Osteolisis inflamasi: konspirasi melawan Tulang

Ada banyak penyebab osteolisis inflamasi, tetapi terlepas dari etiologi dan seluler konteksnya, osteoklas
adalah sel yang merendahkan tulang. Jadi, dampak peradangan sitokin pada pembentukan dan fungsi
osteoklas adalah di antara penemuan yang paling penting memajukan pengobatan osteolisis fokal,
mengarah pada pengembangan agen terapeutik yang secara langsung memblokir sel resorptif tulang
atau melakukannya secara tidak langsung melalui penangkapan sitokin. Meskipun ada kemajuan ini,
sejumlah besar pasien dengan radang sendi tetap tahan terhadap terapi saat ini, dan bahkan obat
antiinflamasi yang efektif seringkali tidak memperbaiki tulang yang rusak. Dengan demikian, wawasan
peristiwa seperti yang dipengaruhi oleh inflammasom, yang memberi sinyal melalui mekanisme yang
bergantung pada sitokin dan independen, diperlukan untuk mengoptimalkan pengobatan osteolisis
inflamasi.

pengantar

Kerangka adalah organ dinamis yang biasanya mempertahankan massanya oleh aktivitas osteoblas
kolateral meskipun penghilangan effete konstan tulang oleh osteoklas. Umumnya, dalam keadaan
kekurangan hormone dan penuaan, keseimbangan ini dikompromikan sebagai resorpsi menggantikan
formasi, mengakibatkan hilangnya tulang secara global. Untungnya, tersedia dan terapi osteoporosis
yang efektif mampu meningkatkan sistemik massa tulang dan mengurangi risiko patah tulang pada
individu yang menua dan wanita pascamenopause.

Penyakit radang yang menyerang sendi, kulit, dan usus -termasuk rheumatoid arthritis (RA), radang
sendi psoriatik (PsA), dan Penyakit Crohn - juga meningkatkan keropos tulang yang seringkali parah(1-3).
Degradasi tulang yang digerakkan peradangan mempengaruhi aksial dan kerangka appendicular di awal
kehidupan dan meningkatkan risiko patah tulang. Bahkan ketika tidak dalam, peradangan meningkatkan
fraktur risiko, menggarisbawahi relevansi kerangka (4, 5).

Ketika peradangan terjadi di sekitar tulang, seperti di RA, PsA, osteolisis terkait implan ortopedi, dan
osteomielitis, menyebabkan erosi fokal yang sering kali menghancurkan. Meskipun prestasi medis
utama telah meningkatkan perawatan arthritides inflamasi, keterbatasan tetap, seperti resistensi
terhadap terapi pada lebih dari sepertiga pasien RA dan PsA dan gagal untuk mengembalikan tulang
yang rusak (6). Dengan demikian, pemahaman lebih lanjut tentang diperlukan patogenesis berbagai
bentuk osteolisis fokal memberikan dasar untuk pencegahan dan penyembuhannya.

Sel kekebalan tubuh dan produknya mempengaruhi aktivitas osteoklas, osteoblas, dan osteosit untuk
mendikte massa tulang dan kekuatan. Hubungan sistem kekebalan dan kerangka ini disarankan lebih
dari 40 tahun yang lalu oleh penemuan yang merangsang monosit menghasilkan katabolik, faktor
penunjang resorpsi tulang yang kemudian terbukti menjadi IL-1β (7, 8). Pengamatan ini dan lain-lain,
termasuk penemuan sitokin osteoklastogenik kunci, RANKL (9), mendorong disiplin osteoimunologi.
Karena itu, studi tentang cara yang digunakan sitokin seperti Sel-sel tulang impak TNF-α, IL-1β, dan IL-17
telah memberikan wawasan mekanisme osteolisis RA dan PsA dan meningkatkan Keberhasilan obat
biologis penghambat sitokin dalam mengurangi komplikasi peri-artikular yang melumpuhkan dari
penyakit-penyakit ini. Osteoimunologi juga mengungkapkan bahwa osteoporosis pascamenopause
mencerminkan suatu interaksi antara defisiensi estrogen dan aktivasi kekebalan (10). Mengingat ulasan
yang sangat baik tentang topik ini, kami tidak akan membahas peran peradangan dalam patogenesis
kehilangan tulang sistemik (11).

Osteoklas adalah efektor utama osteolisis inflamasi

Sementara sel-sel mesenchymal dan kekebalan penduduk berpartisipasi penghancuran tulang inflamasi,
sel efektor dari osteolisis fokal adalah osteoklas, produk fusi prekursor mieloid / makrofag (12). Dalam
kondisi fisiologis, pembentukan osteoklas ditentukan oleh interaksi RANKL, anggota TNF superfamili,
dengan reseptor RANK (9). Menariknya, padahal RANKL dosis tinggi berpotensi osteoklastogenik, RANKL
dosis rendah sebenarnya dapat meningkatkan pembentukan tulang (13).

Aktivasi RANK oleh RANKL tergantung pada sitokin yang dimediasi trimerisasi reseptor dalam faktor TNF
terkait faktor 6-dependen (tergantung TRAF6) .(Pensinyalan RANK menginduksi MAP kinase dan NF-κB,
yang terjadi di aktivasi dan ekspresi NFATc1, kunci osteoklastogenik faktor transkripsi (17-20). Ketinggian
kelimpahan RANKL, yang biasanya merupakan peristiwa penting yang mengatur resorpsi tulang, adalah
diatur secara negatif oleh osteoprotegerin (OPG) (21-23), umpan reseptor dengan afinitas yang lebih
tinggi untuk sitokin osteoklastogenik dari pada RANK; dengan demikian, pengikatan RANKL ke OPG
secara efektif membatasi osteoklastogenesis (9, 15). Faktanya, mutasi OPG yang hilang fungsi memicu
kelainan osteolitik umum yang parah yang dikenal sebagai juvenile Paget's disease (24). Faktor stimulasi
koloni makrofag (M-CSF) juga penting untuk pembentukan osteoklas, mengerahkan efek dengan
pensinyalan melalui reseptornya, C-FMS (25).

