Stress and Inflammation in Exacerbations of Asthma

Para dokter, ilmuwan, dan orang awam telah lama percaya bahwa stres berkontribusi pada eksaserbasi
asma. Namun, hanya dalam dua dekade terakhir bukti-bukti ilmiah yang meyakinkan telah terakumulasi
untuk memperkuat hipotesis ini. Misalnya, dalam studi prospektif 18 bulan anak-anak dengan asma,
pengalaman peristiwa kehidupan negatif akut (misalnya, kematian anggota keluarga dekat)
meningkatkan risiko serangan asma berikutnya dengan hampir 2 kali lipat (Sandberg et al. ., 2000).
Dampak peristiwa negatif akut ditekankan ketika itu terjadi dalam konteks stres kronis. Anak-anak yang
terpapar pada tingkat stres akut dan kronis yang tinggi menunjukkan peningkatan risiko 3 kali lipat untuk
serangan dalam dua minggu setelah kejadian akut. Meskipun bukti empiris baru-baru ini mengaitkan
stres dengan profil klinis asma, masih banyak yang harus dipelajari tentang mekanisme biologis yang
mendasari fenomena ini. Dalam minireview ini kami menguraikan model yang menyoroti peradangan
sebagai jalur mediasi sentral. Ini berfokus pada mekanisme imunologis yang memungkinkan stres untuk
"masuk ke dalam tubuh" dan memperburuk gejala pasien dengan asma. Karena peran stres dalam
serangan asma telah dibahas secara serius di tempat lain (Wright, 2005; Wright, Cohen, & Cohen, 2005),
dan mungkin melibatkan mediator perilaku dan biologis yang berbeda, kami tidak berusaha
membahasnya di sini.

1. Apa setres:

Stres telah didefinisikan dalam banyak cara dalam literatur ilmiah. Salah satu definisi psikologis yang
paling umum adalah bahwa stres terjadi ketika tuntutan dari lingkungan menantang kapasitas adaptif
individu, atau kemampuan untuk mengatasinya (Cohen, Kessler, & Gordon, 1995). Sering disebut
"pemicu stres," tuntutan ini termasuk peristiwa kehidupan negatif seperti kehilangan pekerjaan,
kematian orang yang dicintai, dan konflik keluarga. Dalam konseptualisasi stres ini, para peneliti
biasanya membedakan antara stres akut dan kronis. Stresor akut dibatasi waktu, biasanya dengan onset
dan offset yang jelas. Sebaliknya, stres kronis sedang berlangsung, kesulitan hidup yang stabil yang
menimbulkan respons berkepanjangan dan sering tidak memiliki titik akhir yang jelas terlihat. Keduanya
telah dikaitkan dengan perubahan dalam berbagai parameter kekebalan pada manusia, meskipun arah
dapat bervariasi tergantung pada jenis stresor, dan apakah orang tersebut sehat atau menderita
penyakit seperti asma (Segerstrom & Miller, 2004).

Karena permintaan lingkungan yang sama dapat menghasilkan variabilitas yang besar dalam respons
emosional, perilaku, atau fisiologis seseorang, beberapa ahli teori berpendapat bahwa penting untuk
mempertimbangkan persepsi subjektif individu terhadap stresor. Pandangan ini berpendapat bahwa
fitur kritis dari stres bukanlah tuntutan itu sendiri, melainkan bagaimana seseorang datang untuk
menafsirkan, atau menilai, situasi. Hasil penting dari proses penilaian ini adalah apakah seseorang
memandang situasi sebagai ancaman, dan percaya bahwa ia memiliki sumber daya yang diperlukan
untuk mengatasinya secara efektif. Sejauh stresor dinilai sebagai ancaman dan tidak dapat dikelola, itu
menimbulkan respons emosional negatif, yang pada gilirannya menimbulkan sekuele stres perilaku dan
biologis (Lazarus & Folkman, 1984). Sayangnya, sangat sedikit penelitian di PNI yang mengadopsi
kerangka kerja konseptual semacam ini (6). Karena pentingnya untuk memahami hubungan antara stres
dan asma, kami memberikan perhatian khusus dalam ulasan untuk studi yang menampilkan
konseptualisasi berbasis penilaian.

2. Bagaimana stres mempengaruhi asma?

Gambar 1 menggambarkan model kerja kami stres dan asma. Ini menyoroti pentingnya paparan sosial
dan fisik dalam eksaserbasi gejala. Premis dasar dari model ini adalah bahwa tekanan psikologis bekerja
dengan mengubah besarnya respon inflamasi jalan nafas yang menyebabkan iritasi, alergen, dan infeksi
pada orang dengan asma. Penting untuk dicatat bahwa model ini menunjukkan bahwa stres sendiri
TIDAK mampu memodifikasi fungsi kekebalan tubuh dengan cara yang mengarah ke gejala asma.
Sebaliknya, stres dipandang sebagai suatu proses yang menonjolkan respons inflamasi jalan nafas
terhadap pemicu lingkungan dan, dengan demikian, meningkatkan frekuensi, durasi, dan keparahan
gejala pasien.

