Anda di halaman 1dari 14

CANCER TREATMENT

KONSEP UTAMA

 Karsinogenesis adalah proses multistep yang meliputi inisiasi,


promosi, konversi, dan pengembangan. Pertumbuhan keduanya
sel normal dan sel kanker secara genetik dikendalikan oleh keseimbangan
atau ketidakseimbangan onkogen, protoonkogen, dan tumor
penindas produk protein gen. Banyak mutasi genetik diperlukan untuk mengubah sel
normal menjadi sel kanker. Apoptosis dan penuaan sel adalah mekanisme normal
untukkematian sel.
 Karena pasien dengan kanker metastasis yang terbukti secara klinis dapat jarang
disembuhkan, deteksi dini sangat penting. Program penyaringan dirancang untuk
mendeteksi kanker pada orang yang tidak bergejala beresiko terkena jenis kanker
tertentu. Mengetahui peringatan dini tanda-tanda kanker juga penting dalam deteksi
dini, kapan kanker paling mungkin dilokalisasi.
 Perawatan untuk kanker tidak boleh dimulai sampai dikonfirmasi oleh diagnosis
jaringan (yaitu, histologis). Klinis pementasan kanker memberikan informasi
prognostik dan bersama-sama dengan tujuan pengobatan pasien, memandu pemilihan
dari pengobatan kanker. Tujuan pengobatan kanker termasuk menyembuhkan,
memperpanjang hidup, dan menghilangkan gejala. Bedah dan terapi radiasi
memberikan kesempatan terbaik untuk menyembuhkan pasien dengan kanker lokal,
tetapi metode pengobatan sistemik diperlukan untuk kanker yang telah tersebar luas.
Terapi adjuvant adalah terapi sistemik yang diberikan untuk mengobati setiap
micrometastases yang ada tersisa setelah eksisi bedah penyakit lokal. Karena terapi
adjuvant diberikan kepada pasien tanpa bukti klinis kanker yang tersisa, manfaat dari
pengobatan tidak dapat dibuktikan untuk seorang pasien, tetapi hanya untuk populasi
pasien. Keputusan pengobatan sebagian besar didasarkan pada penilaian kehadiran
faktor-faktor risiko dalam suatu individu pasien dan perkiraan risiko pasien untuk
kambuhnya kanker. efektivitas terapi adjuvant diukur oleh kerabat dan pengurangan
absolut dalam risiko kekambuhan.
 Agen kemoterapi tradisional menargetkan sel cepat berkembang biak . Agen dapat
berupa "fase siklus sel khusus," penargetan satu fase spesifik dari siklus sel, atau "fase
siklus sel-nonspesifik," menargetkan semua sel yang berkembang biak terlepas dari
tempat mereka di siklus sel. Fase-fase sel khusus agen umumnya diberikan lebih
sering atau sebagai infus berkelanjutan, sedangkan siklus agen fase-nonspesifik
diberikan sebagai dosis tunggal.
 Antibodi monoklonal dalam pengobatan kanker mengenali antigen yang
diekspresikan secara istimewa pada sel-sel kanker atau target pertumbuhan
faktor yang bertanggung jawab untuk pertumbuhan kanker. Agen-agen ini bisa
berbeda dalam jumlah komponen asing yang dapat digunakan untuk meramalkan
tolerabilitas agen. Target Antibodi monoklonal itu antigen seluler yang menginduksi
kematian sel oleh berbagai mekanisme yang melibatkan sistem kekebalan inang.
Agen-agen ini bisa juga digunakan untuk mengirim obat-obatan atau radioisotop ke
antigenexpressing sel.
 HER (reseptor faktor pertumbuhan epidermis manusia) mengandung empat subtipe
reseptor yang dikenal yang mengatur proliferasi sel jalur melalui transduksi sinyal.
Keluarga DIA tidak diregulasi di banyak tumor umum. Beberapa agen telah
dikembangkan untuk mencegah transduksi sinyal melalui jalur ini. Antibodi
Monoclonal , yang mengikat secara kompetitif ke reseptor ekstraseluler, dan inhibitor
molekuler kecil, yang menargetkan jalur transduksi sinyal intraseluler, tersedia secara
komersial untuk beberapa keganasan.
 Tumor harus mengembangkan pembuluh darah baru melalui proses angiogenesis
untuk tumbuh. Proses ini, diatur oleh faktor proangiogenik dan antiangiogenik,
menjadi tidak teratur di beberapa keganasan dan dapat menyebabkan pertumbuhan
tumor, sion, dan metastasis. Agen antikanker baru dapat menargetkan proses ini dan
mengurangi pertumbuhan tumor.  Memahami mekanisme toksisitas obat kemoterapi
dapat memberikan pencegahan dan pengobatan yang lebih efektif dari toksisitas.
Modifikasi dosis prospektif dari beberapa obat kanker sangat penting pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal atau hati, untuk mengurangi risiko toksisitas yang
parah. Identifikasi genetik variasi yang mempengaruhi aktivasi obat dan metabolisme
dapat memungkinkan pengembangan rejimen terapi obat individual yang
mengoptimalkan keefektifan dan meminimalkan toksisitas.
 Myelosupresi adalah toksisitas pembatas dosis akut untuk sebagian besar obat kanker
nonspesifik. Anemia dapat menyebabkan kelelahan pada pasien kanker, sedangkan
risiko infeksi pada pasien yang terkait dengan kedalaman dan durasi neutropenia.
Demam yang tidak dapat dijelaskan pada pasien neutropenic membutuhkanterapi
inisiasi antibiotik empiris yang cepat. Faktor-faktor penstimulasi koloni tersedia untuk
meningkatkan kelelahan pada pasien anemia dan mengurangi risiko neutropenia
febril. Pedoman klinis berbasis bukti harus mengarahkan pada penggunaan sumber
daya perawatan suportif yang mahal seperti faktor pertumbuhan hematopoietik.

