JOURNAL READING

Risk factors of biliary tract cancer in a large-scale

population based cohort study in Japan (JPHC study);
with special focus on cholelithiasis, body mass index,
and their effect modification

Disusun oleh
Thalia Christabel
406182111

KEPANITERAAN KLINIK ILMU BEDAH

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH CIAWI – BOGOR
PERIODE 20 MEI – 4 AGUSTUS 2019
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TARUMANAGARA
JAKARTA
 LEMBAR PENGESAHAN

Journal Reading :
Risk factors of biliary tract cancer in a large-scale population
based cohort study in Japan (JPHC study); with special focus
on cholelithiasis, body mass index, and their effect
modification

Disusun oleh
Thalia Christabel
406182111
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Sebagai salah satu syarat untuk mengikuti ujian Kepaniteraan Ilmu Bedah
RSUD Ciawi
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Ciawi, 23 Juli 2019

dr. Sjaiful Bachri, Sp. B-KBD

 LEMBAR PENGESAHAN

Journal Reading :
Risk factors of biliary tract cancer in a large-scale population
based cohort study in Japan (JPHC study); with special focus
on cholelithiasis, body mass index, and their effect
modification

Disusun oleh :
Thalia Christabel
406182111
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Sebagai salah satu syarat untuk mengikuti ujian Kepaniteraan Klinik Ilmu Bedah
RSUD Ciawi
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Mengetahui,
Kepala SMF Ilmu Bedah

dr. Sjaiful Bachri, Sp. B-KBD

 Risk factors of biliary tract cancer in a large-scale population
based cohort study in Japan (JPHC study); with special focus
on cholelithiasis, body mass index, and their effect
modification
Seiji Ishiguro, Manami Inoue, Norie Kurahashi, Motoki Iwasaki, Shizuka Sasazuki, Shoichiro
Tsugane

ABSTRAK

Tujuan : meneliti hubungan faktor risiko potensial dengan kejadian kanker saluran
empedu dalam sebuah penelitian kohort berbasis populasi berskala. Fokus khusus ditujukan
pada sejarah kolelitiasis, indeks massa tubuh (IMT), dan risiko efek modifikasi, dan apakah
mereka berbeda dengan subsite kanker, yaitu kanker kandung empedu dan kanker saluran
empedu ekstrahepatik.

Desain : dengan menggunakan orang Jepang sebagai subjek sebanyak 101.868 orang
dengan usia pertengahan dan lanjut usia (48.681 laki-laki dan 53.187 perempuan) selama
masa tindak lanjut pada 1.200.386 orang/tahun.

Hasil : sebanyak 235 kasus kanker saluran empedu (93 kasus kanker kandung
empedu dan 142 kasus kanker saluran empedu ekstrahepatik) yang baru didiagnosis.
Kolelitiasis dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker saluran empedu [HR, 2,53; 95% CI,
1,56-4,12]. Asosiasi ini sama diamati untuk kedua kandung empedu [HR, 3,01; 95% CI, 1,56-
6,19] dan kanker saluran empedu ekstrahepatik [HR, 2,12; 95% CI, 1,08-4,18]. Indeks massa
tubuh dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker saluran ekstrahepatik empedu (P untuk
trend = 0,03) dan efek ini tidak dimodifikasi oleh riwayat kolelitiasis.

Kesimpulan : Kolelitiasis terbukti berkaitan dengan risiko kanker saluran empedu, baik
kanker kandung empedu dan kanker saluran empedu ekstrahepatik. Obesitas dapat
meningkatkan risiko kanker saluran empedu ekstrahepatik saja, terlepas dari kolelitiasis.

Kata kunci : cholelithiasis, body mass index, biliary tract cancer, population-based cohort
study
PENDAHULUAN

Kanker saluran empedu, yang terdiri dari kanker kandung empedu dan kanker saluran
empedu ekstrahepatik, adalah salah satu keganasan yang paling agresif, dengan prognosis
yang sangat buruk. Sebagian besar kanker saluran empedu akan tumbuh melampaui batas-
batas reseksi kuratif pada saat timbul manifestasi klinis. Meskipun kejadian kanker ini relatif
rendah pada tingkat global, namun relatif tinggi di Jepang, Amerika bagian tengah dan
selatan, dan Eropa Timur. Di Jepang, kematian dari kanker saluran empedu telah terus
meningkat, dan saat ini menjadi penyebab keenam utama kematian akibat kanker, dengan
statistik dari tahun 2004 menunjukkan total sekitar 16.000 kematian. Tahun 2004
menunjukkan total sekitar 16.000 kematian.