Besarnya degradasi tulang tergantung pada jumlah osteoklas dan kapasitas resorptif masing-masing.
Seperti yang dinyatakan di atas, kelimpahan osteoklas fisiologis terutama ditentukan oleh RANKL, M-
CSF, dan OPG, yang dimodulasi oleh sitokin

Gambar 1. Sitokin adalah pengatur utama osteolisis inflamasi. Meskipun ada perbedaan dalam
patogenesis berbagai penyakit radang, pengatur proksimal osteoklastogenesis adalah sama, meskipun
"koktail" dari faktor-faktor ini mungkin berbeda. Faktor-faktor ini dapat bertindak pada satu atau lebih
aspek dari jalur osteoklastogenik dari generasi osteoklas untuk aktivasi resorpsi. Sedangkan tindakan
homeostatik pro-osteoklas faktor (hijau) diseimbangkan dengan faktor yang ada anti-osteoklas (merah),
faktor pro-osteoklas mendominasi dalam kondisi peradangan, dengan demikian meningkatkan jumlah
osteoklas dan meningkatkan kapasitas sel untuk menyerap tulang. Beberapa faktor, misalnya sebagai
IFN-γ, memiliki efek yang bergantung pada konteks osteoklas (lihat teks). HSC, batang hematopoietiksel;
OC, osteoklas.
dalam keadaan penyakit tulang radang. Sedangkan RANKL meningkat nomor osteoklas dengan
mempromosikan diferensiasi prekursor, M-CSF melakukannya dengan meningkatkan proliferasi
progenitor dan membatasi apoptosis. Kapasitas osteoklas individu untuk menyerap tulang, di sisi lain,
sebagian besar merupakan produk dari organisasi sitoskeletal. Mesin resorptif berpolarisasi menuju
antarmuka sel-tulang, memungkinkan transpornya ke dalam lingkungan mikro resorptif terisolasi di
mana degradasi komponen mineral dan organik dari kerangka terjadi secara berurutan (26). Proses ini
melibatkan fusi vesikel sitoplasma yang mengandung molekul pengurai matriks ke membran plasma
yang dioleskan dengan tulang. Fusi dari lisosom ini diturunkan Vesikel ke membran plasma
menghasilkan perbatasan yang acak-acakan organel resorptif unik osteoklas, yang mengangkut HCl yang
memobilisasi mineral dan cathepsin K yang menurunkan matriks organik ke ruang resorptif (27-31).
Polarisasi molekul resorptif - mengandung vesikel diawali oleh sinyal yang berasal dari mineralisasi
matriks melalui integrin permukaan sel, khususnya αvβ3 (32). Tambahan untuk peran mereka dalam
pembentukan osteoklas, baik RANKL dan M-CSF secara mendalam meningkatkan penyerapan tulang
oleh osteoklas dewasa melalui organisasi kanonik dari sitoskeletonnya (33). Diberikan kelimpahan
RANKL dan M-CSF di negara-negara osteolisis inflamasi, kemungkinan bahwa kerusakan tulang yang kuat
mencerminkan peningkatan jumlah osteoklas dan peningkatan kapasitas resorptif sel dewasa. Dengan
demikian, memahami cara peradangan menghancurkan tulang harus dilihat dalam konteks interaksi
antar sitokin yang mengatur dua faktor osteoklastogenik kritis ini.

Osteolisis fokal yang diinduksi sitokin pada RA Dalam banyak keadaan,

osteolisis terjadi berdekatan dengan peradangan, seperti pada jaringan periarticular artritis. Produk
yang dikeluarkan sel imun infiltrasi mengabadikan respon inflamasi yang merekrut osteoklas, mediator
langsung osteolitik komponen penyakit (Gambar 1). Dengan demikian, strategi anti-osteolitik termasuk
penghambatan sitokin inflamasi, seperti TNF-α dan Blokade reseptor IL-6, yang keduanya secara tidak
langsung mengurangi osteoklastogenesis, serta penghambatan langsung pembentukan osteoklas oleh
agen seperti denosumab, antibodi anti-RANKL yang dimanusiakan (34). Fakta bahwa NF-κB memediasi
inflamasi dan pembentukan osteoklas menunjukkan pencalonannya sebagai target terapi dalam
osteolisis inflamasi (35-38). Sementara NF-κB-terfokus strategi dapat dikompromikan oleh kebutuhan
biologis luas kompleks transkripsi, administrasi sistemik peptidesiRNA nanokompleks yang menargetkan
NF-κB subunit p65 secara dramatis menekan komponen inflamasi dan erosi tulang dari arthritis
eksperimental tanpa efek yang tidak diinginkan (39).

