Anda di halaman 1dari 11

Sindrom Lowe

Abstrak
Sindrom Lowe (sindrom oculocerebrorenal dari Lowe, OCRL) adalah gangguan
multisistem ditandai dengan anomali yang mempengaruhi mata, sistem saraf dan
ginjal. Ini adalah jarang, panethnic , penyakit terkait-X, dengan perkiraan
prevalensi pada populasi umum sekitar 1 dalam 500.000. Katarak bilateral
dan hipotonia berat muncul saat lahir.Dalam minggu-minggu berikutnya atau
berbulan-bulan, tubulopati ginjal proksimal ( tipe- Fanconi ) menjadi jelas dan
gambaran okular mungkin dipersulit oleh glaukoma dancheloid . Keterbelakangan
psikomotorik terbukti pada masa kanak-kanak, sementara masalah perilaku muncul
dan komplikasi ginjal timbul pada masa remaja. Mutasi genOCRL1 terlokalisasi di
Xq26.1, mengkodekan enzim fosfatidylinositol (4 ,
5 ) bifosfat 5 phosphatase , PtdIns (4,5) P2, dalam jaringan trans-Golgi
bertanggung jawab atas penyakit ini. Kedua enzimatik dan pengujian
molekuler tersedia untuk konfirmasi diagnosis dan untuk prenatal deteksi
penyakit. Perawatan termasuk: ekstraksi katarak, kontrol glaukoma, fisik dan terapi
wicara, penggunaan obat-obatan untuk mengatasi masalah perilaku , dan koreksi
tubular asidosis dan penyakit tulang dengan penggunaan bikarbonat, fosfat, kalium
dan air. Kehidupan rentang jarang melebihi 40 tahun.
 

Nama penyakit
Lowe dan rekan pada tahun 1952 menggambarkan sindrom
unik dengan aciduria organik , penurunan amonia
ginjal produksi, hydrophthalmos dan keterbelakangan mental [1].Pada tahun
1954, sindrom Fanconi ginjal diakui sebagai dikaitkan dengan sindrom [2] dan
pada tahun 1965, a Pola pewarisan X-linked resesif ditentukan [3].
Sinonim
Sindrom Oculocerebrorenal , OCR
Lowe oculocerebrorenal penyakit / sindrom, OCRL
Penyakit Lowe
Distrofi okuli otak
 
Epidemiologi
Sindrom Lowe adalah penyakit yang sangat langka, dengan perkiraan prevalensi
pada populasi umum sekitar 1 dalam 500.000. Menurut Asosiasi Sindrom
Lowe (LSA) di AS, perkiraan prevalensi adalah antara 1 dan 10 pria yang terkena
dampak dalam 1.000.000 penduduk, dengan 190 pria hidup di tahun 2000 (0,67 ×
juta jiwa). Itu Asosiasi Sindrom Lowe Italia (AISLO) memperkirakan bahwa ada
34 pasien sindrom Lowe (33 laki-laki dan satu perempuan) tinggal di Italia pada
tahun 2005 (0,63 × juta penduduk). Asosiasi Lowe beroperasi di beberapa negara
(AS, Inggris, Perancis, Italia ).
 
Kriteria diagnostik
Mata, sistem saraf pusat dan keterlibatan ginjal diperlukan untuk diagnosis
sindrom Lowe. Bawaan katarak bilateral hadir saat kelahiran pada semua
pasien. Sindrom RenalFanconi dapat muncul pada bulan-bulan pertama hidup dan
berbeda dalam keparahan antara individu. Mungkin terkadang asimptomatik atau
memiliki klinis yang tidak biasapresentasi. Keterlibatan sistem saraf pusat
adalah ditandai oleh hipotonia dan neonatal areflexia . Motor dan keterlambatan
perkembangan mental ada pada masa bayi danperilaku stereotip , seperti amarah
dan agresivitas, sering terjadi pada masa remaja. Dismorphisme wajah sering hadir
dan terdiri dari atasan frontal, mata yang dalam, pipi yang tembam dan kulit yang
putih [4].
 