ETIOLOGI KANKER

a) CARCINOGENESIS
Mekanisme di mana kanker terjadi tidak sepenuhnya dipahami. Kanker, atau neoplasma,
diduga berkembang dari sel yang mekanisme normal untuk mengendalikan pertumbuhan
dan proliferasi telah diubah. Bukti saat ini mendukung konsep karsinogenesis sebagai
proses multistage yang diatur secara genetis. Pertama langkah dalam proses ini adalah
inisiasi, yang membutuhkan paparan normal sel untuk zat karsinogenik. Karsinogen ini
menghasilkan kerusakan genetik yang jika tidak diperbaiki, menghasilkan mutasi
seluler yang tidak dapat diubah. Sel yang bermutasi ini memiliki respons yang berubah
terhadap lingkungannya dan pertumbuhan selektif yang menguntungkan , memberikan
potensi untuk berkembang menjadi populasi klonal sel-sel neoplastik. Selama fase kedua,
diketahui sebagai promosi, karsinogen atau faktor lain mengubah lingkungan menjadi
mendukung pertumbuhan populasi sel yang bermutasi di atas sel normal. Perbedaan
utama antara inisiasi dan promosi adalah , promosi adalah proses yang reversibel. Karena
reversibel, tahap promosi mungkin menjadi target strategi kemoprevensi di masa depan,
termasuk perubahan gaya hidup dan diet. Namun pada titik tertentu,sel yang bermutasi
menjadi kanker (konversiatau transformasi). Bergantung kepada jenis kanker, 5 hingga
20 tahun dapat berlalu antara fase karsinogenik dan perkembangan kanker yang dapat
dideteksi secara klinis. Akhir tahap pertumbuhan neoplastik, yang disebut
perkembangan, melibatkan perubahan genetik lebih lanjut yang menyebabkan
peningkatan proliferasi sel. Unsur-unsur penting dari fase ini termasuk invasi tumor ke
jaringan lokal dan perkembanganmetastasis.
Zat yang dapat bertindak sebagai karsinogen atau penggagas termasuk zat kimia,
agen fisik, dan biologis.  Paparan bahan kimia dapat terjadi berdasarkan sarana pekerjaan
dan lingkungan, serta kebiasaan gaya hidup. Asosiasi paparan pewarna anilin dan kanker
kandung kemih adalah salah satu contohnya. Benzena diketahui menyebabkan leukemia.
Beberapa obat dan hormon yang digunakan untuk tujuan terapeutik juga diklasifikasikan
sebagai bahan kimia karsinogenik (Tabel 130-1). Agen fisik yang bertindak sebagai
karsinogen termasuk radiasi pengion dan sinar ultraviolet. Jenis-jenis radiasi ini
menginduksi mutasi dengan membentuk radikal bebas yang merusak DNA dan
komponen seluler lainnya. Virus bersifat agen biologis yang terkait dengan kanker
tertentu. The Epstein-Barr virus diyakini menjadi faktor penting dalam inisiasi Burkitt's
limfoma. Demikian juga, infeksi dengan virus papiloma manusia diketahui menjadi
penyebab utama kanker serviks.semua karsinogen yang disebutkan sebelumnya, serta
usia, jenis kelamin, diet, faktor pertumbuhan, dan iritasi kronis, adalah salah satu faktor
yang dianggap sebagai promotorkarsinogenesis.