Sejumlah sitokin inflamasi dapat berkontribusi pada kehilangan tulang periartikular RA, tetapi yang
paling signifikan adalah TNF-α. Makrofag dan sel T mengekspresikan TNF-α dalam jaringan sinovial
rematik sebagai protein yang berada di membran yang tidak mempromosikan pembentukan osteoklas
sampai membelah menjadi bentuknya yang larut (40). Seperti RANKL, TNF-α memberikan efek
biologisnya dengan pengelompokan dan trimerisasi tiga reseptor monomer (41). Bahkan, TNF-α
mengaktifkan dua kompleks reseptor yang dikenal, yaitu reseptor TNF tipe 1 (TNFR1) dan tipe 2 (TNFR2),
dan masing-masing diminta berbeda acara intraseluler. TNFR1, yang pada prinsipnya dirangsang oleh
TNF-α larut, mentransmisikan sinyal proinflamasi dan mensinergikan dengan RANK untuk
mempr5,555omosikan osteoklastogenesis (42). Sinyal diinduksi oleh TNFR2, yang sebagian besar
mengakui TNF-α yang berada di membran, pro-imunogenik dan anti-inflamasi (43). Jadi, TNFR1
bertanggung jawab atas efek melumpuhkan RA, PsA, dan bentuk lainnya osteolisis fokal, seperti yang
menyulitkan implantasi ortopedi (44, 45). Bahkan, ada bukti kuat yang menyulitkan terapi anti-TNF-α
secara substansial mencerminkan kegagalan untuk membedakan TNFR1 dan TNFR2 (46, 47). Strategi
yang baru dikembangkan, termasuk manipulasi afinitas untuk dua reseptor untuk mempromosikan
pengikatan selektif dan dengan demikian menghambat TNFR1 sambil menghemat TNFR2, dapat
melemahkan sifat-sifat bermasalah dari TNF-α sementara memelihara yang bermanfaat (48).

TNF-α berpotensi merangsang pembentukan osteoklas, tetapi apakah ia melakukannya secara

independen dari RANKL adalah kontroversial. Administrasi TNF-α ke tikus yang kekurangan RANKL gagal
menginduksi bermakna pembentukan sel resorptif tulang (49), tetapi TGF-β dapat menggantikan RANKL
dalam keadaan tertentu (50). Menantang Konsep bahwa pembentukan osteoklas independen RANKL
dapat berpartisipasi dalam kehilangan tulang inflamasi adalah temuan bahwa tikus Rankl-knockout
dilindungi dari erosi tulang artritis (51). Di sisi lain, penghapusan RBP-J, faktor transkripsi yang
menghambat pembentukan osteoklas dalam konteks peradangan, memungkinkan Bebas RANKL,
diinduksi TNF-α, tetapi tidak fisiologis, osteoklastogenesis (52). Demikian pula, tidak adanya TRAF3 atau
NF-κB2 /p100 meringankan penghambatan pembentukan osteoklas dalam konteksnya stimulasi TNF
(53). Selanjutnya, gabungan TNF-α dan IL-6 meningkatkan pembentukan osteoklas dan erosi tulang pada
prekursor myeloid RANK. Osteoklas juga ada berkurang, pada tikus rematik dengan defisiensi RANK yang
diinduksi (54) Karena itu nampak bahwa dalam keadaan tertentu TNF-α mungkin mempromosikan
pembentukan osteoklas tanpa adanya RANKL, tetapi signifikansi biologis dari peristiwa ini belum
ditentukan. Itu juga jelas bahwa TNF-α dan RANKL bersifat sinergis, dan sitokin inflamasi hanya
membutuhkan jumlah minimal RANKL untuk secara langsung merangsang makrofag untuk
berdiferensiasi menjadi osteoklas (55, 56).Properti yang menginduksi osteoklas dari jumlah yang relatif
rendah TNF-α sebagian besar merupakan produk dari peningkatan ekspresi RANKL oleh sel-sel
mesenchymal, seperti yang berada di pansus, yang sinovium sendi artritis yang meradang dan hipertrofi
(57). Sebagai Kelimpahan TNF-α meningkat, efek osteoklastogeniknya secara progresif mencerminkan
stimulasi langsung prekursor myeloid, sedangkan kontribusi yang dibuat dengan meningkatkan RANKL
berkurang (55, 57, 58). Jadi, osteolisis yang menyertai peningkatan yang relatif sederhana ambient TNF-
α tergantung pada sel stroma responsif. Atau, dalam keadaan peradangan periartikular berat, TNF-α
dapat sepenuhnya mengerahkan efek erosif tulangnya dengan secara langsung mempromosikan
diferensiasi prekursor osteoklas dan ekspresi mereka dari RANK reseptor independen dari sel stroma
yang responsif terhadap sitokin dan T limfosit (57). Kapasitas TNF-α untuk mendorong ekspresi RANK
dan pembentukan osteoklas bergantung pada induksi M-CSF oleh sel stroma (59), yang meningkatkan
prekursor osteoklas kelimpahan (60). Yang penting, blokade antibodi dari M-CSF reseptor C-FMS
sepenuhnya menangkap osteolisis yang diinduksi TNF-α, dengan efek minimal pada jumlah makrofag.
Blokade C-FMS juga membatasi resorpsi lokal dan sistemik dalam dua model mouse radang sendi (61).
Jadi, M-CSF dan reseptornya adalah kandidat target terapi dalam osteolisis inflamasi.
 Renovasi tulang fisiologis ditandai oleh "kopling" aktivitas osteoklas dan osteoblas, dan yang sama
berlaku benar dalam kondisi patologis seperti PsA (45). Sebaliknya, osteoklastogenesis RA yang kuat
disertai dengan penekanan pembentukan tulang, dan dengan demikian lesi erosifnya menunjukkan
aktivitas osteoblas terbatas bahkan dalam menghadapi intervensi terapeutik (62). TNF-α aktif
mengaktifkan jalur RelA kanonik, yang menghambat diferensiasi osteoblas, dan karenanya dapat
berkontribusi pada uncoupling resorpsi tulang RA dari pembentukan (63). Namun, kesimpulan ini
kontroversial, karena yang lain melaporkan bahwa NF-κB secara positif mempengaruhi osteogenesis
(64). Mengingat peran sentral pensinyalan Wnt dalam diferensiasi osteoblas, kegagalan osteolisis fokal
RA untuk sembuh mungkin lebih mungkin karena osteogenik-supresif sifat TNF-α yang dimediasi melalui
induksi dickkopf-1 (DKK-1), penghambat potensial aktivasi Wnt (65-67). Menariknya, berbeda dengan
penangkapan TNF-α, yang menekan osteoklastogenesis tetapi tidak meningkatkan pembentukan tulang,
blokade DKK-1 tidak keduanya, sehingga memperbaiki lesi erosif (66).