Berbagai pemicu indoor dan outdoor telah ditemukan berkontribusi pada eksaserbasi asma. Sebagai
contoh, paparan asap tembakau dapat menyebabkan mengi dan gejala asma pada individu yang rentan
(Jaakkola, Nafstad, & Magnus, 2001), dan juga infeksi di saluran pernapasan bagian atas dan bawah
(Sigurs et al., 2005). Pada individu yang peka, paparan alergen, seperti bulu kucing dan jamur, dapat
menyebabkan hiperresponsivitas bronkial (Nelson et al., 1999). Salah satu jalur umum pemicu ini
beroperasi adalah peradangan saluran napas. Saat masuk ke dalam tubuh, misalnya, alergen inhalasi
diambil oleh sel dendritik, dan kemudian disajikan ke sel T helper (Th) (Busse & Lemanske, 2001). Sel Th
memiliki dua fenotipe yang dikenal sebagai Th-1 dan Th-2. Sel-sel Th-1 pada umumnya memulai dan
mengoordinasikan respon imun seluler dengan menggunakan sitokin seperti IL-2 dan IFN-g. Sebaliknya,
sel Th-2 meningkatkan proliferasi dan diferensiasi sel B, yang mengarah pada respons humoral yang
melibatkan sintesis antibodi. Mereka melakukannya dengan melepaskan sitokin seperti IL-4, IL-5, & IL-
13. Ini adalah jalur humoral yang umumnya terlibat dalam flare-up asma.

Sitokin Th-2 IL-4 dan IL-13 beroperasi dengan mengikat sel B, dan mendorong mereka untuk mensintesis
dan melepaskan antibodi IgE. IgE kemudian mengikat sel mast yang berada di saluran udara. Ketika
molekul IgE mengikat alergen serumpun mereka, itu menyebabkan sel mast mengalami degranulasi,
yang menyebabkan pelepasan mediator alergi seperti histamin dan leukotrien. Histamin dan leukotrien
menyebabkan edema, penyempitan otot polos, dan lendir, mengakibatkan gejala klinis asma termasuk
mengi, sesak dada, dan sesak napas. Jalur ini merupakan respons awal. Respons fase akhir yang lebih
lama dihasilkan ketika sel Th2 melepaskan IL-5. Sitokin ini merekrut eosinofil ke dalam saluran udara,
tempat mereka menyebabkan peradangan dan obstruksi. Eosinofil juga melepaskan mediator, seperti
protein kationik eosinofil dan protein dasar utama, yang dapat menyebabkan kerusakan pada sel-sel
saluran napas, dan leukotrien, yang menyebabkan edema dan penyempitan bronkus lebih lanjut. Oleh
karena itu, respons latephase ini memperburuk gejala klinis dengan mempromosikan peradangan dan
obstruksi jalan napas.

Model kami menunjukkan bahwa stres menonjolkan respons kekebalan terhadap pemicu lingkungan. Ini
memandang stres sebagai tuntutan eksternal dari lingkungan sosial individu. Untuk memiliki pengaruh
hilir pada proses inflamasi di saluran udara, stresor eksternal harus dinilai sebagai mengancam dan tidak
dapat dikelola. Pola penilaian ini meningkatkan emosi negatif (mis., Kemarahan, ketakutan, malu) dan
penurunan emosi positif (mis., Semangat, kegembiraan, ketenangan) serta perubahan pemikiran
tentang diri dan masa depan. Proses-proses emosional dan kognitif ini menyadarkan jalur Th-2, sehingga
saat terpapar pada suatu pemicu, ada respons inflamasi yang lebih jelas, yang mengarah pada
peningkatan frekuensi, durasi, dan keparahan gejala.