DASAR GENETIKA DAN MOLEKULER dari KANKER


a) Dalam beberapa tahun terakhir telah ada kemajuan yang ditandai dengan perubahan
genetik yang mengarah pada perkembangan kanker,sebagian besar karena perbaikan teknik
riset dan informasi baru yang dihasilkan sebagai bagian dari Proyek Genom Manusia.
Dua kelas utama gen terlibat dalam karsinogenesis: onkogen dan gen supresor tumor.
Gambar 130-2 mengilustrasikan yang kemampuan yang diperoleh sel kanker yang berbeda
dari fungsi sel normal. Onkogen berkembang dari gen normal, yang disebut protooncogenes,
danmungkin memiliki peran penting dalam semua fase karsinogenesis. Protooncogenes
hadir di semua sel dan merupakan pengatur penting fungsi sel normal, termasuk siklus sel.
Perubahan genetik dariprotooncogene melalui mutasi titik, penataan ulang kromosom, atau
amplifikasi gen mengaktifkan onkogen. Perubahan genetik ini disebabkan oleh agen
karsinogenik seperti radiasi,bahan kimia, atau virus (mutasi somatik), atau pewarisan
(mutasi germ-line). Setelah diaktifkan, onkogen menghasilkan jumlah keduanya yang
berlebih dari produk gen normal atau produk gen abnormal. Hasilnya adalah disregulasi
pertumbuhan sel normal dan proliferasi, yang memberikan keuntungan pertumbuhan yang
berbeda ke sel dan meningkatkan kemungkinan transformasi neoplastik. Contohnya adalah
reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia (HER) keluarga onkogen. Keluarga reseptor
tirosin kinase ini mengandung empat anggota: ErbB-1, juga dikenal sebagai faktor reseptor
pertumbuhan epidermal (EGFR), HER-2, HER-3, dan HER-4. Ketika diaktifkan, reseptor ini
memediasi proliferasi sel dan diferensiasi sel melalui aktivasi reseptor tirosin kinase
intraseluler dan pensinyalan jalur hilir. Sebagai onkogen, produk gen diekspresikan atau
diperkuat, mengakibatkan proliferasi sel yang berlebihan, metastasis, angiogenesis, dan
kelangsungan hidup sel di beberapa kanker. Tabel 130-2 daftar contoh onkogen oleh fungsi
seluler. Sebaliknya, gen penekan tumor mengatur dan menghambat ketidaktepatan
pertumbuhan sel dan proliferasi. Hilangnya gen atau mutasi mengakibatkan hilangnya kontrol
atas pertumbuhan sel normal. Dua hal biasa contoh gen supresor tumor adalah retinoblastoma
dan gen p53 gen. Mutasi p53 adalah salah satu perubahan genetik yang paling umum
terkait dengan kanker, dan diperkirakan terjadi pada setengah dari semua keganasan.
 Produk gen normal p53 bertanggung jawab atas regulasi negatif dari siklus sel,
kemungkinkan siklus sel untuk perbaikan berhenti, koreksi, dan tanggapan terhadap sinyal
eksternal lainnya. Inaktivasi dari p53 menghapus pos pemeriksaan , memungkinkan mutasi
terjadi.Mutasi dari p53 terkait dengan berbagai keganasan, termasuk tumor otak
(astrocytoma); karsinoma payudara, usus besar, paru-paru, serviks, dan anus; dan
osteosarcoma. Fungsi penting lainnya dari p53 mungkin merupakan modulasi efek obat
sitotoksik. Kehilangan p53 adalah terkait dengan resistensi obat antineoplastik. Kelompok
gen lain yang penting dalam karsinogenesis adalah gen yang memperbaiki DNA. Fungsi
normal dari gen-gen ini adalah memperbaiki DNA yang rusak oleh faktor lingkungan, atau
kesalahan dalam DNA selama terjadi replikasi.  Jika tidak diperbaiki, kesalahan ini dapat
berakibat mutasi yang mengaktifkan onkogen atau menginaktifkan penekan gen tumor.
Karena semakin banyak mutasi pada genom, risiko untuk transformasi meningkat. Gen yang
memperbaiki DNA sebagai gen supresor tumor karena kehilangan fungsi dalam peningkatan
risiko karsinogenesis. Kekurangan dalam gen yang memperbaiki DNA telah ditemukan pada
kanker kolon familial (keturunan)kanker kolon nonpolyposis) dan sindrom kanker payudara.
b) Onkogen dan gen supresor tumor memberikan stimulasi dan sinyal penghambat yang pada
akhirnya mengatur siklus sel.
 Ini
sinyal berkumpul pada sistem molekuler dalam inti yang dikenal sebagai
jam sel-siklus. Fungsi jam dalam jaringan normal adalah untuk
mengintegrasikan input sinyal dan untuk menentukan apakah siklus sel seharusnya
memproses. Jam terdiri dari serangkaian protein yang berinteraksi, yang
yang paling penting adalah siklometer dan kinase tergantung siklin.
Cyclins (terutama cyclin D
) dan kinase yang bergantung pada cyclin-dependent
masuk ke siklus sel dan diekspresikan dalam beberapa kanker,
termasuk kanker payudara. Cyclin-dependent kinase inhibitor memiliki