Etiologi kanker saluran empedu masih kurang dipahami dan kebanyakan studi tentang
faktor risiko sampai saat ini merupakan studi retrospektif atau case control. Data prospektif
untuk penyakit ini jarang karena insiden yang relatif rendah. Namun demikian risiko yang
paling konsisten diamati dalam studi case control berkaitan dengan riwayat penyakit batu
empedu, terutama pada kanker kandung empedu. Tingginya indeks massa tubuh (IMT) juga
telah dilaporkan sebagai faktor risiko kanker saluran empedu. Namun IMT juga dikabarkan
berhubungan dengan penyakit batu empedu dan apakah itu terlepas dari hubunagnnya dengan
kanker saluran empedu tidak diketahui.

Insiden yang tinggi dan meningkat di Jepang menyadarkan perlunya studi

epidemiologi lebih lanjut, khususnya studi prospektif, pada faktor-faktor risiko kanker saluran
empedu. Penelitian ini menggunakan data dari studi kohort prospektif berbasis populasi yang
besar di Jepang untuk meneliti hubungan antara kanker saluran empedu dan faktor risiko
potensial. Penelitian ini terfokus pada hubungan dengan riwayat kolelitiasis, IMT, dan efek
modifikasi, dan apakah risiko dibedakan oleh letak, yaitu kanker kandung empedu dan kanker
saluran empedu ekstrahepatik.

BAHAN DAN METODE

Populasi penelitian

Studi prospektif berbasis dari Japan Public Health Center (JPHC) diluncurkan pada
1990-1994, dan terdiri 11 prefektur pusat kesehatan masyarakat (Puskesmas) daerah. Protokol
penelitian telah disetujui oleh Institutional Review Board of National Cancer Centre, Jepang.
Dalam analisis ini, salah satu wilayah Puskesmas dikeluarkan karena data pada kejadian
kanker tidak tersedia.
 Populasi penelitian didefinisikan sebagai semua penduduk Jepang yang terdaftar di 10
puskesmas daerah berusia 40-59 tahun di Cohort I dan 40-69 tahun di Cohort II pada awal
survei dasar masing-masing. Awalnya, 133.323 subjek diidentifikasi sebagai populasi
penelitian. Selama masa penelitian, 351 subjek ditemukan tidak memenuhi syarat dan
dikeluarkan karena kebangsaan non-Jepang (n = 51), relokasi perumahan sebelum survei
kuesioner (n = 290), tanggal lahir yang salah (n = 6), dan duplikasi pendaftaran di kohort
kami (n = 4). Benar-benar, kohort berbasis populasi pendaftaran di kohort kami (n = 4).
Benar-benar, kohort berbasis populasi pendaftaran di kohort kami (n = 4). Secara total, kohort
berbasis populasi dari 132.972 subjek ditetapkan.

Survei dasar

Sebuah survei dasar menggunakan kuesioner pada berbagai faktor gaya hidup
dilakukan di tahun 1990-1994, seperti riwayat kesehatan dari penyakit utama, merokok dan
minum alkohol, tinggi dan berat badan, serta frekuensi asupan makanan. Total dari 106.214
subyek menanggapi kuesioner, memberikan tingkat respon sebesar 80%. Dari kelompok
berdasarkan populasi cohort dari 132.972 subjek, 26.758 subyek yang tidak memiliki dasar
kuesioner dan 2227 yang melaporkan kanker sebelumnya dalam kuesioner ditiadakan.

Penilaian eksposur

Informasi tentang sejarah kolelitiasis diperoleh dalam ketentuan ya atau tidak.