IL-1β, yang melimpah di RA pannus dan meradang lainnya jaringan, menginduksi dan bermitra dengan
TNF-α untuk mempromosikan osteolisis inflamasi (58). Dalam keadaan ini, TNF-α meningkatkan sintesis
IL-1β oleh fibroblas sinovial (68) dan makrofag. IL-1β, pada gilirannya, merangsang ekspresi RANKL dan
RANK juga sebagai reseptornya sendiri. Faktanya, IL-1β memediasi sekitar 50% osteoklastogenesis yang
diinduksi TNF-a. Saling ketergantungan TNF-α, RANKL, dan IL-1β memberikan kepercayaan pada konsep
bahwa kombinasi blokade lebih efektif mencegah kehilangan tulang inflamasi dari penghambatan sitokin
tunggal (69).

Osteolisis fokal yang diinduksi autoantibodi pada RA

Sementara efektor molekuler imunitas bawaan telah lama dikenal sebagai mediator pengeroposan
tulang, sampai saat ini hanya sedikit yang diketahui tentang peran imunoglobulin yang diproduksi sel B
sebagai kuncinya efektor molekuler imunitas adaptif dalam degradasi tulang. Pengamatan klinis
menunjukkan bahwa faktor rheumatoid, suatu kompleks imun yang disebabkan oleh autoantibody IgM
terhadap Fc porsi IgG, dan autoantibodi protein anti-citrullinated faktor risiko potensial untuk osteolisis
fokal pada RA. Anti-citrullinated antibodi vimentin secara langsung merangsang sel-sel garis turunan
myeloid menghasilkan TNF-α dan IL-8, yang pada gilirannya menginduksi osteoklastogenesis (70, 71).
Selanjutnya, individu dengan antibodi seperti itu tetapi tidak ada tanda-tanda RA mengembangkan
kelainan tulang, menunjukkan langsung efek pada tulang (72). Kompleks imun seperti faktor rheumatoid
juga merangsang pembentukan dan fungsi osteoklas dengan menghubungkan reseptor Fc dan
mengaktifkan SYK (73, 74). Penting, autoantibodi protein anti-citrullinated dan faktor-faktor rheumatoid
secara positif memicu kehilangan tulang (75).
IL-17 dan osteolisis fokal pada PsA Berbeda dengan RA,

di mana TNF-α mendominasi, PsA ditandai dengan aktivasi kuat dari sumbu IL-23 / IL-17 (76). IL-17
adalah diproduksi oleh Th17 dan sel limfoid bawaan (ILC3) yang terpapar IL-23. Sel T yang
mengekspresikan IL-17 menginfiltrasi kulit dan persendian pasien psoriasis dan kemungkinan
mendorong manifestasi klinis mereka. Sel Th17 mensintesis IL-17 dan mengekspresikan RANKL,
keduanya yang secara langsung menginduksi diferensiasi osteoklas (77, 78). Selain itu, IL-17
mempotensiasi kapasitas osteoklastogenik RANKL dengan mengatur ulang RANK pada sel-sel prekursor
osteoklas (79). IL-17 juga secara tidak langsung meningkatkan kerusakan tulang dengan menginduksi
synovial fibroblas dan makrofag, masing-masing, untuk mengekspresikan TNF-α, IL-1, dan IL-6 (80, 81).
Bahkan, menginduksi sitokin osteolitik, terutama TNF-α, dalam sel-sel ini, dapat menjadi sarana utama
oleh yang IL-17 menyebabkan osteolisis rematik. Berbeda dengan IL-17, IL-23, penginduksi esensial dari
diferensiasi Th17, tidak secara langsung mempromosikan pembentukan osteoklas. Efek buruk dari IL-17
pada tulang juga mencerminkan osteogenesis yang ditekan melalui downregulation jalur Wnt dan BMP
(12, 82).

Sekitar 90% pasien PSA mengalami erosi tulang yang berkorelasi dengan besarnya kerusakan sendi,
membangun peran patogen osteoklas. Berbeda dengan RA, yang tulangnya komplikasi destruktif secara
eksklusif bersifat resorptif, PsA ditandai dengan tidak hanya resorpsi tulang yang kuat tetapi juga riang
osteogenesis, khususnya di daerah perlekatan ligament ke tulang (entheses), yang dapat terjadi di
ankyloses (83). Sementara RA secara eksklusif ditandai oleh peradangan sinovial, pasien dengan PsA juga
mengembangkan radang yang meradang yang mungkin mencerminkan IL-23 dan aktivasi IL-17.
Meskipun peradangan adalah prasyarat untuk pembentukan tulang baru di situs entheseal, IL-17 tidak
mungkin merupakan faktor yang bertanggung jawab, karena menekan daripada mempromosikan
osteogenesis.

