Anthelmintics

Albendazole atau Mebendazole + Cimetidine

Cimetidine meningkatkan kadar serum mebendazole, dan memperpanjang paruh albendazole

sulfoksida. Dalam beberapa kasus simetidin muncul untuk meningkatkan efektivitas antelmintik ini
terhadap infeksi sistemik.

Bukti klinis

(a) Albendazole

Sebuah studi pada 6 subyek sehat yang diberi albendazole 20 mg / kg dan cimetidine 10 mg / kg dua kali
sehari menemukan bahwa simetidin secara signifikan menghambat metabolisme tabloid albendazole
sulfoksida yang ditunjukkan dengan peningkatan waktu paruh eliminasi dari 7,4 menjadi 19 jam. .
Cimetidine juga mengurangi variabilitas individu dalam kadar albendazole plasma. ' Studi lain pada
pasien dengan echinococcosis kistik yang diberikan albendazole 20 mg / kg setiap hari, selama tiga
program 4 minggu yang dipisahkan dengan interval 10 hari, menemukan bahwa kadar metabolit aktif
albendazole sulfoksida lebih tinggi pada cairan empedu dan cairan kista dalam 7 pasien yang juga
menerima simetidin 10 mg / kg setiap hari. Manfaat terapeutik dari pengobatan gabungan dilaporkan
lebih besar dari itu dengan albendazole saja.

(b) Mebendazole

Sebuah studi pada 8 pasien (5 dengan tukak lambung dan 3 dengan kista hidatid) yang menggunakan
mebendazole 1,5 g tiga kali sehari menemukan bahwa simetidin 400 mg tiga kali sehari selama 30 hari
meningkatkan kadar mebendazol plasma maksimum sebesar 48%. Kista hidatid hati yang sebelumnya
tidak responsif teratasi secara total. Namun, penelitian sebelumnya telah menemukan ingreases yang
lebih kecil dalam kadar serum bendazole dengan cimetidine 1 g setiap hari dalam dosis terbagi, yang
dianggap terlalu kecil untuk berguna secara klinis.

Mekanisme

Disarankan bahwa interaksi ini disebabkan oleh aktivitas penghambatan enzim cimetidine, yang
menghasilkan pengurangan metabolisme albendazol dan mebendazole. Cimetidine juga dapat
mengurangi penyerapan albendazol dan meminimalkan variabilitas antar pasien dengan mengurangi
lambung keasaman, 'tetapi pengurangan dalam penyerapan tampaknya lebih besar daripada efek
penghambatan enzim.

Pentingnya dan penatalaksanaan

Interaksi farmakokinetik ini tampaknya akan terjadi, tetapi relevansi klinisnya tidak pasti. Peningkatan
khasiat telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian untuk infeksi cacing sistemik. Tampaknya tidak ada
alasan untuk menghindari penggunaan secara bersamaan, tetapi peningkatan pemantauan untuk
kemanjuran dan toksisitas mungkin lebih bijaksana.

Albendazole + Corticosterolds

Dexamethasone dapat meningkatkan kadar albendazole sulfoksida hingga 50%, yang dapat
meningkatkan kemanjurannya dalam infeksi cacing sistemik.

Bukti klinis

Dalam satu studi albendazole 15 mg / kg setiap hari dalam tiga dosis terbagi diberikan kepada 8 pasien
dengan sistiserkosis. Tingkat plasma dari metabolit aktif albendazole (albendazole sulfoxide) ditemukan
meningkat sekitar 50% dengan menggunakan deksametason 8, mg setiap 8 jam. ' Studi lain tidak
mendeteksi peningkatan signifikan kadar plasma maksimum al-bendazole sulfoksida, ketika
deksametason diberikan, tetapi AUC meningkat dua kali lipat, dan ada penurunan pembersihannya.

Mekanisme

Tidak Pasti. Dexamethasone adalah penginduksi isoenzim sitokrom P450 CYP3A4, dan karenanya
diharapkan dapat mengurangi kadar albazazol, sehingga penemuan ini tidak terduga. Deksametason
tampaknya tidak mengubah laju pembentukan albendazole sulfoksida, tetapi menurunkan eliminasi.