Kami mencatat bahwa model kami berbeda dari penggambaran stres dan asma lainnya dalam fokus
eksplisit pada interaksi antara paparan sosial dan fisik dan dalam penekanannya pada jalur peradangan.
Model-model lain juga telah mencatat bahwa stres memiliki efek langsung pada sistem biologis lain yang
relevan dengan asma (Wright, 2005; Wright, Rodriguez, & Cohen, 1998) - misalnya, melalui
bronkokonstriksi yang dimediasi secara vagal atau peningkatan sensitivitas interokeptif terhadap gejala -
dan kami sepakat bahwa ini kemungkinan juga merupakan mekanisme kontribusi penting. Kami juga
mengakui bahwa ada banyak faktor lain yang dapat berinteraksi dengan stres atau beroperasi secara
independen untuk mempengaruhi morbiditas asma, termasuk genetika dan akses ke perawatan
kesehatan (Andrulis, 1998; Ober & Hoffjan, 2006). Meskipun demikian, kami melihat prinsip utama
model ini - bahwa stres memperburuk gejala asma dengan menonjolkan respons inflamasi terhadap
pemicu lingkungan - sebagai kerangka heuristik yang berguna untuk memikirkan gambaran besar asma.

Sebelum meninjau bukti untuk model ini, kami terlebih dahulu mengakui paradoks dalam literatur stres
dan asma. Telah diketahui bahwa pada paparan berbagai bentuk stres akut terdapat aktivasi
hipotalamus-hipofisis-adrenokortikal (HPA) dan kapak simpatis-adrenalmedulla (SAM), yang
menyebabkan peningkatan sekresi hormon kortisol, epinefrin dan norepinefrin (Baum). & Greenberg,
1995). Kadar kortisol yang tinggi mengurangi peradangan di saluran udara dan perifer; sama halnya,
agonis β-adrenergik seperti epinefrin adalah bronkodilator yang poten. Juga diketahui bahwa stresor
tertentu, terutama yang parah dan kronis, dapat menekan fungsi imun seluler pada manusia
(Segerstrom et al., 2004). Bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan kesimpulan paradoks bahwa
pengalaman stres harus memperbaiki daripada memperburuk gejala asma. Tentu saja, temuan dari studi
pasien asma tidak konsisten dengan kesimpulan ini; Stres telah ditunjukkan berulang kali untuk
memperburuk perjalanan penyakit. Untuk mengatasi paradoks ini, kami berpendapat bahwa setelah
lama terpapar hormon stres, reseptor untuk molekul-molekul ini menjadi turun-regulasi, yang mengarah
pada berkurangnya regulasi respon inflamasi terhadap pemicu asma. Ini adalah manifestasi berlebihan
dari sitokin Th2 dan rekrutmen eosinofil, yang keduanya diketahui menyertai stres hidup pada pasien
asma (tetapi tidak pada orang dewasa yang sehat, lihat (Segerstrom et al., 2004). Gagasan ini dibahas
secara lebih rinci dalam bagian 'Bagaimana stres mengubah peradangan?' di bawah.

3. Apa bukti untuk model itu?

Dengan garis besar dasar model yang dibuat sketsa, kami selanjutnya menjelaskan sejumlah studi pada
manusia yang menggambarkan pendekatan empiris untuk menilai satu atau lebih aspek dari model ini.

Penderita Asma

Sejumlah proyek penelitian telah secara langsung mengevaluasi apakah stres memperkuat respons
kekebalan terhadap pemicu asma. Satu tim mempelajari mahasiswa dengan asma selama periode stres
tinggi (periode ujian akhir) dan stres rendah (tidak ada ujian besar) (Liu et al., 2002). Pada setiap
kunjungan pasien dihirup peningkatan dosis alergen yang mereka peka (ragweed, kucing, atau tungau
debu) sampai fungsi paru mereka menurun ≥20%. Ada bukti respon imun yang lebih besar terhadap
tantangan dalam kondisi stres. Selama sesi yang terjadi di sekitar ujian akhir, tantangan alergen
menimbulkan jumlah eosinofil yang lebih besar baik dalam dahak maupun darah. Temuan paralel
muncul untuk produksi in vitro IL-5 dalam dahak yang diobati dengan phytohemagglutinin. Temuan ini
memberikan dukungan langsung untuk premis dasar model kami - bahwa stres memperkuat respon
imun terhadap pemicu asma lingkungan. Ia melakukannya dengan cara yang sangat menarik, dengan
menggunakan paradigma paparan in vivo, dan mengumpulkan sampel dari dahak dan darah tepi.