Mekanisme imunoregulator menghambat fokal osteolisis rematik

Makrofag merupakan pusat patogenesis osteolisis fokal mereka adalah sumber utama sitokin inflamasi
dan dapat berdiferensiasi menjadi osteoklas. Padahal, banyaknya makrofag di pannus sejajar keparahan
penyakit (84). Sedangkan osteoklas adalah a sel garis keturunan makrofag, asal tepatnya masih
controversial dan kemungkinan dipengaruhi oleh keadaan lingkungan tertentu. Ini khususnya benar
mengenai hubungan osteoklas untuk M1 proinflamasi yang diaktifkan secara klasik dan sebagai
alternative makrofag M2 yang diaktifkan dan imunoregulasi. Asumsi fenotip M2 biasanya membutuhkan
IL-4 dan IL-13, yang menghambat pembentukan osteoklas dan menginduksi progenitor myeloid untuk
berkembang ke dalam polkaryon non-tulang-menyerap (85). IL-4 dan IL-13 adalah produk limfosit Th2
dan eosinofil, masing-masing. Ini sel-sel menekan artritis inflamasi dan karenanya konsekuensi
osteolitiknya (86). TNF-α, yang mempromosikan pembentukan osteoklas, menumpulkan polarisasi ke
fenotip M2 secara langsung dan dengan menghentikan produksi IL-13 oleh eosinofil yang ada dalam
arthritis sendi (86, 87). Sementara pengamatan ini menunjukkan bahwa osteoklas tidak berasal dari
makrofag M2 aktif alternatif, arthritis radang pada tikus merekrut prekursor osteoklas fitur dari kedua
sel M1 dan M2 (88). Oleh karena itu, diferensiasi prekursor monositik ke dalam osteoklas pada dasarnya
tergantung pada lingkungan mikro sitokin tempat sel terpapar, sehingga memungkinkan jumlah
plastisitas dalam diferensiasi monosit.

Selain merangsang resorpsi, sel imun mungkin menghambat pembentukan osteoklas dan keropos
tulang. Misalnya, CD4 +FoxP3 + Treg adalah penghambat potensial diferensiasi osteoklas, mengerahkan
efeknya dengan kontak sel (89). Anti-resorptif kapasitas Treg mencerminkan sifat anti-inflamasi mereka.
Mereka juga secara langsung memblokir pembentukan osteoklas dengan liganding CD80 / CD80
reseptor permukaan dengan CTLA4, sehingga menginduksi indoleamin 2,3-deoxygenase (IDO) (90).
Namun, dalam kondisi peradangan, kapasitas penekan kekebalan Treg terganggu oleh sitokin
proinflamasi, yang mempromosikan target defosforilasi FoxP3 (91). Populasi kedua Treg yang
mengekspresikan CD8, yang dikenal sebagai Tcregs, secara langsung diinduksi melalui interaksi dengan
osteoklas (92). Tcreg ini menghambat aktivitas resorptif osteoklas, daripada menghambat diferensiasi
mereka secara in vitro, dan membatasi keropos tulang pada tikus setelah injeksi RANKL atau ovariektomi
(92-94). Apakah sifat penekan osteoklas dari Treg atau Treg yang dikompromikan dalam sendi yang
meradang tidak diketahui. Memahami peran sel-sel Th1 dalam kerangka telah terjadi lebih kompleks
daripada menjelajahi Treg. Sel-sel Th1 yang diaktifkan pada awalnya dianggap pro-osteoklastogenik,
karena mereka mengekspresikan RANKL (95). Sel Th1, bagaimanapun, sebenarnya menekan
pembentukan osteoklas in vitro, dipostulatkan melalui produksi bersama IFN-γ, menantang peran
mereka dalam osteolisis fokal terkait-RA (18, 78). Heran, Namun, CD4 + manusia IFN-γ + T tetapi tidak
CD4 + IFN-γ– Sel T mengekspresikan RANKL dan dengan demikian mempromosikan osteoklastogenesis
(96). Penting, CD4 + IFN-γ + Sel T meningkat secara selektif dalam sirkulasi Pasien RA dan IFN-ulates
merangsang pembentukan osteoklas dan tulang loss in vivo (96, 97). Dengan demikian, IFN-Th yang
diproduksi Th1 tampaknya langsung menghambat dan secara tidak langsung merangsang pembentukan
osteoklas, dengan yang terakhir mendominasi in vivo.

Perubahan kerangka terkait dengan berlebihan aktivasi inflammasome

Inflammasom adalah kompleks protein intraseluler yang diekspresikan terutama oleh sel-sel myeloid,
termasuk osteoklas (98, 99), tetapi juga berkembang dalam osteoblas dan kondrosit (98, 100, 101).
Mereka melindungi terhadap infeksi setelah mengenali struktur mikroba dikenal sebagai pola molekuler
terkait-patogen (PAMP) (102). Inflammasom juga mengembalikan integritas jaringan setelah cedera
dengan merasakan pola molekul terkait bahaya (DAMP) dari kerusakan sel (103-105). Mereka berfungsi
terutama dengan mengubah pro-IL-1β dan pro-IL-18 ke bentuk aktif biologisnya (103).

nflammasom dirangkai oleh domain oligomerisasi yang mengikat nukleotida, protein yang mengandung
berulang yang kaya leusin (NLRP1, NLRP3, NLRC4, NLRP6, dan NLRP12), tidak ada pada reseptor
melanoma 2-like (mirip AIM 2) (dikenal sebagai ALR), atau pyrin (ref.103 dan Gambar 2). Protein ini
bertindak sebagai reseptor untuk PAMP- dan Pola molekul terkait DAMP. Pengenalan ligan
memungkinkan rekrutmen dan oligomerisasi terkait apoptosis protein seperti bintik yang mengandung
rekrutmen aktivasi caspase domain (CARD). Perakitan kompleks mengaktifkan caspase 1, yang secara
proteolitik memproses pro-IL-1β dan pro-IL-18. NLRP3 kaskade pensinyalan inflammasom memotong
poli (ADP-ribosa) polimerase 1 (PARP1) (106-108).