Pentingnya dan manajemen

Informasi tentang albendazole tampaknya terbatas tetapi interaksi tampaknya akan terjadi. Tampaknya
albendazole dapat diberikan bersamaan dengan deksametason tanpa mengurangi pengobatan, dan
penggunaan kombinasi mungkin benar-benar bermanfaat

Asiklovir dan obat terkait + Probenecid

Probenecid mengurangi ekskresi ginjal dan meningkatkan kadar asiklovir, valasiklovir, dan gansiklovir
dalam plasma. Famciclovir dan valganciclovir diprediksi berinteraksi secara serupa.
Bukti klinis

(a) Acicdlovir atau Valacidlovir

Dua belas subjek sehat diberi valaciclovir 1g saja, atau dengan probenesid 1 g, diambil 2 jam
sebelumnya. Probenecid meningkatkan AUC untuk valaciclovir prodrug sebesar 22%, dan AUCO-24
untuk metabolit aktifnya, asiklovir, sebesar 48%. Pembersihan ginjal asiklovir berkurang sebesar 33%,
meskipun total pemulihan asiklovir dalam urin tidak berubah. ' Sebuah penelitian awal telah
menemukan bahwa probenecid oral 1 g menyebabkan peningkatan serupa dalam AUC aciclovir
intravena.

(b) Ganciclovir

Sebuah studi farmakokinetik pada pasien HIV-positif menemukan bahwa probenecid 500 mg setiap 6
jam meningkatkan AUC oral ganciclovir 1 g setiap 8 jam sebesar 53,1%, dan mengurangi pembersihan
ginjal sebesar 12,3%.

Mekanisme

Peningkatan asiclovir dan ganciclovir AUCS disebabkan oleh penurunan ekskresi ginjal mereka dengan
probenecid, mungkin karena persaingan untuk sekresi oleh tubulus ginjal. Efek pada asiklovir
menggabungkan probenecid dan "cimetidine ', ( p.774) lebih besar dari kedua obat itu saja.

Pentingnya dan penatalaksanaan

Interaksi ini dibuat, tetapi karena asiklovir memiliki indeks terapeutik yang luas, para penulis penelitian
menyarankan bahwa interaksinya dengan simetidin mungkin secara klinis tidak penting. ' Oleh karena
itu, sepertinya tidak ada perubahan dalam dosis asiklovir atau valasiklovir yang biasa diperlukan pada
pasien yang menggunakan probenesid. Namun, pabrikan Inggris menyatakan bahwa kehati-hatian
diperlukan dengan valasiklovir dosis tinggi, dan bahwa alternatif untuk probenecid dapat
dipertimbangkan dalam situasi ini. "Pabrikan AS menyarankan bahwa dosis valasiklovir tidak perlu
diubah pada pasien dengan normal. fungsi ginjal mengambil probenecid.

Mungkin bijaksana untuk waspada terhadap peningkatan efek dan toksisitas gansiklovir jika probenecid
digunakan bersamaan. Valgansiklovir adalah produsen gansiklovir, dan produsen merekomendasikan
bahwa pasien yang menggunakan valgansiklovir dengan probenecid harus dipantau secara ketat untuk
toksisitas gansiklovir.6.7 Produsen famciclovir menyarankan bahwa interaksi yang sama juga dapat
terjadi dengan probenesid dan famciclovir, yang mengakibatkan peningkatan kadar penciclovir dalam
plasma (metabolit aktif dari famciclovir).

Aminoglikosida + Loop diuretik

Penggunaan bersamaan dari aminoglikosida dan asam etakrilat harus dihindari karena tindakan
merusaknya pada telinga dapat menimbulkan efek samping. Bahkan penggunaan sekuensial mungkin
tidak aman. Bumetanide dan pireanide telah terbukti berinteraksi secara serupa pada hewan.
Meskipun beberapa pasien telah mengembangkan nefrotoksisitas dan / atau ototoksisitas saat
menggunakan furosemide dan aminoglikosida, belum diketahui bahwa ini adalah hasil dari interaksi.