 
Perbedaan diagnosa
Saat lahir, keterlibatan mata dengan katarak bilateral dan hipotonia dapat
ditemukan pada infeksi kongenital
( yaitu rubela ), gangguan peroxisomal , mitokondriopati atau distrofi
bawaan myotonic atau miopati kongenital ( Yaitu penyakit Otot-Mata-Otak,
MEB). Penampilan Keterlibatan ginjal tidak termasuk alternatif ini mendiagnosis
dalam bulan-bulan pertama kehidupan.
 
Deskripsi klinis
Tanda dan gejala memengaruhi mata, sistem saraf pusat dan ginjal adalah ciri khas
dari sindrom ini.
 
Mata
Katarak padat hadir saat lahir pada semua pasien. Berkembang dalam utero dan
disebabkan oleh perubahan migrasi kristal epitel embrionik [5]. Glaukoma (ada
di 50% pasien) dengan atau tanpa buphthalmos , adalah terdeteksi dalam tahun
pertama kehidupan dan kadang-kadang
bahkan kemudian. Ketajaman penglihatan terganggu oleh aphakia dan,menurut
beberapa penulis, bersamaan dengan disfungsi retina bertanggung jawab
atas nystagmus . Kornea dan konjungtiva cheloid (hadir pada 25% pasien) lebih
lanjutkompromi penglihatan.
 
Sistem saraf
Sebuah hypotonia serius atau sangat parah hadir pada saat lahir, sering dengan
tidak adanya refleks tendon yang dalam. Manifestasi ini dapat mengganggu
pengisapan dan menyebabkan pernapasan serius masalah pada periode pertama
kehidupan. Motor pembangunan terbelakang dan kiprah otonom menjadi jelas
secara umum setelah tahun ketiga.Tentang 10% dari pasien menunjukkan sedikit
keterbelakangan mental. Mental retardasi sedang atau berat, dengan
Kecerdasan Quotient (IQ) 50 atau kurang. Banyak pasien (87%) menunjukkan
bukti gangguan perilaku dengan auto-and heteroaggressiveness , lekas marah,
ledakan kemarahan dan tidak difinalisasi perilaku. Obsesif
kompulsif perilakuadalah tipikal [6]. Sekitar 50% pasien berusia di atas 18
tahun tahun mengalami kejang dan hingga 9% dari pasien kejang demam saat ini
[7 , 8 ]. Resonansi magnetik kranialpencitraan (MRI) dapat
menunjukkan ventrikulomegali ringan dan beberapa lesi kistik periventrikular pada
pengamat pasien. Mereka tampaknya stabil dengan waktu dan makna klinis mereka
belum ditetapkan [7 , 9 ]. Elektromiogram (EMG) dan motorik dan kecepatan
sensitif normal. Tidak ada patologi saraf dan otot yang signifikan ada dan mereka
tidak berguna untuk diagnosis. Biasa peningkatan
kadar kreatin plasma kinase (CPK) dan transaminase juga ditemukan.
 
Ginjal
Penyakit ginjal terutama ditandai oleh ginjal Fanconi sindroma. Tingkat keparahan
penyakit ginjal dapat sangat bervariasi antara pasien dan cenderung memburuk
dengan bertambahnya usia. Di lahir, banyak anak tidak menunjukkan
gejala. Gejala pertama umumnya berkembang selama bulan-bulan pertama
kehidupan dan umumnya terkait dengan bikarbonat ginjal, garam dan air buang,
menyebabkan kegagalan untuk berkembang. Kemudian, umumnya selama dekade
kedua kehidupan, sejumlah besar pasienmengembangkan gagal ginjal kronis, yang
dapat menyebabkan stadium akhir gagal ginjal dan kebutuhan untuk
dialisis. Minoritas pasien telah berhasil diobati dengan transplantasi ginjal.
 