Kuesioner hanya menanyakan apakah subjek pernah didiagnosis kolelitiasis. Indeks massa
tubuh dihitung sebagai berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter dari
data tinggi dan berat badan yang dilaporkan subjek pada survei awal. Dengan
membandingkan data yang dilaporkan subjek dengan informasi yang tersedia dari
pemeriksaan kesehatan (11.274 laki-laki dan 21.196 perempuan), dapat dikonfirmasi bahwa
IMT yang dilaporkan sendiri oleh subjek sedikit lebih rendah dari IMT yang diukur dengan
korelasi koefisien Spearman dengan nilai 0,89 pada pria dan 0,90 pada wanita. Dengan
demikian, data yang dilaporkan subjek sendiri dianggap sesuai untuk digunakan pada studi
ini. Variabel potensial lainnya termasuk usia, jenis kelamin, riwayat diabetes mellitus (ya atau
tidak), status merokok (tidak pernah, masa lalu, saat ini), asupan alkohol (non-peminum atau
pemabuk sesekali [1-3 hari/bulan], peminum biasa dengan konsumsi etanol kurang dari 150 g
per minggu, dan peminum biasa dari 150 g atau lebih per minggu). Mantan perokok
didefinisikan sebagai orang yang telah berhenti merokok setidaknya 1 tahun sebelum survei.
Kami mengeluarkan subyek dengan informasi yang tidak lengkap mengenai riwayat
kolelitiasis dan IMT (n = 2119). Hasilnya, terdapat 101.868 subjek (48.681 laki-laki dan
53.187 perempuan) yang digunakan sebagai populasi penelitian dari analisis ini.

Follow up

Subjek dari survei dasar difollow up sampai dengan 31 Desember 2004. Kejadian
kanker telah diidentifikasi oleh rumah sakit utama pada area yang digunakan dalam studi dan
keterkaitan data dengan pendaftar kanker berbasis populasi dengan izin. Subyek yang
memiliki kanker yang berkembang di tempat lain sebelum didiagnosis kanker saluran empedu
tidak dimasukkan. Studi ini juga tidak memasukan cholangiocarcinoma intrahepatik karena
diklasifikasikan sebagai bentuk kanker hati primer dan faktor risiko utama, seperti infeksi
virus hepatitis C kronis, sirosis hati, konsumsi alkohol berat, hepatolitiasis, kolangitis, dan
penyakit inflamasi usus. Cholangiocarcinoma hilus telah diklasifikasikan sebagai kanker
saluran empedu ekstrahepatik.

Dalam sistem pendaftaran pasien kanker pada studi ini, proporsi kasus kanker yang
mana diinformasikan terdaftar dalam sertifikat kematian hanya 7,1% untuk kanker saluran
empedu dan 4,8% total kanker. Melalui prosedur ini, total 235 yang baru terjadi kasus kanker
saluran empedu (129 laki-laki dan 106 perempuan) yang diidentifikasi pada tanggal 31
Desember 2004.

Analisis statistik

Kami menghitung orang per tahun dari follow up awal setiap kelompok sampai
tanggal didiagnosis kanker saluran empedu, tanggal kematian, tanggal pindah dari Puskesmas
daerah, atau 31 Desember 2004, yang mana terjadi dahulu.

Multivariate-adjusted hazard ratios (HR) dengan kesesuaian 95% interval kepercayaan

(CI) dari kejadian kanker saluran empedu untuk cholelithiasis dan faktor risiko potensial
lainnya diperkirakan oleh model Cox risiko proporsional. Selain itu, kami mengevaluasi
apakah efek dari BMI adalah dipengaruhi oleh cholelithiasis menggunakan uji interaksi di
mana hal interaksi multiplikasi dimasukkan ke dalam model.

Akhirnya, untuk menghilangkan kasus dalam subjek yang mungkin telah menderita
kanker saluran empedu samar yang salah didiagnosis sebagai penyakit batu empedu sebelum
menyelesaikan kuesioner dasar, kami juga menganalisa kembali data yang dikeluarkan dari 2
tahun pertama follow up.

Perkiraan disesuaikan untuk faktor pembaur potensial berikut dimasukkan ke dalam model:
usia pada awal (terus menerus), jenis kelamin, wilayah studi, BMI ( ≤22,9, 23,0-24,9, 25,0-
26,9, ≥27,0 kg/m2), diabetes mellitus (ya atau tidak), status merokok (tidak pernah, mantan,
saat ini), dan konsumsi etanol (tidak ada atau kadang-kadang, <150 g per minggu, dan ≥150
per minggu). Analisis statistik menggunakan Stata-Version 9.2 (Stata Corporation, College
Station, TX, USA).