Karena aktivasi yang kuat oleh kristal monosodium urate, inflammasom NLRP3 memainkan peran kunci
dalam gout (109). Itu Inflamasom NLRP3 juga diaktifkan pada RA sinovium, konsisten dengan
peningkatan sekresi IL-1β (110, 111). TNF-α merangsang Ekspresi IL-1β in vitro, menunjukkan sitokin
yang terakhir dapat mendorong transkripsi pro-IL-1β dalam RA. Meskipun TNF-α dan IL-1β mengatur
masing-masing ekspresi dan sifat osteoklastogenik (58), yang kemanjuran superior inhibitor TNF-α pada
RA relatif terhadap yang blok IL-1 konsisten dengan peran apikal TNF-α dalam menghasilkan osteolisis
fokal pada penyakit ini.

Seperti disebutkan di atas, inflammasom juga mempromosikan pembelahan PARP1 (106-108).

Sementara itu belum dipelajari dalam konteksnya RA, PARP1 proteolisis terjadi selama
osteoklastogenesis (98, 99, 112, 113). Mutan PARP1 yang stabil secara proteolitik stabil
osteoklastogenesis, sedangkan defisiensi PARP1 meningkatkan proses ini (107, 114), menunjukkan
bahwa PARP1 secara negatif mengatur diferensiasi osteoklas.

Gambar 2. Peradangan pada osteolisis. Sitokin seperti TNF menginduksi ekspresi pro-IL-1β, yang tidak
memiliki peptida sinyal sekresi. Pengakuan pola molekul kerusakan-atau patogen terkait (DAMP atau
PAMP) oleh komponen reseptor / sensor peradangan (mis., NLRP3, NLRC4), atau mengaktifkan mutasi
dari beberapa reseptor ini, mengarah ke perakitan inflammasome, a protein kompleks yang
mengandung reseptor, apoptosis terkait protein yang mengandung bintik a CARD (ASC) dan caspase 1.
Setelah terpasang, kompleks aktif ini memecah pro-IL-1β menjadi aktif IL-1β dan memicu kaskade yang
mengarah ke PARP1 pembelahan menjadi p89 dan p24 fragmen. Dalam precursor merasakan DAMP
atau PAMP, dibelah PARP1 dan efek autokrin dari IL-1β, bertindak melalui IL-1R, mempromosikan
pematangan osteoklas ke dalam sel-sel penyerap tulang. IL-1β yang disekresikan juga dapat bertindak
secara parakrin untuk meningkatkan resorpsi tulang oleh osteoklas terdekat. Panah putus-putus
menunjukkan beberapa langkah
Mutasi inflamasi dapat memicu aktivasi stimulus-independen dan merupakan penyebab sindrom
periodik terkait-cryopyrin (CAPS). Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID), CAPS
paling parah, dihadiri oleh keropos tulang dan deformasi kerangka (101, 115-118). IL-1 – pemblokiran
agen memiliki kemanjuran terbatas terhadap lesi skeletal NOMID, sementara gejala lain yang
berhubungan dengan peradangan sistemik cepat diselesaikan (119-122). Sedangkan penyakit manusia
adalah phenocopied dalam model mouse dengan mutasi NOMID global (98, 123), tikus menanggung
mutasi hanya dalam osteoklas tidak memiliki peradangan sistemik tetapi memiliki osteoporosis parah
(99), menunjukkan peran sel-otonom dalam sel resorpsi tulang.

Pada manusia, mutasi gain-of-fungsi di NLRC4 menyebabkan gangguan yang mengingatkan pada
sindrom aktivasi makrofag (MAS) (124-127), komplikasi sistemik yang mengancam jiwa juvenile
idiopathic arthritis (JIA). JIA merespons IL-1 blocker (128, 129), yang mengindikasikan sitokin yang
teraktivasi-peradangan berpartisipasi dalam gangguan osteolitik ini. Konsisten dengan fenotip manusia,
tikus transgenik mengekspresikan secara konstitutif NLRC4 aktif mengembangkan radang sendi (130).
Demikian pula, mengaktifkan mutasi MEFV, menyandikan pyrin, menyebabkan keluarga Mediterranean
fever (FMF), yang ditandai dengan IL-1β berlebihan yang mendorong autoinflamasi yang berhubungan
dengan artritis dan kehilangan tulang (131, 132). Kemanjuran IL-1 blocker menggarisbawahi tindakan
patogen dari sitokin ini dalam FMF (133).

Selain itu, tikus yang menyimpan MEFV mutan menetapkan bahwa pyrin inflammasome bersifat
proinflamasi dan menyebabkan masif tulang rawan dan erosi tulang (134).