Proyek lain telah menggunakan paparan in vitro untuk mengevaluasi hipotesis ini. Studi-studi ini
biasanya melibatkan kultur sel mononuklear darah tepi (PBMC) dengan koktail mitogen yang mencakup
phorbol myristate acetate dan ionomycin (PMA / INO). Volume produksi sitokin kemudian digunakan
sebagai indikator besarnya respon imun. Sementara paradigma ini terbatas karena paparan alergen
terjadi secara in vitro, itu dapat dilakukan dengan mudah dan aman pada pasien komunitas, sehingga
stres tinggi dan kelompok stres rendah atau periode waktu dapat dibandingkan. Dalam dua penelitian
yang dilakukan kelompok kami terhadap anak-anak dengan asma, status sosial ekonomi rendah (SES)
telah dikaitkan dengan PMA / INO yang lebih besar merangsang produksi IL-5 dan IL-13, yang
merupakan mediator penting dari respon imun humoral yang menyebabkan asma. Analisis lebih lanjut
menunjukkan bahwa pasien SES yang rendah telah terpapar pada tingkat stres kronis yang lebih tinggi,
dan cenderung menilai situasi kehidupan mereka sebagai yang lebih mengancam. Ketika analisis statistik
dilakukan untuk mengevaluasi hubungan antara proses-proses ini, mereka menunjukkan bahwa SES
rendah dikaitkan dengan respon sitokin Th-2 yang berlebihan melalui stres kronis dan penilaian
ancaman (Chen et al., 2006; Chen, Fisher, Jr., Bacharier, & Strunk, 2003). Dengan kata lain, data
konsisten dengan anggapan bahwa anak-anak dengan SES rendah mungkin menunjukkan respons
sitokin yang diperkuat karena mereka memiliki lebih banyak stres kronis di rumah, dan cenderung
memandang hidup mereka sebagai ancaman dan tidak dapat dikelola.

Dalam serangkaian studi dari kelompok penelitian lain, siswa sekolah menengah dipelajari sebelum ujian
(periode awal stres rendah) dan setelah ujian (periode stres tinggi), dan sel darah tepi mereka
distimulasi in vitro dengan berbagai koktail mitogen. Dalam satu studi, siswa dengan asma memiliki
produksi IL-5 post-ujian yang lebih besar dibandingkan dengan siswa yang sehat. Sebaliknya, tidak ada
perbedaan kelompok dalam produksi IL-5 pada awal. Ini menunjukkan bahwa dalam kondisi stres
rendah, individu dengan asma tidak berbeda dari individu yang sehat dalam respons mereka terhadap
mitogen, tetapi periode stres meningkatkan respons sel imun Th-2 menjadi mitogen khusus pada
individu dengan asma (Kang et al. , 1997). Penelitian kedua dari kelompok ini mendokumentasikan
bahwa stres ujian dikaitkan dengan berkurangnya produksi sitokin Th-1 IFN-g dan IL-2, tetapi
peningkatan produksi sitokin IL-6 proinflamasi IL-6 (didalilkan oleh kelompok ini untuk mewakili Th-2) di
kedua sampel siswa dengan asma dan siswa sehat (Kang & Fox, 2001).

Akhirnya, dalam satu studi anak-anak berusia 2 tahun dengan riwayat keluarga asma atau alergi, PBMC
distimulasi in vitro dengan alergen (tungau debu, kecoa) serta PHA. Karena anak-anak terlalu muda
untuk memberikan laporan yang akurat, pengasuh mereka ditanya sejauh mana mereka menemukan
kehidupan mereka mengancam dan tidak dapat dikelola. Anak-anak yang pengasuhnya menilai hidup
mereka sebagai orang yang stres tinggi memiliki produksi stimulasi yang lebih besar dari sitokin TNF-α
pro-inflamasi, dan mengurangi produksi sitokin IFN-Th-1 Th (Wright et al., 2004). Yang penting, efek ini
prospektif, dengan stres untuk respon imun sementara.

Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan bahwa di antara pasien yang menderita asma, stres dapat
memperkuat respon sitokin Th-2 terhadap pemicu asma dan koktail mitogen, dan dalam beberapa kasus
juga menumpulkan pelepasan sitokin Th-1. Temuan terakhir ini menarik karena sitokin Th-1 dan Th-2
sering memiliki aksi yang berlawanan pada target mereka dan dapat bertindak dengan cara yang saling
menghambat. Dengan demikian, penurunan yang disebabkan oleh stres pada output Th-1 dapat
"memungkinkan" ekspresi yang lebih besar dari sitokin Th-2. Apapun, penelitian menunjukkan bahwa
respon humoral yang diperkuat terhadap pemicu asma ditemukan dalam konteks banyak jenis stresor,
termasuk situasi kronis seperti SES rendah dan yang lebih akut seperti ujian sekolah, dan muncul ketika
stres dikonseptualisasikan sebagai permintaan dari lingkungan atau hasil dari proses penilaian kognitif.
Seiring waktu, pola respons inflamasi yang berlebihan dapat menyebabkan gejala penyakit yang lebih
sering atau parah.

