dan sel epitel oral pada perokok dibandingkan dengan yang bukan perokok, menunjukkan bahwa perokok rentan
terhadap 2019-CoV. Yang penting, tingkat ekspresi ACE2 lebih rendah pada perokok yang diperbarui, menunjukkan bahwa berhenti
merokok dapat mengurangi kerentanan terhadap 2019-CoV. Percobaan pada hewan juga menunjukkan hubungan dosis dan waktu yang
signifikan antara paparan CS dan ekspresi ACE2 dalam jaringan paru-paru tikus. Berhenti merokok untuk waktu yang lama tetapi tidak
dalam waktu singkat dapat membalikkan ekspresi ACE2 yang berlebih di paru-paru tikus.

5. Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, hasil kami menunjukkan bahwa CS dapat menginduksi ekspresi ACE2 yang meningkat pada saluran pernapasan,
menunjukkan bahwa perokok memiliki kerentanan yang lebih tinggi terhadap COVID-19 daripada yang bukan perokok. Karena perubahan yang
diinduksi CS dalam ekspresi ACE2 dikaitkan dengan infeksi virus dan proses kekebalan, perokok yang terinfeksi COVID-19 mungkin memiliki
masalah kesehatan yang serius. Data epidemiologis lebih lanjut diperlukan untuk memverifikasi temuan ini.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, TC dan JL; metodologi, JW dan QL; perangkat lunak, JW; menulis— persiapan konsep awal, JW dan
QL; menulis — mengulas dan mengedit, TC, RC dan JL; akuisisi dana,
RC dan JL Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi manuskrip yang diterbitkan.

Pendanaan: Studi ini didukung oleh Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Nasional China (81573178 dan
81770085).

Ucapan Terima Kasih: Kami berterima kasih kepada LetPub (www.letpub.com) atas bantuan linguistiknya selama persiapan naskah ini.

Konflik kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Zhang, H.; Cai, B. Dampak tembakau pada kesehatan paru-paru di Tiongkok. Respirologi 2003, 8, 17-21, doi: 10.1046 /

j.1440-1843.2003.00433.x.

2. IARC. Asap tembakau dan kebiasaan merokok. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2004, 83, 1-1438.

3. Alraddadi, BM; Watson, JT; Almarashi, A .; Abedi, GR; Turkistani, A .; Sadran, M.; Housa, A .; Almazroa, MA; Alraihan, N .;

Banjar, A., et al. Faktor Risiko untuk Penyakit Pernafasan Utama Timur Tengah Sindrom Koronavirus pada Manusia, Arab

Saudi, 2014. Emerg Infect Dis 2016, 22, 49-55, doi: 10.3201 / eid2201.151340.

4. Hui, DS; Chan, MC; Wu, AK; Ng, PC Severe akut respiratory syndrome (SARS): epidemiologi dan gambaran klinis. Pascasarjana

Med J 2004, 80, 373-381, doi: 10.1136 / pgmj.2004.020263.

5. Kim, KH; Tandi, TE; Choi, JW; Moon, JM; Kim, wabah koronavirus sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS-CoV) di Korea

Selatan, 2015: epidemiologi, karakteristik, dan implikasi kesehatan masyarakat. J Hosp Menginfeksi 2017, 95, 207-213, doi:

10.1016 / j.jhin.2016.10.008.

6. Saran untuk Novel Coronavirus (2019-nCoV) publik: Mitos penghilang. Tersedia online:

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth-busters . (diakses pada 2020.03.03).

Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

7 dari 8

7. Yang, Y .; Lu, Q .; Liu, M.; Wang, Y.; Zhang, A .; Jalali, N .; Dean, N .; Longini, aku.; Halloran, SAYA; Xu, B., et al. Fitur

epidemiologis dan klinis dari wabah coronavirus novel 2019 di Cina. 2020,

10.1101 / 2020.02.10.20021675% J medRxiv, 2020.2002.2010.20021675, doi: 10.1101 / 2020.02.10.20021675% J medRxiv.

8. Zhou, P .; Yang, XL; Wang, XG; Hu, B .; Zhang, L.; Zhang, W .; Si, SDM; Zhu, Y.; Li, B .; Huang, CL, dkk. Wabah pneumonia terkait

dengan virus corona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam 2020,

10.1038 / s41586-020-2012-7, doi: 10.1038 / s41586-020-2012-7.

9. Dia, L.; Ding, Y .; Zhang, Q.; Che, X.; Dia, Y.; Shen, H .; Wang, H .; Li, Z .; Zhao, L.; Geng, J., et al. Ekspresi peningkatan kadar

sitokin proinflamasi pada sel ACE2 + yang terinfeksi SARS pada pasien SARS: terkait dengan cedera paru akut dan

patogenesis SARS. J Pathol 2006, 210, 288-297, doi: 10.1002 / path.2067.