HASIL

Selama follow up terhadap 1.220.386 orang per tahun (rata-rata periode follow up :
10,9 tahun) terhadap 101.868 subjek (48.681 laki-laki dan 53.187 perempuan), total 235 kasus
kanker saluran empedu yang baru didiagnosis (129 laki-laki, 106 perempuan) yang
didokumentasikan, terdiri dari 93 kasus kanker kandung empedu dan 142 dari kanker saluran
empedu ekstrahepatik.

Kolelitiasis ditemukan pada 2,7% pria dan 3,1% wanita. Di antara subjek dengan
kolelitiasis, laki-laki cenderung memiliki tingkat yang lebih rendah pada riwayat merokok dan
kebiasaan minum alkohol, dan lebih banyak overweight, sementara perempuan cenderung
memiliki tingkat yang lebih rendah pada riwayat kebiasaan minum alkohol dan lebih banyak
overweight.

Kolelitiasis dikaitkan dengan risiko total kanker saluran empedu [HR, 2,58; 95% CI,
1,55-4,08], terutama pada wanita, setelah penyesuaian untuk usia, daerah penelitian, IMT,
riwayat diabetes mellitus, status merokok, dan konsumsi etanol. IMT, riwayat diabetes
mellitus, status merokok, dan konsumsi etanol tidak terkait dengan risiko kejadian total
kanker saluran empedu (Tabel 2).

Analisis menurut situs menunjukkan bahwa kanker kandung empedu terjadi lebih
sering pada wanita, sedangkan ekstrahepatik empedu kanker saluran terjadi lebih sering
terjadi pada pria. Kolelitiasis dikaitkan dengan peningkatan risiko terhadap kedua jenis kanker
yaitu kanker kandung empedu [HR, 3,10; 95% CI, 1,55-6,19] dan kanker saluran
ekstrahepatik empedu [HR, 2,12; 95% CI, 1,08-4,18] setelah penyesuaian untuk usia, jenis
kelamin, daerah penelitian, dan BMI. Ketika dikelompokkan berdasarkan gender, peningkatan
risiko diamati hanya pada kanker kandung empedu pada pria. Pada wanita, peningkatan risiko
diamati baik pada kanker kandung empedu dan kanker saluran empedu ekstrahepatik, dengan
peningkatan yang terakhir lebih ditandai daripada sebelumnya (Tabel 3).

Meskipun tidak ada hubungan antara IMT dan kanker saluran empedu (baik kandung
empedu dan ekstrahepatik empedu kanker saluran) yang telah diamati, hubungan signifikan
yang positif dengan kanker saluran empedu ekstrahepatik ditemukan. Dalam analisis
multivariat disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, daerah penelitian, dan kolelitiasis, tes
tersebut cenderung menyatakan risiko yang lebih tinggi kanker saluran empedu ekstrahepatik
dengan peningkatan IMT (P untuk kecenderungan = 0,03). Analisis berdasarkan jenis kelamin
menunjukkan hasil yang sama pada pria dan pada wanita (Tabel 3).

Kami memeriksa apakah efek IMT pada kanker saluran empedu ekstrahepatik
dimodifikasi oleh kolelitiasis. Tidak ada interaksi yang signifikan antara IMT dan kolelitiasis
yang terdeteksi. Kami juga menguji interaksi antara kolelitiasis dan faktor gaya hidup lainnya,
tetapi tidak ditemukan interaksi yang signifikan. IMT dianggap berkaitan dengan peningkatan
risiko kanker saluran empedu ekstrahepatik terlepas dari kolelitiasis.

Tidak ada perubahan yang terlihat dalam hasil apapun setelah data untuk pertama 2
tahun follow up dikeluarkan.

DISKUSI

Dalam penelitian kohort prospektif ini di antara orang-orang Jepang, kami mengamati
hubungan positif yang jelas dari kolelitiasis baik dengan kanker kandung empedu maupun
kanker saluran empedu ekstrahepatik. Kami juga mengamati hubungan positif IMT dengan
kanker saluran empedu ekstrahepatik, dan hubungan ini tidak dimodifikasi oleh riwayat
kolelitiasis. Kekuatan penelitian ini adalah dari desain penelitian ini sendiri yaitu prospektif
berbasis populasi dengan proporsi rendah kerugian untuk dilakukan follow up. Informasi
dikumpulkan sebelum diagnosis berikutnya kanker, sehingga menghindari paparan recall bias
pada studi case control. Subjek penelitian dipilih dari populasi umum, dan tingkat respon
sebesar 80% pada kuesioner dasar diterima dalam studi yang sudah ditentukan. Proporsi
kerugian untuk di follow up (0,2%) selama masa studi diabaikan.