Gejala yang terkait dengan sindrom Fanconi ginjal meliputi:
• proteinuria berat molekul rendah , yang tampaknya hadir pada semua pasien dan
mungkin bermanfaat untuk perinatal diagnosa;
• asidosis tubulus ginjal proksimal ;
• membuang-buang fosfat ginjal , yang mengarah ke pengembangan
rakhitis ginjal , osteomalacia dan fraktur patologis;
• hiperkalsiuria , menyebabkan nefrokalsinosis dan nefrolitiasis sebagai akibat
dari sindrom Fanconi dan vitamin Terapi D;
• aminoaciduria ;
• hipokaliemia , sebagian besar terkait dengan hipaldosteronisme sekunder [10].
 
Etiologi
Penyakit ini disebabkan oleh pengurangan fosfatidylinositol (4 ,
5 ) bisphosphate 5 phosphatase , PtdIns (4,5) P2, aktivitas di bawah 10% dalam
fibroblas. Akumulasifosfatidlinositol (4 , 5 ) bifosfat (PiP2), substrat utama untuk
enzim ini, dalam sel Lowe dan saling
menguntungkan disekuilibrium fosfoinositida (yang berperan sentral) peran
dalam remodeling sitoskeleton dan membran lalu lintas) menyebabkan gambaran
klinis saat lahir dan mungkin komplikasi yang terlambat. Kelainan berikut
memiliki telah dilaporkan pada pasien sindrom Lowe:
• mengubah pensinyalan sel di jalur yang mengatur endositosis [11];
• rusak aktin sitoskeleton polimerisasi, proses yang penting dalam pembentukan,
pemeliharaan, dan kepatutan fungsi persimpangan ketat
dan adherens persimpangan. Inipersimpangan telah terbukti kritis pada
ginjal fungsi tubulus proksimal dan diferensiasi lensa [12];
• kelainan perdagangan protein . Sedangkan cacat genetik dan enzimatik dari
sindrom Lowe telah diselidiki secara menyeluruh, mekanismenya yang mengarah
pada manifestasi klinis yang parah masih tidak terdefinisi (untuk ulasan lihat [13]).
 
Genetika
Sindrom Lowe ditularkan oleh mode X-linked dari warisan [3]. Dua wanita yang
disajikan dengan tipikal gambaran klinis yang terkait dengan autosom X yang
seimbangtranslokasi yang melibatkan wilayah Xq26 [14 , 15 ], disukai identifikasi
lokus [16], dan gen kemudian dikloning oleh Nussbaum
[17]. Penyebabnya gen OCRL1 mengandung 24ekson dan mengkode Protein
OCRL1, suatu inositol polifosfat 5 fosfatase (milik keluarga 5-fosfatase tipe
II), yang melokalisasi ke jaringan trans-Golgi [18]. Saat ini, beberapa mutasi telah
dijelaskan: mutasi pemotongan (Omong kosong, splicesite , frame-
shift), mutasi missense terjadi di dalam atau di luar domain katalitik OCRL1 dan
penghapusan besar [19 , 20 ]. Somatik ( yaitu mutasi terjadi hanya pada beberapa
garis sel selama perkembangan janin ) dan mutasi germline ( yaitu mutasi terjadi
dalam oosit ) telah diidentifikasi pada 4,5% dari pasien [21] dan harus
dipertimbangkan dalam konseling genetik . Karena penyakit ini adalah kelainan
terkait-resesif X saja laki-laki biasanya terkena tetapi perempuan jarang
dengan autosom X. terjemahan telah dijelaskan. Baru-baru ini, a wanita dengan
mutasi 8 pasangan pasangan tunggal
diidentifikasi, dengankariotipe normal dan tidak
menguntungkan lyonisation ( Melis dan Addis 2005, komunikasi pribadi).
 
Pada pasien dengan penyakit Dent, proksimal ginjal terkait X yang jarang
terjadi tubulopati tanpa asidosis metabolik dan keduanya keterlibatan okular atau
otak, mutasi OCRL1(tetapi kekurangan mutasi pada gen CLCN5 ) terdeteksi baru-
baru ini [22].
 