Bukti klinis

(a) Bumetanide

Tampaknya tidak ada laporan klinis tentang interaksi antara aminoglikosida dan bumetanide, tetapi
ototoksisitas telah dijelaskan pada hewan yang diberi kanamycin dan bumetanide.

(b) Asam etakrilat

Empat pasien dengan gangguan ginjal menjadi tuli secara permanen setelah mereka diberi kanamycin 1
sampai 1,5 g intramuskuler dan asam etakrilat intravena 50 hingga 150 mg. Satu pasien juga menerima
streptomisin, dan yang lain juga menerima neomisin oral. Ketulian membutuhkan waktu antara 30
menit dan hampir 2 minggu untuk berkembang. Dalam beberapa kasus tuli berkembang walaupun dosis
diberikan pada hari yang berbeda, dan dalam semua kasus tampaknya tidak dapat diubah. Seorang
pasien yang menerima tuli gentamisin berkembang pesat ketika furosemide digantikan oleh asam
etakrilat intravena.

(c) Furosemide

Suatu analisis dari tiga, penelitian terkontrol, acak, menemukan bahwa furosemide tidak meningkatkan
nefrotoksisitas yang diinduksi aminoglikosida, atau toksisitas oto (toksin aminoglikosida yang digunakan
adalah amikacin, gentamisin, dan tobramycin). Nefrotoksisitas berkembang pada 20% (10 dari 50
pasien) yang diberikan furosemide dan 17% (38 dari 222) tidak diberi furosemide. Toksisitas
pendengaran berkembang pada 22% (5 dari 23) diberikan furosemide dan 24% (28 dari 119) tidak
memberikan furosemide.

Sebuah studi yang menilai faktor risiko nefrotoksisitas dengan aminoglikoksi (tobramycin dan
gentamicin) mendaftarkan 1.489 pasien, 157 di antaranya mengembangkan nefrotoksisitas klinis. Dari
pasien ini 118 tidak memiliki penyebab yang dapat diidentifikasi secara langsung (seperti gagal ginjal
akut) dan evaluasi lebih lanjut dari faktor-faktor risiko lain menemukan bahwa penggunaan bersamaan
furosemide secara signifikan meningkatkan risiko nefrotoksisitas. Sebuah studi klinis mengevaluasi
kemungkinan interaksi yang ditemukan bahwa furosemide meningkatkan aminoglikosida kerusakan
ginjal yang diinduksi, "sedangkan dua studi klinis lainnya tidak menemukan interaksi. 12.13 Ada laporan
klinis yang mengklaim bahwa penggunaan bersamaan menghasilkan ototoxicity, tetapi biasanya hanya
sejumlah kecil pasien yang terlibat dan kelompok kontrol tidak dimasukkan. 14-18 A retrospektif studi
pada pasien baru menunjukkan kemungkinan peningkatan ototoksisitas tetapi tidak ada kesimpulan
yang dapat diambil.19 Studi pada pasien dan subyek sehat telah menunjukkan bahwa furosemide
mengurangi pembersihan ginjal gentamisin2021 dan dapat menyebabkan peningkatan gentamisin2
serum! dan tobramycin serum level.22 Ototoxicity telah dijelaskan pada hewan yang diberi kanamycin
dan furosemid.
(d) Piretanide

Tampaknya tidak ada laporan klinis tentang interaksi antara aminoglikosida dan piretanida, tetapi
ototoksisitas telah dideskripsikan pada hewan yang memberikan kanamycin dan piretanide.

Mekanisme

Aminoglikosida atau asam etakrilat saja dapat merusak telinga dan menyebabkan tuli, tempat aksi
aminoglikosida menjadi sel rambut dan asam etakrilat yaitu stria vascularis. Diuretik loop lain juga dapat
merusak pendengaran.

Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa neomisin intramuskular dapat menyebabkan
peningkatan lima kali lipat dalam konsentrasi etakrilat dalam jaringan koklea, dan ada kemungkinan
bahwa aminoglikosida memiliki beberapa efek pada jaringan, yang memungkinkan asam etakrilat untuk
menembus lebih mudah. ditemukan dengan gentamicin.