Meskipun demikian, beberapa keterbatasan yang jelas dapat diidentifikasi, seperti

penilaian kolelitiasis dan IMT pada laporan yang berasal dari subjek pada titik waktu tunggal
dan kurangnya detail pengobatan untuk kolelitiasis. Subjek ditanya apakah mereka pernah
didiagnosis kolelitiasis. Kemungkinan bahwa mereka menderita kanker saluran empedu yang
samar misdiagnosis sebagai kolelitiasis tidak bisa dikesampingkan. Namun, mengingat hasil
yang sama diamati setelah pengecualian data untuk 2 tahun pertama follow up, setiap
pengaruh dianggap minor. Selanjutnya, kurangnya validasi studi mencegah kita memperoleh
informasi subjek memiliki kolelitiasis yang samar. Beberapa kesalahan klasifikasi mungkin
tidak dapat dihindari. Jika ada, bagaimanapun, itu akan cenderung dibedakan dan dalam hal
apapun mengarah ke hasil yang diabaikan. Dalam sistem pendaftaran kanker studi ini,
proporsi kasus yang mana informasi diperoleh dari sertifikat kematian hanya 7,1% untuk
kanker saluran empedu dan 4,8% total kanker, yang hasilnya memuaskan untuk jenis studi
observasional. Walaupun kualitas sistem pendaftaran kanker cukup memuaskan selama
periode penelitian, beberapa variasi antara wilayah studi tercatat. Pada analisis, wilayah studi
yang digunakan disesuaikan untuk mengendalikan variasi geografis. Kualitas sistem
pendaftaran tidak mungkin telah dipengaruhi oleh prevalensi kolelitiasis atau IMT. Oleh
karena itu, mungkin kesalahan klasifikasi kanker terjadi akibat tidak dilaporkannya diagnosis
kanker akan tidak dibedakan dan juga bias hasil ke arah null.

Istilah ''kanker saluran empedu'' terdiri dari kanker kandung empedu dan kanker
saluran empedu ekstrahepatik. Mengingat faktor distribusi jenis kelamin dan risiko sangat
berbeda, dua jenis kanker ini harus dianggap sebagai penyakit yang berbeda karena memang
telah diusulkan.

Dalam penelitian kohort prospektif di antara orang-orang Jepang, kami mengamati

hubungan positif yang jelas dari kolelitiasis dengan kanker kandung empedu. Beberapa
penelitian melaporkan bahwa kolelitiasis harus dianggap sebagai faktor risiko penting untuk
kanker kandung empedu. Mekanisme kolelitiasis yang berkontribusi untuk kanker kandung
empedu masih belum jelas. Yamagiwa berkomentar bahwa kerusakan mukosa yang
disebabkan oleh batu dan selanjutnya terjadi peradangan mungkin penting dalam histogenesis
dari metaplasia dan displasia dari kantong empedu. Lesi epitel hiperplastik dan atipikal dalam
epitel kandung empedu telah dianggap sebagai prekursor potensi karsinoma invasif. Apakah
batu empedu menyebabkan peradangan dan metaplasia atau hanya hasil dari studi sebelumnya
juga kurang dipahami. Pada hewan percobaan, diet batu empedu yang diinduksi menyebabkan
perubahan morfologi pada mukosa kandung empedu sebelum pembentukan batu. Organ
empedu biasanya steril, tapi ketika batu empedu terbentuk, bakteri dapat terisolasi dalam
empedu atau dinding kandung empedu, dan di mana mereka dengan mudah menyebabkan
peradangan. Sejumlah jenis infeksi, seperti dengan Helicobacter pylori, dilaporkan dapat
menyebabkan peradangan kronis pada mukosa kandung empedu, dan menginduksi
pembentukan batu empedu kolesterol dan karsinoma saluran empedu. Berbagai faktor lain
yang berhubungan dengan kanker kandung empedu telah dilaporkan, termasuk teh hijau,
merokok, beberapa jenis makanan, paritas pada wanita, dan frekuensi buang air besar.