10. Li, W .; Sui, J .; Huang, IC; Kuhn, JH; Radoshitzky, SR; Marasco, WA; Choe, H .; Farzan, M. Protein S dari coronavirus manusia

NL63 dan coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah mengikat daerah ACE2 yang tumpang tindih. Virologi 2007, 367, 367-374,

doi: 10.1016 / j.virol.2007.04.035.

11. Zhou, P .; Yang, X.-L .; Wang, X.-G .; Hu, B .; Zhang, L.; Zhang, W .; Si, H.-R .; Zhu, Y.; Li, B .; Huang, C.-L., dkk. Wabah pneumonia

terkait dengan virus corona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam 2020,

10.1038 / s41586-020-2012-7, doi: 10.1038 / s41586-020-2012-7.

12. Wan, Y.; Shang, J .; Graham, R .; Baric, RS; Li, F. Pengakuan reseptor oleh novel coronavirus dari Wuhan: Sebuah analisis berdasarkan

studi struktural SARS selama satu dekade. J Virol 2020, 10.1128 / JVI.00127-20, doi: 10.1128 / JVI.00127-20.

13. Tian, ​X.; Li, C .; Huang, A .; Xia, S .; Lu, S .; Shi, Z .; Lu, L .; Jiang, S .; Yang, Z .; Wu, Y., dkk. Pengikatan ampuh protein

coronavirus novel 2019 baru oleh antibodi monoklonal manusia spesifik-virus coronavirus.

Emerg Microbies Menginfeksi 2020, 9, 382-385, doi: 10.1080 / 22221751.2020.1729069.

14. Nicholls, JM; Poon, LL; Lee, KC; Ng, WF; Lai, ST; Leung, CY; Chu, CM; Hui, PK; Mak, KL; Lim, W., et al. Patologi paru-paru dari

sindrom pernapasan akut parah yang fatal. Lanset 2003, 361, 1773-1778, doi: 10.1016 / s0140-6736 (03) 13413-7.

15. Karlberg, J.; Chong, DSY; Lai, WYY Apakah pria memiliki tingkat fatalitas kasus yang lebih tinggi dari sindrom pernapasan akut

daripada wanita? American Journal of Epidemiology 2004, 159, 229-231, doi: 10.1093 / aje / kwh056.

16. Leong, HN; Sungguh-sungguh, A .; Lim, HH; Dagu, CF; Tan, CSH; Puhaindran, SAYA; Tan, ACH; Chen,

MIC; Leo, YS SARS di Singapura - Prediktor tingkat keparahan penyakit. Ann Acad Med Singap 2006, 35, 326-

331.

17. Courtney, R. Konsekuensi Kesehatan dari Merokok — Kemajuan 50 Tahun: Sebuah Laporan dari Surgeon General, 2014U Departemen

Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan Atlanta, GA: Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, Pusat Pengendalian dan

Pencegahan Penyakit, Pusat Nasional untuk Penyakit Pencegahan Penyakit Kronis dan Promosi Kesehatan, Office on Smoking and Health,

20141081 hal. Online (literatur abu-abu):

http://www.surgeongeneral.gov/library/reports/50-years-of-progress . 2015, 34, 694-695,

doi: 10.1111 / dar.12309.

18. Finklea, JF; Sandifer, SH; Smith, DD Rokok merokok dan epidemi influenza. Am J Epidemiol 1969,

90, 390-399, doi: 10.1093 / oxfordjournals.aje.a121084.

19. Miyaura, S .; Eguchi, H.; Johnston, JM Efek dari ekstrak asap rokok pada metabolisme proinflamasi autacoid,

mengaktifkan trombosit faktor. Circ Res 1992, 70, 341-347,

doi: 10.1161 / 01.res.70.2.341.

Pracetak ( www.preprints.org) | BUKAN TINJAUAN ULANG | Diposting: 5 Maret 2020 doi: 10.20944 / preprints202003.0078.v1

8 dari 8

20. Finklea, JF; Hasselblad, V .; Riggan, WB; Nelson, WC; Hammer, DI; Newill, VA Rokok dan respons penghambatan

hemaglutinasi terhadap influenza setelah penyakit alami dan imunisasi. Am Rev Respir Dis 1971, 104, 368-376, doi: 10.1164 /

arrd.1971.104.3.368.

21 Aronson, MD; Weiss, ST; Ben, RL; Komaroff, AL Hubungan antara merokok dan penyakit saluran pernapasan akut pada

dewasa muda. Jama 1982, 248, 181-183.