Osteomielitis multifokal rekuren kronis (CRMO) adalah kelainan osteolitik autoinflamatorik. Sitokin anti-
inflamasi (mis., IL-10) berkurang, sedangkan rekan-rekan proinflamasinya (mis., IL-1β, IL-6, dan TNF-α)
meningkat. Ketidakseimbangan ini mungkin mencerminkan hiperaktivasi inflamasiom NLRP3 dan
menyebabkan osteoklastogenesis berlebihan (135). Pewarnaan imunohistokimia tulang pasien CRMO
menunjukkan bahwa NLRP3 inflammasom meningkat pada osteoklas (136). Mendukung peran sitokin
dalam keropos tulang selama CRMO, TNF-α atau IL-1 blocker berkhasiat (135). Tikus-tikus
menyembunyikan misil spontan mutasi dalam berinteraksi-serin-treonin fosfatase-berinteraksi gen
protein 2 (Pstpip2), yang menghapuskan ekspresi protein, mengembangkan fenotipe yang mengingatkan
pada CRMO, dengan peningkatan osteoklastogenesis dan resorpsi tulang (137). Tikus mutan ini
memproduksi berlebih IL-1β karena tindakan NLRP3 yang dikombinasikan dan berlebihan inflammasome
dan caspase 8 (138-140), menunjukkan bahwa rilis IL-1β bebas inflammasome dapat terjadi dalam
beberapa situasi.
Patogenesis osteolisis periprostetik
Osteolisis periprostetik adalah komplikasi jangka panjang paling signifikan dari penggantian panggul
total. Partikel keausan prostetik aktif respon imun bawaan, menyebabkan resorpsi tulang yang
berlebihan dan, akhirnya, kegagalan implan (141, 142). Prevalensi myeloid respon sel menunjukkan
bahwa inflammasom NLRP3 kemungkinan berpartisipasi dalam pelonggaran prostetik, yang melibatkan
partikel Kristal dalam patogenesis penyakit yang dimediasi NLRP3. Selanjutnya, resorpsi tulang calvarial
yang diinduksi oleh partikel polymethylmethacrylate (PMMA) berkurang tanpa adanya NLRP3 (143).
Ukuran dan bentuk paduan logam mempengaruhi amplitude respons inflammasome (144). Komponen
plastik dari protesa juga mengaktifkan inflammasome. Fagositosis ditingkatkan produksi spesies oksigen
reaktif dan pecahnya fagosom, yang melepaskan cathepsin di sitoplasma, dianggap mekanisme aktivasi
inflamasi NLRP3 oleh partikel. Di sisi lain, partikel prostetik menghasilkan sinyal priming melalui TLR yang
menginduksi ekspresi pro-IL-1β dan NLRP3 (145, 146). Namun, inflammasom NLRP3 tampaknya
menggantikan pensinyalan TLR4 dalam osteolisis yang diinduksi partikel yang dipakai prostetik (147). Di
sisi lain, AIM2 inflammasom non-NLR dan tidak NLRP3 dapat memediasi fase akut yang diinduksi PMMA
tanggapan benda asing (148).

Osteolisis terkait infeksi

Aktivasi kekebalan selama infeksi menyebabkan tulang lokal yang dalam kerugian. Meskipun istilah ini
dapat merujuk pada setiap contoh peradangan tulang, osteomielitis (OM) terutama digunakan untuk
menggambarkan bentuk penyakit yang disebabkan oleh infeksi yang perkembangannya adalah
akibatnya interaksi antara patogen, seluler dan matriks konstituen tulang, dan sistem kekebalan tubuh.
Bakteri dapat menyebabkan tulang nekrosis melalui pembunuhan langsung terhadap osteoblas, tetapi
respons peradangan kemungkinan merupakan peristiwa utama yang menyebabkan infeksi
osteoklastogenesis dan degradasi tulang. Paling sering mikroorganisme yang diidentifikasi dalam OM
adalah Staphylococcus aureus, yang diunggulkan ke dalam tulang melalui hematogen dan langsung
(mis., rute trauma, implan pada anak-anak dan orang dewasa (149).

Produk bakteri dari Staphylococcus aureus, yang tumbuh terutama di lingkungan mikro tulang
ekstraseluler dan bentuk biofilm, menginduksi respons peradangan. Faktor yang dirilis oleh sel yang
berdekatan dengan bakteri termasuk TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ, dan IL-12 serta kemokin CCL3 (juga
dikenal sebagai MIP1α), CXCL1, CXCL2 (juga dikenal sebagai MIP2α), dan CXCL8 (150-154). Lebih lanjut
menghubungkan mekanisme kehilangan tulang di menular dan keadaan inflamasi tidak menular,
inflamasiom NLRP3 terlibat dalam respon sel imun bawaan terhadap infeksi Staphylococcus aureus.
Hemolisin, lipoprotein bakteri, dan Leukocidin Panton-Valentine dari Staphylococcus aureus semuanya
aktivator NLRP3 yang mampu menginduksi pelepasan IL-1β (155–157). Selain acara pemrosesan IL-1β
yang dimediasi caspase 1, Aktivasi NLRP3 menginduksi ekspresi berbagai sitokin dalam mode NF-κB-
dependen, caspase 1-independent (158). Seperti yang dibahas di atas, meskipun faktor peradangan
individu dapat menghambat pembentukan atau fungsi osteoklas, pelepasan kombinasi sangat osteolitik
(151, 159, 160).

Selain memediasi osteolisis melalui aktivasi kekebalan tubuh Sel-sel, Staphylococcus aureus secara
langsung mempengaruhi osteoblas. Staphylococcal protein A mengikat dan mengaktifkan TNFR1 pada
osteoblas, dengan demikian merangsang NF-κB dan mempromosikan sekresi IL-6 (161). Komponen
dinding sel peptidoglikan merangsang TLR2 dalam a Tergantung cara NOD2, sehingga menginduksi
ekspresi RANKL oleh osteoblas. OPG Concordant tetap tidak berubah (159, 162,163) atau menurun
(164), berkontribusi pada rekrutmen osteoklas dan osteolisis. Kehilangan tulang kemungkinan juga
terjadi melalui penurunan viabilitas osteoblas serta berkurangnya aktivitas yang disebabkan oleh zat-zat
dilepaskan dari biofilm stafilokokus (163, 164).