Orang dewasa yang sehat

Karena sejumlah kecil studi pada pasien dengan asma, kami juga meninjau satu paradigma menarik yang
telah digunakan dengan orang dewasa yang sehat. Ini melibatkan penilaian tingkat stres psikologis pada
orang dewasa yang sehat dan, setelah mereka dikarantina, mengekspos mereka terhadap virus yang
menyebabkan infeksi saluran pernapasan atas. Para sukarelawan kemudian dimonitor selama 3-5 hari
sehingga kejadian infeksi (replikasi virus) dan penyakit klinis (infeksi disertai gejala) dapat dicatat. Karena
dosis dan jenis paparan patogen identik di antara sukarelawan, orang dapat mengevaluasi kontribusi
pengalaman stres terhadap tingkat infeksi dan penyakit, tanpa khawatir tentang penjelasan yang
berpotensi mengacaukan bahwa orang yang mengalami berbagai tingkat stres akan memiliki paparan
diferensial terhadap patogen dalam diri mereka. kehidupan sehari-hari. Dalam serangkaian proyek
elegan yang menggunakan paradigma ini, Cohen dan rekan-rekannya telah menunjukkan bahwa tingkat
stres yang tinggi (baik dalam bentuk peristiwa kehidupan dan penilaian ancaman dan pengelolaan)
dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit pernapasan (baik infeksi virus dan klinis).
penyakit) (Cohen, Tyrrell, & Smith, 1991). Efek-efek ini disebabkan oleh bentuk-bentuk pengalaman
stres yang kronis, bukan akut, (Cohen et al., 1998). Dalam proyek-proyek penelitian tindak lanjut yang
dirancang untuk mengidentifikasi mekanisme yang mendasari bertanggung jawab, tim ini menemukan
bahwa relawan yang stres menghasilkan jumlah IL-6 yang berlebihan di rongga hidung setelah inokulasi.
Kadar IL-6 pada hidung terkait, pada gilirannya, dengan gejala penyakit yang lebih parah. Analisis
statistik mediasi menunjukkan bahwa, dari varian yang menyebabkan stres pada penyakit pernapasan,
58% dari varian ini dapat dijelaskan oleh produksi IL-6 yang berlebihan (Cohen, Doyle, & Skoner, 1999).
Meskipun mereka diperoleh pada orang dewasa yang sehat, temuan ini menunjukkan dua kesimpulan
yang relevan dengan model kami - bahwa stres mampu menonjolkan respon inflamasi terhadap paparan
patogen in vivo, dan bahwa produksi sitokin yang berlebihan dapat berfungsi sebagai jalur mediasi
utama yang menghubungkan stres dan penyakit.
Temuan ini juga penting karena di antara pasien dengan asma, infeksi virus merupakan pemicu kuat
untuk memperburuk gejala. Dengan demikian, peningkatan kerentanan terhadap infeksi pernapasan
dapat berfungsi sebagai mekanisme tindakan tambahan untuk stres. Logika ini mungkin awalnya
membingungkan karena virus terutama mengaktifkan respon imun Th-1, dan itu adalah cascade Th-2
yang berlawanan yang biasanya diidentifikasi sebagai biang keladinya asma. Namun, pasien asma secara
rutin menunjukkan bukti tanggapan kekebalan antivirus di saluran udara, dan ini telah menghasilkan
spekulasi bahwa virus atau sinyal kekebalan yang mereka peroleh mengaktifkan sel epitel saluran napas
dengan cara yang berkontribusi terhadap eksaserbasi asma (Holtzman et al., 2002). Sebagai contoh, sel
Th-1 yang diaktifkan dapat memfasilitasi perekrutan sel Th-2 ke saluran udara, sehingga juga
memperburuk respon terhadap paparan alergen (Holtzman et al., 2002). Oleh karena itu, ada
kemungkinan bahwa tekanan psikologis pada pasien dengan asma dapat beroperasi dengan
meningkatkan sensitivitas sel Th-1 terhadap sinyal virus, sehingga meningkatkan kerentanan terhadap
eksaserbasi asma yang disebabkan oleh virus. Penelitian klinis sebelumnya telah menemukan bahwa
pasien dengan asma yang melaporkan lebih banyak peristiwa kehidupan negatif dalam kombinasi
dengan dukungan sosial yang rendah mengalami jumlah eksaserbasi asma yang lebih tinggi yang
disebabkan oleh infeksi saluran pernapasan atas (Smith & Nicholson, 2001).

4. Bagaimana stres memodifikasi peradangan?

Setelah memberikan dukungan untuk premis dasar model kerja kami, kami sekarang beralih ke detail
tentang bagaimana stres memperkuat respons imun terhadap pemicu asma. Gambar 1 memberikan
gambaran jalur yang relevan, termasuk sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), sumbu simpatis-
adrenal-meduler (SAM), dan dua divisi utama sistem saraf otonom, simpatis (SNS) dan parasimpatis
(PNS).