telah diidentifikasi sebagai regulator negatif penting dari siklus sel.
1
? Ketika mekanisme pengaturan normal untuk pertumbuhan sel
gagal, sistem pertahanan cadangan dapat diaktifkan. Sekunder
pertahanan termasuk apoptosis (kematian sel terprogram atau bunuh diri) dan
penuaan seluler (penuaan). Apoptosis adalah mekanisme sel normal
kematian diperlukan untuk homeostasis jaringan.
3,7,10
 Proses ini diatur
oleh onkogen dan gen supresor tumor dan juga merupakan mekanisme
kematian seluler setelah terpapar agen sitotoksik. Overexpression
onkogen yang bertanggung jawab untuk apoptosis dapat menghasilkan "abadi"
sel, yang telah meningkatkan potensi keganasan. Onkogen bcl-2
adalah sebuah contoh. Kelainan kromosom yang paling umum
ditemukan
pada keganasan limfoid adalah translokasi t (14; 18).
bcl-2 protooncogene biasanya terletak di kromosom 18. Translokasi
dari protooncogene ini ke kromosom 14 di dekatnya
itu
gen rantai berat immunoglobulin menyebabkan overekspresi bcl2,
yang menurunkan apoptosis dan memberi manfaat kelangsungan hidup bagi
sel.
Studi menunjukkan bahwa p53
juga merupakan pengatur dari apoptosis. Kehilangan p53
mengganggu
jalur apoptosis normal, menanamkan keuntungan kelangsungan hidup
untuk
sel. Bukti terbaru juga telah mengungkapkan peran penting untuk
apoptosis
sebagai mekanisme resistensi yang melekat pada kemoterapi.
Penuaan sel adalah mekanisme pertahanan penting lainnya.
Studi laboratorium menunjukkan bahwa sekali populasi sel
mengalami beberapa kali lipat, pertumbuhan berhenti dan sel-sel mati.
Ini dikenal sebagai penuaan, sebuah proses yang diatur oleh telomere.
Telomere adalah segmen DNA atau topi di ujung kromosom.
Mereka bertanggung jawab untuk melindungi ujung DNA dari
kerusakan.
Dengan setiap replikasi, panjang telomere menjadi singkat.
Setelah telomere dipersingkat menjadi panjang kritis, penuaan
aku s
dipicu. Dengan cara ini, penghitungan telomeres dan membatasi jumlah sel
doubling.
Dalam sel kanker, fungsi telomere dapat diatasi
overexpression
enzim yang dikenal sebagai telomerase. Telomerase
menggantikan
bagian dari telomere yang hilang dengan masing-masing sel
divisi,
dengan demikian menghindari penuaan dan memungkinkan yang tak terbatas
jumlah
doubling sel. Telomerase adalah target untuk antineoplastik
pengembangan obat.
? Sebagai informasi mengenai peran onkogen dan tumor
? Sebagai informasi mengenai peran onkogen dan tumor
gen penekan terakumulasi, menjadi jelas bahwa mutasi tunggal
mungkin tidak cukup untuk memulai kanker.
4–7
 Para ilmuwan mendalilkan
bahwa kombinasi mutasi diperlukan untuk karsinogenesis dan
bahwa setiap mutasi diwariskan oleh sel-sel generasi berikutnya. Demikian,
beberapa mutasi genetik yang terdeteksi dapat hadir secara mapan
tumor. Mutasi awal ditemukan pada lesi premalignan dan
pada tumor yang sudah ada, sedangkan mutasi selanjutnya hanya ditemukan di
tumor mapan. Teori mutasi genetik berurutan ini
mengakibatkan kanker telah ditunjukkan pada kanker usus besar. Di usus besar
kanker, mutasi genetik awal diyakini kehilangan
gen coli poliposis adenomatous, yang menghasilkan pembentukan a
polip jinak kecil. Mutasi onkogenik dari gen ras sering terjadi
langkah selanjutnya, mengarah ke pembesaran polip. Hilangnya fungsi
DNA perbaikan enzim mismatch dapat terjadi pada banyak titik di
perkembangan transformasi maligna. Hilangnya gen p53 dan
gen lain, diyakini sebagai gen "dihapus dalam kanker kolorektal",
selesaikan transformasi menjadi lesi ganas. Kehilangan p53 adalah
dianggap sebagai peristiwa yang terlambat dalam pengembangan dan pengembangan
keganasan.
Identifikasi gen dan protein lain yang terlibat dalam karsinogenesis
memiliki beberapa implikasi klinis yang penting. Mereka mungkin digunakan di
kanker
skrining untuk mengidentifikasi individu pada peningkatan risiko kanker
dan
sedang digunakan untuk merancang agen antikanker baru dan terapi gen,
beberapa di antaranya baru-baru ini disetujui untuk digunakan. Spesifik
genetik
kelainan begitu sering dikaitkan dengan beberapa jenis
kanker
bahwa kehadiran kelainan itu membantu diagnosis
bahwa
kanker. Jika kehadiran gen-gen ini (yaitu, ekspresi gen
Profil)
dipercaya dapat memprediksi perjalanan klinis kanker atau respon
untuk
terapi kanker tertentu, maka analisis genetik juga bisa menjadi
penting
alat keputusan prognostik dan pengobatan. Contoh dari ini
aku s
overekspresi HER-2 memprediksi respons terhadap trastuzumab