Pentingnya dan penatalaksanaan

Interaksi antara asam etakrilat dan aminoglikosida dibuat dengan baik dan didokumentasikan dengan
baik. Penggunaan asam etakrilat secara bersamaan atau berurutan dengan aminoglikosida parenteral
harus dihindari karena tuli permanen dapat terjadi. Pasien dengan gangguan ginjal tampaknya berisiko,
kemungkinan besar karena obat-obatan tersebut kurang cepat dibersihkan. Sebagian besar laporan
menggambarkan tuli setelah penggunaan intravena, tetapi juga telah terlihat ketika asam etakrilat
diberikan secara oral saja. Jika dianggap perlu untuk menggunakan asam etakrilat dan aminoglikosida
intravena, dosis minimal harus digunakan dan efek pada pendengaran harus dipantau terus menerus.
Tidak setiap aminoglikosida terlibat, tetapi ototoksisitasnya jelas terbentuk dan mereka dapat
berinteraksi dengan cara yang sama. Untuk alasan ini, tindakan pencegahan yang sama harus
digunakan.

Meskipun ada banyak bukti interaksi yang merugikan antara furosemid dan aminoglikosida pada hewan,
?, 26 bobot bukti klinis menunjukkan bahwa furosemide biasanya tidak meningkatkan neo-phrotoxicity
atau ototoxicity dari aminoglycosides. Namun demikian karena masih ada beberapa ketidakpastian
tentang keamanan penggunaan bersamaan, akan lebih baik untuk memantau bukti dari perubahan
kadar serum aminoglikosida, dan gangguan ginjal atau pendengaran. Para penulis studi utama yang
dikutip menunjukkan bahwa interaksi mungkin ada jika infus furosemide dosis tinggi digunakan.
Tindakan pencegahan yang sama tampaknya sesuai dengan bumetanide dan piretanide. Perhatikan
bahwa umumnya disarankan bahwa aminoglikosida tidak boleh digunakan dengan obat lain yang dapat
menyebabkan oto-toksisitas atau nefrotoksisitas, seperti asam etakrilat dan furosemide.
Obat anti asma + NSAID

Aspirin dan banyak NSAID lainnya dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada beberapa pasien asma.
Celecoxib, etoricoxib, dan meloxicam biasanya tidak menyebabkan bronkospasme pada pasien aspirin
atau peka NSAID. Aspirin, nimesulide, dan piroksikam tampaknya tidak mengubah farmakokinetik
theophilin.

Bukti klinis, mekanisme, kepentingan dan manajemen

(a) OAINS pada asma

Sekitar 10% penderita asma hipersensitif terhadap aspirin, dan pada beberapa individu bronkokonstriksi
yang mengancam jiwa dapat terjadi. Ini bukan interaksi obat-obat tetapi respon yang merugikan pasien
asma dengan aspirin, apakah menggunakan obat anti-asma atau tidak. Alasannya tidak sepenuhnya
dipahami. Yang diketahui peka terhadap aspirin dapat juga bereaksi terhadap NSAID lain, khususnya
salisilat asetat, asam asetat indol dan indena, dan turunan asam propionat (lihat "Tabel 6.1 ', (hal.134)).
oxicams, pyrazolone dan pyrazolidinediones dapat ditoleransi dengan lebih baik. ' Salisilat yang tidak
diasetilasi (natrium salisilat, salisilamid, kolin magnesium trisalisilat) biasanya ditoleransi dengan baik.
Individu yang peka terhadap aspirin juga cenderung bereaksi terhadap nimesulide.