Jalur glukokortikoid

Sumbu HPA menjadi diaktifkan ketika neuron dalam nukleus paraventrikular dari hipotalamus
mensekresi hormon pelepas kortikotropin (CRH). Molekul ini bergerak ke kelenjar hipofisis anterior,
yang merespons keberadaannya dengan mengeluarkan nadi hormon adrenokortikotropin (ACTH). Sinyal
ACTH dilakukan melalui sirkulasi perifer ke kelenjar adrenal, yang mensintesis dan melepaskan kortisol
dalam lapisan jaringan yang disebut zona fasikulasi. Pada saraf, otot, limfoid, dan jaringan lain, kortisol
berikatan dengan reseptor glukokortikoid intraseluler (GR), yang merupakan titik awal untuk sejumlah
jalur pensinyalan kritis. Pada T-limfosit, GR memainkan peran kunci dalam mengatur ekspresi
interleukin-4, -5 dan -13 setelah paparan alergen. Sel mast juga secara konstitutif menyatakan reseptor
ini, dan ligasi dapat menghambat pelepasan histamin dan mediator alergi lainnya, serta mengurangi
rekrutmen dan aktivasi eosinofil.

Situasi tertentu diketahui sebagai pemicu potensial sumbu HPA. Secara khusus, situasi akut yang
melibatkan evaluasi sosial tingkat tinggi, dan menimbulkan emosi sadar diri seperti rasa malu, secara
andal meningkatkan output ACTH dan kortisol pada manusia (Dickerson & Kemeny, 2004). Sebaliknya,
stresor laboratorium akut yang tidak melibatkan evaluasi sosial, seperti menonton film yang
menyusahkan secara emosional, tidak mengaktifkan poros HPA (Dickerson et al., 2004). Aktivitas HPA
juga secara andal meningkat tak lama setelah timbulnya stresor kronis yang parah, terutama ketika
mereka mengancam integritas fisik dan benar-benar di luar kendali seseorang (Miller, Chen, & Zhou,
2007). Kami berpendapat bahwa situasi seperti itu cenderung meningkatkan kerentanan terhadap
eksaserbasi asma. Idenya di sini adalah bahwa dengan paparan kortisol tingkat tinggi dalam waktu lama,
sel-sel darah putih me-mount respon counterregulator-yaitu, mereka mengkompensasi paparan tinggi
terhadap kortisol dengan menurunkan regulasi ekspresi dan fungsi reseptor yang mengikat kortisol.
Respons ini mengurangi sensitivitas sel imun terhadap pensinyalan glukokortikoid, membuatnya lebih
tahan terhadap sifat anti-inflamasi molekul yang kuat ini (Miller, Cohen, & Ritchey, 2002). Walaupun ini
mungkin respons jangka pendek adaptif, kemungkinan besar akan ada biaya jangka panjang untuk
pasien asma. Sebagai contoh, pada saat mereka terpapar pada pemicu, mungkin akan lebih sulit bagi
mereka untuk mengatur besarnya dan durasi peradangan jalan nafas. Biaya lain dalam jangka panjang
mungkin berkurang sensitivitasnya terhadap obat-obatan glukokortikoid, yang merupakan pusat
manajemen klinis efektif dari gejala asma. Resistensi glukokortikoid ini dapat membantu menjelaskan
paradoks mengapa stres tidak bermanfaat untuk asma jika meningkatkan aktivitas HPA.

Evaluasi pertama kami terhadap hipotesis ini melibatkan orang dewasa sehat yang menghadapi stresor
kronis yang parah - memiliki anak yang tengah dirawat karena kanker anak. Seluruh darah dikumpulkan
dari sukarelawan dan diinkubasi dengan LPS - yang memicu pelepasan sitokin inflamasi - dan berbagai
dosis deksametason glukokortikoid sintetik. Orang tua pasien kanker menunjukkan sensitivitas yang
menurun terhadap sifat antiinflamasi deksametason, sebagaimana dimanifestasikan oleh produksi
sitokin IL-6 yang lebih besar dibandingkan dengan sampel orang tua yang cocok dengan anak-anak yang
sehat secara medis. Temuan ini memberikan bukti awal bahwa, pada manusia yang sehat, stres kronis
mengurangi sensitivitas terhadap glukortikoid. Kami baru-baru ini melakukan proyek tindak lanjut pada
anak-anak yang menderita asma (Miller & Chen, 2006). Pekerjaan ini berfokus pada ekspresi mRNA
reseptor glukokortikoid dalam leukosit, daripada ukuran tidak langsung dari kapasitas fungsionalnya
yang digunakan dalam proyeksi awal. Kami menemukan bahwa di antara anak-anak dengan asma, stres
kronis dalam keluarga sedikit terkait dengan penurunan ekspresi GR mRNA. Kami juga menilai terjadinya
peristiwa kehidupan akut seperti gagal ujian atau kematian kakek nenek. Memiliki kejadian akut dalam
enam bulan sebelum penelitian tidak cukup untuk mempengaruhi reseptor mRNA glukokortikoid.
Namun, ketika peristiwa-peristiwa semacam itu terjadi dalam konteks pemicu stres kronis, hubungan
mereka dengan pola-pola ekspresi gen ditekankan. Anak-anak dengan asma yang secara simultan
mengalami stres akut dan kronis menunjukkan penurunan 5,5 kali lipat dalam reseptor glukokortikoid
mRNA. Temuan ini menunjukkan bahwa ketika anak-anak dengan asma menghadapi kombinasi
pengalaman khusus ini, bioavailabilitas GR dalam populasi leukosit cenderung berkurang secara
signifikan. Ini bisa memiliki implikasi penting untuk mengatur peradangan di saluran udara setelah
terpapar pemicu asma.