Konseling genetik
Mutasi de novo dilaporkan pada 30% pria yang terkena
dampak. Germline dan mosaikisme somatik telah diidentifikasi pada 4,5%
pasien. Sindrom Lowe adalah penyakit X-linked dan ayah bukan pembawa [21].
Ibu mungkin merupakan karier dengan kemungkinan 25% memiliki anak laki-laki
yang terkena, 25% kemungkinan memiliki anak perempuan pembawa 25%
kemungkinan memiliki anak laki-laki tidak terpengaruh, 25%
kemungkinan memiliki gadis yang tidak karier.
Ibu bisa menjadi "bukan pembawa" jika putranya menghadirkan yang
baru mutasi. Dalam hal ini, kemungkinan terkena dampak lainnya anak sama
dengan populasi umum.
Ibu dengan germline mosaikisme " tidak dapat diidentifikasi dengan slit-lamp,
pengujian enzimatik dan molekuler. Semua ibu dari anak laki-laki yang terkena
sindrom Lowe harus
menjalani tes prenatal untuk kemungkinan germline mosaikisme .
 
Deteksi pembawa
Wanita pembawa sindrom Lowe dapat dideteksi di 94% kasus dengan pemeriksaan
slit-lamp karena Kehadiran secara signifikan tanda baca opacities putih ke abu-
abu,didistribusikan secara radial di semua lapisan lenticular korteks [23 ,
24 ]. Menggunakan marker terkait yang mengapit [25], DNA analisis dapat
mengungkapkan kerusakan molekuler yang sama (secara heterozigot keadaan)
seperti yang sebelumnya diidentifikasi pada pasien. Karena sepertiga dari kasus
disebabkan oleh mutasi baru, dan germlinemosaikisme telah dijelaskan, tidak
semua ibu anak-anak yang terkena menunjukkan mutasi. Namun demikian,
prenatal diagnosis harus ditawarkan kepada semua keluarga yang terkena dampak
 
Diagnosis antenatal
Aktivitas enzimatik di vili chorionic yang dikultur (pada 9-11) minggu) atau dalam
sel cairan ketuban yang dikultur (pada 15-20) minggu) pengujian tersedia dan
harus dilakukan jika pengujian molekuler langsung tidak dimungkinkan, atau
ketika germline Mosaikisme diduga atau ketika peran patogenik dari mutasi yang
terdeteksi dipertanyakan ( mis.misense mutasi).
Anomali genetik harus didokumentasikan terlebih dahulu di proband . Analisis
molekuler langsung dapat dilakukan pada DNA diekstraksi baik
dari sampel vili korionik atau dariamniosit yang dikultur . Skrining
untuk gen OCRL1 mutasi yang sebelumnya terdeteksi pada anak yang terkena
harus dilakukan. Analisis keterkaitan dapat dilakukan secara informatif keluarga.
 
Manajemen termasuk perawatan
Mata
Katarak harus dihilangkan lebih awal untuk menghindari ambliopia . Awal
penggunaan kacamata atau lensa kontak meningkatkan fungsi visual dan akibatnya
psiko-sosial
keterampilan . Nada okuler harus sering diuji secara berurutan untuk mendiagnosis
glaukoma dini dan mengobatinya dengan anti obat glaukoma,
atau operasi gonial atautrabeculotomy . Cheloid konjungtival atau kornea sulit
diobati. Implanasi lensa bedah tidak dianjurkan; kacamata lebih disukai untuk
lensa kontak.
 