Pada 60 pasien dengan sensitivitas aspirin yang terbukti, celecoxib 100 mg pada hari pertama dan 200
mg pada hari kedua tidak menyebabkan penurunan volume ekspirasi paksa. Dua penelitian lebih lanjut
menemukan hasil yang serupa. Celecoxib adalah inhibitor selektif dari siklo-oksigenase-2 dan ini
mendukung saran bahwa kombinasi siklo-oksigenase-1 mungkin merupakan faktor penting dalam
presipitasi reaksi pernapasan pada penyakit pernapasan yang diperparah dengan aspirin. . ' Ini
menunjukkan bahwa celecoxib dapat menjadi alternatif pada pasien yang diketahui sensitif aspirin.
Namun demikian, produsen celecoxib mengkontrak penggunaannya pada pasien yang sensitif terhadap
aspirin atau NSAID. “Dalam sebuah penelitian pada 21 pasien dengan asma, polip hidung, rinitis alergi
atau kombinasi dari semuanya, ditantang dengan meloxicam 7,5 mg, hanya satu pasien dengan riwayat
alergi aspirin mengembangkan bronkospasme dan eritema dengan meloxicam. "Studi lain tidak
menemukan reaksi pada 24 pasien dengan riwayat hipersensitivitas pernapasan yang diinduksi NSAID
yang diberikan melycicicam 7,5 hingga 15 mg setiap hari."

Namun, produsen meloxicam mengkontraindikasikan penggunaannya pada pasien yang sensitif

terhadap aspirin atau NSAID. Tujuh puluh tujuh pasien reumatologi dengan riwayat asma yang
disebabkan oleh aspirin atau NSAID dan diberikan dosis etoricoxib 60 hingga 120 mg setiap hari selama 3
hari tidak memiliki reaksi pernapasan atau kulit terhadap etoricoxib bahkan setelah tantangan ulang 5
hari kemudian. 9.

(B) NSAID dengan teofilin Piroksikam 20 mg setiap hari selama 7 hari tidak memiliki efek pada
farmakokinektik teofilin (diberikan sebagai dosis tunggal aminofil linier 6 mg / kg intravena) pada 6
subjek sehat. 10 aspirin salut enterik 650 mg setiap hari selama 4 minggu tidak memiliki efek pada kadar
serum teofilin pada 8 pasien usia lanjut (usia 60 hingga 81) dengan penyakit paru obstruktif kronik.
"Nimesulide 100 mg dua kali sehari selama 7 hari tidak mempengaruhi fungsi paru-paru pada 10 pasien
dengan penyakit saluran napas obstruktif kronik dengan pelepasan lambat theophilin 200 mg dua kali
sehari, meskipun ada sedikit, penurunan klinis yang tidak signifikan pada level teofilin, mungkin karena
induksi enzim. Farmakokinetik dari nimesulide tidak berubah

Selain memeriksa bahwa pasien tidak sensitif terhadap aspirin atau NSAID lainnya (lihat (a) di atas),
tampaknya tidak ada alasan untuk menghindari aspirin atau piroxicam pada pasien yang menggunakan
teofilin. Vaghi

Cafelne + Antleplleptics

Phenytoin dapat meningkatkan pembersihan kafein, dan mungkin membatalkan tes napas kafein.
Apakah carbamazepine meningkatkan metabolisme kafein tidak jelas. Valproate tampaknya tidak
memiliki efek pada kafein.

Bukti klinis Pembersihan kafein sekitar dua kali lipat lebih tinggi dan waktu paruh berkurang sekitar 50%
pada pasien epilepsi yang menggunakan fenitoin, jika dibandingkan dengan subyek sehat yang tidak
menggunakan obat apa pun. Dalam studi yang sama, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
farmakokinetik kafein antara subyek sehat dan pasien yang menerima carbamazepine atau sodium
valproate. ' Sebaliknya, carbamazepine dianggap telah meningkatkan metabolisme kafein pada 5 anak
dengan epilepsi, seperti yang dinilai oleh tes napas kafein. kafein, tetapi kafein tidak berpengaruh pada
farmakokinetik natrium valat.

Mekanisme

Phenytoin bertindak sebagai penginduksi enzim, sehingga meningkatkan metabolisme kafein,

menurunkan levelnya. Carbamazepine mungkin memiliki efek yang sama.

Pentingnya dan penatalaksanaan

Fenitoin mungkin dapat membatalkan tes napas kafein, tetapi biasanya tidak diperlukan tindakan
pencegahan khusus jika kedua obat tersebut dikonsumsi. Interaksi antara carbamazepine dan kafein
membutuhkan penelitian lebih lanjut.