Perubahan yang ditimbulkan oleh stres dalam aktivitas HPA dapat memperburuk asma dengan cara
selain resistensi glukokortikoid. Sebagai contoh, paparan kortisol dosis tinggi dapat membiaskan sistem
kekebalan tubuh terhadap respons sitokin Th-2 yang berlebihan (Marshall & Agarwal, 2000), yang akan
meningkatkan kemungkinan pasien asma mengalami gejala parah atau berkepanjangan setelah terpapar
pemicu. Ada juga bukti yang meningkat bahwa seiring berjalannya waktu, stres kronis menjadi terkait
dengan berkurangnya output sumbu HPA (Miller et al., 2007). Data ini menunjukkan bahwa ketika stres
kronis pertama kali dimulai, ada aktivasi awal sumbu HPA, yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi
ACTH dan kortisol. Tetapi seiring berjalannya waktu aktivitas ini berkurang, dan sekresi kortisol
melambung ke tingkat di bawah normal. Sejauh proses ini menghasilkan sinyal GR yang kurang pada
jaringan limfoid, itu bisa memiliki beberapa konsekuensi yang sama untuk pasien asma dengan resistensi
glukokortikoid terkait stres.

Jalur otonom

Stres juga memiliki kapasitas untuk mengaktifkan sistem saraf simpatis (SNS). Stimulasi SNS
menghasilkan pelepasan epinefrin sistemik dari medula adrenal, serta aktivasi serat noradrenergik yang
menginervasi jaringan paru dan limfoid. Di paru-paru, aktivasi simpatis memfasilitasi pelebaran bronkus,
bekerja melalui otot polos di pembuluh darah dan kelenjar submukosa. Pada organ limfoid seperti
limpa, timus, dan kelenjar getah bening, katekolamin yang dilepaskan sebagai bagian dari aktivasi SNS
dapat mengikat limfosit, dan memodifikasi fungsinya dengan cara yang dapat meningkatkan respons
humoral yang berlebihan (Marshall et al., 2000). Reseptor adrenergik hadir pada sel T dan B, serta
populasi leukosit lainnya. Mereka mampu mengatur berbagai fitur respon humoral yang terlibat dalam
asma, termasuk ekspresi IL-4, 5, dan 13 setelah paparan alergen, pelepasan histamin oleh sel mast yang
diaktifkan, dan rekrutmen dan aktivasi eosinofil di saluran udara. Karena mereka memanfaatkan sifat
bronkodilator dan imunomodulator ini, obat β-agonis biasanya diresepkan untuk pasien asma.

Dengan mekanisme simpatik yang penting ini dalam pikiran, tim kami baru-baru ini memperluas
alasannya pada resistensi glukokortikoid. Kami berpendapat bahwa paparan jangka panjang untuk
tingkat tinggi epinefrin dan norepinefrin akan menyebabkan downregulation reseptor β2-adrenergik
(β2AR) dalam jaringan paru dan limfoid. Hal ini dapat berkontribusi pada peningkatan ekspresi sitokin
Th2, degranulasi sel mast, dan aktivasi eosinofil, serta mengurangi efek bronkodilatasi dari terapi beta-
agonis pada pasien dengan asma. Untuk mulai mengevaluasi kemungkinan ini, kami mengukur
pengalaman stres dan mRNA untuk β2AR dalam leukosit dalam kohort anak-anak dengan asma (Miller
et al., 2006). Sejauh mereka memiliki tingkat stres kronis yang tinggi dalam keluarga, anak-anak
menunjukkan penurunan jumlah mRNA untuk β2AR. Seperti halnya untuk GR, tidak ada efek dari
kejadian akut. Namun, ketika anak-anak mengalami stresor akut dan kronis pada saat yang sama,
mereka menunjukkan pengurangan mRNA 9,5 kali lipat untuk β2AR. Temuan ini memberikan bukti awal
yang mendukung hipotesis kami bahwa selama periode waktu yang lama, tingkat stres yang tinggi
menurunkan β2AR, yang jika benar, dapat memberikan satu penjelasan mengapa aktivasi sistem stres
tidak lebih bermanfaat untuk asma. Namun, pekerjaan di masa depan diperlukan untuk menentukan
sejauh mana penurunan regulasi ini diterjemahkan menjadi penurunan fungsi paru dan imunologis serta
gejala klinis asma.