DIAGNOSA

Tanda-tanda dan gejala-gejala kanker yang muncul sangat bervariasi dan


tergantung pada jenis kankernya. Presentasi pada orang dewasa mungkin termasuk
salah satu dari tujuh tanda peringatan kanker (Tabel 130-5), serta rasa sakit atau kehilangan
nafsu makan.
14
 Tanda-tanda peringatan kanker pada anak-anak adalah
berbeda, dan mencerminkan jenis tumor yang lebih umum dalam hal ini
populasi pasien (Tabel 130–6).
14
 Bahkan dengan peningkatan publik
kesadaran, ketakutan akan diagnosis kanker dapat mencegah pasien dari
mencari perhatian medis. Diagnosis pasti kanker bergantung
pada pengadaan sampel jaringan atau sel yang dicurigai
keganasan dan penilaian patologis dari sampel ini. Sampel ini
dapat diperoleh dengan berbagai metode, termasuk biopsi, eksfoliatif
sitologi, atau aspirasi jarum halus. Diagnosis jaringan sangat penting,
karena banyak kondisi jinak dapat menyamar sebagai kanker. Definitif
pengobatan tidak boleh dimulai tanpa diagnosis patologis.
STAGING DAN KERJA
? Selain diagnosis jaringan, tumor harus dipentaskan
menentukan tingkat penyakit sebelum perawatan definitif apa pun
dimulai. Proses ini ditentukan oleh pengetahuan tentang biologi
tumor dan oleh tanda-tanda dan gejala yang timbul dalam sejarah dan
pemeriksaan fisik. Staging memberikan informasi tentang prognosis dan
memandu pemilihan pengobatan. Setelah pengobatan dilaksanakan, pementasan
pemeriksaan biasanya diulang untuk mengevaluasi keefektifan
pengobatan.
Kriteria pementasan seragam sangat penting dalam penelitian klinis
ditujukan untuk mengevaluasi rejimen pengobatan kanker. Pementasan telah dilakukan
berharga dalam mempelajari lebih lanjut tentang biologi berbagai jenis tumor. SEBUAH
staging pementasan mungkin melibatkan radiografi, computed tomography
scan, pencitraan resonansi magnetik, positron emission tomography
scan, ultrasonogram, biopsi sumsum tulang, pemindaian tulang, lumbar
tusukan, dan berbagai tes laboratorium, termasuk yang sesuai
penanda tumor. Beberapa jenis kanker menghasilkan antigen atau zat lain
yang merupakan ciri khas dari kanker tertentu. Ini disebut tumor
penanda sering tidak spesifik dan dapat meningkat dalam banyak hal
jenis kanker, atau pada pasien dengan penyakit tidak mematikan. Hasil dari,
penanda tumor umumnya lebih bermanfaat untuk memantau respons
dan mendeteksi kekambuhan daripada sebagai alat diagnostik. Contohnya adalah
ukuran human chorionic gonadotropin dan alpha-fetoprotein di
pasien dengan kanker testis, atau antigen spesifik prostat dalam prostat
kanker.
6
Sistem staging yang paling umum digunakan untuk tumor padat adalah
Klasifikasi TNM, di mana T = tumor, N = node, dan M = metastasis.
Nilai numerik ditetapkan untuk setiap huruf untuk menunjukkan ukuran atau
luasnya penyakit. Peringkat yang ditentukan untuk tumor menggambarkan ukuran
dari massa utama dan berkisar dari T
1
 ke T
. Karsinoma in situ adalah
ditunjuk T
aku s
4
. Node dijelaskan dari segi luas dan kualitas
keterlibatan nodal (N
0
 ke N
3
). Metastasis umumnya dinilai
tergantung pada ada atau tidaknya mereka (M
0
 atau M
). Untuk menyederhanakan
proses pementasan, sebagian besar kanker diklasifikasikan menurut luasnya
penyakit dengan sistem numerik yang melibatkan tahap I sampai IV. Tahap I
biasanya menunjukkan tumor lokal, stadium II dan III mewakili lokal dan
perluasan regional penyakit, dan stadium IV menandakan kehadiran
metastasis jauh. Peringkat TNM yang ditetapkan diterjemahkan menjadi khusus
klasifikasi tahap. Misalnya, T
3
N
1
M
0
1
 menggambarkan moderateto
massa primer berukuran besar, dengan keterlibatan kelenjar getah bening regional
dan
tidak ada metastasis jauh, dan untuk sebagian besar kanker adalah tahap III. Itu
kriteria
untuk mengklasifikasikan tingkat penyakit cukup spesifik untuk masing-masing
berbeda
jenis kanker.
15
 Untuk beberapa tumor, alfabet alternatif
sistem (tahap A, B, C, atau D) digunakan dalam praktik klinis.