Keropos tulang alveolar akibat periodontitis juga sering terjadi bentuk osteolisis inflamasi yang dimediasi
infeksi. Dalam konteks ini, patogen yang paling umum adalah Porphyromonas gingivalis, meskipun
penyakit manusia kemungkinan polymicrobial, seperti oral rongga bukan situs steril (165). Kehilangan
tulang alveolar yang ditimbulkan oleh Porphyromonas gingivalis memiliki banyak fitur lisis yang terjadi
pada OM. Rilis sitokin (166) serta induksi RANKL hilir TLR2 dan NOD2 adalah jalur utama yang mengarah
ke aktivasi osteoklas pada periodontitis (167, 168). IL-17 juga nyata meningkat pada periodontitis dan
tampaknya menjadi faktor penting dalam baik peradangan dan osteolisis jaringan periodontal (169).

Porphyromonas gingivalis juga melepaskan protease sistein yang disebut gingipain, yang tidak secara
langsung menginduksi osteoklastogenesis (170) tetapi dapat bertindak melalui degradasi diferensial dari
osteoklas-modulatory sitokin, termasuk OPG (171).

Perspektif terapi
Di masa lalu yang tidak terlalu jauh, banyak pasien dengan RA atau PsA tidak mampu karena osteolisis
fokal, yang menghancurkan periarticular tulang. Wawasan yang diperoleh ke dalam patogenesis
osteolisis inflamasi, dan khususnya interaksi dari sistem kekebalan dan kerangka, telah menyebabkan
kemajuan terapi yang substansial. Penghambatan RANKL oleh denosumab, misalnya, menangkap
perkembangan osteolisis artritis, mendukung konsep yang merangsang osteoklastogenesis adalah
Peristiwa penting dalam kehilangan tulang inflamasi (172). Namun, RANKL penghambatan, per se, tidak
memiliki sifat anti-inflamasi intrinsik dan karena itu harus disertai dengan agen anti-inflamasi di
gangguan ini (172). Semua inhibitor sitokin saat ini disetujui untuk pengobatan penyakit radang, yang
meliputi senyawa khusus menargetkan IL-1, IL-6R, IL-17, IL-12/23, dan khususnya TNF-α, batasi osteolisis
(173–175). Kemanjuran penghambat TNF-α tampaknya mencerminkan gabungan sifat anti-inflamasi dan
langsung penekanan osteoklas penyerap tulang. Inhibitor IL-6R, yang digunakan secara eksklusif untuk
mengobati RA, dan pemblokiran IL-12/23 dan IL-17 agen, terutama digunakan dalam arthritis psoriatik,
mengerahkan serupa efek perlindungan tulang. Properti hemat kerangka yang mengesankan IL-1
blocker mengejutkan, karena obat ini berkurang secara minimal peradangan artikular RA, mendukung
konsep bahwa Efek utama sitokin, pada penyakit ini, adalah perekrutan dan aktivasi osteoklas langsung
(176). Secara klinis, inhibitor IL-1 mungkin memilikinya peran pelindung tulang utama dalam artropati
kristal seperti pirai, di mana IL-1β memainkan peran dominan sebagai sitokin inflamasi (177). Sebuah
inhibitor molekul kecil dari inflammasom NLRP3 memiliki menunjukkan kemanjuran dalam model
penyakit hewan pengerat (178), sehingga memberikan bukti Konsep bahwa penghambatan farmakologis
dari inflammasome ini adalah a strategi terapi yang layak. Namun, tidak ada laporan tentang NLRP3
inhibitor dalam pengembangan klinis. Obat-obatan mengganggu adaptasi respon imun, khususnya
aktivasi sel T, juga mengatur tulang resorpsi. CTLA4, misalnya, yang menghambat aktivasi sel T dan
efektif dalam RA, mengikat prekursor osteoklas dan menangkap diferensiasinya (179).

Sifat anti-osteoklastogenik dari Treg adalah dimediasi oleh CTLA4, yang diekspresikan oleh sel-sel ini
(179) Karena osteolisis yang diinduksi infeksi terutama adalah hasil dari respon tuan rumah daripada
tindakan langsung patogen, blockade sitokin dan / atau RANKL bisa menjadi tambahan yang berguna
untuk debridemen dan terapi antibiotik. Blokade RANKL telah berhasil pada model hewan periodontitis
(180–182). Pasien dirawat dengan terapi anti-TNF-α untuk gangguan lain juga menunjukkan beberapa
peningkatan kehilangan tulang alveolar (183).

Singkatnya, sementara konsekuensi klinis dari tulang peradangan telah lama dihargai, penemuan
terbaru jalur kekebalan yang mengendalikan homeostasis tulang telah ditambahkan sangat untuk
pemahaman kita tentang bagaimana peristiwa patologis ini terjadi. Sitokin inflamasi, autoantibodi, dan
DAMP / PAMP menginduksi diferensiasi osteoklas dan osteolisis pada autoinflamasi, autoimun, dan
penyakit menular. Penemuan ini mendorong intervensi terapeutik, seperti sitokin blocker, yang secara
selektif mengganggu efek kerangka yang merugikan aktivasi dan peradangan kekebalan kronis, sehingga
membatasi kehilangan tulang terkait mereka. Pemeriksaan lebih lanjut dari jalur kekebalan
kemungkinan akan mengarah pada pendekatan tambahan untuk pengobatan osteolisis inflamasi.