Sebaliknya, serat parasimpatis turun dari saraf vagus dan menginervasi saluran udara. Serat-serat ini
menandakan sel-sel otot polos dan kelenjar submukosa di saluran udara. Ketika diaktifkan, serat-serat
ini melepaskan neurotransmitter acetylcholine, yang memfasilitasi bronkokonstriksi dan sekresi lendir.
Sementara stres biasanya dianggap mengurangi aktivitas parasimpatis pada individu yang sehat,
beberapa peneliti telah mendalilkan bahwa pada pasien dengan asma, stres dikaitkan dengan
hiperresponsi kedua jalur parasimpatis dan alfa-simpatik (Lehrer, Isenberg, & Hochron, 1993). Penelitian
sebelumnya telah mendokumentasikan bahwa pengalaman emosi negatif akut terkait dengan
reaktivitas otonom pada pasien dengan asma. Dalam paradigma penelitian ini, anak-anak dengan asma
diperlihatkan film sedih. Semakin banyak anak-anak yang emosional melaporkan selama film, semakin
besar reaktivitas jalan napas mereka, yang diukur dengan tantangan dengan metakolin, bahan kimia
yang menyebabkan kontraksi otot polos di saluran udara melalui jalur kolinergik (Miller & Wood, 1994).
Dalam penelitian lanjutan tim ini telah menunjukkan bahwa kesedihan menghasilkan variabilitas detak
jantung terbesar (menunjukkan aktivasi parasimpatis yang lebih besar) dan ketidakstabilan saturasi
oksigen (menunjukkan ketidakstabilan jalan nafas) dibandingkan dengan kebahagiaan atau perasaan
netral. Temuan ini menunjukkan bahwa jenis respons emosional negatif yang dipostulasikan oleh model
kami akan dikaitkan dengan pengalaman hidup yang penuh tekanan dapat menimbulkan respons
kolinergik yang berkontribusi terhadap bronkokonstriksi dan eksaserbasi asma.

5. Apa berikutnya?

Kami telah menggunakan mini-review ini untuk menguraikan premis dari model kerja stres dan asma.
Meskipun sejumlah prediksi penting model telah dikonfirmasi, masih banyak pekerjaan yang harus
dilakukan sebelum utilitas keseluruhannya dapat dievaluasi. Langkah-langkah selanjutnya untuk
penelitian di masa depan harus mencakup menjawab pertanyaan-pertanyaan seperti: Apakah
pengalaman yang menimbulkan stres menumbuhkan gejala asma dengan menonjolkan respons
inflamasi terhadap pemicu alergi, infeksi, dan bahan kimia? Sampai tingkat mana sensitivitas berkurang
terhadap glukokortikoid dan katekolamin yang bertanggung jawab atas peningkatan inflamasi? Untuk
lebih menjawab pertanyaan-pertanyaan ini dalam penelitian klinis manusia, para peneliti perlu
melakukan investigasi prospektif multi-gelombang, sering menilai variabel psikologis, imunologis, dan
klinis. Juga penting untuk menilai jenis-jenis pengalaman stres tertentu dan jenis-jenis pemicu tertentu,
karena ada kemungkinan akan semakin banyak kombinasi yang kuat dari pengalaman psikologis dan

pemicu lingkungan. Akhirnya, penelitian diperlukan untuk menentukan apakah jalur sebab akibat lain
dalam model ini operatif, dan untuk menggabungkan mekanisme tambahan yang menghubungkan
konstruksi utama, karena peradangan saluran napas tidak mungkin menjadi satu-satunya mediator
penting dalam proses ini. Sejauh gelombang studi berikutnya dapat memenuhi tantangan ini, mereka
akan memungkinkan kita untuk mengembangkan penjelasan mekanistik yang meyakinkan tentang
bagaimana stres "masuk ke dalam tubuh" untuk memperburuk asma.