PENGOBATAN
Modalitas Pengobatan Kanker
Empat modalitas utama digunakan dalam pendekatan terhadap kanker
pengobatan: operasi, radiasi, kemoterapi, dan terapi biologis.
Yang tertua dari ini adalah operasi, yang memainkan peran utama dalam
diagnosis dan pengobatan kanker. Operasi tetap perawatan
pilihan untuk sebagian besar tumor padat yang didiagnosis pada tahap awal. Radiasi
terapi pertama kali digunakan untuk pengobatan kanker pada akhir 1800-an dan
tetap menjadi andalan dalam manajemen kanker. Meski sangat
efektif untuk mengobati berbagai jenis kanker, operasi dan radiasi
perawatan lokal. Modalitas ini cenderung menghasilkan penyembuhan
pasien dengan penyakit yang benar-benar terlokalisasi. Tetapi karena kebanyakan pasien
dengan
kanker memiliki penyakit metastasis saat diagnosis, terapi lokal sering
gagal untuk sepenuhnya menghilangkan kanker. Selain itu, penyakit sistemik
seperti leukemia tidak dapat diobati dengan modalitas lokal. Kemoterapi
(termasuk terapi hormonal) mengakses sirkulasi sistemik
dan secara teoritis dapat mengobati tumor primer dan metastasis apa pun
penyakit.
Terapi biologis saat ini dipertimbangkan secara lebih luas
merasakan
imunoterapi atau "terapi bertarget." Imunoterapi,
bentuk awal terapi biologis yang paling penting, biasanya melibatkan
merangsang sistem kekebalan inang untuk melawan kanker. Para agen
digunakan dalam imunoterapi biasanya sitokin alami,
yang telah diproduksi dengan teknologi DNA rekombinan.
Contoh agen yang digunakan dalam imunoterapi termasuk interferon dan
interleukin (IL). Terapi yang ditargetkan termasuk antibodi monoklonal,
inhibitor tirosin kinase, inhibitor proteosom, dan lain-lain.
Tumor primer mulai bermetastasis sebelum diangkat. Ini
metastasis dini terlalu kecil untuk dideteksi dengan saat ini tersedia
tes diagnostik dan dikenal sebagai mikrometastasis. Terapi adjuvan
didefinisikan sebagai penggunaan agen sistemik untuk membasmi micrometastatic
penyakit mengikuti modalitas lokal seperti operasi atau radiasi atau
kedua. Tujuan terapi sistemik yang diberikan dalam pengaturan ini adalah untuk mengurangi
tingkat kekambuhan berikutnya dan memperpanjang kelangsungan hidup jangka panjang.
Demikian,
terapi adjuvan diberikan kepada pasien dengan keganasan yang berpotensi dapat
disembuhkan
yang tidak memiliki penyakit yang dapat dideteksi secara klinis setelah operasi atau
radiasi.
Karena terapi ajuvan diberikan pada saat itu kanker
aku s
tidak terdeteksi (yaitu, tidak ada penyakit terukur), keefektifannya tidak bisa
menjadi
diukur dengan tingkat respons; sebaliknya, ini dievaluasi oleh rekurensi
tarif
dan kelangsungan hidup. Nilai terapi adjuvan paling baik
di
kanker kolorektal dan payudara. Terapi obat juga dapat diberikan dalam
itu
pengaturan neoadjuvant atau pra operasi. Tujuan dalam hal ini
adalah
untuk membuat modalitas pengobatan lainnya lebih efektif dengan mengurangi
tumor
membebani dan menghancurkan mikrometastasis. Misalnya, di kepala
dan
kanker leher, kemoterapi neoadjuvant digunakan dalam suatu
mencoba
mengecilkan tumor besar dan membuatnya lebih bisa menerima
kemudian
reseksi bedah, dan mungkin menyimpan organ penting, seperti
pangkal tenggorokan.
Penanganan sebagian besar jenis kanker melibatkan penggunaan
modalitas gabungan. Kanker payudara tahap awal adalah contoh yang baik
penggunaan pendekatan gabungan modalitas. Tumor primer adalah
dihapus melalui pembedahan, dan terapi radiasi dikirim ke
sisa payudara (setelah lumpektomi) atau ke aksila (jika ada
keterlibatan kelenjar getah bening yang ditandai). Terapi adjuvan (kemoterapi,
terapi yang ditargetkan, dan / atau terapi hormonal) kemudian diberikan
untuk memberantas penyakit mikrometastasis.
PENGOBATAN
Prinsip Terapi Obat
■ TUJUAN KEMOTERAPI
Era kemoterapi kanker modern lahir pada tahun 1941, kapan
Goodman dan Gilman pertama kali memberikan mustar nitrogen
pasien dengan limfoma.
16
 Sejak itu, banyak antineoplastik
agen telah dikembangkan, dan berbagai regimen kemoterapi
telah diteliti di setiap jenis kanker. Tabel 130-7 daftar
tumor dan respon mereka terhadap kemoterapi.
6,17
 Kemoterapi kanker
dapat diindikasikan sebagai primer, paliatif, adjuvant, atau neoadjuvant
modalitas pengobatan. Perawatan dengan obat sitotoksik adalah
utama
modalitas kuratif untuk beberapa penyakit, termasuk leukemia,
limfoma,
choriocarcinoma, dan kanker testis. Paling padat
tumor
tidak dapat disembuhkan dengan kemoterapi saja, baik karena
itu
biologi tumor atau karena penyakit lanjut saat presentasi.
Kemoterapi dalam pengaturan ini sering dimulai untuk paliatif
tujuan.
Seringkali mungkin untuk mengurangi ukuran tumor atau untuk memperlambat
pertumbuhan
cukup untuk mengurangi gejala tak diinginkan yang disebabkan oleh tumor.
Pembantu
dan kemoterapi neoadjuvant didefinisikan pada sebelumnya
bagian.