Sistem saraf
Terapi rehabilitasi bertarget dini diperlukan untuk diobati hipotonia dan
komplikasinya. Makan tabung tidak perlu pada tahap awal penyakit. Psikologis
yang memadai, programpedagogis dan pekerjaan nikmat kapasitas belajar dan
mencegah sering dan serius krisis perilaku selama masa remaja.
Areflexia adalah keadaan khusus, yang tidak memerlukan perawatan. Kejang
memerlukan perawatan dengan obat khusus untuk gejalanya. Masalah perilaku
yang terjadi selamamasa remaja dan gangguan obsesif-kompulsif memerlukan
kompetensi khusus dari staf kesehatan. Obat-obatan seperti neuroleptik , stimulan,
benzodiazepin, anti-depresi (antidepresan trisiklik dan serotonin reuptake inhibitor)
walaupun diresepkan secara adekuat, adalah hanya sebagian berkhasiat. Hasil yang
lebih menjanjikan muncul dapat ditemukan
dengan clomipramine , paroxetine dan risperidone .
 
Ginjal
Asidosis tubulus ginjal harus dikenali dan diobati segera dengan suplemen
alkali. Ini termasuk sitrat (natrium dan / atau kalium sitrat) dan natrium
bikarbonat dalam dosis dan kombinasi variabel, untuk mempertahankan kadar
serum bikarbonat sekitar 20 mEq / l (dosis mungkin bervariasi antara 1–8 mEqKg /
hari, yang harus dibagi menjadi setidaknya tiga dosis terpisah).
Kalium sitrat sangat berguna karena juga membantu mencegah nefrokalsinosis dan
cenderung mengurangi kalsium ginjal pengeluaran. Jika ada poliuria , pasien harus
menerima suplemen cairan. Asupan natrium harus disesuaikan dengan tingkat
kehilangan garam ginjal. Pada bayi dan anak-anak yang sangat muda, suplemen
oral harus segera disesuaikan jika terjadi diare . Intravena infus mungkin
diperlukan. Rakhitis harus diobati dengan suplemen fosfat oral dan vitamin D.
Jumlah vitamin D yang berlebihan harus dihindari karena dapat meningkatkan
kalsium ginjal pengeluaran. Perawatan harus ditargetkan untuk
mempertahankan kadar kalsium serum dan parathormon (PTH) dalam kisaran
normal dan kadar fosfat serum di atas 2–2,5 mg / dl.
Saat ini, tidak ada bukti yang meningkatkan pola makan kadar protein di atas
rekomendasi normal adalah manfaat untuk pasien ini. Demikian pula, tidak ada
bukti bahwaLcarnitine menghasilkan perbaikan apa pun.
 
Anomali otot dan tulang
Perawatan pencegahan untuk muskuloskeletal yang paling umum komplikasi
diperlukan untuk mempertahankan artikular mobilitas untuk menghindari
kontraktur. Osteopeniadan fraktur patologis harus dicegah dengan
benar pengobatan rakhitis. Terapi standar (termasuk penggunaan korset dan, jika
perlu, operasi) diperlukan mencegah skoliosis.
 
Tanda-tanda klinis lainnya
Cryptorchidism dapat membaik dengan terapi hormon dan pembedahan jarang
diperlukan. Penggunaan manusia rekombinan hormon pertumbuhan harus dibatasi
untuk pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan terbukti.
 
Prognosis dan kualitas hidup
Kelangsungan hidup yang paling lama dilaporkan adalah pada usia 54
tahun sabar. Pada tahun-tahun pertama kehidupan, kematian dapat terjadi sebagai
a konsekuensi dari penyakit ginjal atau hipotonia , atau peningkatan kerentanan
terhadap penyakit menular (pernapasan) atau komplikasi gastroenterik ). Penyebab
paling sering kematian adalah: penyakit pernapasan, kejang epilepsi dan tiba-
tiba kematian, sering saat tidur. Kematian biasanya terjadi antara akhir dekade
kedua dan awal dari dekade keempat kehidupan.Penyebab paling jauh
dari kematian adalah tubulopati ginjal , semakin berkembang menjadi insufisiensi
ginjal.
Kualitas hidup tergantung pada tingkat mental dan manifestasi ginjal. Beberapa
pasien mungkin menikmati diskrit kehidupan sosial dan aktivitas kerja yang
dibantu.