Sebaliknya, studi sebelumnya dari kolelitiasis dan kanker saluran empedu

ekstrahepatik telah memberikan hasil yang tidak konsisten. Khan et al. menunjukkan dalam
studi case control, seperti dengan karsinoma kandung empedu, kolelitiasis memiliki
hubungan signifikan dengan karsinoma saluran empedu ekstrahepatik (rasio odds, 22,8; 95%
CI, 7,0-104,4). Chow et al. melakukan penelitian kohort nasional pada pasien dengan penyakit
batu empedu di Denmark, tidak menemukan peningkatan risiko kanker saluran empedu
ekstrahepatik pada pasien dengan atau tanpa kolesistektomi. Kimura et al. menyelidiki kasus
karsinoma kandung empedu dan saluran empedu ekstrahepatik yang di otopsi, dan
berkomentar bahwa batu-batu pada pasien dengan kanker saluran empedu ekstrahepatik
mungkin menjadi penyebab sekunder untuk pertumbuhan kanker.

Di sini, studi ini menunjukkan terdapat hubungan antara obesitas dan timbulnya
kanker saluran empedu ekstrahepatik. Hubungan ini ditemukan bahkan setelah penyesuaian
untuk riwayat kolelitiasis. Meskipun obesitas telah dilaporkan sebelumnya dikaitkan dengan
penyakit batu empedu itu sendiri, tidak ada interaksi yang signifikan yang telah dideteksi
antara IMT dan kolelitiasis. Meskipun banyak data epidemiologi yang sangat mendukung
hubungan antara kelebihan berat badan dan kanker di berbagai tempat, termasuk
kerongkongan, kolorektal, payudara pada wanita pascamenopause, endometrium dan ginjal,
sedikit bukti untuk hubungan obesitas dengan kanker saluran ekstrahepatik empedu telah
ditemukan sejauh ini. Oh et al. melaporkan sebuah hubungan IMT dengan kanker saluran
empedu, termasuk cholangiocarcinoma intrahepatik, dalam kelompok besar warga Korea.
Sebaliknya, Kato et al. menunjukkan risiko yang berkebalikan dari kanker saluran empedu
ekstrahepatik dengan obesitas.

Mekanisme hubungan antara kanker saluran empedu ekstrahepatik dan IMT belum
diselidiki. Sebuah studi baru-baru ini memberikan bukti kuat yang menunjukkan bahwa asam
empedu bertindak sebagai pro-inflamasi dan onkogenik agen. Dalam model eksperimental,
tikus obesitas menunjukkan aliran empedu lebih rendah daripada tikus ramping. Kami
berspekulasi bahwa motilitas saluran empedu dapat terganggu pada subjek obesitas, yang
menyebabkan peningkatan paparan asam empedu dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan
dalam rangsangan onkogenik. Mekanisme hubungan ini, bagaimanapun, tetap hanya spekulasi
dan layak dilakukan studi lebih lanjut.

Sebaliknya, kami tidak menemukan hubungan antara obesitas dan kanker kandung
empedu. Berkenaan dengan hubungan antara kelebihan berat badan dan kanker kandung
empedu dalam laporan sebelumnya, terdapat hasil yang saling bertentangan. Dalam satu studi
case control, Kato et al. menunjukkan peningkatan risiko kanker kandung empedu dengan
obesitas, sedangkan pada studi besar, multicenter, case control kedua, Zatonski et al.
menemukan setelah penyesuaian untuk faktor risiko potensial termasuk usia, alkohol,
tembakau, dan status sosial, hubungan ini terbatas pada wanita.

Kesimpulannya, analisis studi kohort saat ini mengonfirmasi hubungan positif antara
kolelitiasis dan kanker saluran empedu. Hubungan ini ditemukan untuk kedua jenis kanker
baik kanker kandung empedu dan kanker saluran empedu ekstrahepatik. Kami juga
mengamati hubungan positif IMT dengan kanker saluran empedu ekstrahepatik, dan
hubungan ini tidak dimodifikasi oleh riwayat kolelithiasis. Penelitian lebih lanjut untuk
menilai reproduktifitas hasil ini dalam populasi lainnya dijamin.