DASAR MOLEKULER DAN SELULER


UNTUK OBAT TERAPI
PRINSIP PERTUMBUHAN TUMOR
Studi pertumbuhan tumor membentuk fondasi bagi banyak dasar
prinsip kemoterapi kanker modern. Pertumbuhan sebagian besar
Tumor diilustrasikan oleh kurva pertumbuhan tumor gompertzian (Gambar.
130–4).
6,17,18
 Gompertz adalah seorang aktuaris asuransi yang menggambarkan
hubungan antara usia dan kematian yang diharapkan. Model matematika ini juga mendekati
proliferasi sel tumor. Di awal
tahapan, pertumbuhan tumor bersifat eksponensial, yang berarti tumor
mengambil jumlah waktu yang konstan untuk menggandakan ukurannya. Selama ini awal
fase, sebagian besar sel tumor secara aktif membagi. Populasi sel ini disebut fraksi
pertumbuhan. Waktu penggandaan,
atau waktu yang dibutuhkan tumor untuk menggandakan ukuran, sangat pendek.
Karena sebagian besar obat antikanker memiliki efek lebih besar pada pembelahan cepat
sel, tumor paling sensitif terhadap efek kemoterapi
kapan
Tumornya kecil dan fraksi pertumbuhannya tinggi. Namun,
sebagai
tumor tumbuh, waktu penggandaan diperlambat.
17,18
 Pertumbuhan
fraksi menurun, mungkin karena tumor yang membesar
suplai darah dan nutrisi atau ketidakmampuan darah dan nutrisi
menyebar ke seluruh massa tumor. Variabilitas luas ada di
kali lipat dua kali lipat untuk kanker yang berbeda. Waktu penggandaan
tumor paling padat adalah sekitar 2 hingga 3 bulan. Namun, beberapa tumor
memiliki waktu penggandaan hanya beberapa hari (misalnya, limfoma agresif) dan
yang lain bahkan memiliki waktu penggandaan lebih lama (misalnya, beberapa kelenjar ludah
tumor).
Gambar 130–4 juga menggambarkan dampak dari beban tumor. Dibutuhkan
sekitar 10
9
 sel-sel kanker (1-g massa, 1 cm diameter) untuk tumor menjadi
secara klinis dapat dideteksi dengan palpasi atau radiografi. Seperti tumor
mengalami sekitar 30 doubling dalam jumlah sel. Hanya butuh 10
tambahan dua kali lipat untuk massa 1-g ini untuk mencapai 1 kg. Tumor
memiliki 10
12
 sel kanker (1 kg massa) dianggap mematikan. Jadi a
Tumor secara klinis tidak terdeteksi untuk sebagian besar rentang hidupnya. Tumor
beban juga berdampak pada kemoterapi. Sel membunuh hipo-
esis menyatakan bahwa persentase tertentu dari sel kanker (tidak pasti
jumlah sel) akan dibunuh dengan setiap program kemoterapi. Untuk
Misalnya, jika tumor terdiri dari 1.000 sel kanker dan kemoterapi
regimen membunuh 90% sel, kemudian 10% atau 100 sel kanker
tetap.
Kursus kemoterapi kedua membunuh 90% sel lainnya,
dan
lagi hanya 10% atau 10 sel yang tersisa. Menurut hipotesis ini,
itu
beban tumor tidak akan pernah mencapai nol. Tumornya terdiri dari kurang
dari
10
4
 Sel-sel diyakini cukup kecil untuk eliminasi oleh tuan rumah
faktor, termasuk mekanisme imunologi, dan faktor-faktor ini harus
berada di tempat untuk menyembuhkan menjadi mungkin. Keterbatasan dari teori ini adalah
bahwa itu mengasumsikan semua kanker sama-sama responsif dan obat itu
resistensi dan metastasis tidak terjadi.

PROLIFERASI TUMOR

Kedua sel kanker dan sel normal bereproduksi dalam serangkaian langkah yang diketahui
sebagai siklus sel. Gambar 130-5 menggambarkan siklus sel dan fase
aktivitas untuk agen antineoplastik yang umum digunakan.
17,18
 Fase pertama adalah mitosis (M). Mitosis berlangsung selama sekitar 30 hingga 60 menit
dan selama ini
fase, pembelahan sel terjadi. Setelah mitosis, sel mungkin masuk a
fase dorman (G
0
), atau mungkin berlanjut ke fase jeda pertama (G
adalah variabel terbesar dalam siklus sel, dan selama fase istirahat ini,
sel tidak aktif berkomitmen untuk pembelahan sel. Beberapa stimulus
menyebabkan sel memasuki fase gap pertama (G
1
). Selama G
, sel
mempersiapkan sintesis DNA dengan memproduksi enzim yang diperlukan.
Sintesis DNA (S) terjadi berikutnya, dan fase ini berlangsung 10 hingga 20 jam. Itu
persentase sel dalam fase S dapat diukur dengan aliran cytometry
dan merupakan indikator laju proliferasi sel tumor. Tumor
dengan persentase sel S-fase yang tinggi tumbuh secara agresif. Itu
fase sintesis diikuti oleh celah kedua atau fase premitotik (G
),
tahan 2 hingga 10 jam. Selama celah kedua ini, sel bersiap untuk
mitosis dengan memproduksi asam ribonukleat (RNA) dan protein khusus,
serta aparatur spindle mitotik. Siklus itu kemudian dimulai
lagi
dengan fase M. Kebanyakan sel manusia normal ada di G
fase, dan sebagian besar sel kanker tidak sensitif terhadap efek
kemoterapi ketika mereka berada di tahap ini. Siklus sel diatur
oleh mitogen eksternal, termasuk sitokin, hormon, dan pertumbuhan
faktor-faktor. Seperti yang disebutkan sebelumnya, beberapa gen yang mengatur sel
siklus diketahui sebagai protoonkogen dan gen supresor tumor.
? Semua sel kanker tidak berproliferasi lebih cepat daripada sel normal;
beberapa sel kanker bereproduksi lebih cepat sementara yang lain lebih banyak
malas. Banyak obat antikanker yang menargetkan sel yang berproliferasi cepat
(sel normal dan sel kanker), dan agen-agen ini dapat bertindak
selektif atau banyak situs dari siklus sel. Agen dengan aktivitas utama
pada fase tertentu dari siklus sel dikenal sebagai fase siklus sel tertentu
agen. Antimetabolit mengerahkan efek utama mereka selama
itu
Fase S. Agen fase-spesifik sel-sel juga bisa aktif ke a
tingkat yang lebih rendah di fase lain dari siklus. Fase-non-siklus sel-siklus
agen cific adalah mereka yang memiliki aktivitas signifikan dalam beberapa fase. Itu
agen alkilasi, seperti mustard nitrogen, adalah contoh. Dalam berbagai
kasus, efek sitotoksik obat dapat dihasilkan dari interaksi
dengan aktivitas intraseluler lainnya dan tidak terkait dengan siklus tertentu
acara. Hormon adalah contoh dari jenis obat ini.
Pengetahuan tentang spesifikasi sel-siklus telah diterapkan pada
uling dari pemberian kemoterapi. Menurut definisi, siklus sel
agen fase spesifik mengerahkan aktivitas utama mereka ketika sel berada dalam a
Itu
sel
siklus
1
1
Sel anak perempuan
). G
2
0
0
Diferensiasi
G
( variabel
      fase istirahat)
0
Limfokin
 (mis., interferon)
Nitrosoureas
   • Carmustine (BCNU)
   • Lomustine (CCNU)
1. Steroid?
2. Asparaginase
fase tertentu dari siklus sel. Pada waktu tertentu, yang heterogen
populasi sel dalam tumor berada pada berbagai fase di
sel
siklus. Dengan memberikan agen fase spesifik sebagai infus kontinyu
atau
dalam beberapa fraksi berulang, dokter secara teoritis dapat menargetkan
lebih
sel saat mereka berkembang menjadi fase peka obat. Jadi siklusnya
agen fase spesifik juga disebut jadwal
tergantung.
Di
kontras,
obat fase-nonspesifik sel-siklus aktif dalam banyak
fase,
dan akibatnya tidak tergantung jadwal. Kegiatan itu
dari
kelompok obat ini tergantung pada dosis, dan obat-obatan ini
disebut
tergantung dosis.
BIOLOGI MOLEKULER
Fase siklus sel -
Karena banyak agen antineoplastik mengganggu sintesis seluler
DNA, RNA, dan protein, penting untuk meninjau dasar
prinsip
biologi molekuler.
3,19
 Setiap sel manusia normal mengandung
46 kromosom, yang tersusun dari DNA (deoksiribonukleat
AC id). DNA membawa informasi herediter dalam satuan yang disebut gen. SEBUAH
satu kromosom dapat mengandung 20.000 gen atau lebih. Kode gen untuk
protein spesifik yang mengatur aktivitas seluler dan sifat yang diturunkan
(beberapa di antaranya mempengaruhi karsinogenesis dan pertumbuhan kanker, serta
khasiat dan metabolisme obat antikanker). Informasi genetik
dikodekan dalam DNA oleh sekuensing tepat subunit yang dikenal sebagai
nukleotida.
Setiap nukleotida terdiri dari gula (deoksiribosa), fosfor
asam, dan basa. Ada empat basa dalam DNA: adenin, timin,
guanin,
dan sitosin. Adenin dan guanin adalah basa tipe purin;
timin
dan sitosin adalah pangkalan tipe pirimidin (Gbr. 130–6). Ini
nukleotida
terhubung secara linier untuk membentuk rantai. Setiap DNA
molekul
terdiri dari dua rantai nukleotida, yang berputar
satu sama lain untuk membentuk heliks ganda. Dua helai disatukan
oleh ikatan kimia antara basa. Proses ikatan sangat
spesifik — adenin mengikat hanya dengan timin, dan guanin hanya mengikat
dengan sitosin. ini dikenal sebagai pasangan basa pelengkap. RNA penting dalam sintesis protein
atau enzim yang diarahkan DNA. RNA berbeda dari DNA karena ia terdiri dari untai tunggal of
nukleotida, gulanya ribose, dan urasil dasar digantikan oleh timymin. Ada tiga jenis RNA yang
dikenal: messenger RNA (mRNA), transfer RNA (tRNA), dan RNA ribosom (rRNA).